KR20220142379A - 습식과립법에 의한 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 습식과립법에 의한 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 경구형 고형 제제의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유효성분으로 하기 화학식 1의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 가용화제로 라우릴황산나트륨과 함께 사용하여 습식과립법으로 제조하는 경구용 고형 제제의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]

Description

습식과립법에 의한 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법{METHOD FOR PREPARING ORAL SOLID DOSAGE FORM COMPRISING SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR AGONIST BY WET GRANULATION}
본 발명은 습식과립법에 의한 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 경구형 고형 제제의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유효성분으로 하기 화학식 1의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 가용화제로 라우릴황산나트륨과 함께 사용하여 습식과립법으로 제조하는 경구용 고형 제제의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00001
스핑고신-1-인산(sphingosine-1-phosphate, S1P)은 세포내 세라미드 경로(intracellular ceramide pathway)를 통해서 생성되며, 이러한 합성 경로의 출발물질인 세라미드는 두 가지 생성 경로, 즉 de novo 생합성 경로와 세포막 구성물질인 스핑고미엘렌(sphingomyelin)의 분해(degradation)을 통해서 세포 내에 생성된다. 각 조직에서의 S1P level은 두 개의 생합성 스핑고신 키나제(sphingosine kinases; SphKs)와 두 개의 생분해 S1P 포스파타제(S1P lyase 및 lysophospholipid phosphatases)에 의해 조절되는데, 스핑고신이 스핑고신 키나제에 의해 인산화(phosphorylation)되면서 생성되는 물질인 S1P는 세포의 증식(proliferation), 세포골격 조직 및 이동(cytoskeletal organization and migration), 부착-(adherence-) 및 tight junction assembly, 그리고 형태발생(morphogenesis)과 같은 다양한 세포반응을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이들은 혈장에서 알부민을 비롯한 다른 혈장 단백질에 결합된 형태로 높은 농도(100~1000 nM)로 존재하는 반면 조직에서는 낮은 농도로 존재하고 있다.
S1P는 G-단백질 커플링된 수용체인 S1P 수용체에 결합하여 다양한 생물학적 기능을 나타내는데, 현재까지 알려진 S1P 수용체의 서브-타입은 S1P1~S1P5의 5 가지로 이들은 각각 내피 분화 유전자 수용체(endothelial differentiation gene (EDG) receptor) 1, 5, 3, 6 및 8로 명명된다. 이러한 S1P 수용체들은 백혈구 재순환(leukocyte recirculation), 신경세포 증식(neural cell proliferation), 형태 변형(morphological changes), 이동(migration), 내피 기능(endothelial function), 맥관긴장조절(vasoregulation) 및 심장혈관계 발생(cardiovascular development)과 같은 다양한 생물학적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
한편, 소량 투여 약물의 활성 투여량을 갖는 고형 제제를 제조하는데 있어서 일반적으로 어려운 점은 균일성(uniformity)을 보장하는 것이다. 기술적인 문제는 이러한 약물을 다량의 부형제 입자들 사이에 균일하게 분포시키는 방법이다.
정제를 제조하는 가장 간단한 방법은 모든 성분들을 건조 분말로서 단순히 혼합한 다음 타정하는 것이다(직접적인 압착, direct compression). 그러나 이러한 방법은 투여량이 적은 약물에 있어서는 좀처럼 성공적이지 못하고, 일반적인 문제는 타정하는 중에 분말 혼합물의 분리이다. 투여량이 적은 약물에 대해 성공적이었던 이러한 방법의 변형은 “배산(trituration)”으로 공지되어 있으며, 때로는 “순차적 혼합” 또는 “상호작용성 혼합”이라고 불려진다. 약물의 미세한 입자들을 먼저 아주 작은 분량의 부형제와 혼합하고, 계속하여 원하는 혼합물이 수득될 때까지 그 생성물을 약간 더 큰 분량의 부형제와 계속하여 혼합한다. 이러한 방법은 미세한 약물 입자들이 더 큰 부형제 입자에 정전기적으로 부착하여 분리를 방지하는 기전에 의존한다. 이 방법은 몇몇 약물에 있어서는 잘 작용하지만, 성공 여부는 약물 및 부형제 모두의 표면 특성에 달려 있어 용이하지가 않다. 또한, 소량 혼합(배산) 후 다시 혼합을 진행하는 과정에 있어 공정 중 손실되는 원료에 다량의 유효성분이 포함되어 있을 가능성이 있다.
투여량이 적은 약물을 제형화하는 다른 방법으로는 함량 균일성을 확보하기 위해 가용화제를 이용하여 유효성분 용액을 제조 후 연질캡슐 제제를 만들기도 한다. 그러나 연질캡슐의 주성분인 젤라틴의 열 및 수분에 대한 민감성 때문에 보관 중에 1) 캡슐 피막의 연화 및 경화로 인한 성상 변형, 2) 캡슐 피막의 점착성 증가로 인한 캡슐간 부착, 3) 캡슐 피막 파열로 인한 내용액 유출 및 4) 내용액과 피막의 반응에 의한 젤라틴 가교화로 인한 붕해 지연 등의 현상이 나타남으로써 의약품으로서 반드시 필요한 보관 중 안정성이 저하될 위험성이 매우 높다.
본 발명은 하기 화학식 1의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 균일한 함량으로 우수한 보관 안정성을 갖는 경구용 고형 제제로 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 유효성분인 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 가용화제로 라우릴황산나트륨과 함께 사용하여 습식과립법으로 제조하는 것을 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법을 제공한다.
이하에서 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 따르면 i) 유효성분으로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 가용화제로 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)을 용매에 녹여 유효성분 용액을 제조하고; 희석제, 결합제 및 붕해제를 습식과립기에 넣고 혼합하여 혼합물을 제조하며;
ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 혼합물에 유효성분 용액을 넣은 다음 과립하고;
iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 과립물을 건조/정립한 다음 활택제를 넣고 후혼합하며;
iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 혼합물을 타정기로 압축하는 것을 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에서, i) 유효성분으로 0.2 내지 2 중량%의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 가용화제로 1 내지 5 중량%의 라우릴황산나트륨을 용매에 녹여 유효성분 용액을 제조하고; 70 내지 90 중량%의 희석제, 2 내지 10 중량%의 결합제 및 3 내지 15 중량%의 붕해제를 습식과립기에 넣고 혼합하여 혼합물을 제조하며;
ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 혼합물에 유효성분 용액을 넣은 다음 과립하고;
iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 과립물을 건조/정립한 다음 0.5 내지 3 중량%의 활택제를 넣고 후혼합하며;
iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 혼합물을 타정기로 압축하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형 제제의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서 상기 약제학적으로 허용되는 염은 염산일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 단계 (i)에서의 용매는 유효성분 및 가용화제를 녹여 유효성분 용액을 제조할 수 있는 것으로부터 선택될 수 있고 이에 따른 특별한 제한은 없다. 상기 단계 (i)에서의 용매는 과립물을 건조하는 단계에서 모두 증발될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 단계 (i)에서의 용매는 정제수일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 희석제는 락토오스 또는 이의 수화물, 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 락토오스의 수화물은 락토오스 일수화물(monohydrate)일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose)일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨(croscarmellose sodium)일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 활택제는 스테아린산마그네슘(magnesium stearate)일 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 경구용 고형 제제는 유효성분을 균일한 함량으로 가질 뿐만 아니라 소량의 사용으로도 효능을 보일 수 있는 유효성분의 유연물질 발생을 최소화하여 우수한 보관 안정성을 나타낸다.
이하에서 본원 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염의 합성
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터를 국제공개번호 WO 2014/129796 A1호의 제조예 153-1에 기재된 방법에 따라 합성하고, 에스터를 NaOH로 가수분해하고, HCl로 산성화시킨 다음 결정화하여 염산염(이하에서 “API”라 한다)을 얻었다.
실시예 1 내지 3: 습식과립 제조방법으로 정제 제조
다음의 표 1의 조성으로 경구용 고형 제제를 제조하였다.
먼저, API를 라우릴황산나트륨과 함께 정제수에 녹여 유효성분 용액을 제조한다. 희석제, 결합제 및 용해제를 습식과립기에 넣고 혼합하였다. 상기 혼합물에 유효성분 용해액을 넣고 과립하였다. 얻어진 과립물을 건조/정립한 다음 활택제를 넣고 혼합하였다. 혼합물을 타정기로 압축하여 API를 함유한 정제를 얻었다.
[표 1]
Figure pat00003
비교예: 직타 제조방법으로 정제 제조
다음의 표 2의 조성으로 성분들을 혼합한 다음 직접 압축하여 정제를 제조하였다.
[표 2]
Figure pat00004
실시예 4: 함량 균일성(uniformity) 측정
실시예 2와 비교예에서 제조한 tablet 10정을 각각 1정씩 100 mL volumetric flask에 넣고 정제수 70 mL를 넣은 다음 교반하였다. 정제가 모두 풀어진 것을 확인하고 acetonitrile 25 mL를 넣은 다음 5분간 sonication하였다. 아세토니트릴(acetonitrile)로 표선까지 채운 후 syringe filter로 여과하여 검액으로 사용하였다.
<HPLC 분석조건>
1.Column: Inertsil ODS-2 Column (5 μm, 4.6 x 150 mm, GL Sciences Inc.)
2.Detector: 291 nm, UV
3. Temperature: 20℃
4. Mobile phase
Mobile phase A: Acetonitrile/Methanol/H2O/TFA = 45/15/40/0.1 (v/v/v/v)
Mobie phase B: Acetonitrile/Methanol/H2O/TFA = 80/15/5/0.1 (v/v/v/v)
5. Flow Rate: 0.8 mL/min.
6. Injection Volume: 50 μL
7. Gradient Table
Figure pat00005
8. Total Analysis Time: 25 min.
그 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure pat00006
표 3으로부터 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 정제에서의 함량 균일성이 비교예 대비 뛰어난 것을 확인할 수 있었다.

Claims (10)

  1. i) 유효성분으로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 가용화제로 라우릴황산나트륨을 용매에 녹여 유효성분 용액을 제조하고; 희석제, 결합제 및 붕해제를 습식과립기에 넣고 혼합하여 혼합물을 제조하며;
    ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 혼합물에 유효성분 용액을 넣은 다음 과립하고;
    iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 과립물을 건조/정립한 다음 활택제를 넣고 후혼합하며;
    iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 혼합물을 타정기로 압축하는 것을 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    i) 유효성분으로 0.2 내지 2 중량%의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 가용화제로 1 내지 5 중량%의 라우릴황산나트륨을 용매에 녹여 유효성분 용액을 제조하고; 70 내지 90 중량%의 희석제, 2 내지 10 중량%의 결합제 및 3 내지 15 중량%의 붕해제를 습식과립기에 넣고 혼합하여 혼합물을 제조하며;
    ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 혼합물에 유효성분 용액을 넣은 다음 과립하고;
    iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 과립물을 건조/정립한 다음 0.5 내지 3 중량%의 활택제를 넣고 후혼합하며;
    iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 혼합물을 타정기로 압축하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형 제제의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 고형 제제의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 제제의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 용매가 정제수인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 제제의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 희석제가 락토오스 또는 이의 수화물, 미결정 셀룰로오스 및 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 고형 제제의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 락토오스의 수화물이 락토오스 일수화물(monohydrate)인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 제제의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 결합제가 하이드록시프로필 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 제제의 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스카멜로오스나트륨인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 제제의 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 활택제가 스테아린산마그네슘인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 제제의 제조 방법.
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