TW202220651A - 神經鞘胺醇－１－磷酸受體促效劑的用途 - Google Patents

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    • A61P17/06—Antipsoriatics

Abstract

本揭露係關於式1之化合物或其藥學上可接受之鹽用於預防或治療牛皮癬之用途：
Figure 110135833-A0202-11-0001-1
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5和R6與本文所定義的相同。

Description

神經鞘胺醇-1-磷酸受體促效劑的用途
本揭露係關於式1之化合物或其藥學上可接受之鹽用於預防或治療牛皮癬的用途：
Figure 110135833-A0202-12-0001-4
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5和R6與本文所定義的相同。
神經鞘胺醇-1-磷酸(S1P)係經由細胞內神經醯胺途徑所產生，其中，神經醯胺為起始材料。神經醯胺是經由兩種途徑所產生的，第一種是從頭生物合成途徑。神經醯胺亦為藉由細胞中的神經鞘磷脂(一種細胞膜成分)所降解產生。各組織中的S1P量級係藉由兩種生物合成神經鞘胺醇激酶(SphK)和兩種可生物降解的S1P磷酸酶(S1P裂解酶和溶血磷脂磷酸酶)所調控。已知藉由神經鞘胺醇激酶磷酸化神經鞘胺醇所產生的S1P介 導各種細胞反應，例如細胞增殖、細胞骨架組織和遷移、黏附和緊密連接組裝以及形態發生。S1P以與包括白蛋白的血漿蛋白質的結合形式存在於血漿中為高量級(100至1,000nM)，而在組織中為低量級。
S1P與S1P受體(G蛋白偶聯受體)結合以顯示不同的生物學功能。作為S1P受體亞型，迄今為止已知的S1P1至S1P5分別被命名為內皮分化基因(EDG)受體1、5、3、6和8。已知S1P受體參與不同的生物學功能，例如白血球再循環、神經細胞增殖、形態變化、遷移、內皮功能、血管調節(vasoregulation)和心血管發育。
近年來，許多研究發現，經由這些受體的S1P訊號傳導過程在與多發性硬化相關的一系列反應中，包括炎症反應和修復過程，有著重要作用，且一種非選擇性S1P1促效劑實際上已批准作為多發性硬化症之治療劑。S1P受體係廣泛地表現於與多發性硬化症誘導相關的許多細胞中。特別地，S1P1受體在免疫系統中為要角，S1P1受體主要表達於淋巴細胞表面，例如T細胞和B細胞，且對S1P反應而參與淋巴細胞的再循環。正常情況下，體液中的S1P濃度較高於淋巴組織，且因此淋巴細胞藉由S1P濃度的差異離開淋巴組織，以在輸出淋巴循環後循環。然而，如果淋巴細胞中的S1P1受體被S1P1促效劑下調，則淋巴細胞不會從淋巴組織中流出，導致造成中樞神經系統(CNS)發炎和組織損傷之自體侵襲性(autoaggressive)淋巴細胞之浸潤減少，從而取得對多發性硬化症的治療效果。芬戈莫德(Fingolimod)為一種非選擇性S1P1促效劑，已被批准作為治療多發性硬化症的口服藥。當其與S1P1受體結合而激活時，該受體反效果地從淋巴細胞表面降解或內化，從而發揮功能性的S1P1拮抗作用。
關於這種S1P受體，國際專利案第WO 2014/129796號(公開日期：2014年8月28日)揭露有效之作為S1P受體促效劑之化合物。
同時，牛皮癬(Psoriasis)是一種皮膚病，主要症狀為紅斑性皮膚損傷，其皮膚會變紅及發生白色死皮細胞之鱗屑。一般而言，牛皮癬發生在易受刺激之區域，如膝蓋、肘部、臀部和頭皮。牛皮癬之特徵在於病變處與正常皮膚間界限明確，且牛皮癬的嚴重程度主要係視受感染皮膚之區域的寬度而定。
牛皮癬根據病變的形式分為五種類型：
i)斑塊狀牛皮癬(Plaque Psoriasis)：牛皮癬最常見的形式，約佔牛皮癬的90%，且一般所謂的牛皮癬係指斑塊狀牛皮癬。其病變為具明確邊緣的板狀，顏色微紅，覆蓋銀白色鱗屑，常發生於前臂背面、脛骨、肚臍和頭皮。
ii)滴狀牛皮癬(Guttate psoriasis)：一種看起來像水滴的皮疹，迅速蔓延到全身。
iii)皮褶性牛皮癬(Inverse psoriasis)：亦稱作屈側型牛皮癬，其為發生在皮膚疊按區域的牛皮癬，例如腋窩或腹股溝。
iv)膿皰型牛皮癬(Pustular psoriasis)：其為一種急性形式之牛皮癬。有局部的膿皰型牛皮癬，其膿皰出現在手掌或腳底，並有全身的膿皰型牛皮癬，其膿皰出現在全身。
v)紅皮型牛皮癬(Erythrodermic psoriasis)：其為一種伴有紅斑及遍布皮膚的鱗屑。
牛皮癬的治療包括使用軟膏如類固醇、維生素D衍生物和免疫壓制劑進行局部治療；施加311至313奈米之單波長紫外線B(UVB)進行光療；使用如免疫調節劑、維生素A衍生物等進行全身治療；近期開發的使用抗體之生物製劑等，但它們的使用仍然存在限制。因此，持續需要能夠更有效地預防或治療牛皮癬的新藥。
本揭露之一目的為提供下式1之化合物或其藥學上可接受之鹽在預防或治療牛皮癬中之用途：
Figure 110135833-A0202-12-0004-5
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5和R6與本文所定義的相同。
本揭露提供了一種用於預防或治療牛皮癬之藥物，其包含治療有效量的下式1之化合物或其藥學上可接受之鹽：
Figure 110135833-A0202-12-0004-6
其中，
X為碳或氮；
R1為氫或烷基；
R2為氫、烷基、鹵素、CN、CF3或COCF3；
R3和R4各自獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵烷基或烷氧烷基；
R5為氫、烷基或鹵素；
R6為
Figure 110135833-A0202-12-0005-7
；
R7為氫或烷基；和
m和n各自獨立地為0、1、2或3。
此外，本揭露提供用於預防或治療牛皮癬之醫藥組成物，其包含治療有效量的式1之化合物或其藥學上可接受之鹽以及藥學上可接受之載體。
此外，本揭露提供了一種預防或治療牛皮癬的方法，包含向有需要的個體給藥治療有效量的式1之化合物或其藥學上可接受之鹽。
此外，本揭露提供式1之化合物或其藥學上可接受之鹽用於預防或治療牛皮癬的用途。
本揭露詳細地描述於下文。
根據本揭露的一方面，提供一種用於預防或治療牛皮癬之藥物，其包含治療有效量的式1之化合物或其藥學上可接受之鹽。
根據本揭露的另一方面，提供一種用於預防或治療牛皮癬之醫藥組成物，其包含治療有效量的式1之化合物或其藥學上可接受之鹽以及藥學上可接受之載體。
式1之化合物的製備方法在國際專利案第WO 2014/129796A1號中有詳細描述，該文獻以引用方式併入本文。
在根據本揭露的一實施例中，式1中
X為C或N；
R1為氫或C1-C5烷基；
R2為氫、C1-C5烷基、鹵素、CN、CF3或COCF3；
R3和R4各自獨立地為氫、C1-C5烷基、鹵素、鹵-C1-C5烷基或C1-C5烷氧基-C1-C5烷基；
R5為氫、C1-C5烷基或鹵素；
R6為
Figure 110135833-A0202-12-0006-8
；
R7為氫或C1-C5烷基；以及
m和n各自獨立地為0、1、2或3。
在根據本揭露的另一個實施例中，式1之化合物是下式2之1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸：
[式2]
Figure 110135833-A0202-12-0007-9
在根據本揭露的另一實施例中，藥學上可接受之鹽包括，例如，酸加成鹽，其由含有藥學上可接受之陰離子的無毒酸加成鹽所形成，例如無機酸，如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸；有機酸，如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸；或磺酸，如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸，但不限於此。
在根據本揭露的另一實施例中，個別個體的「治療有效量」是指足以實現上述藥理作用--即，如上所述的治療作用的量。化合物的量可根據個體的狀況和嚴重程度、給藥方式和待治療個體的年齡而改變，但可由所屬技術領域中具有通常知識者根據其知識來決定。
在根據本揭露的另一實施例中，根據給藥頻率和強度，式1之化合物的治療有效量通常在例如每天約0.1至500毫克之範圍。成人肌內或靜脈內給藥的通常每日劑量在每天約0.1至300毫克之範圍，其可以分開的單位劑量給藥。一些患者需要更高的每日劑量。
在本揭露中，「醫藥組成物」除了本揭露的有效成分外，亦可包括其他成分，例如載體、稀釋劑、賦形劑等。因此，如有需要，醫藥組成物可包括藥學上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑或其組合。該醫藥組 成物有助於將化合物給藥至體內。化合物給藥的各種方法包括但不限於口服、注射、霧劑、腸胃外和局部給藥。
在本文中，「載體」是指促進化合物添加至細胞或組織中之化合物。例如，二甲基亞碸(DMSO)是一種一般載體，其有助於將許多有機化合物給藥至活細胞或組織中。
在本文中，「稀釋劑」是指不僅穩定生物活性形式且在溶劑中稀釋以溶解化合物之化合物。緩衝液中的溶解鹽為用作該領域之稀釋劑。一般使用的緩衝液是模擬體液中鹽形式之磷酸鹽緩衝鹽水。由於緩衝溶液可在低濃度調控溶液之pH值，緩衝稀釋劑難以改變化合物之生物活性。
在本文中，「藥學上可接受之」是指不損害化合物的生物活性和物理性質之性質。
本揭露的化合物可以配製為各種藥物給藥劑型。在本揭露之醫藥組成物的製備中，考慮到要製備的劑型，將活性成分--具體地，式1之化合物或其藥學上可接受之鹽--與選定的藥學上可接受之載體混合。例如，本揭露之醫藥組成物可根據需要配製為注射劑、口服製劑等。
本揭露之化合物可使用已知之藥物載體和賦形劑藉由一般方法配製，並插入至單元或複數個單元容器。製劑可為油或水性溶劑中的溶液、懸浮液或乳液，並且包括一般分散劑、懸浮劑或穩定劑。此外，該化合物可為例如在使用前溶解於滅菌無熱原水中的乾粉形式。本揭露之化合物可藉由使用一般栓劑基質如可可脂或其他甘油酯配製成栓劑。用於口服給藥之固體形式包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。較佳為膠囊劑和片劑。片劑和丸劑較佳為經腸衣被覆。固體形式是藉由將本揭露之化合 物與至少一種載體混合製備而成，該載體選自惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或澱粉，潤滑劑如硬脂酸鎂、崩解劑、黏合劑等。此外，其可配製為經皮劑型--例如，作為洗劑、軟膏、凝膠、乳膏、貼劑或噴霧劑。
在本文中，術語「預防」是指減少或消除感染疾病的可能性。
在本文中，術語「治療」是用於意指阻止、延遲或改善表現出疾病症狀之個體的疾病進展。
本揭露之藥物或醫藥組成物可有效預防或治療牛皮癬。
圖1為牛皮癬動物模型之誘導過程及藥理測試設計(IMQ：咪喹莫特)示意圖。
圖2為顯示在牛皮癬動物模型中施用測試物質後，與媒劑組相比，抑制PASI(牛皮癬面積和嚴重度指數)評分增加之作用的結果。
圖3為顯示在牛皮癬動物模型中施用測試物質後，與媒劑組相比，抑制皮膚寬度/厚度增加的百分比(%)效果。
在下文中，藉由以下實例更詳細地解釋本揭露。然而，必須理解的是，本揭露的保護範圍並不限於實例。
製備例：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸的之合成
根據國際專利案第WO2014/129796A1號之實例153中揭露之方法製備1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸(以下簡稱為「測試化合物」)。
實例1：牛皮癬動物模型的誘導
藉由使用咪喹莫特(IMQ)在雌性路易斯(Lewis)大鼠中誘導牛皮癬之動物模型。測試開始前三天(第-2天)，根據體重將雌性Lewis大鼠進行隨機分組，如表1所示。於個體各自背部之4公分×4公分區域剃毛，並測量PASI(牛皮癬面積和嚴重度指數)評分和背部皮膚之厚度。
[表1]
Figure 110135833-A0202-12-0010-10
在第1天，藉由將5%IMQ乳膏施加於除毛後背之4公分×4公分區域以誘導牛皮癬。從第1天至第7天，每天將IMQ乳膏施加於相同部位和相同區域以誘導牛皮癬，並從第-2天至第7天，共10天，將媒劑(0.5%甲基纖維素)、測試化合物和硼絲莫德(ponesimod)(選擇性S1P1受體 調節劑)作為對比藥物口服給藥(圖1)。然而，根據先前於測試機構中建立之條件，從第0天至第7天，共8天，將巴瑞替尼(baricitinib)(JAK抑制劑)作為對比藥物口服給藥。
實例2：用於口服給藥的物質之製備
考慮到劑量和液體量，藉由使用0.5%甲基纖維素稱量各個濃度的測試化合物來製備測試化合物。必要時可按相同比例增減製劑量，將測試化合物溶解於0.5%甲基纖維素並進行超音波處理。若測試化合物未完全溶解，則以懸浮液狀態給藥。
使用0.5%羥丙基甲基纖維素(HPMC)製備巴瑞替尼作為對比藥物，使用0.25%甲基纖維素和0.05% Tween 80混合製備硼絲莫德。
實例3：測量結果
在第8天，與使用IMQ乳膏誘導牛皮癬的媒劑組相比，抑制PASI(牛皮癬面積和嚴重度指數)評分和背部皮膚寬度/厚度增加的效果以百分比(%)表示，且結果如表2、圖2和圖3所示。
[表2]
Figure 110135833-A0202-12-0012-11
從表2、圖2和圖3可看出，當口服給藥受試化合物時，從0.1毫克/公斤之劑量開始，PASI評分改善效果等於或優於同類別藥物硼絲莫德的PASI評分改善效果。另外，從抑制皮膚寬度/厚度增加的效果可得知，在3毫克/公斤之劑量下，測試化合物比對照組藥物硼絲莫德或巴瑞替尼表現出更好的組織病理學改善效果。從這些結果證實，根據本揭露之化合物可用作預防或治療牛皮癬之有效藥物。
Figure 110135833-A0202-11-0002-3

Claims (8)

  1. 一種用於預防或治療牛皮癬之藥物，包含治療有效量的下式1之化合物或其藥學上可接受之鹽：
    Figure 110135833-A0202-13-0001-12
    其中，
    X為碳或氮；
    R1為氫或烷基；
    R2為氫、烷基、鹵素、CN、CF3或COCF3；
    R3和R4各自獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵烷基或烷氧烷基；
    R5為氫、烷基或鹵素；
    R6為
    Figure 110135833-A0202-13-0001-15
    ；
    R7為氫或烷基；以及
    m和n各自獨立地為0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的用於預防或治療牛皮癬之藥物，其中，
    X為C或N；
    R1為氫或C1-C5烷基；
    R2為氫、C1-C5烷基、鹵素、CN、CF3或COCF3；
    R3和R4各自獨立地為氫、C1-C5烷基、鹵素、鹵-C1-C5烷基或C1-C5烷氧基-C1-C5烷基；
    R5為氫、C1-C5烷基或鹵素；
    R6為
    Figure 110135833-A0202-13-0002-18
    ；
    R7為氫或C1-C5烷基；以及
    m和n各自獨立地為0、1、2或3。
  3. 如請求項1所述的用於預防或治療牛皮癬之藥物，其中，式1之化合物為下式2之1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸：
    Figure 110135833-A0202-13-0002-17
  4. 如請求項1所述的用於預防或治療牛皮癬之藥物，其中，該藥學上可接受之鹽選自由鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸以及萘磺酸所組成之群組。
  5. 一種用於預防或治療牛皮癬之醫藥組成物，包含治療有效量的下式1之化合物或其藥學上可接受之鹽，以及藥學上可接受之載體：
    Figure 110135833-A0202-13-0003-19
    其中，
    X為碳或氮；
    R1為氫或烷基；
    R2為氫、烷基、鹵素、CN、CF3或COCF3；
    R3和R4各自獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵烷基或烷氧烷基；
    R5為氫、烷基或鹵素；
    R6為
    Figure 110135833-A0202-13-0003-20
    ；
    R7為氫或烷基；以及
    m和n各自獨立地為0、1、2或3。
  6. 如請求項5所述的用於預防或治療牛皮癬之醫藥組成物，其中，
    X為C或N；
    R1為氫或C1-C5烷基；
    R2為氫、C1-C5烷基、鹵素、CN、CF3或COCF3；
    R3和R4各自獨立地為氫、C1-C5烷基、鹵素、鹵-C1-C5烷基或C1-C5烷氧基-C1-C5烷基；
    R5為氫、C1-C5烷基或鹵素；
    R6為
    Figure 110135833-A0202-13-0004-21
    ；
    R7為氫或C1-C5烷基；以及
    m和n各自獨立地為0、1、2或3。
  7. 如請求項5所述的用於預防或治療牛皮癬之醫藥組成物，其中，式1之化合物為下式2之1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸：
    Figure 110135833-A0202-13-0004-22
  8. 如請求項5所述的用於預防或治療牛皮癬之醫藥組成物，其中，該藥學上可接受之鹽選自由鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸以及萘磺酸所組成之群組。
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