EA025672B1 - Селективные гетероциклические модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата - Google Patents

Селективные гетероциклические модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата Download PDF

Info

Publication number
EA025672B1
EA025672B1 EA201290329A EA201290329A EA025672B1 EA 025672 B1 EA025672 B1 EA 025672B1 EA 201290329 A EA201290329 A EA 201290329A EA 201290329 A EA201290329 A EA 201290329A EA 025672 B1 EA025672 B1 EA 025672B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydro
inden
alkyl
mmol
cyano
Prior art date
Application number
EA201290329A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290329A1 (ru
Inventor
Маркус Эф Боэм
Эстер Мартинборуг
Ингурти Брэнчмери
Маниша Мурджани
Юнко Тамийя
Лиминг Хуанг
Адам Ричард Йегер
Original Assignee
Рецептос Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рецептос Ллк filed Critical Рецептос Ллк
Publication of EA201290329A1 publication Critical patent/EA201290329A1/ru
Publication of EA025672B1 publication Critical patent/EA025672B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении описаны соединения, которые селективно модулируют рецептор сфингозин-1-фосфата, включая соединения, которые модулируют подтип 1 рецептора S1P, имеющие следующую структурную формулу:где пунктирная линия обозначает, что может присутствовать простая связь или двойная связь, при условии, что присутствуют две двойные связи и три простые связи в кольце, содержащем А, Аи А; А, Аи А, каждый независимо, представляют собой С или S или N при условии, что один из А, Аи Апредставляет собой S; Rпредставляет собой дизамещенный фенил, где фенильные заместители, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, перфторметила, фторированного метила и C-алкоксигруппы; при условии, что фенил замещен в пара-положении C-алкоксигруппой; Rпредставляет собойгде волнистая линия обозначает точку присоединения; X представляет собой -NR'R" или -OR'"; R' представляет собой Н, С-алкил, н-гидрокси С-алкил, -SO-Rили -CO-R; R" представляет собой Н, -SO-R, C-алкил, необязательно замещенный 1 или несколькими R, или кольцевую группу, необязательно замещенную R, где такая кольцевая группа представляет собой пиперидинил, циклогексил, морфолинил, тиазолил, пиразолил, пирролидинил, имидазолил или фенил; R'" представляет собой Н, С-алкил или -CO-R; или R' и R" вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, где такой дополнительный гетероатом представляет собой О или N, где такой гетероцикл необязательно один или несколько раз замещен заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН, оксогруппы, -NH, н-гидрокси-С-алкила, -СООН, -(CH)-COOH, -(CH)-COOR, -N(RR) и -(CH)-CO-N(RR); каждый Rнезависимо представляет собой C-алкил или Н;

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются агонистами рецептора сфингозин-1-фосфата подтипа 1, способам их получения и способам их терапевтического и/или профилактического применения.
Уровень техники
Рецептор δ1Ρ1/ΕΩ01 представляет собой О-белоксвязанный рецептор (ОРСК) и является членом семейства рецепторов гена дифференциации эндотелиальных клеток (ЭДГ). Эндогенные лиганды рецепторов ЭДГ включают лизофосфолипиды, такие как сфингозин-1-фосфат (δ1Ρ). Как и все ОРСК, лигирование рецептора вызывает сигналы вторичного мессенджера через активацию О-белков (альфа, бета и гамма).
Разработка низкомолекулярных агонистов и антагонистов δ1Ρ1 дала представление о некоторых физиологических ролях системы передачи сигнала рецептора δ1Ρι/δ1Ρ. Агонизм рецептора δ1Ρ1 нарушает движение лимфоцитов, изолируя их в лимфатических узлах и других вторичных лимфоидных тканях. Это приводит к быстрой и обратимой лимфопении и, вероятно, обусловлено лигированием рецептора как в лимфатических эндотелиальных клетках, так и в самих лимфоцитах (Кокеп и др., 1ттипо1. Кеу., 2003, 195, с. 160-177). Клинически ценным следствием секвестрирования лимфоцитов является исключение их из проявлений воспалительных и/или аутоиммунных реакций в периферических тканях.
Сообщалось также, что агонизм δ1Ρ1 способствует выживанию предшественников олигодендроцитов (Μίίοη и др., Апп. №иго1., 2008, 63, с. 61-71). Эта активность в сочетании с секвестрированием лимфоцитов может быть полезна при лечении воспалительных и аутоиммунных заболеваний центральной нервной системы.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, подходящим для воздействия в качестве агонистов δ1Ρ рецептора подтипа 1, 81Ρι;
способам получения и способам применения, таким как лечение злокачественностей, опосредованных активацией 81Ρι, или при медицинском показании активации δ1Ρ1.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение структурной формулы Ι-К или Ι-δ
Пунктирная линия обозначает, что может присутствовать простая связь или двойная связь при условии, что присутствуют две двойные связи и три простые связи в кольце, содержащем А1, А2 и А3. А1, А2 и А3, каждый независимо, могут представлять собой С или δ или N при условии, что один из А1, А2 и А3 представляет собой δ.
К1 может представлять собой дизамещенный фенил, где фенильные заместители, каждый независимо, могут быть выбраны из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, перфторметила, фторированного метила, -СООН, -СООК3 и С1-4алкоксигруппы. Фенил замещен в пара-положении С1-4алкоксигруппой.
К2 может представлять собой
где волнистая линия обозначает точку присоединения;
X может представлять собой -NК'К или -ОК';
К' может представлять собой Н, С1-4алкил, н-гидрокси С1-4алкил, -δΟ2-Ρ3 или -СО-К3. К может представлять собой Н, -δΟ2-Ρ\ С1-4алкил, необязательно замещенный 1 или несколькими К4, или кольцевую группу, необязательно замещенную К6, где такая кольцевая группа представляет собой пиперидинил, циклогексил, морфолинил, тиазолил, пиразолил, пирролидинил, имидазолил или фенил. К' может представлять собой Н, С1-4алкил или -СО-К3. К' и К вместе с атомом азота, с которым они связаны, мо- 1 025672 гут образовывать 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее О или 1 дополнительный гетероатом, где такой дополнительный гетероатом представляет собой О или Ν, где такой гетероцикл необязательно один или несколько раз замещен заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН, оксогруппы, -ΝΗ2, н-гидрокси-С1-4алкила, -СООН, -(СН2)т-СООН, -(СН2)тСООК , -Ν(Κ К ) и -(СН2)т-СО-^К К ). Каждый К независимо может представлять собой С1-4алкил или Н. Каждый К4 независимо может представлять собой Н, галоген, ОН, оксогруппу, =ΝΗ, ΝΗ2, -СООН, Р, -ΝΗΚ3, -Л(К7К7), -8О2-К3, -БО2-Л(К7К7), -Л(К3)-БО2-К3, -СООК3, -ОСО-К3, -СО-Л(К7К7), -Л(К3)-СОК3, С1-3алкил, С1-3алкоксигруппу и кольцевую группу, необязательно замещенную К6, где такая кольцевая группа представляет собой пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, азетидинил, циклобутинил или фенил. Каждый К5 независимо может представлять собой К4, С1-4алкил, С3-6циклоалкил или С1-4алкил, необязательно замещенный 1 или несколькими К4. Каждый К6 независимо может представлять собой галоген, ОН, -ΝΗ2, -ΝΗΑ, -Л(К3К3), -СООН, -СООК3, -NΗСО-К3. Каждый К7 независимо может представлять собой С1-4алкил или Н, или два К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее О или 1 дополнительный гетероатом, где такой дополнительный гетероатом представляет собой О или Ν, где такой гетероцикл может быть необязательно замещен -ОН, -ΝΗ2, -Ы(К3К3), н-гидрокси С1-4алкилом, -(СΗ2)т-СООΗ, -(ОД^-СООК3. Каждый т независимо может обозначать 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства.
Подробное описание изобретения
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение структурной формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, пролекарство, гомолог, таутомер, стереоизомер, гидрат или сольват
Пунктирная линия обозначает, что может присутствовать простая связь или двойная связь при условии, что присутствуют две двойные связи и три простые связи в кольце, содержащем А1, А2 и А3. А1, А2 и А3, каждый независимо, могут представлять собой С или δ или Ν при условии, что один из А1, А2 и А3 представляет собой δ;
К1 может представлять собой дизамещенный фенил, где фенильные заместители, каждый независимо, могут представлять собой галоген, нитрогруппу, цианогруппу, перфторметил, фторированный метил, -СООН, -СООК3 и С1-4алкоксигруппу. Фенил замещен в пара-положении С1-4алкоксигруппой.
К2 может представлять собой
где волнистая линия обозначает точку присоединения;
X может представлять собой -ΝΒ'Β или -ОК';
К' может представлять собой Н, С1-4алкил, н-гидрокси С1-4алкил, -БО2-К3 или -СО-К3. К может представлять собой Н, -БО2-К5, С1-4алкил, необязательно замещенный 1 или несколькими К4, или кольцевую группу, необязательно замещенную К6, где такая кольцевая группа представляет собой пиперидинил, циклогексил, морфолинил, тиазолил, пиразолил, пирролидинил, имидазолил или фенил. К' может представлять собой Н, С1-4алкил или -СО-К. К' и К вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, где такой дополнительный гетероатом представляет собой О или Ν, где такой гетероцикл необязательно один или несколько раз замещен заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН, оксогруппы, -ΝΗ2, н-гидрокси-С1-4алкила, -СООН, -(СН2)т-СООН, -(СН2)т-СООК , -Ν(Β К ) и К ). Каждый К независимо может представлять собой
С1-4алкил или Н. Каждый К4 независимо может представлять собой Н, галоген, ОН, оксогруппу, =ΝΗ, ΝΗ2, -СООН, Р, -ΝΗΒ3. -\(К К ). -БО2-К3, -БО2-Л(К7К7), -Л(К3)-БО2-К3, -СООК3, -ОСО-К3, -СО-\(К К ). -Л(К3)-СОК3, С1-3алкил, С1-3алкоксигруппу и кольцевую группу, необязательно замещенную К6, где такая кольцевая группа представляет собой пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, пиразо- 2 025672 лил, имидазолил, бензимидазолил, азетидинил, циклобутинил или фенил. Каждый К5 независимо может представлять собой К4, С]-.1алкил. Сз.бциклоалкил или С^алкил, необязательно замещенный 1 или несколькими К4. Каждый К6 независимо может представлять собой галоген, ОН, -ΝΗ2, -ΝΗΚ3, -Ν(Κ3Κ3), -СООН, -СООК3, -ΝΗί'Ό-Κ3. Каждый К7 независимо может представлять собой С1-4алкил или Н, или два К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, где такой дополнительный гетероатом представляет собой О или Ν, где такой гетероцикл может быть необязательно замещен -ОН, -ΝΗ2, -^К3К3), н-гидрокси С1-4алкилом, -(СН2)т-СООН, -(СН2)т-СООК3. Каждый т независимо может представлять собой 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению представляют собой структуру формулы (I) или ее фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, пролекарство, гомолог, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, которые, по существу, являются энантиомерно чистыми. В некоторых таких вариантах осуществления соединения являются энантиомерно чистыми в отношении хирального атома углерода в инданильной или тетрагидронафталенильной группе.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, которые имеют значение ЕС50 в качестве агониста рецептор 81Р подтипа 1 дикого типа, которое по крайней мере в 10 раз меньше, чем значение ЕС50 такого соединения в качестве агониста мутантного рецептора 81Р подтипа 1, имеющего единичную мутацию относительно рецептора 81Р подтипа 1 дикого типа, такую, что 101-й аминокислотный остаток изменен с аспарагина на аланин.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, которые имеют значение ЕС50 в качестве агониста рецептор 81Р подтипа 1 дикого типа, которое по крайней мере в 20 раз меньше, чем значение ЕС50 такого соединения в качестве агониста мутантного рецептора 81Р подтипа 1, имеющего единичную мутацию относительно рецептора 81Р подтипа 1 дикого типа, такую, что 101-й аминокислотный остаток изменен с аспарагина на аланин.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, которые имеют терапевтический индекс по крайней мере 5, измеренный на крысах через 5 или 14 дней введения крысам соединения, где терапевтический индекс рассчитывают как соотношение (ί) наиболее высокой дозы такого соединения, которая вызывает равное десяти процентам или менее повышение отношения веса легких к туловищу в конце 5 или 14 дней введения, к (ίί) дозе такого соединения, вызывающей 50% лимфопении у крыс. В некоторых вариантах осуществления, такой терапевтический индекс составляет по крайней мере 10, и в некоторых вариантах осуществления терапевтический индекс составляет по крайней мере 20. В некоторых вариантах осуществления терапевтический индекс для соединения по крайней мере в пять раз больше, чем терапевтический индекс энантиомера такого соединения.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, которые имеют терапевтический индекс по крайней мере 5, измеренный на крысах через 5 или 14 дней введения крысам соединения, где терапевтический индекс рассчитывают как соотношение (ί) наиболее высокой дозы такого соединения, которая вызывает равное десяти процентам или менее повышение отношения веса легких к туловищу в конце 5 или 14 дней введения, к (и) дозе такого соединения, вызывающей 50% лимфопении у крыс. В некоторых вариантах осуществления, такой терапевтический индекс составляет по крайней мере 10, и в некоторых вариантах осуществления терапевтический индекс составляет по крайней мере 20. В некоторых вариантах осуществления терапевтический индекс для соединения больше, чем терапевтический индекс энантиомера такого соединения. В некоторых вариантах осуществления терапевтический индекс для соединения составляет по крайней мере 150% терапевтического индекса энантиомера такого соединения.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, где структура формулы (I) выбрана из группы, состоящей из формул а-1-а-х
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых А представляет собой 8, в других вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых А
- 3 025672 представляет собой δ, и в других вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых А представляет собой δ. В некоторых вариантах осуществления А1 представляет собой N и А2 представляет собой С или Ν; в некоторых таких вариантах осуществления А2 представляет собой С и в других А2 представляет собой Ν.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К1 представляет собой
каждый К3 независимо представляет собой С1-4алкил и Υ представляет собой -ΟΝ, -С1, I, -О-К3, -СООН, -СООК3 или -СР3. В некоторых таких вариантах осуществления К3 представляет собой изопропил или этил. В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой ^Ν или -О-С2Н5. В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой -СООК3.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К2 представляет собой
В некоторых таких вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К2 представляет собой
В других вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К2 представляет собой
В некоторых таких вариантах осуществления соединение, по существу, является энантиомерно чистым.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых Υ представляет собой С1, в других вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых Υ представляет собой СР3, и в других вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых Υ представляет собой СХ В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых Υ представляет собой I. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых Υ представляет собой -СООН. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых Υ представляет собой -СООК3.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых X представляет собой -ΝΒΚ, в других вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых X представляет собой -ОК'. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых X представляет собой -ОК'. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых X представляет собой -ОН, и в других вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых X представляет собой -ОСО-К3.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К3 представляет собой С1-3алкил; в других вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К' представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К' представляет собой -СОК3; в других вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К' представляет собой δО2-К3. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К пред- 4 025672 ставляет собой -§О2-К5; в других вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К представляет собой С]-.1алкил. где С]-.1алкил необязательно замещен 1 или несколькими заместителями, обозначенными К4. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К представляет собой -(СКаКь)п-К4, и каждый Ка и каждый Кь может независимо представлять собой Н, гидроксил и метил, или где Ка и Кь связаны с одним атомом углерода, они могут вместе образовывать оксогруппу (то есть с атомом углерода, с которым они связаны, образуя карбонильную группу). В некоторых таких вариантах осуществления п может обозначать 0, 1, 2 или 3, и в некоторых вариантах осуществления п обозначает 2. В некоторых таких вариантах осуществления К2 может представлять собой -ОН, -ΝΗ2, -ΝΗΚ3, -Ν(Κ7Κ7) или -СООН.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К5 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный 1 или несколькими К4. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К4 представляет собой ОН; в других вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К4 представляет собой С1-3алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К5 представляет собой (СН2)2-ОК3.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых Υ представляет собой СN и X представляет собой ЪН-5>О2-К5. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых К5 представляет собой -С2Н5-^(К7К7) или -СН2-СО-^К7К7). В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых Υ представляет собой СN и X представляет собой ^Н-СО-^К7К7).
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой -ΝΗ2 и в некоторых таких вариантах осуществления Υ представляет собой ΟΝ.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к одному или нескольким соединениям 1-227
- 5 025672
- 6 025672
- 7 025672
- 8 025672
- 9 025672
- 10 025672
- 12 025672
- 13 025672
- 14 025672
или любой его фармацевтически приемлемой соли, таутомеру, стереоизомеру, сольвату, гидрату или пролекарству. В некоторых таких вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из соединений 43, 46, 47, 56, 58, 166, 172 и 186, или любой его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, таутомеру, стереоизомеру, сольвату, гидрату, гомологу или пролекарству. В некоторых таких вариантах осуществления изобретение относится к соединению 43, 46 или 166 или любой его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, таутомеру, стереоизомеру, сольвату, гидрату, гомологу или пролекарству.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I), где соединение содержит по крайней мере один хиральный центр и является, по существу, энантиомерно чистым.
В других вариантах осуществления описана фармацевтическая композиция, включающая соединение по изобретению формулы (I) и подходящий эксципиент.
В других вариантах осуществления описана фармацевтическая комбинация, включающая соединение по изобретению и второе лекарственное средство. В других вариантах осуществления описана фармацевтическая комбинация, включающая соединение по изобретению и второе лекарственное средство, где второе лекарственное средство медицински показано для лечения рассеянного склероза.
В некоторых вариантах осуществления описан способ применения соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства.
В некоторых вариантах осуществления описан способ активации или агонизма рецептора сфингозин-1-фосфата подтипа 1 путем контактирования рецептора подтипа 1 с соединением по изобретению в эффективном количестве. В других вариантах осуществления описан способ активации или агонизма рецептора сфингозин-1-фосфата подтипа 1 путем контактирования рецептора подтипа 1 с соединением по изобретению в эффективном количестве, где соединение активирует или агонизирует рецептор сфингозин-1-фосфата подтипа 1 в большей степени по сравнению с тем, как соединение активирует или агонизирует рецептор сфингозин-1-фосфата подтипа 3. В других вариантах осуществления описан способ активации или агонизма рецептора сфингозин-1-фосфата подтипа 1 путем контактирования рецептора подтипа 1 с соединением по изобретению в эффективном количестве, где рецептор сфингозин-1-фосфата подтипа 1 находится в млекопитающем.
В некоторых вариантах осуществления описан способ лечения злокачественности у пациента, которому медицински показана активация или агонизм рецептора сфингозин-1-фосфата подтипа 1, путем введения соединения по изобретению в эффективном количестве пациенту с частотой и длительностью, достаточной для обеспечения благоприятного воздействия на пациента. В других вариантах осуществления описан способ лечения злокачественности у пациента, которому медицински показана активация или агонизм рецептора сфингозин-1-фосфата подтипа 1, путем введения соединения по изобретению в эффективном количестве пациенту с частотой и длительностью, достаточной для обеспечения благоприят- 15 025672 ного воздействия на пациента, где медицински показана селективная активация или агонизм §1Р подтипа 1 рецептора в отношении других подтипов рецептора 81Р. В других вариантах осуществления описан способ лечения злокачественности у пациента, которому медицински показана активация или агонизм рецептора сфингозин-1-фосфата подтипа 1, путем введения соединения по изобретению в эффективном количестве пациенту с частотой и длительностью, достаточной для обеспечения благоприятного воздействия на пациента, где злокачественность включает рассеянный склероз.
В некоторых вариантах осуществления описаны способы применения соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства, подходящего для лечения нарушения или злокачественности, в которых медицински показана активация или ингибирование рецептора сфингозин-1-фосфата подтипа 1.
Как используется в описании и формуле изобретения, формы единственного числа включают множественные формы, если из контекста ясно не предполагается иное.
Как используется здесь, пациент (в отношении лечения) означает млекопитающих и немлекопитающих. Млекопитающие включают, например, людей; нечеловекообразных приматов, например приматов и обезьян; крупный рогатый скот; лошадей; овец и коз. Немлекопитающие включают, например, рыб и птиц.
Используемый здесь термин 81Р1 относится к подтипу 1 рецептора сфингозин-1-фосфата, в то время как другие подтипы рецептора сфингозин-1-фосфата обозначены соответствующим образом, например рецептор сфингозин-1-фосфата подтипа 3 обозначен как §1Р3.
Рецептор, как хорошо известно в данной области, представляет собой биомолекулярную группу, обычно содержащую белок, который специфически связывает структурный класс лигандов или единичный нативный лиганд в живом организме, связывание с которыми заставляет рецептор преобразовывать связывающий сигнал в другой вид биологического действия, такой как сигнализация клетки, в которой произошло связывание, которой заставляет клетки изменять свою функцию в некоторой степени. Примером трансдукции является рецепторное связывание лиганда, вызывающее изменение активности Сбелка в цитоплазме живой клетки. Любая молекула, естественным или нет, что связывает рецептор и активирует его для передачи сигнала, называется состязания или активатор. Любая молекула, природная или нет, которая связывается с рецептором, но не вызывает передачи сигнала, и которая может блокировать связывание агонистов и их последующую передачу сигнала, называется антагонистом.
Соединение 81Р1 или агонист 81Р1 или активатор 81Р1 или ингибитор 81Р1 или антагонист 81Р1 являются терминами, используемыми здесь для описанных соединений, которые взаимодействуют в некотором роде с рецептором §1Р подтипа 1. Они могут быть агонистами или активаторами, или они могут быть антагонистами или ингибиторами. Соединение 81Р1 по изобретению могут обладать селективным действием на подтип 1 §1Р рецепторного семейства, например соединение по изобретению может работать при более низкой концентрации в отношении подтипа 1 81Р рецепторного семейства по сравнению с другими подтипами §1Р рецепторного семейства, в частности соединение 81Р1 по изобретению могут селективно воздействовать на подтип 1 рецепторов по сравнению с их действием на подтип 3 или рецепторы §1Р3.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению являются ортостатическими агонистами. В некоторых других вариантах осуществления соединения по изобретению являются аллостерическими агонистами. Агонисты рецептора могут быть классифицированы как ортостерические или аллостерические. Ортостерические агонисты связываются с сайтом рецептора, что существенно перекрывается со связыванием природного лиганда и повторяет ключевые взаимодействия рецептора с природным лигандом. Ортостерические агонисты активируют рецептор с помощью молекулярного механизма, похожего на природный лиганд, и будут конкурировать с природным лигандом, и будут конкурентно антагонизироваться фармакологическими средствами, которые являются конкурентными антагонистами для природного лиганда. Аллостерические агонисты связываются с сайтом рецептора, что вызывает некоторые существенные взаимодействия, которые не перекрываются частично или полностью естественным лигандом. Аллостерические агонисты являются истинными агонистами и не являются аллостерическими усилителями. Следовательно, они активируют сигнализацию рецептора отдельно и без необходимости субмаксимальной концентрации природного лиганда. Аллостерические агонисты могут быть идентифицированы, когда известно, что антагонист является конкурентоспособными относительно ортостерического лиганда, показывающего неконкурентный антагонизм. Сайт аллостерического агониста может отражаться на рецепторном мутагенезе. Введение точечных мутаций в рецепторы, которые сохраняют рецепторную активацию аллостерическим агонистом, тогда как ослабление или отмена передачи сигнала, индуцированного ортостерическим агонистом или наоборот, обеспечивает формальные доказательства различия во взаимодействиях связывания. Ортостерические агонисты могут дестабилизировать структуры и конформации СРОК, в то время как аллостерические агонистов могут стабилизировать или дестабилизировать структуры и конформации СРСК. Аллостерические агонисты, в силу их различных взаимодействий с рецептором, могут быть фармацевтически полезны, поскольку аллостерический сайт может предоставлять дополнительные возможности для активности агониста и селективности в соответствующем семействе подтипов рецептора, которые разделяют аналогичный ортостерический
- 16 025672 лиганд. Кроме того, аллостерический сайт может потребовать различные физико-химические свойства агонистов по сравнению с ортостерическим лигандом. Эти химико-физические свойства, в том числе гидрофобность, ароматичность, распределение заряда и растворимость, могут также обеспечивать преимущества при производстве агонистов различных профилей фармакокинетики, биодоступности, распределения и метаболизма, которые способствуют разработке эффективных фармацевтических веществ.
Термин по существу, как здесь используется, означает полностью или почти полностью, например композиция, которая является по существу, свободной от компонента, не содержит ни одного компонента или содержит такое следовое количество, что любое соответствующее функциональное свойство композиции не зависит от присутствия следового количества, или если соединение является по существу, чистым, то присутствуют лишь незначительные следы примесей.
По существу, энантиомерно чистый обозначает уровень энантиомерного обогащения одного энантиомера по отношению к другому энантиомеру, по крайней мере 90, 95, 98, 99, 99,5 или 99,9%.
Лечение или лечить здесь относится к облегчению симптомов, связанных с расстройствами или заболеваниями, или ингибирование дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или предупреждение или профилактику заболевания или расстройства.
Выражение эффективное количество, когда используется для описания применения соединения по изобретению для обеспечения лечения пациентов, страдающих расстройствами или злокачественностями, опосредованными рецептором сфингозин-1-фосфата подтипа 1, относится к количеству соединения по изобретению, которое является эффективным для связывания в качестве агонистов или антагонистов рецептора δ1Ρ1 в тканях человека, где δ1Ρ1 участвует в нарушении, при котором такое связывание происходит на уровне, необходимом для обеспечения полезного терапевтического воздействия на пациента. Аналогично, как здесь используется, эффективное количество или терапевтически эффективное количество соединения по изобретению относится к количеству соединения, которое облегчает, в целом или в части, симптомы, связанные с нарушением или состоянием, или останавливает, или замедляет дальнейшее прогрессирование или ухудшение этих симптомов, или препятствует, или обеспечивает профилактику нарушения или состояния. В частности, терапевтически эффективное количество относится к количеству, эффективному, при дозах и в течение определенного необходимого времени, для достижения желаемого терапевтического результата, действуя как агонист активности рецептора сфингозин-1-фосфата подтипа 1 (81Р1). Терапевтически эффективное количество является также тем, при котором токсичные или вредные эффекты соединения по изобретению превышают терапевтически благоприятные эффекты. Например, в контексте лечения злокачественности, опосредованной активацией δ1Ρ1, терапевтически эффективное количество агониста δ1Ρι по изобретению представляет собой количество, достаточное для контроля злокачественностью, чтобы смягчить ход злокачественности, или для облегчения симптомов злокачественности. Примеры злокачественностей, которые могут быть излечены, включают рассеянный склероз.
Особенно предпочтительным заболеванием и состоянием, которое может излечиваться соединениями по изобретению, является рассеянный склероз.
Кроме того, соединения формулы Ι-К или Ι-δ также полезны в комбинации с одним или несколькими иммунодепрессантами для лечения заболеваний, нарушений и состояний, связанных с активированной иммунной системой, и выбранных из приведенного выше списка. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, указанные иммунодепрессанты выбраны из группы, включающей или состоящей из циклоспорина, даклизумаба, басиликсимаба, эверолимуса, такролимуса (РК506), азатиопирена, лефлуномида, 15-дезоксиспергуалина или других иммунодепрессантов.
Подразумеваются все хиральные, диастереомерные, рацемические формы структур, если специально не указана конкретная стереохимия или изомерная форма. Соединения, используемые в настоящем изобретении, могут включать обогащенные или разделенные оптические изомеры при любых или всех асимметричных атомах, как указано в изображении, в любой степени обогащения. Рацемическая и диастереомерная смеси, а также индивидуальные оптические изомеры могут быть синтезированы так, чтобы быть, по существу, свободными от их энантиомерных или диастереомерных партнеров, и все это включено в объем конкретных вариантов осуществления изобретения.
Изомеры, полученные при наличии хирального центра, включают пары неналагаемых изомеров, которые называют энантиомеры. Отдельные энантиомеры чистого соединения являются оптически активными, то есть они способны вращать плоскость поляризованного света. Отдельные энантиомеры обозначены в соответствии с системой Кана-Ингольда-Прелога. После определения приоритета в четырех группах, молекулы ориентируют так, что группа с самой низкой степенью важности отворачивается от зрителя. Затем, если убывание степени важности других групп происходит по часовой стрелке, то молекулу обозначают (К), и если убывание степени важности других групп происходит против часовой стрелки, то молекулу обозначают (δ). В примерах степень важности Кана-Ингольда-Прелога представлена как А> В> С> И. Атом с самой низкой степенью важности Ό ориентирован от зрителя.
- 17 025672
А А
(//(-конфигурация (//(-конфигурация
Выделенный оптический изомер обозначает соединение, которое было, по существу, очищено от соответствующего оптического изомера (изомеров) той же формулы. Предпочтительно выделенные изомеры имеют чистоту по крайней мере около 80, более предпочтительно по крайней мере 90, еще более предпочтительно по крайней мере 98, наиболее предпочтительно по крайней мере около 99 вес.%.
Поворотная изомерия.
Понятно, что вследствие химических свойств (например, резонансное придание некоторого характера двойной связи С-Ν) ограниченного вращения вокруг амидной связи (как показано ниже) можно наблюдать отдельные виды ротамера, и даже, при определенных обстоятельствах, выделить такие виды, пример показан ниже. Далее ясно, что определенные структурные элементы, включая пространственные или объемные заместители на атоме азота амида, могут повысить стабильность ротамера до такой степени, что соединение может быть выделено, и существовать независимо, как отдельный стабильный ротамер. Настоящее изобретение, следовательно, включает любые возможные стабильные ротамеры соединений по изобретению, которые являются биологически активными при лечении заболевания, нарушения или состояния, при котором соединение по изобретению может быть эффективно, как здесь описано.
Региоизомерия.
Предпочтительно соединения настоящего изобретения имеют особое пространственное расположение заместителей в ароматических кольцах, что связано с взаимосвязью структуры и активности, демонстрируемой классом соединения. Часто такой механизм замещения обозначается системой нумерации, однако система нумерации часто не согласуется с различными циклическими системами. В шестичленных ароматических системах пространственные расположения определяются общей номенклатурой пара для 1,4-замещения, мета для 1,3-замещения и орто для 1,2-замещения, как показано ниже.
Все структуры, входящие в объем формулы изобретения, являются химически осуществимыми, это подразумевает, что структуры, приведенные в любых комбинациях или субкомбинациях необязательных заместителей, перечисленных в формуле изобретения, физически способны существовать, по крайней мере, с некоторой стабильностью, что может быть определено законами структурной химии и экспериментами. Структуры, которые являются химически неприемлемыми, не входят в объем заявляемых соединений.
Обычно замещенный обозначает органическую группу, как здесь определено, в которой одна или несколько содержащихся связей с атомом водорода замещены одной или несколькими связями с атомом, отличными от водорода, таким как, но не ограничиваясь ими, галоген (то есть Р, С1, Вг и I); атом кислоС(О)М(К')2, ОС(О)М(К')2, С(З)М(К')2, М(К')М(К')С(О)ОК', Ν(Κ')Ν(Κ')Ο3Ν(Κ')2, рода в группах, таких как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилоксигруппы, аралкилоксигруппы, оксо(карбонил)группы, карбоксильные группы, включая карбоновые кислоты, карбоксилаты и эфиры карбоксилатов; атом серы в группах, таких как тиольные группы, алкильные и арилсульфидные группы, сульфоксидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфонамидные группы; атом азота в группах, таких как амины, гидроксиламины, нитрилы, нитрогруппы, Ν-оксиды, гидразиды, азиды и енамины; и другие гетероатомы в различных других группах. Неограничивающие примеры заместителей, которые могут быть связаны с замещенным атомом углерода (или другим атомом), включают Р, С1, Вг, I, ОК', ϋί.’(Θ)Ν(Β')2. ΟΝ, СР3, ОСР3, К', О, 8, С(О), 8(0), метилендиокси, этилендиокси, Ν(Κ')2, ЗК.', ЗОК', ЗО2К', 802Ν(Κ')2, ЗОзК', С(О)К', С(О)С(О)К', С(О)СЩС(О)К', С(З)К', С(О)ОК', ОС(О)К', (С1М .-МЮОНС (ΟΗ2)ο-2Ν(Κ')Ν(Κ')2, НК'ЖК')С(О)К', НК')ЗО2К', М(К')ЗО2М(К')2, М(К')С(О)ОК', М(К')С(О)К',
М(К')С(З)К', М(К')С(О)М(К')2, М(К')С(З)М(К')2, М(СОК')СОК', М(ОК')К', €(=ΝΗ)Ν(Κ')2, С(О)М(ОК')К' или С(=МОК')К', где К' может представлять собой водород или углеродсодержащую группу, и где углеродсодержащая группа сама может быть замещена.
Замещенные алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные и циклоалкенильные группы, а также другие замещенные группы также включают группы, в которых одна или несколько связей с атомом водорода замещены одной или несколькими связями, включая двойные или тройные связи, с
- 18 025672 атомом углерода или с гетероатомом, таким как, но не ограничиваясь ими, кислород в группах карбонила (оксо), карбоксила, сложного эфира, амида, имида, уретана и мочевины; и азот в иминах, гидроксииминах, оксимах, гидразонах, амидинах, гуанидинах и нитрилах. Заместители замещенных групп далее могут быть замещены алкильными, алкенильными, циклоалкильными, арильными, гетероарильными и алкинильными группами, как здесь определено, которые сами могут быть замещены. Например, С1-4алкильная группа может быть замещена амидом, и амид может быть далее замещен другим С1-4алкилом, который может быть замещен.
Замещенные циклические группы, такие как замещенные арильные, гетероциклильные и гетероарильные группы также включают кольца и конденсированные циклические системы, в которых связь с атомом водорода замещена связью с атомом углерода. Следовательно, замещенные арильные, гетероциклильные и гетероарильные группы также могут быть замещены алкильными, алкенильными, циклоалкильными, арильными, гетероарильными и алкинильными группами, как здесь определено, которые сами могут быть замещены.
Термин гетероатомы, как здесь используется, обозначает атомы, отличные от углерода и водорода, способные образовывать ковалентные связи с углеродом, и не ограничены иным образом. Обычными гетероатомами являются Ν, О и δ. Когда описан атом (δ), подразумевается, что сера может присутствовать в любой степени окисления, в которой она обнаружена, включая сульфоксиды (Κ-δ(Ο)-Κ') и сульфоны (Κ-δ(Ο)2-Κ'), если конкретно не указана степень окисления; так, термин сульфон включает только сульфоновую форму серы; термин сульфид включает только сульфидную (Κ-δ-Κ') форму серы. Когда используется фраза гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из О, ΝΗ, ΝΚ' и δ, или [вариант] представляет собой О, δ..., подразумевается включение всех сульфидных, сульфоксидных и сульфоновых степеней окисления серы.
Алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы и циклоалкильные группы, содержащие от 1 до около 20 атомов углерода (С1-20алкил), обычно от 1 до 12 атомов углерода (С1-12алкил), или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 8 атомов углерода (С^алкил), или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 4 атомов углерода (С1-4алкил), или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 атомов углерода (С1-3алкил). Примеры линейных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и н-октил. Примеры разветвленных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, изопропил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, неопентил, изопентил и 2,2-диметилпропил. Некоторые замещенные алкильные группы могут быть замещены один или несколько раз любыми группами, представленными выше, например аминогруппами, гидроксигруппами, цианогруппами, карбоксигруппами, нитрогруппами, тиогруппами, алкоксигруппами и группами галогена. Группа н-гидрокси С1-4алкил представляет собой Ц-4алкил, замещенный терминальной гидроксигруппой.
Циклоалкильные группы представляют собой алкильные группы, образующие кольцевые структуры, которые могут быть замещенными или незамещенными. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группу. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил содержит от 3 до 8 членов в кольце, тогда как в других вариантах осуществления количество атомов углерода в кольце составляет от 3 до 5, от 3 до 6, или от 3 до 7. Циклоалкильные группы также включают полициклические циклоалкильные группы, такие как, но не ограничиваясь ими, норборнил, адамантил, борнил, камфенил, изокамфенил и каренил, и конденсированные кольца, такие как, но не ограничиваясь ими, декалинил и им подобные. Циклоалкильные группы также включают кольца, которые замещены линейными или разветвленными алкильными группами, как определено выше. Примерные замещенные циклоалкильные группы могут быть монозамещенными или замещены более одного раза, такие как, но не ограничиваясь ими, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- или 2,6-дизамещенные циклогексильные группы или моно-, ди-или тризамещенные норборнильные или циклогептильные группы, которые могут быть замещены, например аминогруппами, гидроксигруппами, цианогруппами, карбоксигруппами, нитрогруппами, тиогруппами, алкоксигруппами и группами галогена.
Термины карбоциклический и карбоцикл обозначают циклические структуры, в которых атомами кольца являются атомы углерода. В таких вариантах осуществления карбоцикл содержит от 3 до 8 членов в кольце, тогда как в других вариантах осуществления количество атомов углерода в кольце составляет 4, 5, 6 или 7. Если конкретно не указано иное, карбоциклическое кольцо может быть замещено Ν заместителями, где Ν обозначает размер карбоциклического кольца, например аминогруппами, гидроксигруппами, цианогруппами, карбоксигруппами, нитрогруппами, тиогруппами, алкоксигруппами и группами галогена.
(Циклоалкил)алкильные группы, также обозначающие циклоалкилалкил, представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы замещена связью с циклоалкильной группой, как определено выше.
Алкенильные группы включают линейные и разветвленные и циклические алкильные группы, как определено выше, за исключением того, что существует по крайней мере одна двойная связь между двумя атомами углерода. Так, алкенильные группы содержат от 2 до около 20 атомов углерода, обычно от 2
- 19 025672 до 12 атомов углерода или в некоторых вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода. Примеры среди прочих включают, но не ограничиваются ими, -СН=СН(СН3), -СН=С(СН3)2, -С(СН3)=СН2, -С(СН3)=СН(СН3), -С(СН2СН3)=СН2, винил, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил.
Термин циклоалкенил отдельно или в комбинации обозначает циклическую алкенильную группу, где присутствует по крайней мере одна двойная связь в кольцевой структуре. Циклоалкенильные группы включают циклоалкильные группы, содержащие по крайней мере одну двойную связь между двумя соседними атомами углерода. Так, например, циклоалкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, циклогексенил, циклопентенил и циклогексадиенил.
(Циклоалкенил)алкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы замещена связью с циклоалкенильной группой, как определено выше.
Алкинильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы, за исключением того, что существует по крайней мере одна тройная связь между двумя атомами углерода. Так, алкинильные группы содержат от 2 до около 20 атомов углерода, обычно от 2 до 12 атомов углерода или в некоторых вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода. Примеры среди прочих включают, но не ограничиваются ими, -ОСН, -ОС(СН3), -ОС(СН2СН3), -СН2ОСН, -СН2ОС(СН3) и -СН2ОС(СН2СН3).
Арильные группы представляют собой циклические ароматические углеводороды, которые не содержат гетероатомов. Такие арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, азуленил, гепталенил, бифенил, индаценил, флуоренил, фенантренил, трифениленил, пиренил, нафтаценил, хризенил, бифениленил, антраценил и нафтил. В некоторых вариантах осуществления арильные группы содержат 6-14 атомов углерода в кольцевой части групп. Фраза арильные группы включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как конденсированные ароматически-алифатические циклические системы (например, инданил, тетрагидронафтил и им подобные), а также включает замещенные арильные группы, которые содержат другие группы, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, галоген, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы, связанные с одним из кольцевых атомов. Примерные замещенные арильные группы могут быть монозамещенными или замещены более одного раза, такие как, но не ограничиваясь ими, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-замещенные фенильные или нафтильные группы, которые могут быть замещены группами, включая, но не ограничиваясь ими, перечисленные выше группы.
Аралкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы замещена связью с арильной группой, как определено выше. Примерные аралкильные группы включают бензильные и фенилэтильные группы и конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этилинданил. Арильная группа или алкильная группа или они обе необязательно замещены другими группами, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, галоген, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы. Аралкенильная группа представляет собой алкенильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы замещена связью с арильной группой, как определено выше.
Гетероциклические группы включают ароматические и неароматические циклические соединения (гетероциклические кольца), содержащие 3 или более членов в кольце, из которых один или несколько представляют собой гетероатомы, такие как, но не ограничиваясь ими, Ν, О, 8 или Р. В некоторых вариантах осуществления гетероциклические группы включают от 3 до 20 членов в кольце, тогда как другие такие группы содержат от 3 до 15 членов в кольце. По крайней мере одно кольцо содержит гетероатом, но каждое кольцо в полициклической системе должно содержать гетероатом. Например, диоксоланильная кольцевая и бенздиоксоланильная кольцевая система (метилендиоксифенильная кольцевая система) обе являются гетероциклическими группами в свете данных значений. Гетероциклическая группа, обозначенная как С2-гетероциклил, может быть 5-членным кольцом с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6-членным кольцом с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами, и так далее. Аналогично, С4-гетероциклилом может быть 5-членное кольцо с одним гетероатомом, 6-членное кольцо с двумя гетероатомами, и так далее. Количество атомов углерода плюс количество гетероатомов должно равняться общему количеству атомов в кольце. Насыщенное гетероциклическое кольцо обозначает гетероциклическое кольцо, не содержащее ненасыщенных атомов углерода.
Фраза гетероциклическая группа включает конденсированное кольцо, включая кольцо, содержащее конденсированные ароматические и неароматические группы. Фраза также включает полициклические кольцевые системы, содержащие гетероатом, такой как, но не ограничиваясь ими, хинуклидил, а также включает гетероциклильные группы, которые содержат заместители, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, галоген, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы, связанные с одним из членов кольца. Гетероциклильная группа, как здесь определено, может быть гетероарильной группой или частично или полностью насыщенной циклической группой, включая по крайней мере один гетероатом в кольце. Гетероциклильные группы включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, фуранил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил, тиофенил, бензотиофенил,
- 20 025672 бензофуранил, дигидробензофуранил, индолил, дигидроиндолил, азаиндолил, индазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридинил, изоксазолопиридинил, тианафталенил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, хиноксалинил и хиназолинил. Гетероциклильные группы могут быть замещены. Примерные замещенные гетероциклильные группы могут быть монозамещенными или замещены более одного раза, включая но не ограничиваясь ими, кольца, содержащие по крайней мере один гетероатом, который моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса- или выше замещен заместителями, такими как перечисленные выше заместители, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, галоген, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио и алкоксигруппы.
Гетероарильные группы представляют собой ароматические циклические соединения, содержащие 5 или более членов в кольце, из которых один или несколько являются гетероатомами, такими как, но не ограничиваясь ими, Ν, О и 8. Гетероарильная группа, обозначенная как С2-гетероарил, может быть 5членным кольцом с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6-членным кольцом с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и так далее. Аналогично, С4-гетероарил может представлять собой 5-членное кольцо с одним гетероатомом, 6-членное кольцо с двумя гетероатомами и так далее. Количество атомов углерода плюс количество гетероатомов должно быть равно общему количеству атомов в кольце. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, такие как пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил, тиофенил, бензотиофенил, бензофуранил, индолил, азаиндолил, индазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридинил, изоксазолопиридинил, тианафталенил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиноксалинил и хиназолинил. Термины гетероарил и гетероарильные группы включает конденсированные циклические соединения, в которых по крайней одно кольцо, но необязательно все кольца являются ароматическими, включая тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил и
2.3- дигидроиндолил. Термин также включает гетероарильные группы, которые содержат другие группы, связанные с одним из членов кольца, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, галоген, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы. Примерные замещенные гетероарильные группы могут быть замещены один или несколько раз группами, такими как описанные выше группы.
Дополнительные примеры арильных и гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, бифенил, инденил, нафтил (1-нафтил, 2-нафтил), Ν-гидрокситетразолил, Νгидрокситриазолил, Ν-гидроксиимидазолил, антраценил (1-антраценил, 2-антраценил, 3-антраценил), тиофенил (2-тиенил, 3-тиенил), фурил (2-фурил, 3-фурил), индолил, оксадиазолил, изоксазолил, хиназолинил, флуоренил, ксантенил, изоинданил, бензгидрил, акридинил, тиазолил, пирролил (2-пирролил), пиразолил (3-пиразолил), имидазолил (1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), триазолил (1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-3-ил), оксазолил (2оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), тиазолил (2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), пиридил (2пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6пиримидинил), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил), хинолил (2хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (1изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил), бензо[Ь]фуранил (2-бензо[Ь]фуранил, 3-бензо[Ь]фуранил, 4-бензо[Ь]фуранил, 5-бензо[Ь]фуранил, 6бензо[Ь]фуранил, 7-бензо[Ь]фуранил), 2,3-дигидробензо[Ь]фуранил (2-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 3(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 4-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 5-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 6-(2,3дигидробензо[Ь]фуранил), 7-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), бензо[Ь]тиофенил (2-бензо[Ь]тиофенил, 3бензо[Ь]тиофенил, 4-бензо[Ь]тиофенил, 5-бензо[Ь]тиофенил, 6-бензо[Ь]тиофенил, 7-бензо[Ь]тиофенил),
2.3- дигидробензо[Ь]тиофенил, (2-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 3-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 4(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 5-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 6-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 7(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), индолил (1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6индолил, 7-индолил), индазол (1-индазолил, 3-индазолил, 4-индазолил, 5-индазолил, 6-индазолил, 7индазолил), бензимидазолил (1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5бензимидазолил, 6-бензимидазолил, 7-бензимидазолил, 8-бензимидазолил), бензоксазолил (1бензоксазолил, 2-бензоксазолил), бензотиазолил (1-бензотиазолил, 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7-бензотиазолил), карбазолил (1-карбазолил, 2-карбазолил, 3карбазолил, 4-карбазолил), 5Н-дибенз[Ь,Г]азепин (5Н-дибенз[Ь,1]азепин-1-ил, 5Н-дибенз[Ь,Г]азепин-2-ил, 5Н-дибенз[Ь,1]азепин-3-ил, 5Н-дибенз[Ь,Г]азепин-4-ил, 5Н-дибенз[Ь,Г]азепин-5-ил), 10,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,Г]азепин (10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ь,1]азепин-1-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ь,Г]азепин-2-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ь,1]азепин-3-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ь,Г]азепин-4-ил, 10,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,Г]азепин-5-ил) и им подобные.
Гетероциклилалкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы замещена связью с гетероциклильной группой, как определено выше. Примерные гетероциклилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, пиридин-2-илметил (α-пиколил), пиридин-3-илметил
- 21 025672 (β-пиколил), пиридин-4-илметил (γ-пиколил), тетрагидрофуран-2-илэтил и индол-2-илпропил. Гетероциклилалкильные группы могут быть замещены в гетероциклильной группе, алкильной группе или в обеих.
Гетероарилалкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы замещена связью с гетероарильной группой, как определено выше. Гетероарилалкильные группы могут быть замещены в гетероарильной группе, алкильной группе или обеих.
Под циклической системой в качестве используемого здесь термина понимают группу, включающую одно, два, три или более колец, которые могут быть замещены нециклическими группами или другими циклическими системами, или ими обеими, которая может быть полностью насыщенной, частично ненасыщенной, полностью ненасыщенной или ароматической, и когда кольцевая система включает более одного кольца, кольца могут быть конденсированы, связаны мостиковой связью или спироциклическими. Под спироциклическими понимают класс структур, где два кольца конденсированы при одном тетраэдральном атоме углерода, что хорошо известно из предшествующего уровня техники.
Моноциклическое, бициклическое или полициклическое, ароматическое или частично ароматическое кольцо в качестве используемого термина обозначает циклическую систему, включающую ненасыщенное кольцо, имеющее 4η+2 ρί электронов, или его частично восстановленную (гидрированную) форму. Ароматическое или частично ароматическое кольцо может включать дополнительные конденсированные, мостиковые или спирокольца, которые сами не являются ароматическими или частично ароматическими. Например, нафталин и тетрагидронафталин оба являются моноциклическим, бициклическим или полициклическим, ароматическим или частично ароматическим кольцом в данных значениях. Также, например, бензо-[2,2,2]-бициклооктан также представляет собой моноциклическое, бициклическое или полициклическое, ароматическое или частично ароматическое кольцо в данных значениях, содержащее фенильное кольцо, конденсированное с мостиковой бициклической системой. Полностью насыщенное кольцо не содержит двойных связей, и является карбоциклическим или гетероциклическим в зависимости от присутствия гетероатомов в данных значениях.
Термин алкокси обозначает атом кислорода, связанный с алкильной группой, включая циклоалкильную группу, как определено выше. Примеры линейных алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси и им подобные. Примеры разветвленных алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, изопропокси, втор-бутокси, третбутокси, изопентилокси, изогексилокси и им подобные. Примеры циклических алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и им подобные.
Термины арилокси и арилалкокси обозначают соответственно арильную группу, связанную с атомом кислорода, и аралкильную группу, связанную с атомом кислорода алкильной группы. Примеры включают, но не ограничиваются ими, фенокси, нафтилокси и бензилокси.
Ацильная группа в качестве используемого термина обозначает группу, содержащую карбонильную группу, где группа связана через карбонильный атом углерода. Карбонильный атом углерода также связан с другим атомом углерода, который может составлять часть алкила, арила, аралкилциклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила или им подобных. В конкретном случае, когда карбонильный атом углерода связан с атомом водорода, группа представляет собой формильную группу, ацильную группу, в качестве определенного здесь термина. Ацильная группа может включать от 0 до около 12-20 дополнительных атомов углерода, связанных с карбонильной группой. Ацильная группа может включать двойные или тройные связи в приведенных значениях. Акрилоильная группа является примером ацильной группы. Ацильная группа также может включать гетероатомы в приведенных значениях. Никотиноильная группа (пиридил-3-карбонильная) группа является примером ацильной группы в приведенных значениях. Другие примеры включают ацетил, бензоил, фенилацетил, пиридилацетил, циннамоил и акрилоил и им подобные. Когда группа, содержащая атом углерода, который связан с карбонильным атомом углерода, содержит атом галогена, группа обозначается как галогенацильная группа. Примером является трифторацетильная группа.
Термин амин включает первичные, вторичные и третичные амины, имеющие, например, формулу Ы(группа)3, где каждая группа независимо может представлять собой Н или группу, отличную от Н, такую как алкил, арил и им подобные. Амины включают, но не ограничиваются ими, ΚΝΗ2, например алкиламины, ариламины, алкилариламины; Κ2ΝΗ, где каждый К выбирают независимо, такие как диалкиламины, диариламины, аралкиламины, гетероциклиламины и им подобные; и Κ3Ν, где каждый К выбирают независимо, такие как триалкиламины, диалкилариламины, алкилдиариламины, триариламины и им подобные. Термин амин также включает ионы аммония, как здесь используется.
Аминогруппа представляет собой заместитель формы -ΝΗ2, -ΝΗΚ, -ΝΚ2, -ΝΚ3+, где каждый К выбирают независимо, и протонированные формы каждого. Соответственно любое соединение, замещенное аминогруппой, может рассматриваться как амин.
Ион аммония включает незамещенный ион аммония ΝΗ4+, но если не указано иное, он также включает любые протонированные или кватернизированные формы аминов. Так, гидрохлорид тримети- 22 025672 ламмония и хлорид тетраметиламмония оба представляют собой ионы аммония и амины, в приведенных значениях.
Термин амид (или амидо) включает С- и Ν-амидные группы, то есть -0(Ο)ΝΚ'Κ и -ΝΚ'0(Ο)Κ группы соответственно. К' и К в С-амиде могут быть связаны вместе с образованием гетероциклического кольца с атомом азота. Амидные группы, следовательно, включают, но не ограничиваются ими, карбамоильные группы (-0(Ο)ΝΗ2) и формамидные группы (-ΝΗΟ(Ο)Η). Кабоксамидогруппа представляет собой группу формулы Ο(Θ)ΝΚ2, где К может представлять собой Н, алкил, арил и т.д.
Термин уретан (или карбамил) включает Ν- и О-уретановые группы, то есть -ΝΚΟ(Θ)ΘΚ и -ΘΟ(Θ)ΝΚ2 группы соответственно.
Термин сульфонамид (или сульфонамидо) включает 8- и Ν-сульфонамидные группы, то есть -8Ο2ΝΚ2 и -ΝΚ8Ο2Κ группы соответственно. Сульфонамидные группы следовательно включают, но не ограничиваются ими, сульфамоильные группы (-8Ο2ΝΗ2).
Термин амидин или амидино включает группы формулы -Ο(ΝΚ)ΝΚ2. Обычно амидиногруппа представляет собой -Ο(ΝΗ)ΝΗ2.
Термин гуанидин или гуанидино включает группы формулы -ΝΚΟ(ΝΚ)ΝΚ2. Обычно гуанидиногруппа представляет собой -ΝΗΟ(ΝΗ)ΝΗ2.
Галоген, гало и галид включают фтор, хлор, бром и йод.
Термины включающий, включая, имеющий, состоящий из являются открытыми терминами, используемыми в настоящем документе, и не исключают наличия дополнительных элементов или компонентов. В заявленном элементе использование формы включающий, включая, имеющий, состоящий из означает, что из какого бы элемента ни был он составлен, имеет, включает или состоит, он необязательно представляет собой единственный элемент, охватываемый заявленным термином, который содержит это слово.
Соль, как хорошо известно в данной области техники, включает органическое соединение, такое как карбоновая кислота, сульфокислота, или амин, в ионной форме, в комбинации с противоионом. Например, кислоты в анионной форме могут образовывать соли с катионами, такими как катионы металла, например натрия, калия и им подобных; с солями аммония, такими как ΝΗ4+ или катионы различных аминов, в том числе тетраалкильные соли аммония, такие как тетраметиламмониевые и алкиламмониевые соли, такие как соли трометамина, или другие катионы, такие как триметилсульфоний и им подобные. Фармацевтически приемлемая или фармакологически приемлемая соль представляет собой соль, полученную из иона, который был одобрен для использования человеком, и, как правило, нетоксичную, такую как хлорид или натриевая соль. Цвиттерион является внутренней солью, такой, которая может быть получена в молекуле, которая имеет по крайней мере две ионизируемые группы, одну - образующую анион, а другую - катион, которые служат для уравновешивают друг друга. Например, аминокислоты, такие как глицин, могут существовать в цвиттерионной форме. Цвиттерион является солью в приведенном значении. Соединения настоящего изобретения могут присутствовать в форме солей. Термин соли включает дополнительные соли свободных кислот или свободных оснований, которые являются соединениями по изобретению. Соли могут быть фармацевтически приемлемыми солями. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые обладают токсичностью в пределах, которые обеспечивают применимость для фармацевтического применения. Фармацевтически неприемлемые соли, тем не менее, могут обладать такими свойствами, как высокая кристалличность, которые находят применение при осуществлении настоящего изобретения, таких как, например, удобство в процессе синтеза, очистки или получения состава из соединений по изобретению.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли кислот могут быть получены из неорганических кислот или из органических кислот. Примерами неорганических кислот являются соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты. Соответствующие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, 4-гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, трифторметансульфокислота, 2-гидроксиэтансульфоновая, η-толуолсульфокислота, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, стеариновая, альгиновая, β-гидроксибутановая, салициловая, галактаровая и галактуроновая кислота. Примеры фармацевтически неприемлемых кислотных аддитивных солей включают, например, перхлораты и тетрафторбораты.
Подходящие фармацевтически приемлемые основные аддитивные соли соединений по изобретению включают, например, соли с металлом, в том числе щелочным металлом, щелочно-земельным металлом и соли переходных металлов, такие как, например, соли кальция, магния, калия, натрия и цинка. Фармацевтически приемлемые основные аддитивные соли также включают органические соли, полученные из основных аминов, таких как, например, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (Ν-метилглюкамин) и новокаин. Примеры фармацевтически непри- 23 025672 емлемых основных аддитивных солей включают соли лития и цианаты. Хотя фармацевтически неприемлемые соли обычно не являются полезными в качестве лекарственных средств, такие соли могут быть полезны, например, в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений, например, для их очистки перекристаллизацией. Все эти соли могут быть получены с помощью традиционных средств из соответствующего соединения реакцией, например соответствующей кислоты или основания с соединением. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к нетоксичным неорганическим или органическим кислотным и/или основным солям, см., например, статью ЬЕ и др., δαίΐ 5>с1сс1юп ίοτ Вамс Игидк, 1986, Ιηΐ I. РЕагт., 33, с. 201-217, приведенную в качестве ссылки.
Неограничивающие примеры возможных солей по изобретению включают, но не ограничиваются ими, гидрохлорид, цитрат, гликолат, фумарат, малат, тартрат, мезилат, эзилат, циннамат, изетионат, сульфат, фосфат, дифосфат, нитрат, гидробромид, гидроиодид, сукцинат, формиат, ацетат, дихлорацетат, лактат, п-толуолсульфонат, памитат, пидолат, памоат, салицилат, 4-аминосалицилат, бензоат, 4ацетамидобензоат, глутамат, аспартат, гликолат, адипат, альгинат, аскорбат, безилат, камфорат, камфорсульфонат, камсилат, капрат, капроат, цикламат, лаурилсульфат, эдисилат, гентисат, галактарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, оксоглутарат, гиппурат, лактобионат, малонат, малеат, миндалат, напсилат, нападисилат, оксалат, олеат, себакат, стеарат, сукцинат, тиоцианат, ундециленат и ксинафоат.
Гидрат представляет собой соединение, которое существует в композиции с молекулами воды. Композиция может включать воду в стехиометрических количествах, таких как моногидрат или дигидрат, или может включать воду в произвольном количестве. Как здесь используется, термин гидрат относится к твердой форме, то есть соединение в водном растворе, хотя оно может быть гидратировано, не является гидратом в смысле используемого в данном документе термина.
Гомолог соединения по изобретению представляет собой соединение, содержащее один или несколько атомов соединения, замещенных изотопом такого атома. Например, гомологи включают соединения с дейтерием вместо некоторых атомов водорода соединения, такие как соединения по изобретению, в которых метальные группы в изопропоксигруппу формулы Ι-К и Ι-δ полностью или частично дейтерированы (например, (И3С)2С-О-). Изотопные замещения, которые могут быть проведены для получения гомологов по изобретению, включают нерадиоактивные (стабильные) атомы, такие как дейтерий и углерод 13, а также радиоактивные (нестабильные) атомы, такие как тритий, углерод 14, йод 123, йод 125 и т.д.
Сольват представляет собой ту же композицию, за исключением того, что растворитель, отличный от воды, заменен водой. Например, этанол или метанол может образовывать алкоголят, который снова может быть стехиометрическим или нестехиометрическим. Как здесь используется, термин сольват относится к твердой форме, то есть соединение в растворе в растворителе, хотя оно может быть сольватировано, не является сольватом в смысле термина, используемого в данном документе.
Пролекарство, как хорошо известно специалисту в данной области техники, является веществом, которое может быть введено пациенту, где вещество превращается ίη νίνο под действием биохимических средств внутри организма пациента, например ферментов, в активный фармацевтический ингредиент. Примеры пролекарств включают эфиры карбоновых кислот, которые могут быть гидролизованы эндогенными эстеразами, которые находятся в крови человека и других млекопитающих.
Любое соединение, которое может быть превращено ίη νίνο в активный лекарственный препарат путем химических или биохимических превращений, функционирует в качестве пролекарства. Пролекарства заявленных соединений включены в объем настоящего изобретения.
Некоторые примеры пролекарств в объеме настоящего изобретения включают следующее.
ί. Если соединение содержит гидроксильную группу, гидроксильная группа может быть модифицирована с получением сложного эфира, карбоната или карбамата. Примеры включают ацетат, пивалат, метил- и этилкарбонаты и диметилкарбамат. Сложный эфир может быть получен из аминокислот, таких как глицин, серин или лизин.
ц. Если соединение содержит аминогруппу, аминогруппа может быть модифицирована с получением амида. Примеры включают ацетамид или производные с аминокислотами, такими как глицин, серин или лизин.
Некоторые соединения по изобретению и их соли могут существовать в более чем одной кристаллической форме, и настоящее изобретение включает каждую кристаллическую форму и их смеси. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированной, а также сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, образуя гидраты или аддукты со спиртами, такими как С1-4спирты, и им подобные. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть выделены в смеси с молекулами растворителя путем кристаллизации при выпаривании соответствующего растворителя. Такие растворители включают, но не ограничиваются ими, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, ацетонитрил, ацетат, такой как метилацетат, этилацетат, бутилацетат, изобутилацетат, пропил- и изопропилацетат, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и этиловый эфир, спирты, такие как метанол, этанол, 1- или 2-бутанол, 1- или 2-пропанол, пентанол, и диметилсульфоксид. Обычно изображение соединения структурой или наименованием подразумевает включение соединения в любой форме (например, само по себе, в виде гидрата, сольвата или в
- 24 025672 иной смеси).
Кроме того, когда особенности или аспекты изобретения описаны в терминах групп Маркуша, специалистам в данной области понятно, что изобретение также описывается терминами отдельных членов или подгрупп членов группы Маркуша. Например, если X описывается как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора и йода, притязания распространяются на X, представляющий собой бром, и на X, представляющий собой хлор и бром. Кроме того, когда особенности или аспекты изобретения описаны в терминах группы Маркуша, специалистам в данной области понятно, что изобретение также описывается в терминах любой комбинации отдельных членов или подгруппы членов группы Маркуша. Таким образом, например, если X описывается как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора, и йода, и Υ выбран из группы, состоящей из метила, этила и пропила, подробно описаны притязания, где X представляет собой бром и Υ представляет собой метил.
Композиции и комбинации для лечения.
Соединения δ1Ρ1, их фармацевтически приемлемые соли или гидролизуемые сложные эфиры настоящего изобретения могут объединяться с фармацевтически приемлемым носителем для получения фармацевтических композиций, полезных для лечения описанных здесь биологических состояний или нарушений у млекопитающего, и более предпочтительно человека. Конкретный носитель, используемый в этих фармацевтических композициях, может изменяться в зависимости от типа нужного введения (например, внутривенного, перорального, местного, суппозиторного или парентерального).
При получении композиций в пероральных жидких лекарственных формах (например, суспензии, эликсиры и растворы) могут использоваться обычные фармацевтические средства, такие как вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и им подобное. Кроме того, при получении пероральных твердых лекарственных форм (например, порошки, таблетки и капсулы) могут использоваться носители, такие как крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и им подобные.
Другой аспект варианта осуществления по изобретению относится к композициям соединений по изобретению, отдельно или в комбинации с другим ингибитором δ1Ρ1 или терапевтическим агентом другого типа, или ими обоими. Как указано в настоящем документе, соединения по изобретению включают стереоизомеры, таутомеры, сольваты, гидраты, соли, в том числе фармацевтически приемлемые соли, и их смеси. Композиции, содержащие соединение по изобретению, могут быть получены обычными методами, например, как описано в книге ТЬе δείοηεο апД РгасЬсе о£ РЬагтасу, 19-е изд., 1995, включенной в качестве ссылки. Композиции могут присутствовать в обычных формах, например капсулах, таблетках, аэрозолях, растворах, суспензиях или составах местного применения.
Типичные композиции включают соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, которым может быть носитель или разбавитель. Например, активное соединение, как правило, смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или заключают в носитель, который может присутствовать в виде ампул, капсул, саше, бумаги или других контейнеров. Когда активное соединение смешивают с носителем, или когда носитель выступает разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который выступает в качестве носителя, эксципиента или среды для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированном твердом носителе, например, содержащемся в саше. Некоторыми примерами подходящих носителей являются вода, растворы солей, спирты, полиэтиленгликоль, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактоза, терра альба, сахароза, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилоза, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, камедь, стеариновая кислота или низшие алкильные эфиры целлюлозы, кремниевая кислота, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, пентаэритритовые эфиры жирных кислот, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Кроме того, носитель или разбавитель может включать любой материал замедленного высвобождения, известный в данной области, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или в смеси с воском.
Составы могут быть смешаны с добавками, которые не реагируют с активными соединениями. Такие добавки могут включать увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, соль для регулирования осмотического давления, буферы и/или красители, консерванты, подсластители или ароматизаторы. При желании композиции можно стерилизовать.
Способом введения может быть любой способ, который эффективно транспортирует активное соединение по изобретению, которое ингибирует активность фермента киназы фокальной адгезии, в соответствующий нужный сайт действия, такой как пероральный, назальный, легочный, буккальный, подкожный, внутрикожный, трансдермальный или парентеральный, например ректальный, жировой, подкожный, внутривенный, внутриуретральный, внутримышечный, интраназальный, глазной раствор или мазь, причем пероральный путь является предпочтительным.
Для парентерального введения носитель, как правило, включает стерильную воду, хотя также могут быть включены другие ингредиенты, которые облегчают растворимость или выступают в качестве консервантов. Кроме того, также могут быть получены инъекционные суспензии, и в этом случае могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобные.
- 25 025672
Для местного введения соединения настоящего изобретения могут быть составлены с помощью мягких увлажняющих основ, таких как мази или кремы.
Если для перорального введения используется твердый носитель, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в виде порошка или гранул, или он может присутствовать в форме пастилок или таблеток. Если используется жидкий носитель, препарат может присутствовать в виде сиропа, эмульсии, мягких желатиновых капсул или стерильной инъекционной жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.
Инъекционные дозированные формы, как правило, включают водные суспензии или масляные суспензии, которые могут быть получены с использованием подходящего диспергирующего или увлажняющего агента и суспендирующего агента. Инъекционные формы могут присутствовать в растворенной фазе или в форме суспензии, которую получают с растворителем или разбавителем. Приемлемые растворители или носители включают стерилизованную воду, раствор Рингера или изотонический водный солевой раствор. Альтернативно, стерильные масла могут использоваться в качестве растворителей или суспендирующих агентов.
Предпочтительно масло или жирная кислота является нелетучей, включая природные или синтетические масла, жирные кислоты, моно-, ди- или триглицериды.
Для инъекций состав также может представлять собой порошок, подходящий для восстановления соответствующим раствором, как описано выше. Примеры их включают, но не ограничиваются ими, порошки, высушенные замораживанием-сушкой, роторной сушкой или сушкой спреем, аморфные порошки, гранулы, осадки или твердые частицы. Для инъекций составы необязательно могут содержать стабилизаторы, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, модификаторы биодоступности и их комбинации. Соединения могут быть составлены для парентерального введения путем инъекции, такой как болюсная инъекция или инфузия. Единичной дозированной формой для инъекций могут быть ампулы или многодозовые контейнеры.
Составы по изобретению могут быть разработаны с получением быстрого, длительного или отсроченного высвобождения активного ингредиента после введения пациенту, используя методики, хорошо известные в данной области техники. Таким образом, составы можно получать для контролируемого высвобождения или для медленного высвобождения.
Композиции, предусмотренные настоящим изобретением, могут включать, например, мицеллы или липосомы или другие инкапсулированные формы, или могут вводиться в форме длительного высвобождения для обеспечения длительного хранения и/или эффективной доставки. Следовательно, составы могут быть спрессованы в шарики или цилиндры и имплантированы подкожно или внутримышечно в качестве депонируемых инъекций. Такие имплантаты могут включать известные инертные материалы, такие как силиконы и биоразлагаемые полимеры, например полилактид-полигликолиды. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды).
Для назального введения препарат может содержать соединение по изобретению, который ингибирует активность киназы фокальной адгезии, растворенный или суспендированный в жидком носителе, предпочтительно водном носителе, для аэрозольного применения. Носитель может содержать добавки, такие как солюбилизирующие агенты, например пропиленгликоль, поверхностно-активные вещества, усилители абсорбции, такие как лецитин (фосфатидилхолин) или циклодекстрин, или консерванты, такие как парабены.
Для парентерального применения особенно подходят инъекционные растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.
Дозированные формы могут вводиться один раз в день или более одного раза в день, например дважды или трижды в день. Альтернативно, лекарственные формы могут вводиться реже, чем один раз в день, например на любой другой день или один раз в неделю, если установлено, что это целесообразно по назначению врача.
Вариант осуществления изобретения также включает пролекарства соединения по изобретению, которые при введении подвергаются химическому превращению метаболическими или другими физиологическими процессами, прежде чем стать активными фармакологическими веществами. Превращение метаболическими или другими физиологическими процессами включает, без ограничения, ферментативное (например, катализируемое конкретным ферментом) и неферментативное (например, вызванное общей или конкретной кислотой или основанием) химическое превращение пролекарства в активное фармакологическое вещество. Обычно такие пролекарства являются функциональными производными соединения по изобретению, которые легко превращаются ш νίνο в соединение по изобретению. Обычные методики отбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в книге Ие51дп о£ ΡΓοάΓυβδ, под ред. Н. Випбдаагб, ЕЕеу^ег, 1985.
В другом варианте осуществления описаны способы получения композиции описанного здесь соединения, включающие объединение соединения по изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель предназначен для перорального введения. В некоторых таких вариантах осуществления
- 26 025672 способы могут также включать стадию введения композиции в капсулу или таблетку. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель предназначен для парентерального введения. В некоторых таких вариантах осуществления способы также включают стадию лиофилизации композиции с получением лиофилизированного препарата.
Соединения по изобретению могут использоваться терапевтически в комбинации с ί) одним или несколькими другими ингибиторами 81Р1 и/или ίί) одним или несколькими другими типами ингибиторов протеинкиназы и/или одним или несколькими другими типами терапевтических агентов, которые могут вводиться перорально в той же дозированной форме, в отдельной пероральной лекарственной форме (например, последовательно или непоследовательно) или в виде инъекции вместе или раздельно (например, последовательно или непоследовательно).
Соответственно в другом варианте осуществления изобретение относится к комбинациям, включающим:
a) соединение по изобретению, как описано выше, и
b) одно или несколько соединений, включающих: ί) другие соединения настоящего изобретения, ίί) другие лекарственные средства, пригодные для лечения злокачественности, для которых медицински показана активация 81Р1. например рассеянного склероза.
Комбинации по изобретению включают смеси соединений из (а) и (Ь) в одном составе и соединения из (а) и (Ь) в виде отдельных составов. Некоторые комбинации по изобретению могут быть упакованы в отдельных составах в наборе. В некоторых вариантах осуществления два или более соединений из (Ь) составлены вместе, соединение по изобретению составлено отдельно.
Дозы и составы для других используемых агентов, где возможно, приведены в последнем выпуске Ркуыаапк' Эскк РсГсгспсс, включенном в качестве ссылки.
Способы лечения.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает перорально биодоступные соединения, которые специфично агонизируют 81Р1 без связывания (§1Р2, 81Р3 и §1Р4), или имеют существенную специфичность по отношению к (§1Р5), другим рецепторам ΕΌΟ. Селективный агонист 81Р3 может использоваться для лечения заболеваний с аутоиммунным компонентом, компонентом гиперактивного иммунного ответа, ангиогенеза или воспалительного компонента, но не ограничиваются такими состояниями. Селективные агонисты 81Р3 имеют преимущества по сравнению с обычными терапиями благодаря повышенному терапевтическому окну, благодаря пониженной токсичности вследствие привлечения других рецепторов ΕΌΟ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает соединения, которые связываются с высоким сродством и специфичностью с рецептором 81Р1 в качестве агониста. После лигирования рецептора 81Р3 агонистом, передача сигнала происходит через Ош, ингибируя выработку цАМФ аденилатциклазой.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу активации или агонизма (то есть проявления агонизирующего действия, действию в качестве агонистов) подтипа рецептора сфингозин-1-фосфата, такого как 81Р3, соединением по изобретению. Способ включает контактирование рецептора с соединением по изобретению в соответствующей концентрации, чтобы вызвать активацию рецептора. Контактирование может происходить ίη νίίΓΟ, например при проведении анализа, чтобы определить активность в отношении активации рецептора 81Р соединением по изобретению, проходящим эксперименты, связанные с представлением официального одобрения.
В некоторых вариантах осуществления способ активации рецептора 81Р, такого как 51Р|, может также осуществляться ίη νίνο, то есть в живом организме млекопитающего, такого как человек или тестируемое животное. Соединение по изобретению может вводиться в живой организм одним из способов, описанных выше, например перорально, или может вводиться локально в ткань организма, например в виде инъекции в опухоль организма. В присутствии соединения по изобретению имеет место активация рецептора, и может быть изучена его эффективность.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения злокачественности у пациентов, для которых медицински показана активация рецептора 81Р, такого как 81Р1, в котором пациенту вводят соединение по изобретению в дозе, с частотой и длительностью достаточными для обеспечения благоприятного воздействия на пациента. Соединение по изобретению может вводиться любыми подходящими средствами, примеры которых описаны выше.
- 27 025672
Осуществление некоторых вариантов
Схема 1
Реагенты: (ί) КН2РО4, Н2О2, №С1О2, ί.Ή3ί'.’Ν; (ίί) Η2ΝΝ^8ΝΗ2, РОС13; (ίίί) СиВг2, изоамилонитрит,
СН3СК
Схема 2
Реагенты: (ί) К'-бороновая кислота, К2СО3, Рй(РРЬ3)4, ΌΜΕ, И2О; (ίί) ΝΒ8, ΌΜΡ.
Схема 3
Реагенты: (ί) К1-1, Рй(РРЬ3)2С12, ТГФ; (ίί) Вг2, АсОК, ΆοΘΗ.
но.
Схема 4
Л к1 3
ОН
Реагенты: (ί) К-Βι\ К2СО3, Рй(РРЬ3)4, ΌΜΕ, НТ); (ίί) ΝΒ8, ΌΜΡ.
Реагенты: (ί) (8)-2-метил-СВ8-оксазаборолидин, ΒΗ3-Μβ28, толуол, ДХМ; (ίί) РО-С1, (где РО представляет собой защитную группу), например ТВ8С1, имидазол, ΌΜΡ; (ίίί) бис-(пинаколато)дибор, РάС12(άррί)·СΗ2С12, КОАс, 1,4-диоксан.
(8)-Энантиомер получали аналогично методике, приведенной на схеме 5, используя (К)-2-метилСВ8-оксазаборолидин на стадии ί. Рацемический материал может быть получен аналогично, используя NаΒΗ4 в качестве восстанавливающего агента на стадии ί.
Реагенты: (ί) (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид, NаΒΗ4, ТГФ, толуол; (ίί) 4 Ν ΗΟ, 1,4-диоксан; (ίίί) РО=ди-трет-бутилдикарбонат, триэтиламин, ДХМ; (ίν) бис-(пинаколато)дибор, РйОДйррРрС^СЦ КОАс, 1,4-диоксан.
(8)-Энантиомер получали аналогично методике, приведенной на схеме 6, используя (8)-2метилпропан-2-сульфинамид на стадии ί.
Реагенты: (ί) К2СО3, Рй(РРЬ3)4, ΌΜΕ, ШО; (ίί) NаО^Р^. хРгОЦ (ίίί) снятие защитных групп, например, с помощью ТВАР, ТГФ или ΗΟ, 1,4-диоксан.
(8)-Энантиомеры получали аналогично методике, приведенной на схеме 7, используя (8)-третбутилдиметил((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)окси)силан на стадии ί. Рацемический инданол получали аналогично, используя рацемический трет- 28 025672 бутилдиметил((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)окси)силан на стадии ί.
Реагенты: (ί) К2СО3, Рб(РРН3)4, ΌΜΕ, I РО; (ίί) ХаОйг. ιΡιΌΙ I; (ίίί) 4 Ν 11С1. 1,4-диоксан; (ίν) (а) К'ЬС или К-ЬО, где ЬС представляет собой уходящую группу, К2СО3, СЩСК; (Ь) А-СО^ или К4-СО2Ц ΗОΒΐ, КОС. ΌΜΡ или К3-СОС1 или К4-СО2Ц ТЭА, ДХМ; (с) К3-8О2С1 или К5-8О2С1, ТЭА, ДХМ; (б) К4С11О. ΗОΑс, ΝαΒΒ Р или \аС\В1 Р или Να^Α^ΒΗ, МеШ; (е) К3-ОСОС1 или К4-ОСОС1, ΌΙΕΑ, ΌΜΡ; (ί) ΗΝ^Α7), СЭР ТЭА, ДХМ; (д) Η2NδО2NΗ2, Ό, диоксан; (Н) диметилоксиран, Ό, ЕЮ! (х) (а) если К' или Ε.=Η, затем могут осуществляться реакции (1х)(а-б); (Ь) если К' или К содержит сложный эфир, затем может осуществляться (ί) гидролиз №ОЦ ΕΐОΗ или (ίί) восстановление ΝαΒΗ.-μ МеОИ; (с) если К' или К содержит кислоту, затем могут осуществляться конденсации ΗΝ^Ε7), ΗОΒΐ, ΕΌΡ, ΌΜΡ; (б) если К' или К содержат подходящий активированный алкен, затем может осуществляться реакция Михаэля ΗΝ^Α7), ΌΜΡ.
(8)-Энантиомеры получали аналогично методике, приведенной на схеме 8, используя (8)-третбутил(4-(4,4,5,5-теΊраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Η-инден-1-ил)карбамат на стадии ί.
Реагенты: (ί) (3-циано-4-изопропоксифенил)бороновая кислота, К2СО3, Рб(РРН3)4, ΌΜΕ, ШО; (ίί) (К)-, (δ)- или рацемический трет-бутилдиметил((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3дигидро-Ш-инден-1-ил)окси)силан, К2СО3, Рб(РРН3)4, ΌΜΕ, ШО; (ίίί) ΤΒΑΡ, ТГФ.
Реагенты: (ί) (ίί) (К)-, (δ)- или рацемический трет-бутилдиметил((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Η-инден-1-ил)окси)силан, К2СО3, Рб(РРН3)4, ΌΜΕ, ШО; (ίί) (3-циано4-изопропоксифенил)бороновая кислота, К2СО3, Рб(РРН3)4, ΌΜΕ, ШО; (ίίί) ΤΒΑΡ, ТГФ.
Примеры
Общие способы.
1Н ЯМР (400 МГц) и 13С ЯМР (100 МГц) получали в растворе дейтериохлороформа (СОС13), дейтериометанола (СО3ОО) или диметилсульфоксида -Ό6 (ДМСО). ЯМР-спектры обрабатывали с помощью Μеδί^ес 5,3,0 и 6,0,1. Пики 13С ЯМР, которые помещены в скобки, представляют собой два ротамера одного углерода. Масс-спектры (ΡΘΜδ) получали с помощью Адбеи! 1100/6110 ВЭЖХ системы, оснащенной Τΐιοιηρδοη О^δ-Α. 100Α, 5 мкм (50 х 4,6 мм) колонка, используя воду с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А, и ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Градиент составлял 20-100% подвижной фазы В в течение 2,5 мин, затем при 100% в течение 2,5 мин.
- 29 025672
Скорость потока составляла 1 мл/мин. Если не указано иное, данные ЬСМЗ приведены с помощью этого способа. Для более гидрофобных соединений использовали следующий градиент, обозначенный как способ 1: 40-95% в течение 0,5 мин, выдерживали при 95% в течение 8,5 мин, затем возвращали до 40% в течение 2 мин со скоростью потока 1 мл/мин. Конечные соединения проверяли на чистоту с помощью способа 2: 5% в течение 1 мин, 5-95% в течение 9 мин, затем выдерживали при 95% в течение 5 мин со скоростью потока 1 мл/мин. Способ 3: 20-100% в течение 2,5 мин, затем выдерживали при 100% в течение 4,5 мин со скоростью потока 1 мл/мин. Энантиомерный избыток определяли объединением пиков, которые разделяли на колонке СФга1рак ΑΌ-Η, 250 х 4,6 мм со скоростью потока 1 мл/мин и изократной подвижной фазой. Если не указано иное, хиральные данные приведены с помощью этого способа. Альтернативно, хиральные разделения осуществляли в следующих условиях, обозначенных как хиральный способ 1: колонка СПга1рак ΑΥ -Η, 250 х 4,6 мм со скоростью потока 1 мл/мин и изократной подвижной фазой. Хиральный способ 2: колонка СЫга1се1 ΟΖ-3, 150 х 4,6 мм со скоростью потока 0,75 мл/мин и изократной подвижной фазой. Пиридин, дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ) и толуол используют в методиках от А1бпсН в надежно закрытых бутылках, хранящихся в атмосфере азота (Ν2). Все реакционные смеси перемешивали магнитной мешалкой, и температурами являются внешние температуры реакции. Хроматографии осуществляли с помощью СотЬгйакй Κί ускоренной системы очистки (Те1ебупе 1ксо), оснащенной Кеб1кер (Те1ебупе 1ксо), на колонках с силикагелем (δίΟ2). Препаративные ВЭЖХ очистки осуществляли в системе Уапап РгоЗ1аг/РгерЗ1аг, используя воду, содержащую 0,05% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы А, и ацетонитрил с 0,05% трифторуксусной кислотой в качестве подвижной фазы В. Градиент составлял 10-80% с подвижной фазой В в течение 12 мин, выдерживали при 80% в течение 2 мин и затем восстанавливали до 10% в течение 2 мин со скоростью потока 22 мл/мин. Могут использоваться другие методы, аналогичные описанному. Фракции собирали с помощью коллектора фракций Уапап РгоЧаг. и упаривали с помощью вакуумного насоса ЗагаШ ЗреебУас Р1ик. Соединения с солеобразующими центрами являлись солями с трифторуксусной кислотой (ТФУК). Микроволновое облучение осуществляли с помощью микроволнового реактора Вю1аде 1п111а1ог, оснащенного сосудами для микроволнового излучения Вю1аде. Использовали следующие сокращения: этилацетат (ЕА), триэтиламин (ТЭА), диэтиламин (ΌΕΑ), гидроксибензотриазол (ΗΟΒί), гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС), изопропанол (ΙΡΑ), диметилформамид (ИМР), диметилацетамид (ОМА). Норит представляет собой активированный уголь.
Экспериментальные методики.
3-Циано-4-фторбензойная кислота
К раствору 3-циано-4-фторбензальдегида (45 г, 301 ммоль) в ^3ΟΝ (450 мл) добавляли моноосновный фосфат калия (24 г, 176 ммоль) в воде (225 мл) и 30% пероксида водорода в воде (30 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и по каплям добавляли хлорит натрия (60 г, 663 ммоль) в воде (450 мл) в течение 2 ч. Полученную желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре до прекращения выделения кислорода (4 ч). Добавляли сульфит натрия (30 г, 238 ммоль) в воде (100 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили 2 N раствором НС1 (500 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. Водную фазу экстрагировали ЕА (2 х 500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили М§ЗО4, концентрировали и объединяли с собранным твердым веществом с получением всего 48,5 г (97%) сырой 3-циано-4-фторбензойной кислоты в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ-ЕЗ1 (т/ζ) рассчит. для ί'.’8Η·ιΡΝΟ2: 165,0; обнаруж. 166,1 [М+Н]+, ΐΚ=2,54 мин. 'II ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,60 (к, 1Н), 8,41 (бб, 1=6,3, 2,1 Гц, 1Η), 8,30 (ббб, 1=8,8, 5,3, 2,2 Гц, 1Η), 7,66 (ΐ, 1=9,0 Гц, 1Η).
5-(5-Амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-фторбензонитрил (ΤΌΖ ΙΝΤ-1)
ΟΝ ΟΝ
К перемешиваемой смеси 3-циано-4-фторбензойной кислоты (37,3 г, 225 ммоль) и тиосемикарбазида (22,6 г, 248 ммоль) добавляли ΡΟί'.Ί3, (148 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем нагревали при 85°С в течение 6 ч. Полученный желтый раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до 50% объема. Остаток охлаждали до 0°С и по каплям добавляли воду (300 мл). (Осторожно: экзотермическая и интенсивная реакция с выделением газа). Смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли ЕА (300 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и отфильтровывали. Собранные твердые вещества диспергировали в воде (270 мл), охлаждали до 0°С и нейтрализовали 50% водным раствором Ν·ιΟΗ до значения рН8. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали тщательно водой и сушили в
- 30 025672 высоком вакууме с получением 26 г (52%) 5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-фторбензонитрила ΤΌΖ ΙΝΤ-1 в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки. ЬСМ§-Е§1 (т/ζ) рассчит. для Ο9Η5ΡΝ4δ: 220,0; обнаруж. 221,1 [М+Н]+, 1К=2.44 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,29 (44, 1=6,1, 2,3 Гц, 1Н), 8,19 (444, 1=8,9, 5,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,64 (1, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,58 (5, 2Н). 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 169,82, 164,25, 161,68, 133,68, 131,65, 128,96, 117,96, 113,77, 101,59.
5-(3,4-Диэтоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин ΤΌΖ ΙΝΤ-2 синтезировали аналогично 5-(5-амино1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-фторбензонитрилу ΤΌΖ ΙΝΤ-1, используя 3,4-диэтоксибензойную кислоту. ^СМδ-ЕδI (т/ζ) рассчит. для С12Н15^О^: 265,3; обнаруж. 266,1. [М+Н]+, 1К=2,58 мин. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,45-7,31 (т, 1Н), 7,23 (44, 1=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,06 (4, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,31-3,94 (т, 4Н), 3,4 (5, 2Н), 1,42 (ц4, 1=6,8, 3,3 Гц, 6Н).
5-(5-Бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-фторбензонитрил (ΤΌΖ ΙΝΤ-3)
К перемешиваемому раствору 5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-фторбензонитрила ΤΌΖ ΙΝΤ-1 (25 г, 113 ммоль) и бромиду меди (30,4 г, 136 ммоль) в ΕΒ^Ν (400 мл) добавляли изоамилонитрит (15,9 г, 136 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разделяли между ЕА (2 х 250 мл) и 1 Ν НС1 (250 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Μ§δΟ4 и концентрировали. Сырой продукт перекристаллизовывали из ЕА с получением 23,5 г (73%) 5-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-фторбензонитрила ΤΌΖ ΙΝΤ-3 в виде бледно-желтого твердого вещества. Η'.ΜδΈδΙ (т/ζ) рассчит. для: Ο^ΒτΡΝβδ: 284,1; обнаруж. 285,9 [М+Н]+, 1К=3,27 мин. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,58 (44, 1=6,0, 2,3 Гц, 1Н), 8,40 (444, 1=8,9, 5,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,76 (1, 1=9,0 Гц, 1Н); 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 168,61, 162,47, 140,32, 134,88, 133,38, 126,13, 117,88, 112,91.
2-Бром-5-(3,4-диэтоксифенил)-1,3,4-тиадиазол ΤΌΖ ΙΝΤ-4 синтезировали аналогично, как описано для синтеза 2-бром-5-(3,4-диэтоксифенил)-1,3,4-тиадиазола ΤΌΖ ΙΝΤ-3, используя 5-(3,4диэтоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин. ΕΟΜδ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для: СпН^Вг^О^: 328,0; обнаруж. 329,1 [М+Н]+, 1К=2,58 мин. Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,47 (4, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,25 (4, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,84 (4, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,10 (4ц, 1=8,9, 7,0 Гц, 4Н), 1,42 (1, 1=7,0 Гц, 6Н).
2-Фтор-5-(тиазол-2-ил)бензонитрил (ΤΒΖ ΙΝΤ-1)
сы
Раствор 2-бромтиазола (25 г, 153,4 ммоль), (3-циано-4-фторфенил)бороновой кислоты (25,3 г, 153,3 ммоль), К2СО3 (63,6 г, 460 ммоль) и смесь 3:1 ЭМЕ/ШО (205 мл) насыщали Ν2 в течение 1 ч, затем добавляли Р4(РРЬ3)4 (9,2 г, 7,9 ммоль). Смесь затем дегазировали Ν2 в течение 5 мин и затем нагревали при 85°С в течение 7 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЕА (250 мл), промывали водой (200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл) и сушили М$ЗО4. Реакционную смесь отфильтровывали и концентрировали с получением бежевого твердого вещества. Сырой продукт очищали перекристаллизацией из смеси 20% ЕА/гексан с получением 22 г (71%) 2-фтор-5-(тиазол2-ил)бензонитрила Τ4Ζ ΙΝΤ-1 в виде бледно-желтого твердого вещества. ^СΜδ-ΕδI (т/ζ) рассчит. для С10Н5рN2δ: 204,2; обнаруж. 205,0 [М+Н]+, 1К=3,26 мин. Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,21-8,16 (т, 1Н), 8,15-8,08 (т, 1Н), 7,86-7,81 (т, 1Н), 7,36-7,32 (т, 1Н), 7,27-7,21 (т, 1Н). 13С ЯМР (101 МГц, СИСЬ) δ 164,31, 162,22, 143,73, 132,68, 131,28, 128,34, 119,94, 116,98, 113,10.
5-(5-Бромтиазол-2-ил)-2-фторбензонитрил (ΤΒΖ ΙΝΤ-2)
К 2-фтор-5-(тиазол-2-ил)бензонитрилу (21,8 г, 106,7 ммоль) в безводном ΌΜΡ (200 мл) добавляли перекристаллизованный Ν-бромсукцинимид (22,7 г, 128 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь подщелачивали 1 Ν №ЮН и промывали ЕА и насыщенным раствором хлорида натрия. Объединенные органические слои сушили М^О4, отфильтровывали и концентрировали с получением оранжевого масла. Сырой продукт очищали ускоренной хроматографией на силикагеле (20% ЕА/гексан) с получением 21 мг (70%) 5-(5-бромтиазол2-ил)-2-фторбензонитрила Τ4Ζ ΙΝΤ-2 в виде полубелого твердого вещества. ^СΜδ-ΕδI (т/ζ) рассчит. для С10Н4В^^: 283,1; обнаруж. 284,9 [М+Н]+, 1К=3,82 мин. Ή ЯМР (400 МГц, δ 8,15 (44, 1=5,9,
2,3 Гц, 1Н), 8,08 (444, 1=8,8, 4,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,78 (4, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,31 (1, 1=8,6 Гц, 1Н).
- 31 025672 (8)-4-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (ΙΝΏ ΙΝΤ-1)
В 3-горлую колбу объемом 100 мл, оснащенную внутренним термометром и капельной воронкой, добавляли (К)-(+)-2-метил-СВ8-оксазаборолидин (1,6 мл, 1 М раствор в толуоле) и борандиметилсульфид (150 мкл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем разбавляли ДХМ (10 мл). Добавляли боран-диметилсульфид (6,0 мл), и реакционную смесь охлаждали до -20°С. По каплям добавляли раствор 4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (2,5 г, 11,8 ммоль) в ДХМ (10 мл) в течение 20 мин, поддерживая реакционную температуру при -20 ± 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч после окончания добавления, затем гасили добавлением по каплям МеОН (10 мл). Реакционную смесь разбавляли МеОН (20 мл), и растворитель отгоняли при атмосферном давлении. Добавляли МеОН (30 мл) двумя порциями, и перегонку повторяли дважды. Весь растворитель упаривали с получением твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА/гексан) и перекристаллизацией из смеси 5:1 гексан/ЕА (30 мл) с получением 1,56 г (62%) (8)-4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола в виде белого порошка ΙΝΏ ΙΝΤ-1. ЬСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для С9Н9ВгО: 213,1; обнаруж. 196,9 [М-ОН]+, 1Κ=3,06 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,40 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,33 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,10 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,29 (άά, 1=12,6, 6,9 Гц, 1Н), 3,05 (άάά, 1=16,6, 8,7, 4,6 Гц, 1Н), 2,87-2,71 (т, 1Н), 2,50 (άάάά, 1=13,2, 8,4, 7,0, 4,6 Гц, 1Н), 1,94 (άάάά, 1=13,5, 8,8, 6,6, 5,5 Гц, 1Н), 1,80 (ά, 1=7,1 Гц, 1Н). 13С ЯМР (101 МГц, СЭСЕ) δ 146,82, 143,50, 131,24, 128,58, 123,21, 120,25, 76,83, 34,69, 31,19. Хиральная ВЭЖХ: (8)-4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол элюировали 10% ΙΡΑ в гексане: >99,9%% ее, 1Κ=6,27 мин.
(К)-4-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол ΙΝΏ ΙΝΤ-2 получали аналогично, используя (8)-(-)-2-метилСВ8-оксазаборолидин: 97,6% ее, 1К для (К)-энантиомера=5,83 мин.
(8)-((4-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)(трет-бутил)диметилсилан (ΙΝΏ ΙΝΤ-3) он отвз
Вг Вг
К раствору (8)-4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола ΙΝΏ ΙΝΤ-1 (1,56 г, 7,3 ммоль) в ΏΜΡ (5 мл) добавляли ΤΒΏΜδΟ (1,3 г, 8,7 ммоль) и имидазол (1,24 г, 18,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟ3 (30 мл) и экстрагировали ЕА (2 х 50 мл). Органические слои промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и сушили Μ§δΟ4. Сырой продукт очищали хроматографией (ЕА/гексан) с получением 2,1 г (88%) ^-(О-бром^Д-дигидро-Ш-инден-Еил^ксиХтрет-бутилЦиметилсилана ΙΝΏ ΙΝΤ-3 в виде белого твердого вещества. Εί’Μδ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для С15Н23ВгО8к 327,3; не наблюдали М+, 1Κ=5,73 мин (способ 2). Ή ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ 7,35 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,22 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,07 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,28(1, 1=7,1Гц, 1Н), 3,00 (άάά, 1=16,4, 9,1, 2,9 Гц, 1Н), 2,73 (ά1, 1=16,5, 8,3 Гц, 1Н), 2,42 (άάάά, 1=12,8, 8,0, 7,1, 3,0 Гц, 1Н), 1,91 (ά1ά, 1=12,8, 8,9, 7,1 Гц, 1Н), 0,98-0,88 (т, 9Н), 0,14 (ά, 1=7,4 Гц, 6Н).
(К)-((4-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)(трет-бутил)диметилсилан ΙΝΏ ΙΝΤ-4 получали аналогично, используя (К)-4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол.
(±)-4-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (ΙΝΏ ΙΝΤ-5)
К перемешиавемому раствору 4-броминданона (3 г, 14,2 ммоль) в безводном Е1ОН (30 мл) добавляли боргидрид натрия (0,36 г, 9,5 ммоль) и силикагель (2 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ЫаНСО3 (10 мл) и концентрировали для удаления Е1ОН. Водный слой экстрагировали ЕА (3х20 мл) и органическую фазу сушили М§8О4. После концентрирования сырой продукт очищали хроматографией (ЕА/гексан) с получением (±)-4-бром-2,3-дигидро-1Нинден-1-ола ΙΝΏ ΙΝΤ-5 (2,56 г, 85%) в виде белого твердого вещества. Εί’Μδ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для С9Н9ВЮ: 213,07; обнаруж. 195,0 [М-Н2О]+, 1Κ=3,07 мин. Ή ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ 7,35 (ά, 1=7,9, 1Н), 7,27 (ά, 1=7,4, 1Н), 7,05 (1, 1=7,7, 1Н), 5,23 (1, 1=6,2, 1Н), 3,00 (άάά, 1=16,6, 8,8, 4,6, 1Н), 2,84-2,66 (т, 1Н), 2,45 (άάάά, 1=13,2, 8,4, 7,0, 4,6, 1Н), 1,96-1,70 (т, 2Н).
- 32 025672 (8)-трет-Бутилдиметил((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)окси)силан (ΙΝΏ ΙΝΤ-6)
Раствор (8)-((4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)(трет-бутил)диметилсилана ΙΝΏ ΙΝΤ-3 (0,2 мг, 0,61 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бис-(1,3,2-диоксаборолана) (0,17 г, 0,67 ммоль) и ацетата калия (1,8 г, 0,45 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (4 мл) дегазировали пропусканием Ν2 через раствор в течение 10 мин. Добавляли РЕС12(Ерр£).СН2С12 (99 мг, 0,12 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ЕА (10 мл) и отфильтровывали через целит. Фильтрат промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили М§804 и отфильтровывали. Сырой продукт очищали хроматографией (ЕА/гексан) с получением 26 мг (45%) (8)трет-бутилдиметил((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)окси)силана ΙΝΏ ΙΝΤ-6 в виде белого твердого вещества. БСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для С21Н35В038г 374,4; обнаруж. 245,0 [М-ОТВ8]+, 1К=6,57 мин (способ 1). Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,66 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,36 (άά, 1=8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,19 (άά, 1=9,4, 5,4 Гц, 1Н), 5,21 (1, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,26 (άάά, 1=16,9, 8,9, 3,0 Гц, 1Н), 2,86 (άΐ, 1=16,8, 8,3 Гц, 1Н), 2,48-2,23 (т, 1Н), 1,86 (άΐά, 1=12,6, 8,8, 7,0 Гц, 1Н), 1,38-1,23 (т, 12Н), 1,00-0,81 (т, 9Н), 0,22-0,07 (т, 6Н). 13С ЯМР (101 МГц, СОС1;) δ 149,59, 145,08, 134,83, 134,75, 126,92, 125,78, 83,39, 76,52, 36,29, 30,78, 25,96, 24,96, 18,28, -4,29, -4,55.
(К)-трет-Бутилдиметил((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)окси)силан ΙΝΏ ΙΝΤ-7 получали аналогично, используя (К)-((4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)окси)(трет-бутил)диметилсилан ΙΝΏ ΙΝΤ-4. Рацемический (±)-трет-бутилдиметил((4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)силан ΙΝΏ ΙΝΤ-8 получали аналогично из ΙΝΏ ΙΝΤ-5.
Общая методика 1. Конденсация гетероциклического бромида с инданолборонатом.
В сосуд для микроволнового излучения объемом 20 мл загружали последовательно гетероциклический бромид (1 экв.), (К)-, (8)- или рацемический инданолдиоксаборолан (ΙΝΏ ΙΝΤ-6, 7 или 8, 1 экв.), ΏΜΕΉ20 (3:1, 0,05 М) и карбонат калия (3 экв.). Смесь дегазировали пропусканием Ν2 через перемешиваемый раствор в течение 10 мин. Добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,07 экв.) и смесь дегазировали в течение 2 мин. Сосуд закрывали и подвергали микроволновому излучению при 100°С до окончания реакции (40-60 мин). Добавляли дополнительно бромид при необходимости. Сосуд охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕА (10 х объемов), промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили М§804 и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА/гексан).
(8)-5-(5-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2фторбензонитрил
Получали, используя общую методику 1. В сосуд для микроволнового излучения объемом 20 мл загружали 5-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-фторбензонитрил ΤΏΖ ΙΝΤ-3 (30 мг, 0,1 ммоль), (8)-третбутилдиметил((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)силан ΙΝΏ ΙΝΤ-6 (43,6 мг, 0,11 ммоль), карбонат калия (44 мг, 0,32 ммоль) и 3:1 смесь ЭМЕ/Н20 (2 мл). Реакционную смесь дегазировали пропусканием Ν2 через перемешиваемый раствор в течение 10 мин. Добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 и смесь дегазировали в течение 2 мин. Сосуд подвергали микроволновому излучению при 100°С в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕА (10 мл) и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили М§804, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/гексан) с получением 25 мг (44%) (8)-5(5-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-фторбензонитрила в виде светло-желтого твердого вещества. ^'.^8^8! (т/ζ) рассчит. для С’24Н26Ж3,088г 451,15; обнаруж. 452,1 [М+Н]+, 1К=4,53 мин (способ 1). Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,34-8,25 (т, 2Н), 7,85 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,49 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,44-7,34 (т, 2Н), 5,34 (ΐ, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,46 (άάά, 1=16,8, 9,0, 2,8 Гц, 1Н), 3,13 (άΐ, 1=16,8, 8,3 Гц, 1Н), 2,61-2,50 (т, 1Н), 2,08-1,96 (т, 1Н), 0,98-0,95 (т, 9Н), 0,22-0,17 (т, 6Н).
(К)-5-(5-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2фторбензонитрил получали аналогично, используя (К)-трет-бутилдиметил((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)силан ΙΝΏ ΙΝΤ-7.
- 33 025672 (8)-5-(5-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-фторбензонитрил
ΟΝ ΟΝ
Получали, используя общую методику 1. Раствор 5-(5-бромтиазол-2-ил)-2-фторбензонитрила ΤΗΖ ΙΝΤ-2 (0,12 г, 0,42 ммоль), (§)-трет-бутилдиметил((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)силана ΙΝΏ ΙΝΤ-6 (0,16 г, 0,42 ммоль), карбоната калия (0,176 г, 1,2 ммоль) и 3:1 смесь ΏΜΕ/Η2Ο (2 мл) дегазировали Ν2 в течение 10 мин, затем добавляли РБ(РРй3)4 (0,034 г, 0,03 ммоль). Реакционную смесь дегазировали Ν2 в течение 2 мин, и затем нагревали при микроволновом излучении при 90°С в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЕА (20 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл). Объединенные органические слои сушили Μ§δΟ4, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали ускоренной хроматографией на силикагеле (30% ЕА/гексан) с получением 0,116 г (60%) (§)-5-(5-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-фторбензонитрила в виде белого твердого вещества. ЬСМ§-Е§1 (т/ζ) рассчит. для ίΥΗ^-ΡΝ^Οδδί: 450,6; обнаруж. 451,1 [М+Н]+, ΐκ=4,86 мин (способ 1). 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1,;) δ 8,30-8,14 (т, 2Н), 7,95 (5, 1Н), 7,45 (άά, 1=7,0, 0,9, 1Н), 7,32 (άάά, 1=23,9, 14,6, 11,0, 3Н), 5,32 (ί, 1=7,0, 1Н), 3,19 (άάά, 1=15,9, 8,8, 2,7, 1Н), 2,95 (άΐ, 1=16,1, 8,1, 1Н), 2,59-2,40 (т, 1Н), 2,08-1,89 (т, 1Н), 0,94 (5, 9Н), 0,17 (άά, 1=13,7, 7,8, 6Н).
(К)-5-(5-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-фторбензонитрил получали аналогично, используя (К)-трет-бутилдиметил((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)силан.
Общая методика 2. Замещение фтора изопропоксидом.
К перемешиваемому раствору (К)- или (З)-фторбензольного производного (1 экв.) в 1РА (0,02 М) добавляли изопропоксид натрия (1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч или до окончания реакции. После охлаждения растворитель упаривали досуха, и продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА/гексан).
(8)-5-(5-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2изопропоксибензонитрил
Получали, используя общую методику 2. К раствору (8)-5-(5-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)2.3- дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-фторбензонитрила (21 мг, 0,04 ммоль) в 1РА (2 мл) добавляли изопропоксид натрия (5 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения растворитель упаривали, и продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА/гексан) с получением (§)-5-(5-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила (15 мг, 68%). ЬСМ§-Е§1 (т/ζ) рассчит. для С28Н34Н2О288к 491,7, обнаруж. 492,2 [М+Н]+, ΐκ=5,17 мин (способ 1).
(К)-5-(5-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2изопропоксибензонитрил получали аналогично, используя (К)-5-(5-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)2.3- дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-фторбензонитрил.
(8)-5-(5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил
Получали, используя общую методику 2. К раствору (8)-5-(5-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-фторбензонитрила (116 мг, 0,25 ммоль) в 1РА (2 мл) добавляли изопропоксид натрия (21,1 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения растворитель упаривали, и продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА/гексан) с получением 151 мг (88%) (§)-5-(5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила ЬСМ§-Е§1 (т/ζ) рассчит. для С28Н34Ы2О2881: 490,7, обнаруж. 491,1 [М+Н]+, ΐκ=6,81 мин (способ 1).
(К)-5-(5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил получали аналогично, используя (К)-5-(5-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-фторбензонитрил.
- 34 025672
Общая методика 3. Снятие защит с силилзащищенных инданолов.
К перемешиваемому раствору (К)- или (З)-силилзащищенного инданола (1 экв.) в безводном ТГФ (0,06 М) добавляли 1 М тетрабутиламмонийфторид (5 экв.) в ТГФ, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение Ν2. После окончания реакционную смесь разбавляли ЕА (10х объемов) и промывали тщательно NаΗСО3, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили МдЗО4 и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА/гексан).
Соединения 1-3 и 69-70 получали, используя последовательность общих методик 1-3.
(8)-5-(5-(1-Гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 1)
К перемешиваемому раствору (З)-5-(5-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила (21 мг, 0,06 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) добавляли 1 М тетрабутиламмонийфторид (0,3 мл, 0,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕА (10 мл), промывали насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили М§ЗО4. Продукт очищали хроматографией (ЕА/гексан) с получением 8 мг (81%) (З)-5-(5-(1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила 1 в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ-ЕЗ1 (т/ζ) рассчит. для С^Н^НО^: 377,1; обнаруж. 378,1 [М+Н]+, 1К=3,67 мин. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,28-8,07 (т, 2Н), 7,86 (ά 1=7,5 Гц, 1Н), 7,57 (ά 1=7,5 Гц, 1Н), 7,40 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,08 (ά 1=9,0 Гц, 1Н), 5,41-5,18 (т, 1Н), 4,74 (άά, 1=12,2, 6,0 Гц, 1Н), 3,48 (άάά, 1=17,1, 8,7, 4,6 Гц, 1Н), 3,30-3,06 (т, 1Н), 2,722,40 (т, 1Н), 2,04 (άάά, 1=13,6, 8,7, 6,5 Гц, 1Н), 1,64 (5, 2Н), 1,44 (ά, 1=6,1 Гц, 5Н). 13С ЯМР (101 МГц, СЭС13) δ 167,61, 166,22, 162,23, 147,58, 142,93, 134,04, 133,83, 129,81, 128,30, 127,45, 127,09, 123,37, 116,14, 114,45, 104,34, 77,23, 76,71, 73,09, 36,24, 31,69, 22,32.
(К)-5-(5-(1-Гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил 2 получали аналогично, используя (К)-5-(5-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил.
(З)-5-(5-(1-Гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 70)
Получали, используя общую методику 3. К раствору сырого (З)-5-(5-(1-(третбутилдиметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила (0,11 г, 0,22 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) добавляли 1,0 М раствор ТВАР (1,0 мл) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 35 мг (41%) (З)-5-(5-(1-гидрокси-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила 70 в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ-ЕЗ1 (т/ζ): рассчит. для: С22Н20НО2З: 376,4; обнаруж. 377,1 [М+Н]+, ΐκ=3,66 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,14-7,89 (т, 2Н), 7,82-7,62 (т, 1Н), 7,35 (άά, 1=7,5, 2,6 Гц, 2Н), 7,22 (άά, 1=15,0, 7,5 Гц, 1Н), 7,02-6,77 (т, 1Н), 5,36-5,08 (т, 1Н), 4,65 (Бер!, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,10 (άάά, 1=16,1, 8,5, 4,6 Гц, 1Н), 2,932,80 (т, 1Н), 2,68-2,54 (т, 1Н), 2,44 (άάάά, 1=11,7, 8,3, 7,0, 4,7 Гц, 1Н), 2,01-1,77 (т, 1Н), 1,41-1,29 (т, 6Н). 13С ЯМР (101 МГц, СЭС13) δ 164,98, 161,11, 146,82, 141,23, 140,87, 137,98, 132,11, 131,99, 128,40, 128,03, 127,91, 126,67, 124,62, 116,13, 113,98, 103,76, 76,43, 72,55, 35,89, 30,78, 22,01. Хиральная ВЭЖХ: (З)-5-(5-(1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил элюировали, используя 15% 1РА в гексане: 100% ее; !К=24,19 мин.
(К)-5-(5-(1-Гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил 69 получали аналогично, используя (К)-5-(5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил: 97% ее, ΐκ для (К)-энантиомера=47,32 мин.
(З,Е)-N-(4-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (ΙΝΏ ΙΝΤ-9)
В высушенную в печи круглодонную колбу объемом 2 л загружали (З)-2-метилпропан-2сульфинамид (31,5 г, 260 ммоль), тетраэтоксид титана (81 г, 355 ммоль) и безводный толуол (250 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С, и по каплям добавляли раствор 4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1она (50,0 г, 236 ммоль) в безводном толуоле в течение 90 мин. Реакционную смесь затем перемешивали
- 35 025672 при 90°С в течение 4 ч, и затем в течение ночи при 70°С. Сырой ^,Е)-Ы-(4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид ΙΝΏ ΙΝΤ-9 использовали на следующей стадии без очистки. Εί',’Μδ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для С13Η18Β^NОδ: 315,0; обнаруж. 316,0 [М+Н]+, 1К=3,65 мин.
(К,Е)-Ы-(4-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид ΙΝΏ ΙΝΤ-10 получали аналогично, используя (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
^)-Ы-(^)-4-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (ΙΝΏ ΙΝΤ-11)
К перемешиваемой суспензии сырого ^,Е)-Ы-(4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2метилпропан-2-сульфинамида ΙΝΏ ΙΝΤ-9 в толуоле (250 мл) в атмосфере Ν2 добавляли безводный ТГФ (250 мл) и реакционную смесь охлаждали до -78°С. Добавляли боргидрид натрия (26,8 г, 710 ммоль) четырьмя порциями в течение 30 мин (внутреннюю температуру поддерживали ниже -65°С). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через слой целита для удаления солей Τι. Фильтрат обрабатывали ЕА (500 мл), насыщенным тартратом натрия калия (200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь отфильтровывали через слой целита и фильтрат сушили М^О4. Сырой продукт, полученный после концентрирования досуха, приводил к получению 46 г (61%) ^)-Ы-(^)-4-бром-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида ΙΝΏ ΙΝΤ-11 в виде беловатого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки. ^СМδ-ЕδI (т/ζ) рассчит. для С13Н1бВгКО8: 313,0; обнаруж. 314,0 [М+Н]+, 1К=3,84 мин.
(К)-Ы-((К)-4-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид ΙΝΏ ΙΝΤ-12 получали аналогично, используя (К,Е)-Ы-(4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2сульфинамид ΙΝΏ ΙΝΤ-10.
^)-4-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амина гидрохлорид (ΙΝΏ ΙΝΤ-13)
К перемешиваемой суспензии сырого ^)-Ы-(^)-4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2метилпропан-2-сульфинамида ΙΝΏ ΙΝΤ-11 (46 г, 145 моль) в МеОН (100 мл) добавляли 4 Ν НС1 в диоксане (109 мл) и желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Сырую реакционную смесь разбавляли МеОН (100 мл) и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, и полученное твердое вещество диспергировали в ацетонитриле (600 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 90 мин. Суспензию охлаждали до 0°С и твердое вещество отфильтровывали с получением 25 г (69%) ^)-4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амина гидрохлорида ΙΝΏ ΙΝΤ-13, который использовали на следующей стадии без очистки. ^СМδ-ЕδI (т/ζ) рассчит. для С9Н10ВгН: 211,09; обнаруж. 197,0 [МΝΉ2]+, 1К=1,76 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,76 (5, 2Н), 7,71 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,57 (Д 1=7,9 Гц, 1Н), 7,26 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,80 (5, 1Н), 3,06 (άάά, 1=16,9, 8,9, 5,2 Гц, 1Н), 2,93-2,76 (т, 1Н), 2,57-2,39 (т, 1Н), 2,11-1,92 (т, 1Н); 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 144,12, 141,60, 131,71, 129,02, 124,54, 119,29, 55,30, 31,52, 29,10.
(К)-4-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амина гидрохлорид ΙΝΏ ΙΝΤ-14 получали аналогично, используя (К)-Ы-(^)-4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид ΙΝΏ ΙΝΤ-12.
(Я)-трет-Бутил 4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илкарбамат (ΙΝΏ ΙΝΤ-15)
К сырому гидрохлориду ^)-4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амина ΙΝΏ ΙΝΤ-13 (16,6 г, 66 ммоль) в ДХМ (140 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (14,8 г, 146 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (16,0 г, 73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (50 мл) и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органические слои сушили М^О4 и продукт очищали перекристаллизацией из смеси 10% ЕА/гексан с получением 14 г (70%) (Я)-трет-бутил 4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илкарбамата ΙΝΏ ΙΝΤ-15 в виде беловатого твердого вещества. ^^δΐδΙ (т/ζ) рассчит. для С!4Н18В^О2: 312,2; обнаруж. 197,0 [М-ЛН2Вос]+, 1К=3,94 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,38 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,25 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,08 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,25 (άά, 1=15,9, 7,9 Гц, 1Н), 4,78 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 2,99 (άάά, 1=16,5, 9,0, 3,4 Гц, 1Н), 2,81 (άΐ, 1=16,5, 8,2 Гц, 1Н), 2,70-2,36 (т, 1Н), 1,94-1,71 (т, 1Н), 1,47 (ά, 1=5,2 Гц, 9Н). 13С ЯМР (101 МГц, СИСЬ) δ
- 36 025672
155,99, 146,13, 143,83, 131,35, 129,02, 123,41, 120,64, 80,10, 57,21, 33,71, 31,82, 28,86; Хиральная ВЭЖХ: (8)-трет-бутил 4-бром-2,3-дигидро-Ш-инден-1-илкарбамат элюировали, используя 2% ΙΡΑ в гексане: >99,9% ее, ΐΚ=11,08 мин.
(К)-трет-Бутил-4-бром-2,3-дигидро-Ш-инден-1-илкарбамат ΙΝΏ ΙΝΤ-16 получали аналогично из (К)-4-бром-2,3-дигидро-Ш-инден-1-амина гидрохлорида ΙΝΏ ΙΝΤ-14: >99,9% ее ΐΚ для (К)энантиомера=9,98 мин.
(8)-трет-Бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1илкарбамат (ΙΝΏ ΙΝΤ-17)
Раствор (8)-трет-бутил 4-бром-2,3-дигидро-Ш-инден-1-илкарбамата ΙΝΏ ΙΝΤ-15 (13,1 г, 42 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бис-(1,3,2-диоксаборолана) (11,7 г, 46 ммоль) и ацетата калия (12,3 мг, 125 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (100 мл) дегазировали пропусканием Ν2 через раствор в течение 30 мин, затем добавляли РбС12(брр£)-СЩС12 (6,8 г, 8,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 8 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ЕА (500 мл) и отфильтровывали через целит. Фильтрат промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили М§§04 и очищали хроматографией (ЕА/гексан) с получением 13 г (87%) (З)-трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-илкарбамата ΙΝΏ ΙΝΤ-17 в виде белого твердого вещества. ЬСМБ-ЕМ (т/ζ) рассчит. для ^οΗ30ΒΝ04: 359,2; обнаруж. 382,2 [М+Ыа]+, 1К=4,26 мин. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 7,66 (б, 1=7,3 Гц, 1Η), 7,39 (б, 1=7,5 Гц, 1Η), 7,19 (ί, 1=7,4 Гц, 1Η), 5,14 (бб, 1=15,8, 7,8 Гц, 1Η), 4,69 (б, 1=8,7 Гц, 1Η), 3,23 (ббб, 1=17,0, 8,8, 3,5 Гц, 1Η), 2,94 (6ί, 1=16,6, 8,2 Гц, 1Η), 2,53 (ббб, 1=11,4, 8,0, 3,9 Гц, 1Η), 1,73 (ббб, 1=16,4, 12,8, 8,6 Гц, 1Η), 1,46 (5, 9Η), 1,36-1,25 (т, 12Η). 13С ЯМР (101 МГц, СЭС1;) δ 156,21, 150,64, 143,43, 135,37, 127,25, 126,43, 83,95, 79,78, 56,19, 34,60, 31,57, 28,88, 25,37, 25,34.
(8)-трет-Бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1илкарбамат ΙΝΏ ΙΝΤ-18 получали аналогично, используя (К)-трет-бутил 4-бром-2,3-дигидро-Ш-инден-1илкарбамат ΙΝΏ ΙΝΤ-16.
Общая методика 4. Конденсация гетероциклических бромидов с инданамином.
В реакционную колбу для повышенного давления загружали последовательно гетероциклический бромид (1 экв.), (К)- или (§)-Вос-защищенный инданамин (1 экв.), ΌΜΕ:Η2Ο (3:1, 0,07 М) и карбонат калия (3 экв.). Смесь дегазировали пропусканием Ν2 через перемешиваемый раствор в течение 20 мин. Затем добавляли Рб(РРЬ3)4 (0,07 экв.), и смесь дегазировали в течение 5 мин. Реакционную колбу плотно закрывали и смесь нагревали при 85°С в течение 12-24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (2х объема) и перемешивали в течение 30 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали гексаном и сушили в высоком вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА/гексан) или использовали на следующей стадии без очистки.
(З)-трет-Бутил (4-(5-(3-циано-4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1ил)карбамат
ΟΝ ΟΝ
Получали, используя общую методику 4. Суспензию 5-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2фторбензонитрила ΤΌΖ ΙΝΤ-3 (1,5 г, 5,3 ммоль), (З)-трет-бутил (4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)карбамата ΙΝΏ ΙΝΤ-17 (1,9 г, 5,3 ммоль) и карбоната калия (2,2 г, 16 ммоль) в ΏΜΕ:Η2Ο (3:1, 70 мл) дегазировали Ν2 в течение 20 мин, затем добавляли Рб(РРЬ3)4 (0,43 г, 0,3 ммоль). Смесь дегазировали Ν2 в течение 5 мин, и суспензию нагревали в Ν2 при 85°С в течение 12 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в высоком вакууме с получением 2,3 г (100%) сырого (З)-трет-бутил (4-(5-(3-циано-4-фторфенил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)карбамата в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки. ЬСМЗ-ЕМ (т/ζ) рассчит. для ^3Η2ιΡΝ4Ο2δ: 436,1; обнаруж. 459,1 |М+№|'. 1К=4.19 мин.
(8)-трет-Бутил (4-(5-(3-циано-4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)карбамат получали аналогично, используя (К)-трет-бутил (4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)карбамат ΙΝΏ ΙΝΤ-18.
- 37 025672 (8)-трет-Бутил (4-(2-(3 -циано-4-фторфенил)тиазол-5 -ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)карбамат
Получали, используя общую методику 4. Раствор 5-(5-бромтиазол-2-ил)-2-фторбензонитрила ΤΗΖ ΙΝΤ-2 (2,0 г, 7,0 ммоль), (З)-трет-бутил (4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)карбамата ΙΝΏ ΙΝΤ-17 (2,5 г, 7,0 ммоль), карбоната калия (2,9 г, 21 ммоль) и 3:1 смесь ΏΜΕ/Η2Θ (30 мл) дегазировали Ν2 в течение 10 мин, затем добавляли Рб(РРЬ3)4 (0,57 г, 0,005 ммоль). Смесь дегазировали Ν2 в течение 2 мин и суспензию нагревали в атмосфере азота при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЕА (20 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл). Объединенные органические слои сушили Мд§О4, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали ускоренной хроматографией на силикагеле (30% ЕА/гексан) с получением 3,0 г (83%) (З)-трет-бутил (4-(2-(3-циано-4-фторфенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)карбамата в виде белого твердого вещества. ЬСМ§-Е§1 (т/ζ) рассчит. для 024Η22ΡΝ3Ο2δ: 435,5; обнаруж. 436,1 [М+Н]+, ΐκ=4,14 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, δ 8,20 (т, 2Н), 7,93 (к, 1Н), 7,44 (ά, 1=7,5 Гц,
1Н), 7,32 (т, 3Н), 5,26 (т, 1Н), 4,76 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,09 (т, 2Н), 2,65 (άάά, 1=12,5, 8,3, 4,6 Гц, 1Н), 1,84 (άφ 1=12,9, 8,5 Гц, 1Н), 1,48 (к, 9Н).
(8)-трет-Бутил (4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)карбамат
Получали, используя общую методику 2. К раствору (8)-трет-бутил (4-(5-(3-циано-4-фторфенил)1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамата (2,5 г, 5,7 ммоль) в 1РА (30 мл) добавляли изопропоксид натрия (0,61 г, 7,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения смесь концентрировали до 50% объема, и суспензию охлаждали до 0°С. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в высоком вакууме с получением 1,14 г (42%) (З)-трет-бутил (4-(5(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамата в виде беловатого твердого вещества. ЬСМ§-Е§1 (т/ζ) рассчит. для С26Н2^4О38: 476,2; обнаруж. 477,2 (М+Н). 1К=4,12 мин. ’Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,26-8,04 (т, 2Н), 7,82 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,49 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,38 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,38-5,08 (т, 1Н), 4,94-4,62 (т, 1Н), 3,54-3,32 (т, 1Н), 3,21 (к,
1Н), 2,80-2,59 (т, 1Н), 1,97-1,74 (т, 1Н), 1,52-1,35 (т, 15Н). ’3С ЯМР (101 МГц, СОСЪ) δ 166,93, 165,54, 161,59, 155,65, 145,84, 142,05, 133,28, 128,71, 127,59, 126,64, 126,33, 122,72, 115,54, 113,86, 103,69, 79,59, 72,50, 60,35, 55,73, 33,78, 31,27, 28,39, 21,74.
(К)-трет-Бутил (4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил) карбамат получали аналогично, используя (З)-трет-бутил (4-(5-(3-циано-4-фторфенил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамат.
(8)-трет-Бутил (4-(5-(3 -циано-4-изопропоксифенил)тиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 ил)карбамат
Получали, используя общую методику 2. К раствору (8)-трет-бутил (4-(2-(3-циано-4фторфенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамата (2,5 г, 5,7 ммоль) в 1РА (50 мл) добавляли изопропоксид натрия (0,61 г, 7,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения смесь концентрировали до 50% объема и суспензию охлаждали до 0°С. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в высоком вакууме с получением 2,66 г (98%) (З)-трет-бутил (4-(5(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамата. ЬСМ§-Е§1 (т/ζ) рассчит. для С27Н29№О38: 475,1; обнаруж. 476,2 (М+Н). 4^=4,30 мин. ’Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,19-8,05 (т, 2Н), 7,89 (к, 1Н), 7,43 (к, 1Н), 7,39-7,28 (т, 2Н), 7,04 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,39-5,15 (т, 1Н), 4,73 (к, 2Н), 3,20-2,94 (т, 2Н), 2,69-2,57 (т, 1Н), 1,94-1,77 (т, 1Н), 1,49 (к, 9Н), 1,44 (ά, 1=6,1 Гц, 6Н).
Общая методика 5. Получение гетероциклических инданаминов.
К перемешиваемой суспензии (К)- или (§)-Вос защищенного инданамина (1 экв.) в 1,4-диоксане (0,2 М) добавляли 4 Ν НС1 в 1,4-диоксане (10 экв.) и смесь нагревали при 55°С до окончания реакции (35 ч). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением чистого продукта в виде гидрохлорида.
Соединения 4-6 и 71-72 получали с помощью общих методик 4, 2 и 5.
- 38 025672 (8)-5-(5-(1-Амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид (соединение 4)
Получали, используя общую методику 5. К перемешиваемому раствору (8)-трет-бутил (4-(5-(3циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамата (1,1 г, 2,3 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 4 N НС1 раствор в 1,4-диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до 0°С реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл), полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 980 мг (96%) (8)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорида 4 в виде белого твердого вещества. ЬСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для С21Н2^4О8, 376,1; обнаруж. 377,1 (М+Н). 1К=2,35 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,64-8,51 (т, 3Η), 8,41 (Е, 1=2,3 Гц, 1Η), 8,32 (ЕЕ, >8,9, 2,4 Гц, 1Η), 7,99 (Е, >7,4 Гц, 1Η), 7,84 (Е, >7,6 Гц, 1Η), 7,59-7,49 (т, 2Н), 4,95 (Ер 1=12,2, 6,1 Гц, 1Η), 4,84 (5, 1Η), 3,54-3,32 (т, 1Η), 3,30-3,15 (т, 1Η), 2,65-2,53 (т, 1Η), 2,12 (ЕЕЕ, 1=13,9, 5,6, 3,0 Гц, 1Η), 1,37 (ЕЕ, >10,4, 6,1 Гц, 6Н). 13С ЯМР (101 МГц, СЭС13) δ 166,61, 166,11, 161,5, 143,05, 141,73, 134,16, 133,45, 129,74, 128,26, 127,84, 126,47, 122,33, 115,79, 115,2, 102,53, 72,43, 54,75, 31,48, 30,12, 21,74. Хиральная ВЭЖХ: (8)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 4 элюировали, используя 30% ЕЮН в гексане плюс 0,1% ΌΕΆ: 99,0% ее, 1К=34,2 мин.
(К)-5-(5-( 1 -Амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 5 получали аналогично, используя (К)-трет-бутил (4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамат: >99,9% ее, 1К=28,8 мин.
(8)-5-(2-(1-Амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид (соединение 71)
Получали, используя общую методику 5. К перемешиваемому раствору (8)-трет-бутил (4-(5-(3циано-4-изопропоксифенил)тиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамата (1,0 г, 2,1 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл) добавляли 4 N НС1 раствор в 1,4-диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до 0°С реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл), и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (20 мл) и сушили с получением 0,86 г (100%) (8)-5-(2-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-5-ил)-2изопропоксибензонитрила гидрохлорида 71. ЬСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для С22Н2^3О8: 375,1; обнаруж. 376,2 (М+Н). Ц=2,45 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,64 (Е, Э=3,6 Гц, 2Н), 8,30 (Е, Э=2,3 Гц, 1Н), 8,23 (ЕЕ, >8,9, 2,4 Гц, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,70 (ЕЕ, >7,6, 2,6 Гц, 2Н), 7,45 (ЕЕ, >8,4, 5,4 Гц, 2Н), 4,91 (Ер 1=12,2, 6,1 Гц, 1Н), 4,85-4,58 (т, 1Н), 3,36-3,21 (т, 1Н), 3,21-3,04 (т, 1Н), 2,63-2,51 (т, 1Н), 2,09 ДЕ, 1=8,3, 2,8 Гц, 1Н), 1,43-1,28 (т, 6Н). 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 166,61, 166,11, 161,50, 143,05, 141,73, 134,16, 133,45, 129,74, 128,26, 127,84, 126,47, 122,33, 115,79, 115,20, 102,53, 72,43, 54,75, 31,48, 30,12, 21,74. Хиральная ВЭЖХ: (8)-5-(2-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид элюировали в смеси 8% ЕЮН/гексан: >99,9% ее, 1К=67.15 мин (хиральный способ 1).
(К)-5-(2-(1-Амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 72 получали аналогично, используя (К)-трет-бутил (4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-2-ил)2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамат: 99,0% ее, 1К для (К)-энантиомера=62,18 мин.
Общая методика 6. Получение инданамидов через конденсацию кислоты.
К подходящей кислоте (1 экв.) в ΌΜΡ (0,05 М) добавляли НОВ! (1,3 экв.) и ЕЭС (1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч или до полной активации кислоты. (К)- или (8)-инданамин (1 экв.) добавляли одной порцией и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Сырую реакционную смесь подвергали препаративной ВЭЖХ очисткой. Продукты, которые содержали Вос-защищенные аминобоковые цепи, затем обрабатывали 4 Ν НС1 в 1,4-диоксане, и нагревали при 55°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и отфильтровывали с получением целевых продуктов в виде гидрохлоридов.
Соединения 7-13, 49, 73, 74, 77-86 получали, используя общую методику 6.
(8)^-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2гидроксиацетамид (соединение 7)
- 39 025672
Получали, используя общую методику 6. Раствор 2-гидроксиуксусной кислоты (4 мг, 0,05 ммоль), ΗОΒΐ (8,8 мг, 0,06 ммоль), ЕЭС (12,5 мг, 0,06 ммоль) и ΌΙΕΆ (15 мг, 0,11 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли (8)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 4 в ΌΜΡ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением 10 мг (50%) (8)-Н-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)-2-гидроксиацетамида 7 в виде белого твердого вещества. Εί'.'Μ8-Ε8Ι (т/ζ) рассчит. для: 434,1; обнаруж. 435,1 [М+Н]+, Ц=3,11 мин. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,19 (йй, й=8,9, 2,3 Гц, 1Η), 8,12 (й, й=2,2 Гц, 1Η), 7,79 (й, й=7,6 Гц, 1Η), 7,42 (й, >7,5 Гц, 1Η), 7,34 (ΐ, ί=7,6 Гц, 1Η), 7,09(й, 1=9,0Гц, 1Н), 6,85 (й, й=8,5 Гц, 1Η), 5,71-5,46 (т, 1Η), 4,76 (йр ί=12,2, 6,1 Гц, 1Η), 4,21 (5, 2Η),
3.46 (ййй, >17,0, 8,7, 3,6 Гц, 1Η), 3,30-3,09 (т, 1Η), 2,69 (ййй, ί=16,6, 8,3, 4,0 Гц, 1Η), 2,08-1,80 (т, 2Η),
1.46 (й, >6,1 Гц, 6Н). 13С ЯМР (101 МГц, СПС13) δ 167,44, 166,23, 162,20, 145,53, 142,82, 133,89, 133,79, 129,53, 128,28, 127,20, 126,93, 123,12, 116,03, 114,38, 104,22, 73,06, 62,72, 54,46, 33,91, 31,98, 22,24.
(К)-Н-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)-2гидроксиацетамид 8 получали аналогично, используя (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 5.
(8)-Н-(4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)-2-гидроксиацетамид (соединение 73)
Получали, используя общую методику 6. Раствор 2-гидроксиуксусной кислоты (2 мг, 0,02 ммоль), ΗОΒΐ (4,8 мг, 0,06 ммоль), ЕЭС (7,0 мг, 0,06 ммоль) и ΌΙΕΆ (7,7 мг, 0,06 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли (8)-5-(2-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-5-ил)-2изопропоксибензонитрила гидрохлорид 71 в ΌΜΡ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырую реакционную смесь подвергали препаративной ВЭЖХ с получением 5 мг (58%) ((8)-Н-(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1ил)-2-гидроксиацетамида 73 в виде белого твердого вещества. Εί'.’Μ8-Ε8Ι (т/ζ) рассчит. для:
433,2; обнаруж. 434,1 [М+Н]+, Ц=3,11 мин.
Общая методика 7. Получение инданамидов через хлорангидриды кислот.
К перемешиваемому раствору гидрохлорида (К)- или (8)-инданамина (1 экв.) в безводном ДХМ (0,03 М) добавляли триэтиламин (3 экв.), затем подходящий хлорангидрид кислоты (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель упаривали и продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Соединения 14, 15, 75, 76, 87 и 88 получали, используя общую методику 7.
(8)-Н-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)ацетамид (соединение 14)
Получали, используя общую методику 7. К перемешиваемому раствору (8)-5-(5-(1-амино-2,3дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорида 4 (15 мг, 0,03 ммоль) в безводном ДХМ (1 мл) добавляли триэтиламин (11 мг, 0,1 ммоль), затем ацетилхлорид (4,2 мг, 0,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали и сырую смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением (8)-Ы-(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)ацетамида 14. Εί'.’Μ8-Ε8Ι (т/ζ) рассчит. для: СД^АЗ: 418,2; обнаруж. 419,3 [М+Н]+, 1К=3,34 мин. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,20 (йй, >8,9, 2,3 Гц, 1Η), 8,13 (й, >2,2 Гц, 1Η), 7,81 (й, >7,6 Гц, 1Η), 7,45 (й, >7,5 Гц, 1Η), 7,36 (ΐ, ί=7,6 Гц, 1Η), 7,08 (й, >9,0 Гц, 1Η), 5,83 (й, >8,4 Гц, 1Η), 5,57 (ц, 1=7,9 Гц, 1Η), 4,76 (йр 1=12,2, 6,1 Гц, 1Η), 3,46 (ййй, 1=17,1, 8,8, 3,8 Гц, 1Η), 3,28-3,15 (т, 1Η), 2,75-2,62 (т, 1Η), 2,07 (5, 3Η), 1,98-1,80 (т, 1Η), 1,46 (й, 1=6,1 Гц, 6Н). 13С ЯМР (101 МГц, СОСЕ) δ 170,36, 167,43, 166,14, 162,16, 145,92, 142,83, 133,89, 133,77, 129,44, 128,23, 127,18, 126,95, 123,21, 116,05, 114,36, 104,23, 73,03, 55,00, 34,03, 31,95, 23,92, 22,24.
(К)-Н-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)ацетамид 15 получали аналогично, используя (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 5.
- 40 025672
^)^-(4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метоксиацетамид (соединение 76)
Получали, используя общую методику 7. К перемешиваемому раствору ^)-5-(2-(1-амино-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорида 71(15 мг, 0,03 ммоль) в безводном ДХМ (1 мл) добавляли триэтиламин (11 мг, 0,1 ммоль), затем 2-метоксиацетилхлорид (11,8 мг, 0,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали и сырую смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением ^)-^(4-(2-(3-циано-4изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метоксиацетамида 76. Εί','Μδ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для: ^5Η25Ν3Ο3δ: 447,2; обнаруж. 448,1 [М+Н]+, 1К=3,70 мин.
Общая методика 8. Получение инданкарбаматов.
К перемешиваемому раствору (К)- или (Ь)-инданамина (1 экв.) в ДХМ (0,03М) добавляли ТЭА (3 экв.) и подходящий карбонохлоридат (1,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель упаривали и чистый продукт выделяли осаждением водой или препаративной ВЭЖХ.
Соединения 16, 68, 89 и 90 получали, используя общую методику 8.
^)-Метил (4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)карбамат (соединение 16)
Получали, используя общую методику 8. К перемешиваемому раствору ^)-5-(5-(1-амино-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорида 4 (15 мг, 0,03 ммоль) и ТЭА (11 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли метилхлорформиат (10 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали и добавляли воду (2 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в высоком вакууме с получением 12 мг (92%) ^)-метил (4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамата 16 в виде белого твердого вещества. Εί’Μδ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для С23Н2^4О^: 434,1; обнаруж. 435,3 [М+Н]+, 1К=3,69 мин.
^)-Метил (4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамат (соединение 90)
Получали, используя общую методику 8. К перемешиваемому раствору ^)-5-(2-(1-амино-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорида 71 (15 мг, 0,03 ммоль) и ТЭА (11 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли метилхлорформиат (10 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали и добавляли воду (2 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в высоком вакууме с получением 6 мг (51%) ^)-метил(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил)карбамата 90 в виде белого твердого вещества. ΕΕ’Μδ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для С24Н23^О^: 433,2; обнаруж. 434,1 [М+Н]+, £К=3,86 мин.
Общая методика 9. Алкилирование инданаминов.
К раствору (К)- или (Ь)-инданамина в СΗ3СN (0,2 М) добавляли К2СО3 (3 экв.) и подходящий алкилгалогенид (1,2 экв.). В некоторых случаях использовали ТЭА (3 экв.) и ΌΜΡ (0,1 М). Смесь нагревали при 80-95°С до исчезновения исходного материала или преобладания диалкилирования амина. При необходимости добавляли дополнительный алкилгалогенид для управления реакции. Реакционную смесь отфильтровывали для удаления неорганических твердых веществ и концентрировали, повторно суспендировали в ЕА и промывали водой. Органический слой сушили и концентрировали, затем очищали хроматографией (МеОН/ДХМ) или препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта. С ΤΒδзащищенных спиртов снимали защитные группы с помощью 4 N НС1.
Соединения 17-20 и 91-95 получали, используя общую методику 9.
- 41 025672 (К)-5-(5-(1-((2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)амино)-2,3-дигидро-1Ы-инден-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил
Получали, используя общую методику 9. К суспензии (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорида 5 (50 мг, 0,12 ммоль) в безводном ΌΜΡ (5 мл) добавляли ТЭА (36,7 мг, 0,36 ммоль) и (2-брометокси)(трет-бутил)диметилсилан (34,6 мг, 0,14 ммоль). Раствор перемешивали при 95°С. Через 16 ч добавляли еще (2-брометокси)(третбутил)диметилсилан (34,6 мг, 0,14 ммоль) и нагревание продолжали в течение 12 ч. Добавляли воду (5 мл) и реакционную смесь экстрагировали ЕА (2x5 мл). Органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и очищали колоночной хроматографией (ЕА/гексан) с получением 10 мг (15%) (К)-5-(5-(1-((2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)амино)-2,3-дигидро-1Ы-инден-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила. ЬСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для: 029Η38Ν4Ο2δδί: 534,3; обнаруж. 535,3 [М+Н]+, ΐκ=3,08 мин.
(8)-5-(5-(1-((2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил получали аналогично, используя (8)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро1И-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 4.
(К)-5-(5-(1-((2-Гидроксиэтил)амино)-2,3-дигидро-1Ы-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 17)
К (К)-5-(5-( 1 -((2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)амино)-2,3-дигидро-1Ы-инден-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрилу (10 мг, 0,018 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли 4 Ν ИС1 в диоксане (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и растворитель упаривали. Сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7 мг (90%) (К)-5-(5-(1-((2гидроксиэтил)амино)-2,3-дигидро-1Ы-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила 17. ЬСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для: ΥΗ24Ν4Ο2δ: 420,2; обнаруж. 421,2 [М+Н]+, 0=2.38 мин. 'Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,19 (άά, 1=8,9, 2,3 Гц, 1Η), 8,15 (ά, 1=2,2 Гц, 1Η), 7,97 (ά, 1=7,6 Гц, 1Η), 7,88 (ά, 1=7,7 Гц, 1Η), 7,48 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Η), 7,10 (ά, 1=9,0 Гц, 1Η), 4,94 (ά, 1=4,2 Гц, 1Η), 4,76 (άΐ, ΐ=12,2, 6,1 Гц, 1Η), 3,89 (ά, ΐ=16,3 Гц, 2Н), 3,68-3,20 (т, 2Н), 3,20-2,89 (т, 2Н), 2,72-2,53 (т, 2Н), 2,65-2,53 (т, 1Η), 2,49-2,27 (т, 1Η), 1,44 (ά, Д=6,1 Гц, 6Н).
(8)-5-(5-(1-((2-Гидроксиэтил)амино)-2,3-дигидро-1Ы-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил 18 получали аналогично, используя (8)-5-(5-(1-((2-((третбутилдиметилсилил)окси)этил)амино)-2,3-дигидро-1Η-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил.
(8)-5-(5-(1-((2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)амино)-2,3-дигидро-1Ы-инден-4-ил)тиазол-2ил)-2-изопропоксибензонитрил
Получали, используя общую методику 9. К суспензии (8)-5-(2-(1-амино-2,3-дигидро-1И-инден-4ил)тиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорида 71 (25 мг, 0,06 ммоль) в безводном ΌΜΡ (2 мл) добавляли ТЭА (7,3 мг, 0,36 ммоль) и (2-брометокси)(трет-бутил)диметилсилан (6,9 мг, 0,14 ммоль). Раствор перемешивали при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕА (10 мл), промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Концентрирование и очистка колоночной хроматографией (ЕА/гексан) приводила к получению 29 мг (90%) (8)-5-(5-(1-((2-((третбутилдиметилсилил)окси)этил)амино)-2,3-дигидро-1И-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила в виде темно-серого твердого вещества. ЬСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для: ΥΗ39Ν3Ο2δδί: 533,3; обнаруж. 534,3 [М+Н]+, ΐκ=3,22 мин.
(К)-5-(5-(1-((2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-тиазол-2ил)-2-изопропоксибензонитрил получали аналогично, используя (К)-5-(2-(1-амино-2,3-дигидро-1Иинден-4-ил)тиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 72.
- 42 025672 (8)-5-(5-(1-((2-Гидроксиэтил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 92)
К раствору (8)-5-(5-(1-((2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила (10 мг, 0,018 ммоль) в диэтиловом эфире (1 мл) добавляли 2 N НС1 в диэтиловом эфире (0,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и растворитель упаривали. Сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6 мг (80%) (8)-5(5-(1-((2-гидроксиэтил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила 92. ЬСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для: С24Н25^О28: 419,2; обнаруж. 420,2 [М+Н]+, 0=2,43 мин.
(К)-5-(5-(1-((2-Гидроксиэтил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил 91 получали аналогично, используя (К)-5-(5-(1-((2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)амино)2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил.
(8)-Метил 2-((4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)амино)ацетат
Получали, используя общую методику 9. К суспензии (8)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорида 4 (150 мг, 0,36 ммоль) в СНзСN (5 мл) добавляли К2СО3 (150,9 мг, 1,09 ммоль) и метил 2-бромацетат (67 мг, 0,43 ммоль). Суспензию перемешивали при 80°С. Через 6 ч добавляли еще метил 2-бромацетат (6,7 мг, 0,043 ммоль) и нагревание продолжали в течение 12 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и концентрировали. Остаток повторно суспендировали в ЕА (15 мл), промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (МеОН/ДХМ) с получением 146 мг (90%) (8)-метил 2-((4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил)амино)ацетата в виде белого твердого вещества. ЬСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для С24Н2у4О38: 448,2; обнаруж. 449,1 [М+Н]+, 0=2,48 мин.
(К)-Метил 2-((4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)амино)ацетат получали аналогично, используя (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 5.
(8)-Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)амино)ацетат
К раствору (8)-метил 2-((4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)амино)ацетата (146 мг, 0,35 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (85,3 мг, 0,39 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (10 мл) и промывали №1НС.'О3, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА/гексан) с получением 118 мг (66%) (8)-метил 2-((трет-бутоксикарбонил)(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)2.3- дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)ацетата в виде белого твердого вещества. ЬСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для С29Н32^О58: 548,2; не обнаруж. М+, 0=4,19 мин.
(К)-Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)2.3- дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)ацетат получали аналогично, используя (К)-метил 2-((4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)ацетат.
(8)-2-((трет-Бутоксикарбонил)(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)амино)уксусная кислота
К перемешиваемому раствору (8)-метил 2-((трет-бутоксикарбонил)(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)ацетата (120 мг, 0,21 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 6 Ν раствор гидроксида натрия (180 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали, и остаток растворяли в воде (5 мл) и подкисляли 1 N НС1. Смесь экстрагировали ЕА (3x5 мл) и органические слои промывали насыщенным
- 43 025672 раствором хлорида натрия, сушили М§8О4 и концентрировали с получением 108 мг (92%) (§)-2-((третбутоксикарбонил)(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)амино)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки. ^СΜδ-ЕδI (т/ζ) рассчит. для С28Н30Ы4О58: 534,2; не обнаруж. М+, 1Κ=3,81 мин.
(К)-2-((трет-Бутоксикарбонил)(4-(5-(3 -циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)уксусную кислоту получали аналогично, используя (К)-метил 2-((третбутоксикарбонил)(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)амино)ацетат. (§)-Метил 2-((4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден1-ил)амино)ацетат (соединение 99)
Получали, используя общую методику 9. К суспензии ^^-Ц-Д-амино^Д-дигидро-Ш-инденЧил)тиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорида 71 (150 мг, 0,36 ммоль) в СН3СЫ (5 мл) добавляли К2СО3 (150,9 мг, 1,09 ммоль) и метил 2-бромацетат (66 мг, 0,43 ммоль). Суспензию перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и концентрировали. Остаток повторно суспендировали в ЕА (15 мл), промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА/гексан) с получением 76 мг (47%) УДметил 2-((4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)амино)ацетата в виде белого твердого вещества. ^СΜδ-ЕδI (т/ζ) рассчит. для С25Н25Ы3О38: 447,2; обнаруж. 448,2 [М+Н]+, 1Κ=2,57 мин. Ή ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ 8,23-8,01 (т, 2Н), 7,90 (5, 1Н), 7,41 (άά, 1=21,0, 7,4 Гц, 1Н), 7,29 (άά, 1=9,8, 5,2 Гц, 1Н), 7,04 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,04 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,74 (ά1, 1=12,1, 6,1 Гц, 1Н), 4,33 (1, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,76 (ά, 1=4,8 Гц, 3Н), 3,55 (5, 2Н), 3,24 (άάά, 1=15,8, 8,2, 5,6 Гц, 1Н), 3,05-2,86 (т, 1Н), 2,47-2,25 (т, 2Н), 2,02-1,84 (т, 1Н), 1,53-1,36 (т, 6Н). 13С ЯМР (101 МГц, СПСЕ) δ 173,14, 164,87, 161,08, 146,06, 141,45, 141,28, 138,20, 132,13, 131,96, 128,08, 127,98, 127,56, 126,77, 124,66, 116,17, 114,01, 103,76, 72,55, 62,94, 52,19, 48,53, 32,99, 31,34, 22,04.
(К)-Метил 2-((4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)амино)ацетат получали аналогично, используя (К)-5-(2-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол5-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 72.
(§)-Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро1Н-инден-1 -ил)амино)ацетат
К раствору (§)-метил 2-((4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)амино)ацетата (76 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (44,5 мг, 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (10 мл) и промывали ЫаНСО3, водой, насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушили. Концентрирование фильтрата приводило к получению 90 мг (96%) (§)-метил 2-((третбутоксикарбонил)(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)амино)ацетата в виде белого твердого вещества. ^СΜδ-ЕδI (т/ζ) рассчит. для С30Н33Ы3О58: 547,21; не обнаруж. М+, 1Κ=4,42 мин.
(К)-Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил)амино)ацетат получали аналогично, используя (К)-метил 2-((4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил) амино)ацетат.
(δ)-2-((трет-Бутоксикарбонил)(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Ηинден-1-ил)амино)уксусная кислота
К перемешиваемому раствору (§)-метил 2-((трет-бутоксикарбонил)(4-(2-(3-циано-4изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)ацетата (120 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 6 Ν гидроксид натрия (180 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали, остаток растворяли в воде (5 мл) и подкисляли 1 Ν НС1. Смесь экстрагировали ЕА (3х5 мл) и органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили М§8О4 и концентрировали с получением 110 мг (94%) УдЗ-Цтрет-бутоксикарбониЦЕ-Ц-Дциано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки. ^СΜδ-ЕδI (т/ζ) рассчит. для СДНпЕзОД: 533,2; обнаруж. 534,2 [М+Н]+, 1Κ=3,92 мин.
- 44 025672 (К)-2-((трет-Бутоксикарбонил)(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-Шинден-1-ил)амино)уксусную кислоту получали аналогично, используя (К)-метил 2-((третбутоксикарбонил)(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1ил)амино)ацетат.
Общая методика 10. Получение инданаминоамидов.
К Вос-защищенной (К)- или ^)-инданаминокислоте (1 экв.) в ΌΜΡ (2 М) добавляли ΗОΒΐ (1,35 экв.) и ΕΌί'.' (1,35 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляли подходящий амин (1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Вос-защищенный аминоамид осаждали водой или экстрагировали ЕА и сушили Μ§δО4. Продукт очищали перекристаллизацией или препаративной ВЭЖХ. Полученное твердое вещество нагревали в смеси 4 М ΗΟ/диоксан при 50°С до окончания реакции. Продукт осаждался в виде гидрохлорида добавлением диэтилового эфира.
Соединения 21-25, 39 и 98, 100-108 получали, используя общую методику 10.
(δ)-2-((4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Η-инден-1-ил)амино)-Ы^-диметилацетамида гидрохлорид (соединение 21)
Получали, используя общую методику 10. К ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)амино)уксусной кислоте (25 мг, 0,04 ммоль) добавляли ΗОΒΐ (9,4 мг, 0,07 ммоль) и ΕΌΡ (13,3 мг, 0,07 ммоль) в безводном ΌΜΡ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляли диметиламин (2,3 мг, 0,05 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением Вос-продукта амидоамида в виде белого твердого вещества. Этот материал обрабатывали 4 Ν ΗΟ в диоксане при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (5 мл) и полученное твердое вещество собирали с получением 10 мг (46% с двух стадий) ^)-2-((4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидроШ-инден-1-ил)амино)-Н^-диметилацетамида гидрохлорида 21. ΒΡΜδ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для ίΥΗ^-Ν.^δ: 461,2; обнаруж. 462,1 [М+Н]+, 1К=3,90 мин.
(К)-2-((4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-Ы^-диметилацетамида гидрохлорид 22 получали аналогично, используя (К)-2-((третбутоксикарбонил)(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)амино)уксусную кислоту.
5-(5-(^)-1-((2-(^)-3-Гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 104)
Получали, используя общую методику 10. К ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)(4-(2-(3-циано-4изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)амино)уксусной кислоте (12 мг, 0,02 ммоль) и ΗОΒΐ (4,5 мг, 0,03 ммоль) добавляли ΕΌΡ (6,4 мг, 0,03 ммоль) в безводном ΌΜΡ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляли ^)-пирролидин-3-ол (2,3 мг, 0,02 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением Вос-продукта амидоамида в виде белого твердого вещества. Этот материал обрабатывали 4 Ν ИС1 в диоксане при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (5 мл) и полученное твердое вещество собирали с получением 5 мг (50% с двух стадий) 5-(5-(^)-1-((2-(^)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорида 104. ΒΡΜδ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для ^Ηβ^Ν^δ: 502,2; обнаруж. 503,2 [М+Н]+, 1К=3,77 мин.
5-(5-((К)-1-((2-(^)-3-Гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 102 получали аналогично, используя (К)-2-((третбутоксикарбонил)(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1ил)амино)уксусную кислоту.
(К)-2-((4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)уксусная кислота (соединение 27)
К перемешиваемому раствору (К)-2-((трет-бутоксикарбонил)(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)- 45 025672
1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Η-инден-1-ил)амино)уксусной кислоты (20 мг, 0,03) ммоля в 1,4диоксане (0,5 мл) добавляли 4 Ν Η0 в 1,4-диоксане (0,2 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч, затем смесь концентрировали и обрабатывали диэтиловым эфиром с получением 13 мг (К)-2-((4-(5-(3циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Η-инден-1 -ил)амино)уксусной кислоты в виде желто-зеленого твердого вещества. ЬСМЗ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для 03Η22Ν4Ο38: 434,14, обнаруж.
435,2 [М+Н]+, ΐΚ=2,51 мин.
(8)-2-((4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)уксусную кислоту 26 получали аналогично, используя (З)-2-((трет-бутоксикарбонил)(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Η-инден-1-ил)амино)уксусную кислоту.
(Κ)-2-((4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Η-инден-1-ил)амино)уксусная кислота (соединение 96)
К (К)-метил 2-((4-(2-(3 -циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5 -ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1 ил)амино)ацетату (100 мг, 0,22 ммоль) в этаноле добавляли 2 Ν Ν;·ιΟΗ (1,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель упаривали, остаток растворяли в воде и подкисляли 1 Ν Η0. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 60 мг (63%) (К)-2-((4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)уксусной кислоты 96 в виде желто-зеленого твердого вещества. ЬСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для 04Η23Ν3Ο38: 433,1; обнаруж. 434,2 [М+1]+, 1К=2,61 мин.
(8)-2-((4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)амино)уксусную кислоту 97 получали аналогично, используя (З)-метил 2-((4-(2-(3-циано-4изопропоксифенил)тиазол-5 -ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1 -ил)амино)ацетат.
Общая методика 11. Восстановительное аминирование инданаминов.
К раствору первичного или необязательно замещенного вторичного (К)- или (З)-инданамина (1 экв.) в МеОН (0,01 М) добавляли уксусную кислоту (0,01 экв.) и подходящий альдегид (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25-50°С до окончания образования имина (2-18 ч). Добавляли боргидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия (10 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до окончания восстановления (2-8 ч). Растворитель упаривали и остаток разделяли между NаΗСΟ3 и ЕА. Органический слой собирали, сушили и очищали препаративной ВЭЖХ.
Соединения 28-30, 109 и 110 получали, используя общую методику 11.
(8)-5-(5-(1-(((1Η-Имидазол-2-ил)метил)амино)-2,3-дигидро-1Η-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2изопропоксибензонитрил (соединение 28)
Получали, используя общую методику 11. К (8)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлориду 4 (25 мг, 0,06 ммоль) и Ш-имидазол-2карбальдегиду (6,4 мг, 0,06 ммоль) в безводном МеОН (1 мл) добавляли уксусную кислоту (1 капля). Раствор перемешивали при 55°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли NаΒΗ4 (4,6 мг, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой (0,5 мл) и разделяли между ЕА (5 мл) и водой (5 мл). Органические слои промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 22 мг (81%) (8)-5-(5-(1-(((1Η-имидазол-2-ил)метил)амино)-2,3-дигидро-1Η-инден-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила 28 в виде полубелого твердого вещества. ЬСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для 05Η24Ν6Ο8: 456,2; обнаруж. 457,2 [М+Н]+, 1К=2,38 мин.
(Κ)-5-(5-(1-(((1Н-Имидазол-2-ил)метил)амино)-2,3-дигидро-1Η-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2изопропоксибензонитрил 29 получали аналогично, используя (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-Ш-инден-4ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 5.
(Κ)-5-(5-(1-(((1Η-Имидазол-2-ил)метил)амино)-2,3-дигидро-1Η-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 109)
Получали, используя общую методику 11. К (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)тиазол2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлориду 72 (20 мг, 0,05 ммоль) и Ш-имидазол-2-карбальдегиду (7 мг, 0,07 ммоль) в безводном МеОН (0,5 мл) добавляли уксусную кислоту (1 капля). Раствор переме- 46 025672 шивали при 55°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли ΝαΒΠ (37,8 мг, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой (0,5 мл) и разделяли между ЕА (5 мл) и водой (5 мл). Органические слои промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 17 мг (77%) (К)-5-(5-(1-(((1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2изопропоксибензонитрила 109. ^СΜδ-ΕδI (т/ζ) рассчит. для С26Н25N5Οδ: 455,2; обнаруж. 456,2 [М+Н]+, 1К=2,53 мин.
^)-5-(5-(1-(((1Н-Имидазол-2-ил)метил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил 110 получали аналогично, используя ^)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 71.
^)-2-Изопропокси-5-(5-(1-((2-(метилсульфонил)этил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензонитрил (соединение 31)
К перемешиваемому раствору ^)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)2-изопропоксибензонитрила гидрохлорида 4 (25 мг, 0,06 ммоль) и ΌΙΕΑ (32 мг, 0,24 ммоль) в ОМА (1 мл) добавляли (метилсульфонил)этен (20 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 24 ч. Растворитель упаривали, и продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 9 мг (31%) ^)-2-изопропокси-5-(5-(1-((2-(метилсульфонил)этил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензонитрила 31 в виде полубелого твердого вещества. ^СΜδ-ΕδI (т/ζ) рассчит. для С24Н2&Ы4О^2: 482,1; обнаруж. 483,1 [М+Н]+, 1К=2,49 мин.
(К)-2-Изопропокси-5-(5-(1-((2-(метилсульфонил)этил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензонитрил 32 получали аналогично, используя (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 5.
^)-2-Изопропокси-5-(5-(1-((2-(метилсульфонил)этил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2ил)бензонитрил (соединение 221)
К перемешиваемому раствору ^)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2изопропоксибензонитрила гидрохлорида 71 (60 мг, 0,15 ммоль) и ΌΙΕΑ (32 мг, 0,24 ммоль) в 1,4диоксане (0,5 мл) добавляли (метилсульфонил)этен (92 мг, 0,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (5 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2х5 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х5 мл) и затем сушили. Сырую реакционную смесь очищали на колонке с силикагелем (МеОН/ДХМ) с получением 44 мг (61%) ^)-2-изопропокси-5-(5-(1-((2-(метилсульфонил)этил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)тиазол-2-ил)бензонитрила 221 в виде коричневой жидкости. ^СΜδ-ΕδI (т/ζ) рассчит. для С25Н27^О^2: 481,1; обнаруж. 482,1 [М+Н]+, 1К=2,49 мин. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,19-8,08 (т, 2Н),
7.92 (5, 1Н), 7,46 (44, 1=7,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,33 (41, 1=14,9, 7,3 Гц, 2Н), 7,06 (4, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,31 (5, 1Н), 4,75 (41, 1=12,2, 6,1 Гц, 1Н), 4,35 (1, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,41-3,15 (т, 5Н), 3,10-2,96 (т, 4Н), 2,57-2,45 (т, 1Н),
1.93 (444, 1=12,8, 6,2, 1,7 Гц, 1Н), 1,46 (4, 1=6,1 Гц, 6Н).
(К)-2-Изопропокси-5-(5-(1-((2-(метилсульфонил)этил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2ил)бензонитрил 220 получали аналогично, используя (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 72.
Общая методика 12. Получение индансульфонамидов через сульфонилхлориды.
К перемешиваемому раствору (К)- или (Ъ)-инданамина (1 экв.) в ДХМ (0,08М) добавляли ТЭА (3 экв.) и подходящий сульфонилхлорид (1,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель упаривали и чистый продукт выделяли препаративной ВЭЖХ очисткой.
Соединения 33-36 и 111-120 получали, используя общую методику 12.
^)-Н-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метансульфонамид (соединение 33)
Получали, используя общую методику 12. К перемешиваемому раствору ^)-5-(5-(1-амино-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорида 4 (20 мг, 0,04 ммоль) и ТЭА (14,7 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли метансульфонилхлорид (8,3 мг, 0,07 ммоль)
- 47 025672 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 12 мг (55%) (8)-Ы-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)1.3.4- тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метансульфонамида 33 в виде белого твердого вещества. ^СΜ8-Ε8I (т/ζ) рассчит. для С22Н22Ы40382: 454,1; обнаруж. 455,1 [М+Н]+, 1К=3,48 мин.
(К)-Ы-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метансульфонамид 34 получали аналогично, используя (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)1.3.4- тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 5. (К)-Ы-(4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метансульфонамид (соединение 111)
Получали, используя общую методику 12. К (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлориду 72 (60 мг, 0,15 ммоль) и ТЭА (0,06 мл, 0,4 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (8,3 мг, 0,07 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли ДХМ (5 мл) и промывали водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором хлорида натрия. Сырой материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (МеОН/ДХМ) с получением 39 мг (58%) (Κ)-Ν-(4-(2-(3циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метансульфонамида 111 в виде белого твердого вещества. ^СΜ8-Ε8I (т/ζ) рассчит. для С23Н23Х30382: 453,1; обнаруж. 454,1 [М+Н]+, 1К=3,64 мин.
(8)-Х-(4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метансульфонамид 112 получали аналогично, используя (8)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2изопропоксибензонитрила гидрохлорид 71.
(8)-Х-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)этенсульфонамид
К перемешиваемому раствору (8)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)2-изопропоксибензонитрила гидрохлорида 4 (40 мг, 0,5 ммоль) и ТЭА (49 мг, 0,48 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (79 мг, 0,48 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением №НС'03,. Продукт очищали хроматографией (ЕА/гексан) с получением 30 мг (66%) (8)-Ы-(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)этенсульфонамида в виде желтого твердого вещества. ^СΜ8-Ε8I (т/ζ) рассчит. для С23Н22Х40382: 466,1; обнаруж. 467,1 [М+Н]+, 1К=3,63 мин.
(К)-Х-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)этенсульфонамид получали аналогично, используя (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 5.
(К)-Ы-(4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)этенсульфонамид
К (К)-5 -(5-( 1 -амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлориду 72 (0,5 г, 1,3 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТЭА (0,88 мл, 6,3 ммоль), затем 2хлорэтансульфонилхлорид (0,4 мл, 163 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В течение этого времени добавляли реагенты ТЭА (0,2 мл) и 2хлорэтансульфонилхлорид (0,15 мл) до окончания реакции. Реакционную смесь концентрировали, и сырой остаток очищали на колонке с силикагелем (ЕА/гексан) с получением 378 мг (К)-Ы-(4-(2-(3-циано-4изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)этенсульфонамида в виде тонкого желтого порошка. ^СΜ8-Ε8I (т/ζ) рассчит. для С24Н23Х30382: 465,12; обнаруж. 466,1 [М+Н]+, 1К=3,82 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,10 (к, 2Н), 7,85 (к, 1Н), 7,48-7,26 (т, 3Н), 7,01 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,64 (άά, 1=16,5, 9,8 Гц, 1Н), 6,33 (ά, 1=16,5 Гц, 1Н), 5,97 (ά, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,90 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,77-4,46 (т, 2Н), 3,32-2,83 (т, 2Н), 2,64 (к, 1Н), 2,02-1,84 (т, 1Н), 1,40 (1, 1=5,8 Гц, 6Н).
(8)-Х-(4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)этансульфонамид получали аналогично, используя (8)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2- 48 025672 изопропоксибензонитрила гидрохлорид 71.
Общая методика 13. Получение индансульфонамидов реакцией Михаэля.
К перемешиваемому раствору (К)- или (З)-инданвинилсульфонамида (1 экв.) в ΌΜΡ (0,1М) добавляли подходящий амин (10 экв.) Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Соединения 37-38 и 121-153 получали, используя общую методику 13.
^((§)-4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2((К)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этансульфонамид (соединение 37)
Получали, используя общую методику 13. К раствору (§)-Ы-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)этенсульфонамида (40 мг, 0,5 ммоль) в ΌΜΡ (0,5 мл) добавляли (К)-пирролидин-3-ол (18,7 мг, 0,21 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 30 мг (56%) №((§)-4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-((К)-3-гидроксипирролидин-1ил)этансульфонамида 37 в виде беловатого твердого вещества. ^Μδ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для С27Нз1^О482: 553,2; обнаруж. 554,2 [М+Н]+, ΐκ=2,52 мин.
^((К)-4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2((К)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этансульфонамид 38 получали аналогично, используя (Κ)-Ν-(4-(5-(3циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)этенсульфонамид.
^((К)-4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-((К)-3гидроксипиперидин-1-ил)этансульфонамид (соединение 143)
Получали, используя общую методику 13. К раствору (К)-Ы-(4-(2-(3-циано-4изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)этенсульфонамида (10 мг, 0,02 ммоль) в ΌΜΡ (0,5 мл) добавляли (К)-пиперидин-З-ола гидрохлорид (20,6 мг, 0,15 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 10 мг (80%) ^((К)-4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-((К)-3-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфонамида 143. ^Μδ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для С29Н34Н4О482: 566,2; обнаруж.
567,2 [М+Н]+, ΐκ=2,62 мин.
^((8)-4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-((К)-3-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфонамид 141 получали аналогично, используя (8)-Ы-(4-(2-(3-циано-4изопропоксифенил)тиазол-5 -ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)этенсульфонамид.
Общая методика 14. Получение индансульфонамидных эфиров.
К перемешиваемому раствору (К)- или (8)-инданамина (1 экв.) в ДХМ (0,2 М) добавляли сульфонилхлорид (1,5 экв.) при комнатной температуре. Для менее реакционоспособных или затрудненных сульфонилхлоридных эфиров добавляли ΌΙΕΑ (2-3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Сырую реакционную смесь разделяли между ДХМ и NаΗСΟ3. Органический слой сушили Μ§δΟ4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией.
Соединения 154-157 получали, используя общую методику 14.
(8)-Этил 2-^-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)сульфамоил)ацетат
Получали, используя общую методику 14. К перемешиваемому раствору (8)-5-(5-(1-амино-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила 4 (177 г, 0,47 ммоль) и ΌΙΕΑ (182 мг, 1,4 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли свежеприготовленный этил-2-(хлорсульфонил)ацетат (131 мг, 0,7 ммоль). Через 45 мин сырую реакционную смесь разделяли между ДХМ и NаΗСΟ3. Органический слой сушили Μ§δΟ4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ЕА/гексан) с получением 75 мг (30%) (8)-этил 2-^-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)ацетата в виде светло-желтого твердого вещества. ^Μδ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для С25Н2&Ы^2: 526,1; обнаруж. 527,1 [М+Н]+, ΐκ=3,71 мин. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,16 (άά, 1=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 8,09 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,76 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,57 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,35 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,03 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,46 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,70 (άΐ, 1=12,2, 6,1 Гц, 1Н), 4,26-4,17 (т, 2Н), 4,00 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н), 3,49 (άάά, 1=17,4, 9,5, 3,9 Гц, 1Н), 3,26-3,05 (т, 1Н), 2,56 (άάά, 1=12,9, 9,0, 4,4 Гц, 1Н), 2,23- 49 025672
2,08 (т, 1Н), 1,41-1,37 (т, 6Н), 1,28 (άά, 1=11,7, 4,6 Гц, 3Н).
(К)-Этил 2-^-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)сульфамоил)ацетат получали аналогично, используя (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил 5.
^)-Метил 2-^-(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)сульфамоил)ацетат (соединение 155)
Получали, используя общую методику 14. К раствору ^)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила 71 (20 мг, 0,04 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли метил-2(хлорсульфонил)ацетат (10 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляли ДХМ (5 мл), промывали насыщенным водн. раствором NаΗСΟз и насыщенным раствором хлорида натрия. Органические слои сушили Μ§δΟ4 и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 11,2 мг (41%) ^)-метил 2-^-(4-(2-(3-циано-4изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)ацетата 155 в виде оранжевокоричневого масла. ΕΕ’Μδ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для С25Η25NзΟ5δ2: 511,1; обнаруж. 512,2 [М+Н]+, 1К=3,71 мин.
(К)-Метил 2-(Ν-(4-(2-(3 -циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5 -ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 ил)сульфамоил)ацетат 154 получали аналогично, используя (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил 72.
Общая методика 15. Получение индансульфонамидокислот.
К раствору (К)- или (Ь)-индансульфонамидного эфира (1 экв.) в смеси 2:1 ΕΏ^ΤΓΦ (0,2 М) добавляли 6 N №ЮН (5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Сырую реакционную смесь концентрировали, затем разделяли между ДХМ/ΙΡΑ и 1 N НС1.
Органический слой сушили Μ§δΟ4, концентрировали и выделяли препаративной ВЭЖХ очисткой.
Соединения 40-41 и 158-161 получали, используя общую методику 15.
^)-2-^-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)сульфамоил)уксусная кислота (соединение 40)
Получали, используя общую методику 15. К перемешиваемому раствору ^)-этил 2-^-(4-(5-(3циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)сульфамоил)ацетата (7 5 мг, 0,8 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли 6 N №ЮН (0,12 мл). Через 3 ч сырую реакционную смесь концентрировали, затем разделяли между ДХМ/ΙΡΑ и 1 N НС1. Органический слой сушили Μ§δΟ4 и концентрировали с получением 43 мг (60%) ^)-2-^-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)уксусной кислоты 40 в виде светло-желтого твердого вещества. ΕΕ’ΜδΈδΙ (т/ζ) рассчит. для С2зΗ22N4Ο5δ2: 498,1; обнаруж. 499,1 [М+Н]+, 1К=3,34 мин.
(К)-2-^-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)сульфамоил)уксусную кислоту 41 получали аналогично, используя (К)-этил 2-^-(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)ацетат.
^)-2-^-(4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)уксусная кислота (соединение 159)
Получали, используя общую методику 15. К перемешиваемому раствору, содержащему ^)-метил 2^-(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)ацетат (11,2 мг, 0,02 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 6 N №ГОН (100 мкл). Через 1 ч сырую реакционную смесь концентрировали и продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5 мг (45%) (8)-2-^-(4-(2-(3циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)уксусной кислоты 159 в виде светло-желтого твердого вещества.
ΕΕ’Μδ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для С24Η2зNзΟ5δ2: 497,1; обнаруж. 498,1 [М+Н]+, 1К=3,44 мин.
(К)-2-^-(4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)уксусную кислоту 158 получали аналогично, используя (К)-метил 2-(№(4-(2-(3-циано-4изопропоксифенил)тиазол-5 -ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)сульфамоил)ацетат.
- 50 025672
Общая методика 16. Получение индансульфонамидамидов.
К перемешиваемому раствору (К)- или (8)-индансульфонамидокислоты (1 экв.) в ДХМ (0,25 М) добавляли НАТИ (3 экв.) и ΌΙΕΑ (2 экв.). Через 30 мин добавляли амин и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и очищали препаративной ВЭЖХ.
Соединения 42-44, 162 и 163 получали, используя общую методику 16.
(К)-2-^-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)сульфамоил)-ЫУ-диметилацетамид (соединение 43)
Получали, используя общую методику 16. К (К)-2-^-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)уксусной кислоте (20 мг, 0,04 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) добавляли НАТИ (45 мг, 0,12 ммоль) и ΌΙΕΑ (10,3 мг, 0,08 ммоль). Через 30 мин добавляли диметиламин (2 М раствор в ТГФ, 200 мкл, 0,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой (100 мкл) и растворитель упаривали. Сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ с получением 14 мг (66%) (К)-2-^-(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)-НУ-диметилацетамида 43 в виде белого твердого вещества. БСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для С25Н27^О482: 525,2; обнаруж.
526,2 [М+Н]+, ίκ=3,42 мин. Ή ЯМР (400 МГц, δ 8,20 (άά, 1=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 8,14 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н),
7,82 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,73 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,40 (ί, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,50 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 5,07 (ц, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,76 (Ьер1, 1=6,1 Гц, 1Н), 4,28 (ά, 1=14,6 Гц, 1Н), 4,09 (ά, 1=14,6 Гц, 1Н), 3,50 (άάά, 1=17,0, 8,8, 3,4 Гц, 1Н), 3,20 (άί, 1=9,7, 7,1 Гц, 1Н), 3,15 (5, 3Н), 3,02 (5, 3Н), 2,72 (άίά, 1=11,4, 8,0, 3.5 Гц, 1Н), 2,20 (άη, 1=13,1, 8,4 Гц, 1Н), 1,46 (ά, 1=6,1 Гц, 6Н). 13С ЯМР (101 МГц, СПС13) δ 166,99, 165,73, 163,22, 161,71, 144,17, 141,92, 133,44, 133,34, 129,31, 127,92, 127,33, 126,37, 122,70, 115,57, 113,91, 103,71, 72,56, 59,23, 54,92, 38,30, 35,99, 31,36, 21,74. Хиральная ВЭЖХ: (К)-2-(Щ4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)-НУ-диметилацетамид элюировали 40% ΙΡΑ в гексане, 100% ее, ίκ=22,87 мин.
(8)-2-^-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)сульфамоил)-ЫУ-диметилацетамид 42 получали аналогично, используя (8)-2-^-(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)уксусную кислоту. Хиральная ВЭЖХ: 97,8% ее, ίκ для 8-энантиомера=29,06 мин.
(К)-Ы-(4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-морфолино2-оксоэтансульфонамид (соединение 162)
Получали, используя общую методику 16. К (К)-2-^-(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)уксусной кислоте 158 (15 мг, 0,03 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) добавляли НАТИ (26 мг, 0,07 ммоль) и Э1ЕА (7,8 мг, 0,06 ммоль). Через 30 мин добавляли морфолин (52 мг, 0,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой (10 мкл) и растворитель упаривали. Сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ с получением 8 мг (47%) (К)-Ы-(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-2-морфолино-2-оксоэтансульфонамида 162. БСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для С28Н3у4О582: 566,1; обнаруж. 567,2 [М+Н]+, ίκ=3,77 мин.
Общая методика 17. Получение индансульфонамидных спиртов.
К перемешиваемому раствору (К)- или (8)-индансульфонамидного эфира (1 экв.) в ТГФ (0,06 М) добавляли боргидрид натрия (4 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 75°С и по каплям добавляли метанол (10 экв.). Через 1 ч реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Чистый продукт получали препаративной ВЭЖХ очисткой.
Соединения 45, 46, 164 и 165 получали, используя общую методику 17.
(К)-Ы-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2гидроксиэтансульфонамид (соединение 46)
Получали, используя общую методику 17. К перемешиваемому раствору (К)-метил 2-(Ν-(4-(5-(3циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)сульфамоил)ацетата (13 мг, 0,02 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляли боргидрид натрия (2,3 мг, 0,06 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 75°С, и по каплям добавляли метанол (0,03 мл, 0,7 ммоль). Через
- 51 025672 ч реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Очистка сырого материала препаративной ВЭЖХ приводила к получению 6 мг (60%) (К)-^(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида 46. ЬСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для С23Н24Ы4О482: 484,1; обнаруж. 485,1 [М+Н]+, !К=3,26 мин. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,23 (ЕЕ, >8,9, 2,3 Гц, 1Н), 8,16 (Е, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,83 (Е, >7,7 Гц, 1Н), 7,64 (Е, >7,6 Гц, 1Н), 7,43 (ΐ, >7,6 Гц, 1Н), 7,11 (Е, >9,0 Гц, 1Н), 5,19-4,96 (т, 1Н), 4,87-4,63 (т, 3Н), 4,17 (ЕЕ, >8,2, 4,4 Гц, 2Н), 3,53 (ЕЕЕ, >17,2, 8,8, 3,5 Гц, 1Н), 3,463,34 (т, 2Н), 3,32-3,11 (т, 1Н), 2,86-2,59 (т, 1Н), 2,19-1,97 (т, 1Н), 1,48 (Е, >6,1 Гц, 6Н). 13С ЯМР (101 МГц, СОСЪ) δ 166,83, 165,72, 161,71, 144,11, 141,85, 133,47, 133,26, 129,53, 127,99, 126,92, 126,58, 122,64, 115,51, 113,87, 103,79, 72,54, 58,86, 57,43, 55,67, 34,69, 31,27, 21,73. Хиральная ВЭЖХ: (К)-Ы-(4-(5-(3циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)-2-гидроксиэтансульфонамид элюировали в МеОН, 96,2% ее, 1К=12,58 мин (хиральный способ 2).
(8)^-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2гидроксиэтансульфонамид 45 получали аналогично, используя (8)-метил 2-^-(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)ацетат. Хиральная ВЭЖХ: 97,6% ее, 1К для 8-энантиомера=10,99 мин (хиральный способ 2).
(8)-Ы-(4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид (соединение 165)
Получали, используя общую методику 17. К перемешиваемому раствору (8)-метил 2-(Ν-(4-(2-(3циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)ацетата (20 мг, 0,04 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляли боргидрид натрия (3,6 мг, 0,09 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 75°С и по каплям добавляли метанол (0,06 мл, 1,4 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Очистка сырого материала препаративной ВЭЖХ приводила к получению 12,2 мг (64%) (8)-И-(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида 165. БСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для С24Н25^О482: 483,1; обнаруж. 484,2 [М+Н]+, 1К=3,45 мин.
(К)-Ы-(4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид 164 получали аналогично, используя (К)-метил 2-^-(4-(2-(3-циано-4изопропоксифенил)тиазол-5 -ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)сульфамоил)ацетат.
Общая методика 18. Получение индансульфамидов.
К перемешиваемому раствору (К)- или (8)-инданамина (1 экв.) в 1,4-диоксане (0,06 М) добавляли сульфамид (5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Растворитель упаривали и реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ.
Соединения 47, 48, 166 и 167 получали, используя общую методику 18.
(8)-Н-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамид (соединение 47)
Получали, используя общую методику 18. К (8)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлориду 4 (25 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли сульфамид (30 мг, 0,3 ммоль) и смесь нагревали при 90°С. Через 16 ч растворитель упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией. Дополнительная очистка перекристаллизацией из МеОН приводила к получению 15,9 мг (26%) (8)-Н-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамида 47. ЬСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для С21Н2^5О382: 455,1; обнаруж. 456,1 [М+Н]+, 1К=3,33 мин. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,40 (Е, >2,3 Гц, 1Н), 8,32 (ЕЕ, >8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,88 (Е, >7,7 Гц, 1Н), 7,66 (Е, >7,6 Гц, 1Н), 7,56-7,38 (т, 2Н), 7,23 (Е, >9,0 Гц, 1Н), 6,75 (5, 2Н), 4,95 (Е1, >12,2, 6,1 Гц, 1Н), 4,87 (ЕЕ, >16,6, 8,2 Гц, 1Н), 3,42-3,26 (т, 1Н), 3,07 (Е1, >16,4, 8,3 Гц, 1Н), 2,61 (ЕЕ, >11,0, 7,9, 3,0 Гц, 1Н), 2,00 (Ец, >12,7, 8,8 Гц, 1Н), 1,38 (Е, >6,0 Гц, 6Н). 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 166,64, 165,62, 161,19, 146,08, 141,36, 133,89, 133,15, 127,97, 127,51, 127,27, 125,78, 122,22, 115,57, 114,95, 102,29, 72,17, 57,67, 33,41, 30,73, 21,52. Хиральная ВЭЖХ: (8)-И-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамид элюировали в МеОН: 98,6% ее, 1К=7,63 мин (хиральный способ 2).
(К)-Ы-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамид 48 получали аналогично, используя (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид. Хиральная ВЭЖХ: 98% ее, 1К для Кэнантиомера=9,10 мин (хиральный способ 2).
- 52 025672 (К)-М-(4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)сульфамид (соединение 166)
Получали, используя общую методику 18. К (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)тиазол2- ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлориду 72 (100 мг, 0,02 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли ΌΙΕΑ (58 мг, 0,32 ммоль) и сульфамид (115 мг, 1,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч. Растворитель упаривали, остаток разбавляли ЕА (10 мл) и промывали последовательно ΝΗ.·|0 и насыщенным раствором хлорида натрия. Продукт очищали колоночной хроматографией (МеОН/ДХМ) с получением 80 мг (73%) (К)-Ы-(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3дигидро-Ш-инден-1-ил)сульфамида 166. ЬСМЗ-ЕЗ! (т/ζ) рассчит. для 02Η22Ν4Ο3δ2: 454,1; обнаруж. 455,4 [М+Н]+, 1К=3,46 мин. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,29 (б, 1=2,3 Гц, 1Η), 8,23 (бб, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Η), 8,16 (5, 1Η), 7,55 (б, 1=7,6 Гц, 1Η), 7,47 (бб, 1=18,4, 8,3 Гц, 2Н), 7,36 (ί, 1=7,6 Гц, 1Η), 7,17 (б, 1=9,0 Гц, 1Η), 6,73 (5, 2Η), 4,98-4,75 (т, 2Η), 3,19-3,05 (т, 1Η), 3,00 (бб, 1=16,3, 8,0 Гц, 1Η), 2,61-2,54 (т, 1Η), 2,041,89 (т, 1Η), 1,38 (ί, 1=5,5 Гц, 6Н). 13С ЯМР (101 МГц, СПС'Ь) δ 165,43, 161,42, 144,43, 141,31, 140,70, 138,02, 132,43, 132,20, 128,52, 128,18, 128,08, 126,65, 124,98, 116,30, 114,25, 103,78, 72,82, 59,25, 34,62, 31,13, 22,14. Хиральная ВЭЖХ: (К)-М-(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-Шинден-1-ил)сульфамид элюировали 50% этанолом в гексане, 99,0% ее, 1К=40,47 мин.
(8)-М-(4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)сульфамид 167 получали аналогично, используя (8)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2изопропоксибензонитрил 71. Хиральная ВЭЖХ: 99,1% ее, для 8-энантиомера=27,67 мин.
Общая методика 19. Получение инданмочевин.
К перемешиваемому раствору ί',ΌΙ (1,7 экв.) в ДХМ (0,16 М) добавляли перемешиваемую суспензию (К)- или (8)-инданамина (1 экв.) и Εί3Ν (3 экв.) в ДХМ (0,16 М) и смесь перемешивали в течение 2 ч или до исчезновения всего инданамина. При необходимости добавляли дополнительно ί',ΌΙ. Этот раствор добавляли к подходящему амину и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали и чистый продукт выделяли препаративной ВЭЖХ.
Соединения 50-67 и 168-205 получали, используя общую методику 19.
(К)-М-((К)-4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)3- (диметиламино)пирролидин-1-карбоксамид (соединение 56)
Получали, используя общую методику 19. К €ΌΙ ((13,4 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляли суспензию (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорида 5 (20,0 мг, 0,04 ммоль) и Εί3Ν (14,7 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (0,5 мл), и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный раствор добавляли к полученному раствору гидрохлорида азетидин-3-ола (15,9 мг, 0,14 ммоль)) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали и сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ с получением 15 мг (62%) (К)-Ы-((К)-4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)-3-(диметиламино)пирролидин-1карбоксамида 56. ЬСМЗ-Е^ (т/ζ) рассчит. для 08Η32Ν6Ο2δ: 516,2; обнаруж. 517,2 [М+Н]+, Ц=2,43 мин. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,40 (б, 1=2,4 Гц, 1Η), 8,32 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Η), 7,99-7,76 (т, 1Η), 7,51 (б, 1=9,2 Гц, 1Η), 7,49-7,34 (т, 2Н), 6,73 (б, 1=8,4 Гц, 1Η), 5,32 (б, 1=8,2 Гц, 1Η), 5,09-4,80 (т, 1Η), 3,86 (бб, 1=14,3, 7,0 Гц, 1Η), 3,75 (бб, 1=11,0, 7,5 Гц, 1Η), 3,63-3,48 (т, 1Η), 3,45-3,22 (т, 3Η), 3,10 (άί, 1=16,5, 8,3 Гц, 1Η), 2,82 (ί, 1=5,1 Гц, 6Н), 2,56-2,40 (т, 1Η), 2,32 (бб, 1=9,8, 2,5 Гц, 1Η), 2,15-2,02 (т, 1Η), 2,00-1,81 (т, 1Η), 1,38 (б, 1=6,0 Гц, 6Н). 13С ЯМР (101 МГц, ОСЬ) δ 167,10, 165,84, 161,80, 145,94, 142,30, 133,54, 133,36, 128,86, 127,82, 126,94, 126,41, 122,72, 115,78, 114,01, 103,72, 72,71, 64,71, 55,95, 46,76, 44,20, 42,04, 34,06, 31,45, 27,30, 21,90, 21,89.
(8)-М-((К)-4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамид 57 получали аналогично, используя (8)-5-(5-(1-амино-2,3дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид.
(К)-М-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)морфолин-4-карбоксамид (соединение 58)
Получали, используя общую методику 19. ЬС’МЗ-Е^ (т/ζ) рассчит. для ^^γ^ΟΉ: 489,2; обна- 53 025672 руж. 490,2 [М+Н]+, 4К=3,54 мин. ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,20 (άά, >8,9, 2,3 Гц, 1Н), 8,13 (ά, >2,2 Гц, 1Н), 7,82 (ά, >7,7 Гц, 1Н), 7,49 (ά, >7,5 Гц, 1Н), 7,36 (ΐ, >7,6 Гц, 1Н), 7,08 (ά, >9,0 Гц, 1Н), 5,51 (ά, >7,6 Гц, 1Н), 4,83-4,56 (т, 2Н), 3,71 (άά, >10,0, 5,0 Гц, 4Н), 3,54-3,33 (т, 5Н), 3,29-3,05 (т, 1Н), 2,81-2,56(т, 1Н), 1,91 (άάά, >16,4, 13,1, 7,9 Гц, 1Н), 1,46 (ά, 1=6,1 Гц, 6Н). ’3С ЯМР (101 МГц, СЭС13) δ 167,45, 166,17, 162,16, 157,98, 146,58, 142,87, 133,90, 133,77, 129,34, 128,20, 127,29, 126,95, 123,21, 116,06, 114,36, 104,22, 73,03, 66,92, 56,41, 44,54, 34,72, 31,85, 22,25.
(Κ)-Ν-(4-(2-(3 -Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5 -ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)пирролидин-1карбоксамид (соединение 172)
Получали, используя общую методику 19. К ί'ΌΙ (117 мг, 0,72 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли суспензию (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорида 72 (150 мг, 0,36 ммоль), Εΐ3Ν (145 мг, 1,44 ммоль) и ДХМ (1 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный раствор добавляли к полученному раствору пирролидина (77 мг, 1,08 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали и сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ с получением 110 мг (78%) (К)-Ы-(4-(2-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден1- ил)пирролидин-1-карбоксамида 172. ЕСМЗ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для С27Н2^4О28: 472,1; обнаруж. 473,2 [М+Н]+, ΐκ=3,79 мин. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,28 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,22 (άά, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 8,15 (к, 1Н), 7,53 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,44 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,36-7,24 (т, 2Н), 6,42 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,29 (ф 1=8,4 Гц, 1Н), 4,91 (Ьер4, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,31-3,20 (т, 4Н), 3,17-2,95 (т, 2Н), 2,43 (άάά, 1=10,7, 6,2, 2,8 Гц, 1Н), 2,00-1,87 (т, 1Н), 1,87-1,72 (т, 4Н), 1,37 (ά, 1=6,0 Гц, 6Н); ’3С ЯМР (101 МГц, СЭС13) δ 164,79, 160,90, 156,46, 146,16, 141,10, 140,75, 137,75, 131,89, 131,80, 127,75, 127,71, 127,63, 126,53, 124,27, 115,92, 113,78, 103,60, 72,34, 55,78, 45,61, 34,87, 30,80, 25,57, 21,81.
(δ)-Ν-(4-(2-(3 -Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пирролидин-1 карбоксамида 173 получали аналогично, используя (§)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол2- ил)-2-изопропоксибензонитрила гидрохлорид 71.
(К)-Ы-(4-(2-(3-Циано-4-изопропоксифенил)тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)морфолин-4карбоксамид (соединение 186)
Получали, используя общую методику 19. ЕСМЗ-ΕδΙ (т/ζ) рассчит. для С27Н2^4О38: 488,2; обнаруж. 489,2 [М+Н]+, ΐκ=3,54 мин. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,28 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,22 (άά, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 8,16 (к, 1Н), 7,54 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,44 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,36-7,24 (т, 2Н), 6,89 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,30 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,99-4,83 (т, 1Н), 3,61-3,50 (т, 4Н), 3,42-3,24 (т, 4Н), 3,23-2,91 (т, 2Н), 2,48-2,40 (т, 1Н), 2,00-1,82 (т, 1Н), 1,37 (ά, 1=6,0 Гц, 6Н). ’3С ЯМР (101 МГц, СЭС13) δ 165,23, 161,35, 157,93, 146,06,
141.53, 141,16, 138,11, 132,35, 132,20, 128,26, 128,14, 126,90, 124,68, 116,38, 114,20, 103,97, 72,80, 66,91,
56.53, 44,50, 34,89, 31,31, 22,26.
Общая методика 20. Получение инданаминов из инданолов.
В колбу, содержащую инданол (1 экв.) в ДХМ (0,14 М) при 0°С добавляли §ОС12 (2 экв.). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме и помещали в высокий вакуум на 2 ч. Полученный сырой хлорид растворяли в ЭМА (0,02М). Добавляли амин (3 экв.), ΌΙΕΑ (3 экв.) и в некоторых случаях №Вг (3 экв.), полученные реакционные смеси перемешивали при 55-60°С в течение ночи и очищали препаративной ВЭЖХ или колоночной хроматографией.
Соединения 206-219 получали, используя общую методику 20.
5-(5-(1-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 207)
Получали, используя общую методику 20. К перемешиваемому раствору 5-(5-(1-гидрокси-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила (20 мг, 0,05 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли тионилхлорид (12,6 мг, 0,106 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель упаривали и сырой хлорид повторно растворяли в диметилацетамиде (1 мл). Добавляли диизопропилэтиламин (20,5 мг, 0,16 ммоль) и этаноламин (9,7 мг, 0,16 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (200 мкл) и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 11 мг (46%) 5-(5-(1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2,3- 54 025672 дигидро-1И-инден-4-ил)тиазол-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила 208. ЬСМ§-Е§1 (т/ζ) рассчит. для ΥΗ25Ν3Ο2δ: 431,1; обнаруж. 432,1 [М+Н]+, ΐκ=6,48 мин (способ 2).
2-Фтор-5-(тиазол-5-ил)бензонитрил (ΤΗΖ ΙΝΤ-3)
К 5-(трибутилстаннил)тиазолу (1,00 г, 2,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 2-фтор-5йодбензонитрил (0,791 г, 3,2 ммоль). Раствор дегазировали Ν2 и добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(П) хлорид Ρά(Ρ1ι)2Ο2 (0,187 г, 0,27 ммоль). Раствор затем дегазировали в течение 5 мин, затем нагревали при 85°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором Ν;·ιΗί'Ό3 и промывали ЕА (3 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили Μ§δΟ4, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией (10% ЕА/гексан) с получением 0,450 г (82%) 2-фтор-5-(тиазол-5-ил)бензонитрила ΤΗΖ ΙΝΤ-3 в виде желтокоричневого твердого вещества. ЬСМ§-Е§1 (т/ζ) рассчит. для Ο10Η5ΡΝ2δ: 204,2; обнаруж. 205,0 [М+Н]+, ΐκ=3,00 мин.
5-(2-Бромтиазол-5-ил)-2-фторбензонитрил (ΤΗΖ ΙΝΤ-4)
К перемешиваемому раствору 2-фтор-5-(тиазол-5-ил)бензонитрила ΤΗΖ ΙΝΤ-3 (0,429 г, 2,1 ммоль) в уксусной кислоте (10,5 мл) добавляли ацетат калия (0,412 г, 4,2 ммоль). По каплям добавляли бром (0,647 мл, 12,6 ммоль) в течение 10 мин и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь подщелачивали 1 Ν ΝαΟΗ и промывали ЕА и насыщенным раствором хлорида натрия. Объединенные органические слои сушили Μ§δΟ4, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией (20% ЕА/гексан) с получением 0,10 г (30%) 5-(2бромтиазол-5-ил)-2-фторбензонитрила ΤΗΖ ΙΝΤ-4. ЬСМ8-Е81 (т/ζ) рассчит. для ΥΗ4ΒιΡΝ2δ: 283,1; обнаруж. 284,9 [М+Н]+, ΐκ=3,33 мин.
5-(2-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Η-инден-4-ил)тиазол-5-ил)-2-фторбензонитрил
Получали, используя общую методику 1. К 5-(2-бромтиазол-5-ил)-2-фторбензонитрилу ΤΗΖ ΙΝΤ-4 (0,100 г, 0,35 ммоль), трет-бутилдиметил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидроШ-инден-1-илокси)силану ΙΝΏ ΙΝΤ-8 (0,143 г, 0,38 ммоль) и карбонату натрия (0,112 г, 1,1 ммоль) в диоксане (1,8 мл) и Η2Ο (0,2 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,041 г, 0,035 ммоль). Раствор дегазировали Ν2 и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 6 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и промывали ДХМ (3 х 100 мл). Объединенные органические слои сушили Μ§δΟ4, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией (30% ЕА/гексан) с получением 0,05 г (32%) 5-(2-(1-(третбутилдиметилсилилокси)-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)тиазол-5-ил)-2-фторбензонитрила в виде белого твердого вещества. ОСМ8-Е8! (т/ζ) рассчит. для ί’25Η2-ΡΝ2Οδδί: 450,6; обнаруж. 451,1 [М+Н]+, ΐκ=4,84 мин (способ 3).
5-(2-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрил
Получали, используя общую методику 2. К раствору 5-(2-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,3дигидро-Ш-инден-4-ил)тиазол-5-ил)-2-фторбензонитрила (0,043 г, 0,095 ммоль) в изопропаноле (2 мл) добавляли изопропоксид натрия (0,07 г, 0,090 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 12 ч. После охлаждения растворитель удаляли в потоке Ν2 и сырую реакционную смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЕСМ8-Е8! (т/ζ) рассчит. для ί’28Η3.·|Ν2Ο2δδΕ 490,7, ΐκ=5,06 мин (способ 3).
- 55 025672
5-(2-(1-Гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение
222)
Получали, используя общую методику 3. К сырому 5-(2-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрилу (0,043 г, 0,095 ммоль) добавляли 4 Ν НС1 в диоксане (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель концентрировали в потоке Ν2 и смесь растворяли в МеОН (1,0 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 0,02 г (43%) 5-(2-(1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиазол5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 222.
ЬСМЗ-ЕЗ1 (т/ζ): рассчит. для: С^Н^НО^: 376,5; обнаруж. 377,1 [М+Н]+, ΐκ=3,31 мин.
2-Изопропокси-5-(тиофен-2-ил)бензонитрил (ТН1О ΙΝΤ-1)
В сосуд для микроволнового излучения загружали 5-бром-2-изопропоксибензонитрил (200 мг, 0,83 ммоль), тиофен-2-илбороновую кислоту (106,5 мг, 0,83 ммоль), карбонат калия (345,3 мг, 2,49 ммоль) и смесь 3:1 диметилэтиленгликоля/Н2О (2 мл). Реакционную смесь дегазировали пропусканием Ν2 через перемешиваемый раствор в течение 10 мин. Добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (20,4 мг, 0,02 ммоль) и раствор дегазировали в течение 2 мин. Сосуд подвергали микроволновому излучению при 100°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли и остаток растворяли в ЕА (10 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили М§ЗО4. Продукт очищали хроматографией (ЕА/гексан) с получением 165 мг (82%) 2изопропокси-5-(тиофен-2-ил)бензонитрила ТН1О ΙΝΤ-1 в виде бесцветного масла. ЬСМЗ-ЕЗ1 (т/ζ) рассчит. для С14Н13КО8: 243,1; обнаруж. 266,0 [Μ+№]+, ΐκ=3,90 мин. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,74 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,69 (άά, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (т, 1Н), 7,19 (άά, 1=3,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,05 (άά, 1=5,1, 3,6 Гц, 1Н), 6,95 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,65 (άΐ, 1=12,2, 6,1 Гц, 1Н), 1,43-1,37 (т, 6Н).
5-(5-Бромтиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил (ТН1О ΙΝΤ-2)
К раствору 2-изопропокси-5-(тиофен-2-ил)бензонитрила ТНЮ ΙΝΓ-1 (160 мг, 0,66 ммоль) в безводном ΏΜΡ (5 мл) добавляли свежеперекристаллизованный Ν-бромсукцинимид (118 мг, 0,66 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч (более длительное время реакции и использование избытка ΝΒ8 вызывало дибромирование). Реакционную смесь разбавляли ЕА (10 мл), промывали водой (2 х 10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили М§ЗО4. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (ЕА/гексан) с получением 126 мг (60%) 5-(5бромтиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила ТНЮ ЮТ-2 в виде белого твердого вещества. БСМЗ-ЕЗ! (т/ζ) рассчит. для С^Н^В^ОЗ: 320,9; не обнаруж. М+, ΐκ=4,26 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,60 (ά, Э=2,3 Гц, 1Н), 7,53 (άά, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,95 (ά, 1=3,9 Гц, 1Н), 6,89 (ΐ, ΐ=6,2 Гц, 2Н), 4,60 (άΐ, 1=12,1, 6,1 Гц, 1Н), 1,35 (ά, 1=6,1 Гц, 6Н).
5-(5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил
Получали из 5-(5-бромтиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила ТНЮ ЮТ-2 и (±)-((4-бром-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)(трет-бутил)диметилсилана ΙΝΏ ЮТ 8, используя общую методику 1. ΏΟΜδΐδΙ (т/ζ) рассчит. для С29Н35NО2ЗЗ^: 489,2; не обнаруж. М+, ΐκ=8,10 мин (способ 1). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,77 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,71 (άά, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,44 (ΐ, ΐ=4,4 Гц, 1Н), 7,27 (ά, ΐ=4,5 Гц, 2Н), 7,17 (άά, 1=12,5, 3,8 Гц, 2Н), 6,96 (ά, ΐ=8,9 Гц, 1Н), 5,29 (ΐ, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,78-4,55 (т, 1Н), 3,21 (άάά, 1=15,9, 8,8, 2,8 Гц, 1Н), 2,95 (άΐ, 1=16,2, 8,1 Гц, 1Н), 2,56-2,36 (т, 1Н), 1,94 (άά, 1=12,6, 7,3 Гц, 1Н), 1,41 (ά, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,01-0,86 (т, 9Н), 0,17 (ά, 1=9,3 Гц, 6Н).
- 56 025672
5-(5-(1-Гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение
223)
К перемешиваемому раствору 5-(5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)тиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила (80 мг, 0,16 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 4 Ν НС1 раствор в 1,4-диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали, и сырой продукт очищали хроматографией (ЕА/гексан) с получением 26 мг (40%) 5-(5-(1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила 223 в виде белого твердого вещества. ^СМδ-ЕδI (т/ζ) рассчит. для С23Н2^О^: 375,1; обнаруж. 398,1 [М+№]+, 1К=3,96 мин. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,77 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,71 (άά, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,537,45 (т, 1Н), 7,38 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,30 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=3,8 Гц, 2Н), 6,97 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,28 (ΐ, 1=6,1 Гц, 1Н), 4,66 (άΐ, 1=12,2, 6,1 Гц, 1Н), 3,28 (άάά, 1=16,2, 8,5, 4,7 Гц, 1Н), 3,11-2,91 (т, 1Н), 2,53 (άάάά, 1=13,1, 8,2, 6,9, 4,7 Гц, 1Н), 2,08-1,92 (т, 1Н), 1,57 (5, 1Н), 1,41 (ά, 1=6,1 Гц, 6Н). 13С ЯМР (101 МГц, СЭС13) δ 159,37, 146,65, 142,74, 141,52, 140,36, 131,55, 131,08, 130,96, 130,79, 127,79, 127,54, 126,67, 123,82, 116,57, 114,40, 103,82, 76,59, 72,43, 36,07, 30,88, 22,08.
5-(5-(1-(2-Гидроксиэтиламино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 224)
Получали, используя общую методику 20 из 5-(5-(1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиофен-2ил)-2-изопропоксибензонитрила и этаноламина. ^СМδ-ЕδI (т/ζ) рассчит. для С25Н2&Ы2О^: 418,2; обнаруж. 419,1 [М+Н]+, 1К=2,73 мин.
(К)-трет-Бутил илкарбамат
4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиофен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-
В сосуд для микроволнового излучения объемом 20 мл загружали (К)-трет-бутил 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илкарбамат ΙΝΏ ΙΝΤ-18 (44 мг, 0,12 ммоль), 5-(5-бромтиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил ТОЮ ΙΝΤ-2 (40 мг, 0,12 ммоль), карбонат калия (51 мг, 0,37 ммоль) и 3:1 смесь диметилэтиленгликоль/Н2О (2 мл). Реакционную смесь дегазировали пропусканием Ν2 через перемешиваемый раствор в течение 10 мин. Добавляли РД(РРЬ3)4 (10,1 мг, 0,008 ммоль) и раствор дегазировали в течение 2 мин. Сосуд подвергали микроволновому излучению при 100°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли, и остаток растворяли в ЕА (10 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили М^О4. Продукт очищали хроматографией (ЕА/гексан) с получением 15 мг (51%) (К)-трет-бутил 4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)тиофен-2-ил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-илкарбамата в виде беловатого твердого вещества. ^СМδ-ЕδI (т/ζ) рассчит. для С28Нз0N2Озδ: 474,2; не обнаруж. М+, 1К=4,43 мин. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,76 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,70 (άά, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,45 (άά, 1=6,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,27 (ά, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,17 (άά, 1=11,9, 3,8 Гц, 2Н), 6,97 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,30-5,11 (т, 1Н), 4,78 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,66 (άΐ, 1=12,2, 6,1Гц, 1Н), 3,18 (άάά, 1=16,1, 8,7, 3,4 Гц, 1Н), 3,02 (άΐ, 1=16,1, 8,1 Гц, 1Н), 2,68-2,51 (т, 1Н), 1,90-1,73 (т, 1Н), 1,47 (ά, 1=8,2 Гц, 9Н), 1,41 (ά, 1=6,1 Гц, 6Н).
(К)-5-(5-(1-Амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 225)
Получали, используя общую методику 5. К перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил 4-(5-(3циано-4-изопропоксифенил)тиофен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илкарбамата (15 мг, 0,03 ммоль) в 1,4диоксане (1 мл) добавляли 4 Ν НС1 раствор в 1,4-диоксане (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали, полученное твердое вещество растворяли в смеси 1:1 ДМСО:МеОН (1 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 10 мг (90%) (К)-5-(5-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила 225 в виде белого твердого вещества. ^Смδ-ЕδI (т/ζ) рассчит. для С2зН22N2Оδ: 374,2; обнаруж. 358,1. [М-ЛН2]+, 1к=2,69 мин.
- 57 025672
5-(4-Бромтиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил (ТШО ЮТ-3)
В сосуд для микроволнового излучения объемом 2 мл загружали 2,4-дибромтиофен (20 мг, 0,08 ммоль), (3-циано-4-изопропоксифенил)бороновую кислоту (17 мг, 0,08 ммоль), карбонат калия (35 мг, 0,25 ммоль) и 3:1 смесь ΌΜΕ/ЩО (4 мл). Реакционную смесь дегазировали пропусканием Ν2 через перемешиваемый раствор в течение 10 мин. Добавляли Рй(РРЬ3)4 (7 мг, 0,006 ммоль), и раствор дегазировали в течение 2 мин. Сосуд подвергали микроволновому излучению при 70°С в течение 30 мин или до исчезновения исходного материала. 5-(4-Бромтиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил ТШО ΙΝΤ-3 использовали на следующей стадии без очистки. Εί'.’Μ8-Ε8Ι (т/ζ) рассчит. для С14Η12Β^NО8: 320,9; не обнаруж. М+, 1К=4,15 мин.
5-(4-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)тиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил
Получали из 5-(4-бромтиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила ТШО ЮТ-3 (0,08 ммоль) и третбутилдиметил((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)окси)силана ΙΝΏ ЮТ-8 (31 мг, 0,08 ммоль), используя общую методику 1, с получением 12 мг (30%, с двух стадий) 5(4-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)тиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила. Εί'.’Μ8-Ε8Ι (т/ζ) рассчит. для С29Η35NО288^: 489,2; не обнаруж. М+, 1К=6,66 мин (способ 1). 1Η ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,76 (й, >2,3 Гц, 1Η), 7,70 (йй, >8,8, 2,4 Гц, 1Η), 7,36-7,31 (т, 2Н), 7,29-7,25 (т, 2Н), 7,25-7,19 (т, 1Η), 6,96 (й, >8,9 Гц, 1Η), 5,28 (ΐ, >6,9 Гц, 1Η), 4,73-4,50 (т, 1Η), 3,09 (ййй, >15,8, 8,7, 2,9 Гц, 1Η), 2,88 (йр 1=16,0, 8,1 Гц, 1Η), 2,47-2,30 (т, 1Η), 1,96-1,81 (т, 1Η), 1,40 (й, >6,1 Гц, 6Н), 0,94 (5, 9Н), 0,16 (й, >9,9 Гц, 6Н).
5-(4-(1-Гидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)тиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение
226)
Получали, используя общую методику 3. К раствору 5-(4-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)тиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила (17 мг, 0,03 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли 1 М раствор ТВАР в тетрагидрофуране (0,3 мл, 0,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 8 мг (46%) 5-(4-(1-гидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)тиофен-2-ил)-2изопропоксибензонитрила 226 в виде белого твердого вещества. Εί'.'Μ8-Ε8Ι (т/ζ) рассчит. для СДВД: 375,1; обнаруж. 398,1 [Μ+№]+. ^=3,84 мин; Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,78 (й, >2,3 Гц, 1Η), 7,72 (йй, >8,8, 2,4 Гц, 1Η), 7,43-7,36 (т, 2Η), 7,35-7,28 (т, 1Η), 7,26 (й, >1,4 Гц, 1Η), 7,24 (5, 1Η), 7,06-6,89 (т, 1Η), 5,29 (ΐ, 1=6,1 Гц, 1Η), 4,77-4,49 (т, 1Η), 3,20 (ййй, 1=16,0, 8,4, 4,7 Гц, 1Η), 3,01-2,86 (т, 1Η), 2,50 (йййй, 1=13,0, 8,1, 6,8, 4,7 Гц, 1Η), 2,11-1,88 (т, 1Η), 1,58 (5, 1Η), 1,41 (й, 1=6,1 Гц, 6Н); 13С ЯМР (101 МГц, СОСЕ) δ 159,51, 146,35, 142,55, 142,00, 140,88, 133,16, 131,79, 131,24, 128,14, 127,69, 127,56, 124,16, 123,54, 122,06, 116,54, 114,39, 103,84, 76,68, 72,45, 36,28, 30,50, 22,08.
((4-(4-Бромтиофен-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)окси)(трет-бутил)диметилсилан (ТШО ЮТ-4)
Получали, используя общую методику 1. В сосуд для микроволнового излучения объемом 2 мл загружали 2,4-дибромтиофен (15 мг, 0,06 ммоль), трет-бутилдиметил((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)окси)силан ΙΝΏ ЮТ-8 (23 мг, 0,06 ммоль), карбонат калия (26 мг, 0,18 ммоль) и 3:1 смесь ΌΜΕ/ЩО (2 мл). Реакционную смесь дегазировали пропусканием Ν2 через перемешиваемый раствор в течение 10 мин. Добавляли Рй(РРЬ3)4 (5 мг, 0,004 ммоль) и раствор дегазировали в течение 2 мин. Сосуд подвергали микроволновому излучению при 70°С в течение 30 мин
- 58 025672 или до исчезновения исходного материала. Полученный ((4-(4-бромтиофен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден1-ил)окси)(трет-бутил)диметилсилан ТОЮ ΙΝΤ-4 использовали на следующей стадии без обработки и очистки. ^СΜδ-ЕδI (т/ζ) рассчит. для С19Н25ВгО88г 408,1; не обнаруж. М+, 1Κ=6,50 мин (способ 1).
2-Изопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил
Суспензию 5-бром-2-изопропоксибензонитрила (200 мг, 0,83 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил2,2'-бис-(1,3,2-диоксаборолана) (233,7 мг, 920 ммоль) и ацетата калия (246 мг, 2,5 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (100 мл) дегазировали пропусканием Ν2 через раствор в течение 30 мин. Добавляли РйСДСйррЦ-СНгСД (136 мг, 0,16 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в ЕА (100 мл) и отфильтровывали через целит. Фильтрат промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили М§8О4 и очищали хроматографией (ЕА/гексан) с получением 40 мг (13%) 2-изопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила в виде белого твердого вещества. ^СΜδ-ЕδI (т/ζ) рассчит. для С1бН22ВЫО3: 287,2; обнаруж. 288,2 [М+Н]+, 1Κ=4,07 мин. Ή ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ 7,97 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,88 (άά, 1=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 6,91 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,67 (ά1, 1=12,2, 6,1 Гц, 1Н), 1,38 (ά, 1=6,1Гц, 6Н), 1,30 (5, 12Н).
5-(5-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиофен-3-ил)-2-изопропоксибензонитрил (ТОЮ ΙΝΤ-5)
К сырой реакционной смеси, содержащей ((4-(4-бромтиофен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)окси)(трет-бутил)диметилсилан ТОЮ ΙΝΤ-4 (0,12 ммоль) в 3:1 смеси ОМЕ/Н2О (4 мл), добавляли 2изопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (17,9 мг, 0,06 ммоль) и раствор дегазировали в течение 2 мин. Добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (7 мг, 0,006 ммоль) и реакционную смесь дегазировали в течение 2 мин. Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕА (10 мл), промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили М§8О4. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА/гексан) с получением 12 мг (40%, с двух стадий) 5-(4-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)тиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила ТОЮ ΙΝΤ-5. ^СΜδ-ЕδI (т/ζ) рассчит. для С29Н35ЫО2881: 489,2; не обнаруж. М+, 1Κ=6,66 мин (способ 1).
5-(5-(1-Гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)тиофен-3-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение
227)
Получали, используя общую методику 3. К раствору 5-(4-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)тиофен-2-ил)-2-изопропоксибензонитрила ТОЮ ΙΝΤ-5 (12 мг, 0,02 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли 1 М раствор ΊΈΑΡ в тетрагидрофуране (0,2 мл, 0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3 мг (22%) 5-(5-(1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)тиофен-3-ил)-2-изопропоксибензонитрила 227 в виде белого твердого вещества. ^СΜδ-ЕδI (т/ζ) рассчит. для С23Н21ЫО28: 375,1; обнаруж. 398,1 [М+Ыа]+, 1Κ=3,85 мин; Ή ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ 7,77 (άά, 1=6,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,74-7,68 (т, 1Н), 7,51 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,36 (т, 1Н), 7,36-7,28 (т, 1Н), 7,27-7,22 (т, 2Н), 7,10-6,74 (т, 1Н), 5,37-5,15 (т, 1Н), 4,67 (ά1, 1=12,2, 6,1 Гц, 1Н), 3,90 (άάά, 1=16,2, 8,5, 4,7 Гц, 1Н), 3,14-2,98 (т, 1Н), 2,66-2,40 (т, 1Н), 2,09-1,87 (т, 1Н), 1,57 (5, 1Н), 1,41 (ά, 1=6,1 Гц, 6Н).
Выбранные соединения и их соответствующие аналитические данные показаны в табл. 1, где данные ЬСМ8 собирали с помощью способа 2 (см. общие способы). Энантиомерную чистоту определяли для ключевых промежуточных соединений и выбранных конечных соединений, и она предполагалась из синтеза для остальных соединений.
- 59 025672
Таблица 1
- 60 025672
- 61 025672
- 62 025672
- 63 025672
Ν-Ν ι /УмЭ Λϊ V ί μ ъ- 36 9.13
37 6.52
ΗΝ-8—, ~ Д*1 8 38 6,54
%_£у_Л!« ΑΑ ο 39 6,46
Ν-Ν ΐ Γν^^Ο Α-Α^ <1 °5Ά ί ΑΜ 40 8,37
,/*' * ?Ά 4? ν»Η ΗΝ-3—' 0 41 8,33
Ν-Ν λΑΑ λ 1 Α 42 8.58
4-ρ^Ί^ ΗΝ-6—'Ν** ο 43 8.55
- 64 025672
- 65 025672
- 66 025672
60 8,02
А}!-™ 61 7,98
(ίζ \/ \Л 0 он 62 7,75
Ν'νζ=\ А’А/о. N 63 7,79
N 64 7,60
Α-0-4?ΐί ν£ А„ 65 7,55
66 8,55
ι ιΓΥ^Ό о τγ «л- Ν 67 8,58
- 67 025672
- 68 025672
- 69 025672
- 70 025672
- 71 025672
- 72 025672
- 73 025672
- 74 025672
- 75 025672
- 76 025672
- 77 025672
Ν-* 148 7,02
№ Ν 0¼%5-°
лрХ ιί ~ο 149 6,90
Ν Λ-σ4 ιΐι λη 4Χ~ й 150 6,88
Ν- ί Ν Η) ο ν р’Ср Ρ,ΝΗ 151 6,83
ΑΧΖ //ι Ν λΎ-ζή з Μ <*·ΝΗ ΟΛ-Ή Α 152 6,75
Ν ΰ κθ ^Х/А л °τ 153 6,52
лгг ί N4 .--. Λ®^Ο 154 9,50
XX ίίί Ν ίν», Υζγρ Η β 0 155 9,48
- 78 025672
- 79 025672
- 80 025672
- 81 025672
- 82 025672
- 83 025672
- 84 025672
- 85 025672
- 86 025672
Биологические анализы.
Методики анализа.
Генерирование репортерного анализа 81Р1-опосредованного ингибирования цАМФ.
Экспрессионную плазмиду млекопитающих, содержащую 81Ρι/ΕΌΟ1, клонировали в ροΌΝΆ3,1 от Мйкошг 8&Τ οΩΝΛ Кекоигсе Сеп1ге. Нуклеотидная и аминокислотная последовательность человеческого 81Ρι/ΕΌΟ1 опубликованы в статье Н1а и Матад (1 Вю1 СНет, 265(1990), с. 9308-9313). 81Ρι^ΌΝΆ3,1 трансфецировали в СКЕ-Ыа СН0 К1 (Ыуйгодеп) клеточную линию, и стабильные одиночные клеточные клоны отбирали с помощью стандартных методик. Экспрессию функционального рецептора 81Ρι/ΕΌΟ1 подтверждали поверхностью клеток РЛС8 с антителами 81Ρι (Κ&Ό 8ук1етк, клон 218713) и 81Ρопосредованным ингибированием индуцированного форсколином цАМФ.
81Ρι СКЕ-Ыа СН0К1 репортерный анализ - характеристика агонистов 81Рх.
Клетки высевали в 384-луночные планшеты с черными стенками/прозрачным дном с плотностью 104 клеток/лунка/19,5 мкл среды для анализа (ЭМЕМ без фенола, 0,5% уголь/сыворотка без декстрана, 2 мМ глутамина, 0,1 мМ ЖАЛ, 1 мМ Ыа-пирувата, 25 мМ НΕΡΕ8), и выдерживали в течение 18 ч при 37°С в 5% СО2. Дозозависимые кривые (10 точек) получали в 10 мМ НΕΡΕ8, 0,1% ΡΗπόπΚ Р127 в присутствии форсколина. Клетки обрабатывали 0,5 мкл соединения в присутствии 2 мкМ форсколина в течение 4 ч при температуре 37°С. ΡКΕΤ-основанные β-лактамазные люминесцентные подложки (ЫуеВ^Аζе^™-ΕКΕΤ В/О Бо-Люд ΚίΙ СС4-АМ; Ыуйгодеп) получали в соответствии с инструкцией производителя, и инкубировали с клетками в течение 2 ч при комнатной температуре. Планшеты обрабатывали на Ех:410/Ет:458 и Ех:410/Ет:522, и определяли соотношение отклика. Данные анализировали методом нелинейной регрессии для определения ЕС50 для ингибирования форсколином индуцированной цАМФ.
Специфичность по сравнению с другими рецепторами 81Ρ.
Для оценки специфичности соединения в отношении других рецепторов 81Ρ использовали следующие клеточные линии: 81Ρ2 СКЕ-Ыа СН0К1, 81Ρ3-Οα15 ΝΕΑΤ-Ыа НЕК293Т (Ыуйгодеп), 81Ρ.4-Ε1π
- 87 025672
ТАИОО И2ОЗ ОпуПгодеп), З1Р5-Ыа ТАИОО И2ОЗ ОпуПгодеп). Тот же тест использовали для 81Ρι, но без форсколина. Анализы с З1Р4 и З1Р5 проводили в среде для экспрессии РгееЗ1у1е Опуйгодеп). Клетки З1Р5 инкубировали в течение 48 ч до обработки соединением.
Определенная активность З1Р4.
Данные по активности для отдельных агонистов З1Р1 представлены в табл. 2. Диапазон активности обозначен следующим образом: ++++ означает агонистическую активность <0,05 нМ, +++ означает агонистическую активность от 0,05 до 0,50 нМ, ++ означает агонистическую активность между 0,50-5,00 нМ и + обозначает агонистическую активность > 5,00 нМ. Ν/А означает не доступны.
Таблица 2
Номер соединения Активность в отношении 51Ρι
1 +++
2 +++
3 ++
4 ++
5 ++
6 ++
7 ++++
8 +++
9 +++
10 +++
11 +++
12 ++
13 ++
14 +++
15 +++
16 ++
17 +++
18 ++
19 ++
20 ++
21 ++
22 +++
23 ++
24 ++
Номер соединения Активность в отношении 5ΐΡι
115 Ч-Η-
116 ++
117 +++
118 +++
119 +++
120 ++
121 ++
122 ++
123 ++
124 ++
125 ++
126 ++
127 ++
128 +
129 +
130 ++
131 ++
132 ++
133 ++
134 ++
135 +
136 +
137 +
138 +
- 88 025672
- 89 025672
- 90 025672
Данные 81Р’-81Р5 для конкретных соединений представлены в табл. 3. Значения агонистической активности (ЕС50) приведены в нМ.
Таблица 3
Анализы Ιη νίνο.
Определение абсолютной пероральной биодоступности у крыс.
Фармакокинетические исследования проводили на неголодных самках крыс 8ргадие-Эа№е1у (δίтопкеп ЬаЬога1опек или Наг1ап ЬаЬогаФпек). Крыс помещали в одобренные АЬААС условия, и исследования утверждались одобрением ^Йийопа! Атта1 Саге и Ике СоттШее ^АСИС). Животные привыкали к лаборатории по крайней мере 48 ч до начала экспериментов.
Соединения растворяли в 5% ДМСО/5% Т\уееп20 и 90% очищенной воды (внутривенное вливание) или 5% ДМСО/5% Т\уееп20 и 90% 0,1 Ν НС1 (пероральный зонд). Концентрацию дозированных растворов подтверждали с помощью ВЭЖХ-УФ. Для внутривенного дозирования соединения вводили инфузионным насосом в яремную вену в течение 1 мин вручную удерживаемым животным (п=4 крысы/соединение). Пероральное дозирование осуществляли через зонд с использованием стандартной иглы для зонда из нержавеющей стали (п=2-4 крысы/соединение). Для обоих способов введения кровь собирали в восемь временных точках после приема препарата с окончательной пробой, взятой через 24 ч после введения дозы. Аликвоты образцов крови переносили в полипропиленовые 96-луночные планшеты и замораживали при -20°С до анализа.
После оттаивания образцов крови при комнатной температуре 5 мкл ДМСО добавляли в каждую
- 91 025672 лунку. Белки осаждали добавлением 150 мкл ацетонитрила, содержащего 200 нМ внутреннего стандарта (4-гидрокси-3-(альфаиминобензил)-1-метил-6-фенилпиримидин-2-(1Н)-она) и 0,1% муравьиной кислоты. Содержимое планшет перемешивали в течение 1 мин на планшетном шейкере для облегчения осаждения белков и затем центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин с белковым остатком. Супернатант переносили в чистую планшету и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин для осаждения оставшегося твердого материала до анализа ЬС/Μδ/Μδ. Стандартные калибровочные кривые получали введением 5 мкл соединения в ДМСО в свежесобранную кровь крысы ЭДТА. Восемь точек стандартной кривой, охватывающей диапазон от 5 до 10000 нМ, включали в каждый биоаналитический пробег. Стандарты обрабатывали идентично для фармакокинетических образцов крыс.
Концентрации в фармакокинетических образцах крыс определяли с помощью стандартизированного способа ВЭЖХ-ЬС/Μδ/Μδ по отношению к 8-точечной стандартной кривой. Система содержала инжектор Ьеар СТС Ра1, ВЭЖХ Адйей 1200 с бинарным насосом в сочетании с АррЬеб Вю8у81ет8 3200 ЦТгар. Соединения хроматографировали на РЬепотепех δуηе^§у Ри8юп КР 20 х 2 мм 2 ит Μе^си^у Саг1гМ§е с δеси^^ίу Оиагб. Градиентный способ использовали с подвижной фазой А, состоящей из 0,1% муравьиной кислоты в воде, и подвижной фазы В, состоящей из 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле, при скорости потока от 0,7 до 0,8 мл/мин. Ионы образовывались в режиме положительной ионизации с использованием интерфейса ионизации электроспреем (ΕδΙ). Разработано несколько способов мониторинга реакции (ΜΚΜ), специфичных для каждого соединения. Нагреватель распылителя устанавливали на 325°С с током распылителя 4,8 мкА. Энергию столкновения использовали для создания дочерних ионов в диапазоне от 29 до 39 В. Соотношения площади пикой получали из ΜΚΜ массовых переходов, конкретных для каждого соединения, и использовали для количественной оценки. Предел количественного определения способа, как правило, составлял 5 нМ. Данные собирали и анализировали с помощью программного обеспечения Аиа1у81 версии 1, 4, 2.
Данные концентрации в крови и/или в плазме в зависимости от времени анализировали с использованием неблочных методов (ΑίηΝοηΙίη версии 5,2; модель 200 для перорального приема и модель 202 внутривенной инфузии). Абсолютную пероральную биодоступность (%) рассчитывали по следующей формуле: (пероральный АИС х доза 1У)/(АИС IV х пероральная доза) х 100.
Лимфопения.
На мышах: самок мышей С57ВЬ6 (Ытоп8еп ЬаЬога1ог1е8, ОПгоу СА) помещали в одобренные АЬААС условия, и исследования утверждались одобрением 1п8Й1и1юпа1 Атта1 Саге и И8е СоттШее (1АСИС). Животные привыкали к лаборатории по крайней мере в течение 5 дней до начала эксперимента. Мышам (п=3/соединение/временная точка) вводили пероральным зондом 1 мг/кг соединения в носителе, состоящем из 5% ДМСО/5% Т\\ееп 20 и 90% 0,1 N НС1. Контрольным мышам вводили РО с носителем. Терминальные образцы цельной крови собирали у мышей с анестезией изофлураном пункцией сердца в ΕΏΤΛ. Цельную кровь инкубировали с антимышиным СЭ16/СЭ32 крысы ^ои8е ΒΌ Рс В1оск, #553141), антимышиным РЕ-Ка1 СО45К/В220 (ΒΌ #553089), антимышиным АРС-Су7-Ка1 СЭ8а (ΒΌ #557654) и антимышиным А1еха Р1иог647-Ка1 СЭ4 (ВЭ #557681) в течение 30 мин на льду. Красные кровяные клетки подвергали лизису с помощью буфера ВЭ РЬагт Ьу8е Ьу8ш§ (# 555899), и белые кровяные клетки анализировали с помощью РАСδ. Лимфопению выражали как % белых кровяных клеток, которые являлись СЭ4- или 008-положительными Т-клетками. Общий ответ лимфопении в течение 24 ч оценивали путем расчета площади под кривой действия (АЦЕС) с помощью метода линейных трапеций.
На крысах: самок крыс (Ытоп8еп РаЬога1опе8, ОПгоу СА) помещали в одобренные АРААС условия, и исследования утверждались одобрением 1п8Й1и1юпа1 Ашша1 Саге и И8е СоттШее (1АСИС). Животные привыкали к лаборатории по крайней мере в течение 5 дней до начала эксперимента. Крысам (п=3/соединение/временная точка) вводили пероральным зондом 1 мг/кг соединения в носителе, состоящем из 5% ДМСО/5% Т\\ееп 20 и 90% 0,1 N НС1. Контрольным крысам вводили РО с носителем. Цельную кровь собирали у крыс с анестезией изофлураном пункцией сердца в ЕЭТА. Цельную кровь инкубировали с антикрысиным СО32 (ВЭ #550271) мыши, антикрысиным СЭ45К/В220 (ВЭ #554881) РЕ-мыши, антикрысиным СЭ4 (ВЭ #554839) РЕСу5-мыши и антикрысиным СЭ8а АРС-мыши (еВю8с1епсе #170084) в течение 30 мин на льду. Красные кровяные клетки подвергали лизису с помощью буфера ВЭ РЬагт Ьу8е Ьу81п§ (#555899) в течение 30 мин на льду. Красные кровяные клетки подвергали лизису с помощью буфера ВЭ РЬагт Ьу8е Ьу8ш§ (# 555899) и белые кровяные клетки анализировали с помощью ВЭ РАСδА^^ау. Лимфопению выражали как % белых кровяных клеток, которые являлись СО4- или СЭ8положительными Т-клетками. Общий ответ лимфопении в течение 24 ч оценивали путем расчета площади под кривой действия (АИЕС) с помощью метода линейных трапеций. В некоторых экспериментах общее количество лимфоцитов определяли с помощью стандартного волнового ветеринарного гематологического анализатора (ГОЕХХ РгесЬшса1 Ке8еагсЬ δе^ν^се8, δас^атеηΐο, СА).
Данные для лимфопении крыс для конкретных соединений представлены в табл. 4. Записывали процент лимфопении через 24 ч после однократной дозы 0,2 мг/кг. Также записывали предполагаемую дозу, необходимую для 50% лимфопении (ΕΏ50) через 24 ч после 3-5 дней дозирования. Ν/А не доступны.
- 92 025672
Таблица 4
Номер соединения % лимфопении через 24 ч (0,2 мг/кг) Εϋίο (мг/кг)
43 40 Ν/Α
46 39 Ν/Α
47 17 Ν/Α
56 52 Ν/Α
58 49 Ν/Α
166 47 0,07
172 22 0,20
186 25 0,20
Оценка терапевтического индекса у крыс.
Исследования могут проводиться на неголодных самцах и самках крыс 8ргадиеГОа№е1у (81топ5еп ЕаЬога1опс5). Крыс можно поместить в одобренные АЬААС условия, и исследования утверждались одобрением Ιη5ΐίΙυΙίοηα1 Атта1 Саге и И5е СоттШее ДАСИС). Животные должны привыкать к лаборатории, по крайней мере в течение 5 дней до начала эксперимента.
Соединения могут вводиться в виде суспензий в носителе, состоящем из 0,5% карбоксиметилцеллюлозы (Асго5 Огдап1С5) в очищенной воде (рН до ~ 2,2 соляной кислотой). Тот же состав используется в исследованиях с лимфопенией крысы и токсикологии, описанных ниже. Концентрация каждого соединения в суспензии должна составлять в пределах ± 10% от целевой концентрации ВЭЖХ-УФ.
До проведения токсикологических исследований может быть определено действие от трех до пяти суточных доз каждого соединения на периферических Т-клетках самок крыс (см. измерения лимфопении у крыс выше). В этих исследованиях лимфопении образцы крови собирали в ЭДТА с интервалом после дозы последнего исследования. Время сбора не обязательно должно быть одинаковым для каждого исследования, однако, все исследования могут включать образцы, собранные через 24 ч после последней дозы. Данные лимфопении использовали в качестве биомаркеров для выбора одинаково фармакологически активных доз для последующего исследования токсикологии. Низкая доза для исследования токсикологии представляет собой дозу каждого соединения, которая приводит к 50% снижению содержания Т-клеток через 24 ч после последней дозы в исследовании лимфопении относительно крыс, обработанных носителем.
В токсикологических исследованиях трех самцов и трех самок на группу распределяли в группы дозирования, используя рандомизацию на основе веса тела. Контрольная группа в каждом исследовании получала носитель. Всем животным вводили перорально через зонд на 5 или 14 день в объеме дозы 5 мл/кг/сутки. Животных наблюдали ежедневно на любые проявления негативного воздействия. Через 24 ч после последней дозы исследования крыс анестезировали изофлураном, и образец терминальной крови отбирали пункцией сердца для гематологической и биохимической оценки (ГОЕХХ ЬаЪогаФпе5, 8асгатеШо, СА). Легкие с трахеей извлекали, взвешивали, и затем готовили на гистологию перфузией с 10% нейтральным буферным раствором формалина через трахею. Внутренне фиксированные легкие затем сохраняли в 10% нейтральном буферном растворе формалина и представляли для гистологического исследования (ГОЕХХ).
Соотношение дозы каждого соединения, приводящей к 10% повышению в легких на терминальный вес тела, может быть рассчитано для каждого соединения с помощью линейной интерполяции. Затем может оцениваться терапевтический индекс как отношение дозы, приводящей к 10% повышению веса легкого, к дозе, приводящей к 50% расщеплению Т-клеток.
Описание модели колита Крона ТЫВ8 у крыс.
Самцам крыс 8ргадиеГОа'№1еу (180-200 г) давали привыкнуть в течение семи дней, и затем помещали по 8 крыс на группу так, что каждая группа имеет примерно один и тот же средний вес. За 24 ч до инициирования заболевания крыс лишали пищи. Крыс анестезировали и взвешивали, затем 80 мг/кг раствора ТМВ8 (50% ТМВ8: 50% 200 чистого этанола) вводили в толстую кишку через питательную иглу 20д, вставленную в анус. Крыс держали вниз головой до восстановления от наркоза. Суточный пероральный прием начинали через 2 ч после введения ТМВ8 в течение шести дней. Преднизолон выступал в качестве положительного контроля, и его вводили перорально ежедневно в количестве 10 мг/кг. Вес тела контролировали ежедневно, и через 24 ч после введения последней дозы все группы умерщвляли. Толстую кишку удаляли, очищали от фекалий и исследовали на заметные изменения, в том числе стриктуры, спайки и язвы. Записывали длину толстой кишки, вес отрезка 2 см и толщину стенки.
- 93 025672
Описание модели гриппа НШ1 у мышей.
Самцам С57В1/6 (6-8 недель) можно дать привыкнуть в течение семи дней и затем помещать в группы по 5-8 мышей так, чтобы каждая группа имела примерно один и тот же средний вес. Мыши могут быть инфицированы 104 РРИ вируса гриппа А, адаптированного для мышей (Λ/ΑδΝ/33) внутритрахеальным способом. Мыши затем могут быть обработаны 0,2-1,5 мг/кг соединения перорально через 1 ч после инфицирования. Через 48 ч после инфицирования мыши могут быть умерщвлены переломом шеи и может быть собрана жидкость бронхоальвеолярного лаважа. Количественный анализ цитокинов может осуществляться с помощью иммуноферментного анализа ЕЕ-ΙδΛ. В некоторых экспериментах может осуществляться перфузия всего тела, и легкие могут собираться для клеточного подсчета воспалительных клеток. Исследования на долговечность могут осуществляться с помощью заражения 3-10х104 РРИ вирусом гриппа А, адаптированным для мышей, в течение 14 дней.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (Ι) где пунктирная линия обозначает, что может присутствовать простая связь или двойная связь при условии, что присутствуют две двойные связи и три простые связи в кольце, содержащем А1, А2 и А3;
    А1, А2 и А3, каждый независимо, представляют собой С или δ или Ν при условии, что один из А1, А2 и А3 представляет собой δ;
    К1 представляет собой дизамещенный фенил, где фенильные заместители, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, перфторметила, фторированного метила и С1-4алкоксигруппы; при условии, что фенил замещен в пара-положении С1-4алкоксигруппой;
    К2 представляет собой
    Лт где волнистая линия обозначает точку присоединения;
    X представляет собой -ΝΚ'Κ или -ОК';
    К' представляет собой Н, С1-4алкил, н-гидрокси С!-4алкил, ^О2-К3 или -СО-К3;
    К представляет собой Н, ^О2-К5, С1-4алкил, необязательно замещенный 1 или несколькими К4, или кольцевую группу, необязательно замещенную К6, где такая кольцевая группа представляет собой пиперидинил, циклогексил, морфолинил, тиазолил, пиразолил, пирролидинил, имидазолил или фенил;
    К' представляет собой Н, С1-4алкил или -СО-К3;
    или К' и К вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, где такой дополнительный гетероатом представляет собой О или Ν, где такой гетероцикл необязательно один или несколько раз замещен заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН, оксогруппы, -ЫН2, н-гидрокси-С1-4алкила, -СООН, -(СН2)т-СООН, -(СН2)т-СООК3, -Ν(Κ3Κ3) и -(С1 Е)...-СО-\(К К );
    каждый К3 независимо представляет собой С1-4алкил или Н;
    каждый К4 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, оксогруппу, =ΝΠ, ЫН2, -СООН, Р, -ΝΉΚ3, -Ν(Κ7Κ7), -δΟ-Κ;. ^О2-И(К7К7), -Ы(К3)^О2-К3, -СООК3, -ОСО-К3, -СО-\(К К ). -И(К3)-СОК3, С1-Залкил, С1-3алкоксигруппу и кольцевую группу, необязательно замещенную К6, где такая кольцевая группа представляет собой пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, азетидинил, циклобутинил или фенил;
    каждый К5 независимо представляет собой К4, С1-4алкил, С3-6циклоалкил или С1-4алкил, необязательно замещенный 1 или несколькими К4;
    каждый К6 независимо представляет собой галоген, ОН, -ЫН2, -ΝΉΚ3, -Ν(Κ3Κ3), -СООН, -СООК3, -ЫНСО-К3;
    каждый К7 независимо представляет собой С1-4алкил или Н или два К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, где такой дополнительный гетероатом представляет собой О или Ν, где такой гетероцикл необязательно замещен -ОН, -ЫН2, -Ν(Κ3Κ3), н-гидрокси С1-4алкилом. -(СН2)тСООН, -(СН2)т-СООК3;
    - 94 025672 каждый т независимо обозначает 0, 1, 2 или 3.
  2. 2. Соединение по п.1, где структура соединения формулы (Ι) выбрана из группы, состоящей из формул а-1-а-х а-ϊ а-ϊϊ а-ίίί а-ίν а-ν а-νί а-νϋ а-νίίί а-ίχ а-х
  3. 3. Соединение по пп.1, 2, где К1 представляет собой γ
    К3 представляет собой С2-4алкил и
    Υ представляет собой -С№, -С1, Ι, -О-К3, -СООН, -СООК3 или -СР3
  4. 4. Соединение по пп.1-3, где К2 представляет собой
  5. 5. Соединение по п.4, где соединение, по существу, является энантиомерно чистым.
  6. 6. Соединение по пп.1-5, где X представляет собой -Ж'К.
  7. 7. Соединение по п.1, где соединение выбрано из соединений 1-227
    - 95 025672
    - 96 025672
    - 97 025672
    - 98 025672
    - 99 025672
    - 100 025672
    - 101 025672
    - 102 025672
    - 103 025672
    - 104 025672
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-7 для изготовления лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.
EA201290329A 2009-11-13 2010-11-15 Селективные гетероциклические модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата EA025672B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26129509P 2009-11-13 2009-11-13
US26247409P 2009-11-18 2009-11-18
PCT/US2010/056759 WO2011060391A1 (en) 2009-11-13 2010-11-15 Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290329A1 EA201290329A1 (ru) 2012-12-28
EA025672B1 true EA025672B1 (ru) 2017-01-30

Family

ID=43992105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290329A EA025672B1 (ru) 2009-11-13 2010-11-15 Селективные гетероциклические модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата

Country Status (18)

Country Link
US (3) US8507538B2 (ru)
EP (1) EP2498609B1 (ru)
JP (1) JP5922027B2 (ru)
KR (1) KR101771755B1 (ru)
CN (2) CN105130922A (ru)
AU (1) AU2010319982B2 (ru)
BR (1) BR112012011431A8 (ru)
CA (1) CA2780641C (ru)
DK (1) DK2498609T3 (ru)
EA (1) EA025672B1 (ru)
ES (1) ES2675799T3 (ru)
HK (1) HK1213873A1 (ru)
IL (1) IL219692A (ru)
MX (1) MX2012005559A (ru)
MY (1) MY169497A (ru)
NZ (1) NZ599914A (ru)
PT (1) PT2498609T (ru)
WO (1) WO2011060391A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3868377A1 (en) 2009-11-13 2021-08-25 Receptos Llc Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
BR112012011430A8 (pt) 2009-11-13 2017-12-26 Celgene Int Ii Sarl Compostos moduladores de receptor de esfingosina 1 fosfato e composições farmacêuticas
JP6129159B2 (ja) * 2011-05-13 2017-05-17 レセプトス エルエルシー 選択的複素環式スフィンゴシン１−リン酸受容体モジュレーター
NZ702974A (en) * 2012-06-21 2016-03-31 Eisai R&D Man Co Ltd Novel indanesulfamide derivative
HUE039931T2 (hu) 2013-02-20 2019-02-28 Lg Chemical Ltd Szfingozin-1-foszfát receptor agonisták, azok elkészítési eljárásai, és azokat aktív ágensként tartalmazó gyógyszerészeti készítmények
CN106187945A (zh) * 2016-07-22 2016-12-07 辽宁师范大学 一种有机合成中间体的合成方法
CN109071469B (zh) * 2016-08-08 2022-04-05 南京明德新药研发有限公司 三环类化合物及其应用
EP3769759B1 (en) 2018-03-20 2023-11-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of an indanesulfamide derivative with perampanel for use in the treatment of epilepsy
CN112062785B (zh) * 2019-06-11 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 奥扎莫德及其中间体的制备方法
CA3192701A1 (en) * 2020-09-28 2022-03-31 Ki Chan Kim Use of sphingosine-1-phosphate receptor agonist
WO2022065940A1 (ko) * 2020-09-28 2022-03-31 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 용도
WO2022220593A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 직접 타정용 약제학적 조성물
CN117120038A (zh) * 2021-04-14 2023-11-24 株式会社Lg化学 包含鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的固体制剂的制备方法
EP4321153A4 (en) * 2021-04-14 2024-10-09 Lg Chemical Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR AGONIST WITH CONTROLLED PARTICLE SIZE
KR20220142379A (ko) * 2021-04-14 2022-10-21 주식회사 엘지화학 습식과립법에 의한 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6511975B1 (en) * 1998-01-23 2003-01-28 Sankyo Company, Limited Spiropiperidine derivatives
US20060161005A1 (en) * 2002-12-20 2006-07-20 Doherty George A 1-(Amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles as edg receptor agonists
US20080009534A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US20080249093A1 (en) * 2003-12-17 2008-10-09 Merck & Co., Inc. (3,4-Disubstituted)Propanoic Carboxylates as Sip (Edg) Receptor Agonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2628103B1 (fr) * 1988-03-03 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux esters pyrethrinoides portant un noyau indanyle, leur procede de preparation et leur application comme pesticides
US5039802A (en) * 1990-04-18 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Arylation process for preparation of chiral catalysts for ketone reduction
JP2007528872A (ja) 2003-10-01 2007-10-18 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体アゴニストとしての３，５−アリール置換、ヘテロアリール置換またはシクロアルキル置換された１，２，４−オキサジアゾール化合物
US7585881B2 (en) * 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US20060173183A1 (en) * 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
AU2006245349A1 (en) 2005-02-22 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Improved process for the synthesis of enantiomeric indanylamine derivatives
KR100667075B1 (ko) * 2005-07-22 2007-01-10 삼성에스디아이 주식회사 주사 구동부 및 이를 포함하는 유기 전계발광 표시장치
US20090163482A1 (en) * 2006-03-13 2009-06-25 Mchardy Stanton Furst Tetralines antagonists of the h-3 receptor
BRPI0720043A2 (pt) * 2006-12-15 2014-01-07 Abbott Lab Composto oxadiazol
US20090298894A1 (en) * 2008-04-21 2009-12-03 Asahi Kasei Pharma Corporation Amino acid compounds
PT2291080E (pt) * 2008-05-14 2015-10-30 Scripps Research Inst Novos modelamodeladores dos recetores da esfingosina fosfato

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6511975B1 (en) * 1998-01-23 2003-01-28 Sankyo Company, Limited Spiropiperidine derivatives
US20060161005A1 (en) * 2002-12-20 2006-07-20 Doherty George A 1-(Amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles as edg receptor agonists
US20080249093A1 (en) * 2003-12-17 2008-10-09 Merck & Co., Inc. (3,4-Disubstituted)Propanoic Carboxylates as Sip (Edg) Receptor Agonists
US20080009534A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method

Also Published As

Publication number Publication date
CA2780641A1 (en) 2011-05-19
CN102753022B (zh) 2016-04-20
EP2498609A4 (en) 2013-05-22
AU2010319982A1 (en) 2012-05-31
PT2498609T (pt) 2018-07-06
IL219692A0 (en) 2012-07-31
EA201290329A1 (ru) 2012-12-28
CA2780641C (en) 2019-03-05
HK1213873A1 (zh) 2016-07-15
JP2013510884A (ja) 2013-03-28
EP2498609A1 (en) 2012-09-19
EP2498609B1 (en) 2018-04-18
US20140039183A1 (en) 2014-02-06
KR20120094491A (ko) 2012-08-24
ES2675799T3 (es) 2018-07-12
BR112012011431A8 (pt) 2017-12-26
WO2011060391A1 (en) 2011-05-19
NZ599914A (en) 2014-08-29
US20150252037A1 (en) 2015-09-10
DK2498609T3 (en) 2018-06-18
CN102753022A (zh) 2012-10-24
BR112012011431A2 (pt) 2015-10-06
IL219692A (en) 2017-06-29
US20110183953A1 (en) 2011-07-28
US8507538B2 (en) 2013-08-13
KR101771755B1 (ko) 2017-08-25
AU2010319982B2 (en) 2016-02-04
MY169497A (en) 2019-04-15
JP5922027B2 (ja) 2016-05-24
CN105130922A (zh) 2015-12-09
MX2012005559A (es) 2012-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025672B1 (ru) Селективные гетероциклические модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата
US10239846B2 (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
US9394264B2 (en) Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
US9481659B2 (en) Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
EP3062792A1 (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith
AU2015202660B2 (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment