CN105007907B - 包含右酮洛芬和曲马多的药物组合物 - Google Patents

包含右酮洛芬和曲马多的药物组合物 Download PDF

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Abstract

描述了作为固体口服剂型的药物组合物，其包含：i)两种药理学活性成分与有机碱或无机碱的右酮洛芬盐和与有机酸或无机酸的曲马多盐的组合，其中：‑所述有机碱或无机碱选自：氨丁三醇、三甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、二乙胺、L‑赖氨酸、L‑精氨酸、二乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钙；‑所述有机酸或无机酸选自：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸、丙酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、L‑酒石酸、乳酸、丙二酸、天冬氨酸、谷氨酸；ii)作为填充剂的微晶纤维素；iii)选自如下的粘合剂：玉米淀粉、预胶化玉米淀粉、羟丙甲纤维素或其混合物；iv)药学上可接受的赋形剂。

Description

包含右酮洛芬和曲马多的药物组合物
发明领域
本发明涉及包含两种活性药物成分右酮洛芬和曲马多的组合的稳定的药物制剂，其为具有速释两种活性成分的固体口服剂型。
本领域的状态
右酮洛芬是众所周知的非类固醇抗炎药(NSAID)和可逆环加氧酶(COX)抑制剂酮洛芬的S-(+)对映体，其具有化学名S-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸。外消旋酮洛芬用作止痛药和抗炎药且这些作用归因于S-(+)对映体(右酮洛芬)，而R-(-)对映体不会贡献这些活性。在欧盟国家右酮洛芬的氨丁三醇盐被注册为12.5mg和25mg薄膜包衣的速释口服片，且在几个非欧洲国家用于对症治疗轻度至中度的急性痛，例如肌肉骨骼痛、痛经和牙痛。
曲马多是起中枢作用的阿片样止痛药(1RS，2RS)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇。曲马多自1977以来就在市场上销售(Grünenthal)。对于口服应用，曲马多作为50-300mg胶囊、片剂和缓释制剂得到。盐酸曲马多在许多欧盟国家是具有授权销售的产品的活性成分，例如(意大利)、(西班牙)、和(德国)。此外，它以与制剂中的其它活性成分组合的形式销售，例如包含37.5mg盐酸曲马多和325mg对乙酰氨基酚的
止痛药的组合已经成为大量研究的主题。研究了NSAID与阿片样物质组合，在此情况中为布洛芬与氢考酮和布洛芬与可待因。400mg布洛芬和5mg盐酸氢考酮的组合在美国作为(Forest Pharmaceuticals，Inc.)销售。正如Raffa等人在美国专利US5,516,803中报道的，曲马多和布洛芬的组合对于治疗疼痛和咳嗽病症具有协同作用。在权利要求中指定了相应的重量比为1∶1-1∶200，其中优选约1∶2-约1∶20之比。
在Tuncer等人的出版物(Eur J Gynaecol Oncol.2003；24(2)：181-4.)中，显示在临床上，酮洛芬显然将吗啡的需求量减少了33-40％，当通过静脉内施用时，推定酮洛芬具有中枢止痛机制。根据Siyam等人在Anesthesiology 2003；99：A996中所述，共同施用曲马多和酮洛芬产生了显著的镇痛协同作用并且减少了副作用。
研发口服固定组合的右酮洛芬和曲马多的原理在于如下考量：
1.右酮洛芬和曲马多具有不同的作用机制，前者主要在外周水平上发挥其镇痛活性，而后者是在中枢起作用的止痛药。因此，预计其组合产生累加或协同的止痛作用，由此能够使得每种活性剂的所需剂量减少，从而降低了不良反应风险。
2.右酮洛芬和曲马多具有不同的药代动力学特性，因此，预计其组合的特征在于快速起效(以右酮洛芬为典型)和长期(特别是曲马多)止痛作用。
然而，在文献中，在生产包含酮洛芬和曲马多的适当药物制剂中存在大量涉及技术障碍的实例。例如，用于口服应用的各种药物组合物例如片剂和薄膜衣片的常用药用赋形剂一水合乳糖导致包含右酮洛芬的片剂严重脱色，由此妨碍了其应用。
此外，根据文献，发现盐酸曲马多注射剂与阿昔洛韦和克林霉素不相容，而在与甘露糖醇20％或乳酸盐林格液混合时稳定。此外，正如对曲马多50mg/mL注射或输注用溶液所评价的，在将曲马多溶液与包含NSAIDs例如双氯芬酸钠、吲哚美辛和吡罗昔康的溶液混合在同一注射器中时发生沉淀。
在EP546676中，描述了包含曲马多和丙酸衍生物NSAID(可以是酮洛芬)的药物组合物，优选的组合物由曲马多与布洛芬组成。实施例中所述的组合物是水溶液，且由此未注意到使用固体组合物的具体问题。
WO2007008752描述了包含两种药物的药物组合物，它们可以是曲马多和NSAID等；所述组合物是固体形式，但两种药物在不同的层中用于单独释放。
US6294195公开了缓释口服止痛药剂型，其用于每日1次施用，包含阿片样止痛药和任选的非阿片样药物。包括曲马多和酮洛芬，但所示的实施例恰涉及吗啡。
WO2008/092219公开了具有曲马多和酮洛芬的固体组合物。当混合固体酮洛芬和曲马多时，报道了两种活性成分之间的相互作用，正如通过示差扫描量热法(DSC)可观察到的，产生“难以溶解的浓稠粘性块，其可以导致药物的生物利用度改变”。该专利申请还描述了不同选择-“药物剂型和/或产品中的媒介物曲马多和酮洛芬，其防止它们之间的任何接触和/或阻止两种活性成分之间的相互作用”，推定按照标准技术和设备制备在技术上并非切实可行且无法产生稳定的药物剂型。在该文本中，应注意预期的治疗领域即中度至重度疼痛特别要求速释活性成分，而这可能因酮洛芬和曲马多的物理相互作用受到妨碍。
另外，如Botha等人在(1989)Drug Development and Industrial Pharmacy 15(3)，415-426、Botha等人(1990)在Drug Development and Industrial Pharmacy 16(4)，673-683、Tita等人(2011)在Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，56，221-227中所述，具有酮洛芬和其它NSAIDs例如萘普生的制剂研发是非常规的。检测到酮洛芬与常用药物填充剂材料例如乳糖、磷酸钙、硬脂酸镁或Precirol Ato 5(棕榈酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate))的不相容性，这可能导致崩解时限增加、溶出速率受损和稳定储存过程中分解。
此外，在AU703310B2(EP7592963)中，描述了“快速崩解的曲马多或曲马多盐药物剂型”，即不含粘合剂的包含曲马多的制剂，因为研发包含粘合剂的具有曲马多的片剂，其显示快速崩解且溶出被视为不可能。具体地，概括地认为，盐酸曲马多在崩解过程中关闭了片剂的毛细管，这归因于该化合物的高水溶性，并且导致高浓度的扩散边界层快速形成。此外，通过增加崩解剂的含量不能加速崩解。
在药物产品研发方面，当与右酮洛芬组合时，曲马多的不利特性甚至变得更为显著。实际上，因其粘性和聚集趋向性，后者应需要进一步加工包含粘合剂的颗粒形式，因此，排除了不含任何粘合剂的片剂。
发明详述
通过本发明克服了与WO2008/092219中所述的技术相关的缺陷，基于标准技术和设备提供了用于制备右酮洛芬和曲马多(均为盐)的药学上可接受的固体口服制剂的适当方法，无需专业化的方法。
从技术观点来看，鉴定了用于制备这些制剂的基本原理，无需将两种活性成分彼此分离的复杂的方法，且在于：
-活性成分均作为盐使用。
-应用适当的填充剂材料。
-应用制粒用的适当的粘合剂系统，导致适当的颗粒大小和颗粒结构。
-应用适当的技术制备，特别是在制粒过程中，即通过流化床制粒，产生柔软和易于崩解/溶出的颗粒结构，其特别适合于固体速释剂型。
为了避免右酮洛芬和曲马多的潜在物理不相容性和WO2008/092219中概括的形成硬和粘性块，有必要遵循如上所述和下文示例的实施例中建立的原理。鉴定的参数的组合产生稳定和技术上切实可行的药物剂型，其适合于治疗中度至重度强度的来源于不同原因并且涉及不同疾病的急性痛，例如：手术后疼痛、头痛、牙痛、背痛、关节疼痛、炎症和偏头痛。
根据WO2008/092219，右酮洛芬和曲马多的工艺配方需要使用专业化的复杂技术，例如多层压片、两种活性成分单独制粒和/或包装在单独的泡罩塑模中，以便保持两种活性成分严格地分离。然而，令人惊奇地，本发明显示，在不应用非标准方法和技术的情况下，制备这两种活性成分的稳定药物制剂切实可行，其适合于治疗中度至重度疼痛。本发明提供技术上稳定的制剂，其包含活性成分右酮洛芬和曲马多与药学上可接受用量的赋形剂，特别是填充剂和粘合剂，其中所述填充剂是微晶纤维素，且所述粘合剂优选自玉米淀粉、预胶化玉米淀粉、羟丙甲纤维素或其混合物。
为了本发明的目的，羟丙甲纤维素表示羟丙基甲基纤维素或HPMC。
在一个优选的实施方案中，右酮洛芬作为氨丁三醇(氨丁三醇)盐且曲马多作为盐酸盐使用。此外，优选使用标准盖仑方法生产药物剂型，例如混合、过筛、制粒、压片和薄膜包衣，同时应用标准技术设备和机器。因此，无需通过专业化或独特的制造和/或包装方法例如多层压片、两种不同颗粒/薄膜包衣晶体压片或包装在具有单独的塑模的泡罩中分离两种活性成分。
根据本发明，右酮洛芬是与有机碱或无机碱的盐形式，且曲马多为与有机酸或无机酸的盐。
所述有机碱或无机碱选自氨丁三醇、三甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、二乙胺、L-赖氨酸、L-精氨酸、二乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钙；优选氨丁三醇。
为了本发明的目的，氨丁三醇表示2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇，也称作氨丁三醇或TRIS。
所述有机酸或无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸、丙酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、L-酒石酸、乳酸、丙二酸、天冬氨酸、谷氨酸；优选盐酸。
所述组合涉及治疗中度至重度强度的急性和手术后疼痛，其来源于不同原因和相关的选自头痛、牙痛、炎症和偏头痛的不同疾病。两种化合物的固定组合物预以对疼痛进行优化控制，且副作用少于对单独的两种化合物观察到的副作用。
根据本发明，所述药物剂型包含固体口服剂型，优选速释薄膜衣片。
根据本发明，所述药物组合物包含两种活性成分的混合物，其用于口服剂量单元，用量如下：
-右酮洛芬(mol wt 254.28)：8-50mg，优选10-30mg，最优选的用量为12.5mg-25mg(相当于右酮洛芬酸氨丁三醇(mol wt 375.42)11.8-73.8mg，优选14.8-44.3mg，最优选的具体用量为18.4mg-36.9mg)。
-曲马多(mol wt 263.28)：17.6-105.4mg，优选26.3-87.8mg，最优选的用量为32.9mg-65.9mg[相当于盐酸曲马多(mol wt 299.84)20-120mg，优选30-100mg，最优选的用量为37.5mg-75mg]。
所述药物组合物包含两种活性成分的混合物，用于口服剂量单元，右酮洛芬/曲马多的w/w之比为2∶1-1∶10，优选1∶1-1∶6之比(相当于右酮洛芬酸氨丁三醇/盐酸曲马多2.59∶1-1∶7.7、优选1.3∶1-1∶4.63w/w之比)。
所述药物组合物除活性成分外还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，其选自药用填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
所述填充剂由微晶纤维素组成且应在每个剂量单元中包含，占总量的45％-75％w/w。
选自玉米淀粉、预胶化玉米淀粉、羟丙甲纤维素或其混合物的粘合剂的用量占组合物总重的5％-20％，优选7％-12％。
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠或其混合物，其用量占总组合物重量的4％-14％。
所述润滑剂选自二硬脂酸甘油酯、硬脂酰醇富马酸钠或其混合物，优选硬脂酰醇富马酸钠。
优选的助流剂是无水胶体二氧化硅。
根据本发明，紧密地混合组合物的全部成分。术语紧密地混合的含义是混合所述成分且特别是两种活性成分，按照这种方式，使得组合物的成分且特别是两种活性成分之间以物理方式接触始终不受到阻碍。
可以任选地用药用赋形剂给口服剂量单元包衣，所述药用赋形剂选自药用成膜剂、色素、分散剂和抛光剂。
优选用基于羟丙甲纤维素或聚(乙烯基)醇的外薄膜包衣层给剂量单元包衣。
并非所有的标准药用赋形剂均可以与右酮洛芬和曲马多一起使用。为标准药用赋形剂的一水合乳糖的应用与微晶纤维素(例如)组合常用作填充剂材料，其不能与右酮洛芬一起使用。得到的片剂显示黄色至橙色染色，表明化学不相容性和在加速稳定性测试后显著的崩解时限增加。
此外，常用粘合剂聚乙烯吡咯烷酮(PVD)的应用受到阻碍，因为它导致暗淡的多孔片芯，其不适合于进一步加工，例如薄膜包衣，且崩解时限和破碎阻力显著增加。
令人惊奇地，药物组合物在所有研究条件下均产生稳定的效果，该药物组合物包含：i)右酮洛芬盐，优选其氨丁三醇盐；ii)曲马多盐，优选其盐酸盐；iii)微晶纤维素作为填充剂，其在总量中的百分比w/w较高；iv)粘合剂；v)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中全部成分紧密地混合。
按照标准盖仑方法制备药物组合物，其中不通过专业化或独特制备和/或包装方法分离两种成分；因为可以在片剂或胶囊中通过流化床干燥制备它们，以便速释两种活性成分。
根据本发明制备的组合物显示两种活性成分右酮洛芬和曲马多在不超过15分钟、更精确地3-11分钟的时间范围内溶出。
所述组合物显示在(25±2)℃和(60±5)％相对湿度下在铝-铝和PVC/PVDC-铝泡罩包中在18个月贮存期限期间保持不变的成分溶出速率和纯度特性。
实验部分
右酮洛芬显示与曲马多的物化上的不相容性。这种相互作用解释如下(实施例A)。
实施例A：右酮洛芬酸氨丁三醇和盐酸曲马多作为干粉混合物的相容性测试
以不同比例彼此混合右酮洛芬酸氨丁三醇和盐酸曲马多并且接触加速条件，即(60+/-2)℃和60％相对湿度。相应的结果如表A1中所示。
表A-包含右酮洛芬和曲马多的干粉混合物的外观
n.t.＝未测试
这些结果表明右酮洛芬酸氨丁三醇与盐酸曲马多药物物质之间的物理相互作用，尤其是在高曲马多剂量(例如75或100mg)的情况中。
实施例A中得到的结果使得本领域技术人员不能确定包含粘合剂的片剂形式的两种成分的有效和稳定的药物组合物。然而，正如本发明下面的实施例1-4中所示，以正确比例应用并且按照适当的制备方法加工的正确成分的选择决定有关药物产品的功能性和稳定性。提供对比例B和C示例这种发现。
实施例B：用于右酮洛芬+曲马多片剂的适当的粘合剂系统的选择
为了确定右酮洛芬+曲马多药物产品的适当的粘合剂系统，评价常用药用粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素和预胶化玉米淀粉。
根据表B中提供的组成制备片剂。
表B-用于适当的粘合剂系统筛选的片芯的组成
1＝粘合剂系统聚乙烯吡咯烷酮
2＝粘合剂系统预胶化玉米淀粉
3＝粘合剂系统羟丙甲纤维素5％w/w
4＝粘合剂系统羟丙甲纤维素3％w/w
根据预先经验选择聚乙烯吡咯烷酮的量，导致有利的粒度和颗粒特性。将全部混合物过筛，制粒，并且进行压片。得到的片芯外观如表C中所示。
表C-使用不同粘合剂系统制备的片芯外观
n.t.＝未测试
随后在60℃下对片芯进行加速稳定性测试并且测试解时限和片剂硬度(表E和F)。
表D-具有不同粘合剂系统的片剂中的右酮洛芬+曲马多制剂的崩解时限
表E-具有不同粘合剂系统的片剂中的右酮洛芬+曲马多制剂的破碎阻力
从粘合剂过筛得到的结果强调，包含右酮洛芬+曲马多的片剂的适当的粘合剂数量受限。标准粘合剂聚乙烯吡咯烷酮的应用受阻，因为它导致暗淡、多孔的片芯，其不适合于进一步加工例如薄膜包衣，且崩解时限和破碎阻力显著增加。对于基于预胶化玉米淀粉和羟丙甲纤维素3％w/w和5％w/w配制的片芯也检测到崩解时限的增加，而片剂硬度程度非常低且没有增加。因此，包含常用的聚乙烯吡咯烷酮的任意粘合剂系统不会缓解右酮洛芬和曲马多的不相容性，而是似乎支持这种相互作用的负面效应。在加速条件下储存后，得到的片芯不再符合Ph.Eur的要求，即崩解时限在15分钟以下。
实施例C示例通过应用适当的润滑剂系统克服所观察到的具有预胶化玉米淀粉的片芯的崩解时限增加的可能的选择。
实施例C：适当的润滑剂与适当的粘合剂系统组合的选择
为了减少贮存期限内观察到的崩解时限的增加，测试用预胶化玉米淀粉配制的片芯中的不同类型的润滑剂。在文献中描述了与(dex)酮洛芬(2)和萘普生(3)不相容的硬脂酸镁，不包括这种赋形剂，使得本研究使用二硬脂酸甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠进行。将相应的制剂和结果概括在表F和G中。
表F-用于润滑剂筛选的片芯的组成
表G-具有不同类型的润滑剂的片剂中的右酮洛芬+曲马多制剂的崩解时限
使用1％w/w二硬脂酸甘油酯制备的片芯的崩解时限在60℃1周后从2min.增加至4min并且在4周后增加至5min。相反，具有相同参数和相同配方的片芯(除外使用1％硬脂酰醇富马酸钠替代二硬脂酸甘油酯)在崩解时限下均未显示增加(在60℃在0点3min与1周后2min和4周后与3min)。
总之，实验例A-C显示右酮洛芬+曲马多片剂的制剂研发需要特定的策略且适当的潜在赋形剂的数量受限。
附图简述
图1、2和3是显示两种活性成分右酮洛芬TRIS和盐酸曲马多分别在起始条件和加速稳定性试验后的溶出行为(在60℃1和4周)。根据USP，在pH 6.8R1缓冲液中，使用桨式仪器，以50rpm速度和1000ml体积进行溶出试验。
图4：显示在起始条件下来源于先导批量生产的右酮洛芬TRIS和盐酸曲马多薄膜衣片的溶出特性。
图5：显示在起始条件下来源于第一个制备的100Kg子批量的右酮洛芬酸氨丁三醇和盐酸曲马多多薄膜衣片的溶出特性。
图1：活性成分的溶出特性，起始条件。
图2：活性成分的溶出特性，在60℃1周后。
图3：活性成分的溶出特性，在60℃4周后。
图4：薄膜衣片的溶出特性(先导批量)，起始条件。
图5：薄膜衣片的溶出特性(100kg制备的子批量)，起始条件。
实施例
实施例包含几种组合的固体口服剂型。然而，可以使用本发明制备的剂量规格不仅限于这些组合。
实施例的详细描述用于示例本发明，但不限定其范围。
实施例1：使用玉米淀粉制备右酮洛芬酸氨丁三醇+盐酸曲马多片剂或薄膜衣片
批量大小：4kg
具有组合剂量规格DKP TRIS 18.4mg+TRA-HCl 37.5mg(1)，DKP TRIS 18.4mg+TRA-HCl 75mg(2)，DKP TRIS 36.9mg+TRA-HCl 37.5mg(3)和DKP TRIS 36.9mg+TRA-HCl75mg(4)的片剂(薄膜包衣)的组成和批量配方分别如表1和表2中所示。
表1-片剂和薄膜衣片相应的组成：
＊非最终药物产品的组成部分
表2-片剂和薄膜衣片相应的批量配方：
将右酮洛芬酸氨丁三醇和盐酸曲马多与微晶纤维素和约1/2的玉米淀粉一起过1.0mm筛目的筛。将化合物混合20min。使用其余量的玉米淀粉制备制粒流体：将约1/3的水与第二半玉米淀粉混合。将其余的水加热至近沸点，且然后加入到玉米淀粉淤浆中。为了湿法制粒，将粘合剂流体搅拌至72-80℃。使用流化床制粒机应用标准方法进行制粒。将其干燥至干燥失重为2.5-3.5％。此后，将颗粒过筛(1.0mm筛目)，且随后与羧甲基淀粉钠、二硬脂酸甘油酯和无水胶体二氧化硅混合10min。用标准旋转模头压片机将得到的压紧的混合物压制成具有如下特性的片芯：
-具有17x8mm尺寸的椭圆形
-片剂质量：520±3％
-高度：5.5±0.2mm
-破碎阻力：≥90N
-崩解时限：≤5min.
-脆碎度：≤1.0％
可以给得到的片芯包羟丙甲纤维素薄膜衣。将羟丙甲纤维素加入到加热至近沸点的纯水中。此后，加入聚维酮K 30和聚乙二醇4000并且将该混合物搅拌至得到澄清溶液为止。在薄膜包衣前直接加入二氧化钛，并且用高频搅拌器分散。使用标准薄膜包衣锅进行薄膜包衣。
得到的薄膜衣片显示如下特性：
-片剂质量：530±5％
-高度：5.6±0.3mm
-破碎阻力：≥90N
-崩解时限：≤7.5min.
生产具有不同右酮洛芬/曲马多比例的样品批量并且在ICH条件下在(25±2)℃和(60±5)％相对湿度测试18个月。这些试验结果如表3-6中所示。
得到的结果显示所生产批量的极佳化学和物理稳定性(在崩解、溶出和其它片剂参数方面)。
表3-薄膜衣片DKP TRIS 18.4mg+TRA-HCl 37.5mg在(25±2)℃和(60±5)％RH在Al-Al泡罩包中的稳定性数据：
nmt＝至多
表4-薄膜衣片DKP TRIS 18.4mg+TRA-HCl 75mg在(25±2)℃和(60±5)％RH在Al-Al泡罩包中的稳定性数据：
nmt＝至多
表5-薄膜衣片DKP TRIS 36.9mg+TRA-HCl 37.5mg在(25±2)℃和(60±5)％RH在Al-Al泡罩包中的稳定性数据：
nmt＝至多
表6-薄膜衣片DKP TRIS 36.9mg+TRA-HCl 75mg在(25±2)℃和(60±5)％RH在Al-Al泡罩包中的稳定性数据：
nmt＝至多
实施例2：使用预胶化玉米淀粉制备右酮洛芬酸氨丁三醇+盐酸曲马多薄膜衣片
批量大小：550g
薄膜衣片的组成：
活性物质 量/单一剂量单元[mg] 量/批[g]
右酮洛芬酸氨丁三醇 36.90 57.99
盐酸曲马多 75.00 117.86
其它成分
片芯：
微晶纤维素 179.70 282.39
预胶化玉米淀粉 29.20 45.89
交联羧甲基纤维素钠 21.90 34.41
硬脂酰醇富马酸钠 3.65 5.74
无水胶体二氧化硅 3.65 5.74
纯水＊ 适量 适量
薄膜包衣层：
基于聚乙烯醇的包衣层 7.30 11.47
纯水＊ 适量 适量
＊非终产品的组成部分
将右酮洛芬酸氨丁三醇和盐酸曲马多与微晶纤维素和约1/2的交联羧甲基纤维素钠一起过1.0mm筛目的筛。将化合物转入流化床制粒机。为了制备粘合剂流体，将预胶化玉米淀粉加入到纯水中并且搅拌约60min以便得到均匀粘合剂淤浆。使用流化床制粒机应用标准方法进行制粒。将其干燥至干燥失重为2.5-3.5％。此后，将颗粒过筛(1.0mm筛目)，且随后与交联羧甲基纤维素钠、无水胶体二氧化硅混合10min。与硬脂酰醇富马酸钠混合5min后，用标准旋转模头压片机将得到的压紧的混合物压制成具有如下特性的片芯：
-16x7mm尺寸的椭圆形
-片剂质量：350mg±5％
-高度：4.5±0.2mm
-破碎阻力：≥90N
-崩解时限：≤4min.
-脆碎度：≤1.0％
随后用基于根据制造商推荐制备的聚乙烯醇为主要成分(motif)的水性薄膜包衣系统给得到的片芯包衣。使用标准薄膜包衣锅进行薄膜包衣。得到的薄膜衣片显示如下特性：
-片剂质量：357mg±5％
-高度：4.6±0.2mm
-破碎阻力：≥90N
-崩解时限：≤6min.
薄膜衣片在使用桨式仪以50rpm的搅拌速度和1000ml缓冲液体积的在Ph.Eur.缓冲液pH 6.8R1中的溶出特性如图1、2和3中所示。图1提供了两种活性成分在起始值下的溶出特性，而图2和3分别展示出在60℃在干燥烘箱中在加速稳定性测试1和4周后的溶出特性。未检测到溶出特性之间存在显著性差异，由此可以排除两种化合物之间的物化相互作用。
实施例3：使用预胶化玉米淀粉作为粘合剂和交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂在 先导批量中制备右酮洛芬+曲马多薄膜衣片(12.7kg)
将如实施例2中提供的相同制剂按比例扩大至12.7kg(先导规模）。片芯的特征如下所示：
-具有14x6mm尺寸的椭圆形
-片剂质量：350mg±5％
-高度：5.1±0.5mm
-破碎阻力：130±15N
-崩解时限：≤6min.
-脆碎度：≤0.5％
薄膜衣片的特性如下：
-片剂质量：357mg±5％
-高度：5.2±0.5mm
-破碎阻力：≥90N
-崩解时限：≤15min.
测试薄膜衣片在40℃/75％相对湿度的加速条件下的溶出特性和稳定性。结果如图4和表7中所示。
表7-薄膜衣片DKP TRIS 36.9mg+TRA-HCl 75mg在(25±2)℃和(60±5)％RH在Al-Al泡罩包中的稳定性数据
实施例4：使用预胶化玉米淀粉作为粘合剂和交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂以 223kg的大批量制备右酮洛芬+曲马多薄膜衣片
适度改变来自实施例2和3的配方并且按比例扩大至大规模批量大小的223kg。用两种子批量进行制粒。
薄膜衣片的组成：
对于第一个子批量100kg，混合右酮洛芬酸氨丁三醇、盐酸曲马多、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠作为内相并且将它们一起过1.0mm筛目的筛。将化合物转入流化床制粒机。为了制备粘合剂流体，将预胶化玉米淀粉加入到纯水中并且搅拌约60min，以便得到均匀的粘合剂淤浆。使用流化床制粒机应用标准方法进行制粒。将其干燥至干燥失重为2.5-3.5％。此后，将颗粒过筛(1.0mm筛目)，且随后与交联羧甲基纤维素钠和无水胶体二氧化硅混合10min。按照相同方法制备第二个子批量且然后加入到第一个子批量中。将硬脂酰醇富马酸钠过筛，并且加入到两个子批量的混合物中。用标准旋转式压片机将得到的可压紧的混合物压制成具有如下特性的片芯：
-具有14x6mm尺寸的椭圆形
-片剂质量：363mg±2％
-高度：5.1±0.2mm
-破碎阻力：115-150N
-崩解时限：＜5min.
-脆碎度：≤0.05％
薄膜衣片的特性如下：
- 片剂质量：370mg±5％
- 高度：5.2±0.2mm
- 破碎阻力：＞90N
- 崩解时限：≤6min.
表8-薄膜衣片DKP TRIS 36.9mg+TRA-HCl 75mg在(40±2)℃和(75±5)％RH在Al-Al泡罩包中的稳定性数据
表9-薄膜衣片DKP TRIS 36.9mg+TRA-HCl 75mg在(30±2)℃和(75±5)％RH在Al-Al泡罩包中的稳定性数据
得到的薄膜衣片的溶出特性如图5中所示且与样品和先导大小批量的溶出特征相差无几。

Claims (22)

1.固体口服剂型形式的药物组合物，其包含：
i)作为与有机碱或无机碱的盐的右酮洛芬和作为与有机酸或无机酸的盐的曲马多的两种活性药物成分的组合，其中：
-所述有机碱或无机碱选自氨丁三醇、三甲胺、二甲胺、乙胺、三甲胺、二乙胺、L-赖氨酸、L-精氨酸、二乙醇胺、氢氧化钠；
-所述有机酸或无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸、丙酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、L-酒石酸、乳酸、丙二酸、天冬氨酸、谷氨酸；
ii)为微晶纤维素的填充剂；
iii)选自玉米淀粉、预胶化玉米淀粉和羟丙甲纤维素或其混合物的粘合剂；
iv)药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中两种活性成分形成均匀混合物，其中所述活性成分被紧密地混合。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述有机碱是氨丁三醇且所述无机酸是盐酸。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中所述药物赋形剂选自崩解剂、润滑剂和助流剂。
5.根据权利要求1-4的任一项的药物组合物，包含两种活性成分右酮洛芬与曲马多按照2∶1-1∶10的重量比的混合物，相当于右酮洛芬酸氨丁三醇与盐酸曲马多的重量比为2.59∶1-1∶7.7。
6.根据权利要求5的药物组合物，其包含两种活性成分右酮洛芬与曲马多按照1∶1-1∶6的重量比的混合物，相当于右酮洛芬酸氨丁三醇与盐酸曲马多的重量比为1.3∶1-1∶4.63。
7.根据权利要求1-4的任一项的药物组合物，其包含两种活性成分右酮洛芬盐和曲马多盐，它们在每个口服剂量单元中的用量如下：
-8-50mg的右酮洛芬，相当于11.8-73.8mg的右酮洛芬酸氨丁三醇；
-17.6-105.4mg的曲马多，相当于20-120mg的盐酸曲马多。
8.根据权利要求7的药物组合物，其包含两种活性成分右酮洛芬盐和曲马多盐，它们在每个口服剂量单元中的用量如下：
-10-30mg的右酮洛芬，相当于14.8-44.29mg的右酮洛芬酸氨丁三醇；
-26.3-87.8mg的曲马多，相当于30-100mg的盐酸曲马多。
9.根据权利要求1-4的任一项的药物组合物，其包含两种活性成分右酮洛芬盐和曲马多盐，它们在每个口服剂量单元中的具体用量如下：
-12.5mg或25mg的右酮洛芬，相当于18.45mg或36.95mg的右酮洛芬酸氨丁三醇；
-32.9mg或65.9mg的曲马多，相当于37.5mg或75mg的盐酸曲马多。
10.根据权利要求1-4的任一项的药物组合物，其中微晶纤维素的浓度范围占总量的45-75％重量。
11.根据权利要求1-4的任一项的药物组合物，其中所述粘合剂选自玉米淀粉、预胶化玉米淀粉和羟丙甲纤维素或其混合物，其用量占组合物总重的5％-20％。
12.根据权利要求11的组合物，其中所述粘合剂用量占组合物总重的7％-12％。
13.根据权利要求1-4的任一项的药物组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠或其混合物，其用量占总组合物重量的4％-14％。
14.根据权利要求1-4的任一项的药物组合物，其中两种活性成分右酮洛芬和曲马多的溶出在不超过15分钟的时间范围内发生。
15.根据权利要求14的药物组合物，其中两种活性成分右酮洛芬和曲马多的溶出在3-11分钟的时间范围内发生。
16.根据权利要求1-4的任一项的药物组合物，其中所述成分的溶出速率和纯度特性在(25±2)℃和(60±5)％相对湿度下在铝-铝和PVC/PVDC包装中18个月贮存期限期间保持不变。
17.根据权利要求1-4的任一项的药物组合物，其为用于使所述活性成分速释的片剂形式。
18.根据权利要求17的药物组合物，其中所述片剂包含基于羟丙甲纤维素的外薄膜包衣。
19.根据权利要求17的药物组合物，包含基于聚乙烯醇的外薄膜包衣。
20.根据权利要求1-4的任一项的药物组合物，其为用于使两种活性成分速释的胶囊形式。
21.根据权利要求1-4的任一项的药物组合物，其用于治疗与如下病症相关的急性痛：头痛、牙痛、炎症和偏头痛。
22.制备根据权利要求1-20的药物组合物的方法，该方法包含活性成分和赋形剂的混合物的流化床制粒和流化床干燥。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4188337A1 (en) 2020-07-31 2023-06-07 KRKA, d.d., Novo mesto Formulation containing dexketoprofen and tramadol and method for making the same

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5516803A (en) 1991-10-30 1996-05-14 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
AU661723B2 (en) 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
ES2058024B1 (es) 1992-11-10 1995-05-01 Menarini Lab Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico.
DE19530575A1 (de) 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
CA2322315C (en) * 1998-03-06 2008-09-16 Eurand International S.P.A. Fast disintegrating tablets
EP1739072A1 (en) 2005-06-15 2007-01-03 Laboratorios Menarini S.A. Polymorphic forms of dexketoprofen trometamol, preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO2007008752A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
ITMI20060983A1 (it) * 2006-05-18 2007-11-19 Formevet S P A Composizioni farmaceutiche veterinarie per il trattamento del dolore e dell'inifiamazione
BRPI0700133A (pt) * 2007-01-29 2008-09-16 Incrementha P D & I Pesquisa D composição farmacêutica compreendendo tramadol e cetoprofeno em combinação
WO2008150324A1 (en) * 2007-03-26 2008-12-11 Theraquest Biosciences, Inc. Subanalgesic doses of drug combinations
EP2177215A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
ES2356762B1 (es) * 2009-09-04 2011-11-24 Farmalider S.A. Composicion farmaceutica de ibuprofeno, tramadol y un aminoacido basico, procedimiento para su preparacion y utilizacion de la misma.

Also Published As

Publication number Publication date
CL2015002251A1 (es) 2016-02-05
CA2900979A1 (en) 2014-08-21
IL240514B (en) 2019-10-31
US9949940B2 (en) 2018-04-24
TWI642430B (zh) 2018-12-01
JP6297068B2 (ja) 2018-03-20
SI2956129T1 (en) 2018-06-29
TW201442703A (zh) 2014-11-16
CY1120301T1 (el) 2019-07-10
AP2015008616A0 (en) 2015-07-31
HK1216840A1 (zh) 2016-12-09
EA201591319A1 (ru) 2016-01-29
ITMI20130210A1 (it) 2014-08-15
MA38335B1 (fr) 2017-12-29
MY173102A (en) 2019-12-26
SA515360877B1 (ar) 2018-04-29
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BR112015018952B1 (pt) 2022-09-13
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PE20151430A1 (es) 2015-10-13
PT2956129T (pt) 2018-06-14
PL2956129T3 (pl) 2018-09-28
EP2956129B1 (en) 2018-04-18
EA029709B1 (ru) 2018-05-31
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