SA515360877B1 - تركيبات صيدلانية تتضمن ديكسكيتوبروفين وترامادول - Google Patents
تركيبات صيدلانية تتضمن ديكسكيتوبروفين وترامادول Download PDFInfo
- Publication number
- SA515360877B1 SA515360877B1 SA515360877A SA515360877A SA515360877B1 SA 515360877 B1 SA515360877 B1 SA 515360877B1 SA 515360877 A SA515360877 A SA 515360877A SA 515360877 A SA515360877 A SA 515360877A SA 515360877 B1 SA515360877 B1 SA 515360877B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- dexketoprofen
- tramadol
- trometamol
- pharmaceutical composition
- composition according
- Prior art date
Links
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 title claims description 70
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 title claims description 69
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 title claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 6
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 35
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 claims description 33
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 29
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 19
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- QUZMDHVOUNDEKW-MERQFXBCSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;(2s)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QUZMDHVOUNDEKW-MERQFXBCSA-N 0.000 claims description 16
- 229960005448 dexketoprofen trometamol Drugs 0.000 claims description 16
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 16
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 15
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 5
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- -1 inorganic acids inorganic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 2
- RLGNNNSZZAWLAY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethoxy-4-methylsulfanylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=C(CCN)C=CC(SC)=C1OC RLGNNNSZZAWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GMACPPQKLRQSSU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCCO.OCCNCCO GMACPPQKLRQSSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 claims 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101710161955 Mannitol-specific phosphotransferase enzyme IIA component Proteins 0.000 claims 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 claims 1
- 241000375392 Tana Species 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 claims 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 1
- CXWXDKQTDFOTBT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;n-methylmethanamine Chemical compound CNC.CN(C)C CXWXDKQTDFOTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 abstract description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 abstract description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 abstract 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 abstract 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 47
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 26
- 239000010408 film Substances 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 9
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 9
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 9
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFLWHLMSTCRAJP-WUTOMRCLSA-N (1r,2r)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 UFLWHLMSTCRAJP-WUTOMRCLSA-N 0.000 description 1
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 101100273639 Carassius auratus ccna1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000006555 Chamaerops humilis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 101100289989 Drosophila melanogaster alpha-Man-Ia gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000336847 Luda Species 0.000 description 1
- 101150021286 MAS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- VRAIHTAYLFXSJJ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3].[AlH3] VRAIHTAYLFXSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- JKOSHCYVZPCHSJ-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 JKOSHCYVZPCHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRIHMTRPBJOBFY-UHFFFAOYSA-N octadecyl octadecanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC GRIHMTRPBJOBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بوصف تركيبة صيدلانية في صورة جرعة فموية صلبة solid oral dosage ، تشتمل على:(1) توليفة من اثنين من المكونات الأساسية الفعالة الدوائية، ملح ديكسكيتوبروفين dexketoprofen مع قاعدة عضوية أو غير عضوية organic or inorganic base و ملح ترامادول tramadol مع حمض عضوي وغير عضوي organic or inorganic acid، حيث يتم اختيار القاعدة العضوية وغير العضوية في المجموعة: تروميتامول، تراي ميثيل أمين trimethylamine، داي ميثيل أمين dimethylamine ، إيثيل أمين ethylamine ، تراي ميثيل أمين trimethylamine، داي إيثيل أمين ethylamine ، L-ليسين lysine ، L-أرجينين arginine ، داي إيثانول أمين diethanolamine ، هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide ، هيدروكسيد الكالسيوم calcium hydroxide ، ويتم اختيار الحمض العضوي أو غير العضوي من المجموعة: هيدروكلوريك hydrochloric ، هيدروبروميك hydrobromic ، فوسفوريك phosphoric ، كبريتيك sulfuric ، ميثان سلفونيك methanesulfonic ، بنزين سلفونيك benzenesulfonic ، تولوين سلفونيك toluenesulfonic ، أسيتيك acetic ، بروبيونيك propionic ، ماليك malic ، مالييك maleic
Description
_— \ _ تركيبات صيدلانية تتضمن ديكسكيتوبروفين وترامادول Pharmaceutical compositions containing dexketoprofen and tramadol الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بصيغة صيدلانية ثابتة تشتمل على توليفة من انثن من المكونات الصيدلانية الفعالة ديكسكيتوبروفين وترامادول في صورة جرعة فموية صلبة مع الإطلاق المباشر لكلا المكونات الفعالة. © مع ذلك في المجال يوجد العديد من الأمثلة المتعلقة بالعقبات التقنية في إنتاج مستحضرات صيدلانية كافية تتضمن كل من كيتوبروفين وترامادول. على سبيل (JU) تؤدي السواغ الصيدلاني الشائع من لاكتوز أحادي الهيدرات والذي تم استخدامه في مجموعة من التركيبات الصيدلانية بالنسبة للاستخدام الفموي؛ مثل الأقراص و الأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة؛ إلى العديد من اختلال اللون في Galil تتضمن ديكسكيتوبروفين» من ثم منع استخدامها.
٠ علاوة على ذلك؛ وفقاً للمجال؛ يتضح أن حقن هيدروكلوريد ترامادول يكون غير متوافق مع أسيكلوفير و كلينداميسين؛ ولكن تتسم بالثبات عند المزج مع مانيتول 967١80 محلول رينجر معالج باللاكتات. علاوة على ذلك؛ كما تم التقييم لمحلول ترامادول ٠ 5 مجم/ملي لتر للحقن أو التسريب؛ يحدث الترسيب عند مزج محلول ترامادول في نفس المحقنة مع محاليل تتضمن Jie NSAIDS ديكلوفيناك صوديوم؛ إندوميتاسين و بيروكسيكام.
Vo في البراءة الأوروبية رقم TTY 08 يتم وصف تركيبة صيدلانية تشتمل على ترامادول ومشتقات حمض بروبيونيك (NSAID والتي تكون عبارة عن كيتوبروفين؛ تتكون التركيبة المطلوبة من ترامادول مع إيبوبروفين. تكون التركيبات المذكورة في الأمثلة عبارة عن محاليل مائية و بالتالي لم تتم ملاحظة مشكلات محددة مع التركيبات الصلبة.
OAAY
ا يصف الطلب الدولي رقم ٠00970089787 التركيبات الصيدلانية التي تشتمل على عقارين والذين؛ من بين أشياء أخرى؛ يكونا عبار عن ترامادول NSAID; ؛ وتكون التركيبات في صورةٍ صلبة؛ ولكن يوجد العقاران في طبقات مختلفة لمعدلات إطلاق مختلفة. تكشف البراءة الأمريكية رقم 179414985 عن صورة جرعة مخدرة فموية ذات إطلاق مستمر 0 للإعطاء مرة في اليوم تشتمل على مخدر أفيوني وبشكل اختياري عقار غير أفيوني. يتم تضمين ترامادول وكيتوبروفين؛ ولكن تشير الأمثلة الموضحة فقط إلى المورفين. يكشف الطلب الدولي رقم 57719/706078 ١ عن تركيبات صلبة مع ترامادول وكيتوبروفين. عند مزج المادة الصلبة من كيتوبروفين وترامادول» يتم توضيح التفاعل بين اثنين من المكونات النشطة؛ كما يتضح بواسطة مقياس الحرارةٍ بالفخص التفاضلي (DSC) مما يؤدي إلى الحصول على كتلة ٠ الزجة سميكة يصعب إذابتها ويؤدي ذلك إلى تغيير الإتاحة الحيوية للعقاقير. يصف الطلب الأصلي أيضاً خيارات مختلفة لسواغ من ترامادول وكيتوبروفين في صور صيدلانية و/ أو منتجات تمنع أي تلامس بينهما و/ أو إعاقة التفاعل بين المكونات الأساسية النشطة بافتراض أن التقنيات القياسية التالية للتصنيع والمعدات تكون غير مجدية تقنياً ولا تؤدي إلى الحصول على صور صيدلانية ثابتة. في هذا السياق؛ يجب ملاحظة أن المجال المقصود لعلاج؛ أي الألم المعتدل إلى ١ الحادء يتطلب على وجه التحديد الإطلاق المباشر للمكونات الفعالة والذي يمكن إعاقته بواسطة التفاعل الفيزيائي لكيتوبروفين وترامادول. بصورة إضافية؛ كما تم الوصف بواسطة (Y4A4) 850108 6] al. في Drug Development and Industrial Pharmacy 15 (3), 415-426, Botha et al. (1990) in Drug Development and Industrial Pharmacy 16 (4), 673-683, Tita et al (2011) Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 56, 221-227 ٠٠ صل لا يكون تطوير الصيغ باستخدام كيتوبروفين و AT NSAIDS مثل نابروكسين أمراً هيناً ٠ يتم الكشف عن حالات عدم التوافق لكيتوبروفين باستخدام المواد المالئة الصيدلانية الشائعة مثل لاكتوز؛ فوسفات الكالسيوم؛ ماغنسيوم ستيارات أو 5 Precirol Ato ( جليسريل بالميتو ستيارات)؛ مما يؤدي إلى زيادة زمن التفتت؛ معدلات الذوبانية المختلة و التحلل أثناء التخزين الثابت. SAAT
_ _ بالإضافة إلى ذلك؛ في البراءة الأسترالية 789777٠1١0 ( البراءة الأوروبية رقم A (YORYATY صورة طبية سريعة التفتت من ترامادول أو ملح الترامادول» يتم وصف طريقة تحضير الأقراص الخالية من مادة ربط تتضمن Jalil حيث يكون تطوير الأقراص التي تتضمن مادة ربط مع بها ترامادول الذي يظهر تفتت وذوبانية سريعة غير محتمل. بالتفصيل؛ تم توضيح أن © هيدروكلوريد ترامادول يعمل على إغلاق شعيرات قرص أثناء التفتت الناتج عن الذوبانية المرتفعة علاوة على ذلك Say تعجيل التفتت dad gs زيادة محتوى عامل التفتت. تكون السمات غير المفضلة لترامادول من حيث تطور منتج العقار أكثر وضوحاً عند دمجه مع ديكسكيتوبروفين. في واقع ad) وبسبب طبيعته الملتصقة والميل للتكتل» ويتطلب الأخير ٠ المعالجة الأخرى في صورة حبيبات تتضمن مادة ربط التي تتضمن أي من الأقراص الخالية من sale ربط. يتم التغلب على المساوئ المرتبطة بالتقنية التي تم وصفها في الطلب الدولي رقم dail gs «4YVVA4 Al eo A الاختراع التالي 3 والذي يوفر تقنية ملائمة لتحضير صيغ فموية صلبة مقبولة صيدلانياً لديكسكيتوبروفين وترامادول»؛ .كل في صورة oO على أساس التقنيات Ve القياسية و clad) دون الحاجة لإجراءات متخصصة. من وجه النظر التقنية؛ تم تحديد الأسس الأساسية لتصنيع هذه الصيغ؛ بدون استخدام طريقة معقدة والتي تتطلب فصل كلا المكونات الفعالة عن بعضها (anil وتتكون من: - تم استخدام كلا المكونات الأساسية النشطة في صورة أملاح. استخدام مادة مالئة مناسبة . Yo استخد ام نظام ربط ملاثم للتحبب » لحث حجم حبيبة مناسب وبنية حبيبة . استخدام تقنية ملائمة لتصنيع؛ على وجه التحديد في Alla إجراءات التحببء أي بواسطة تحبب طبقة المائع التي تؤدي إلى بنية حبيبية رخوة سهلة التفتت/الإذابة والتي تكون خاصة على وجه التحديد لصورة الجرعة ذات الإطلاق المباشرة للمادة الصلبة. OAAY
Qo _ _ لتجنب عدم التوافق الفيزيائي المحتمل لديكسكيتوبروفين وترامادول و تكوّن كتلة صلبة وملتصقة كما تم التوضيح في الطلب الدولي رقم 0477149/70078» من الضروري اتباع الأسس المتفق عليها كما تم الوصف سابقاً وفي ABN) الموضحة Led يلي. تعمل توليفة من المتغيرات المحددة على حث صورة جرعة صيدلانية ذات جدوى تقنية وثابتة مناسبة لمعالجة الألم الحاد © متوسط إلى معتدل الشدة الناتج عن أسباب مختلفة و المرتبط بأمراض مختلفة مثل : الألم Sal للعمليات» الصداع؛ ألم الأسنان؛ آلام الظهرء آلام المفاصل؛ الالتهابات والصداع النصفي. وفقاً للطلب الدولي رقم 97719/7008 + تتضمن الصيغ التقنية لديكسكيتوبروفين وترامادول الاستخدام المخصص»؛ في التقنيات المعقدة Je تشكيل أقراص متعددة الطبقات؛ . التحبب المنفصل لكلا المكونات الفعالة و/ أو التعبئة في قوالب شرائط منفصلة للحفاظ على اثنين من Ye المكونات النشطة منفصلين بصرامة. على نحو غير متوقع ¢ أيضاً » يوضح ا لاختراع الحالي أن تصنيع صيغة ثابتة صيدلانياً لاثنين من المكونات النشطة؛ المعالجة المناسبة للألم المعتدل إلى الحادء تكون مجدية دون استخدام طرق وتقنيات غير قياسية. يوفر الاختراع الحالي صيغة ثابتة صيدلانياً تتضمن_المكونات الأساسية النشطة لديكسكيتوبروفين وترامادول . بالاشتراك مع السواغات بجودة مقبولة صيدلانياً» على وجه التحديد مواد مالئة و عوامل ربط حيث حيث تكون Vo المادة المالئة عبارة عن سيلولوز دقيق البلورات و بشكل مفضل يتم اختيار مادة الربط من مجموعة من نشا الذرة» نشا HA معالجة بالجيلاتين مسبقاً» هيبروميلوز أو خلائطها. لأغراض الاختراع الحالي يشير هيبروميلوز هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز أو HPMC في نموذج (Jude .تم استخدام ديكسكيتوبروفين كملح تروميثامين ( تروميتامول) وترامادول كملح هيدروكلوريد . علاوة على ذلك يتم إنتا ج صور icp صيدلانية باستخدام عمليات جالينوسية ٠ قياسية مثل المزج؛ Jail التحبب؛ تشكيل الأقراص و التغليف بطبقة غشائية مع استخدام معدات وماكينات تقنية قياسية. بالتالي؛ لا يتم فصل كلا المكونات النشطة بواسطة بإجراءات تصنيع/ تعبئة متخصصة و/ او Jesup تشكيل الأقراص في طبقات amie تشكيل الأقراص من اثنين من الحبيبات المختلفة/ البلورات المغلفة بطبقة غشائية رقيقة أو التعبئة في شرائط باستخدام قوالب منفصلة. ادر
h —_ _ وفقا للاختراع؛ يكون ديكسكيتوبروفين في صورة ملح به قواعد عضوية وغير عضوية وترامادول كملح به أحماص iy gua وغير iy gua . يتم اختيار القاعدة العضوية وغير العضوية من مجموعة من تروميتامول؛ تراي ميثيل أمين» داي ميثيل أمين؛ إيثيل أمين؛ تراي إيثيل أمين؛ داي إيثيل أمين»! -ليسين» ا -أرجينين؛ داي إيثانول © أمين؛ هيدروكسيد الصوديوم؛ هيدروكسيد الكالسيوم؛ ويكون المفضل عبارة عن تروميتامول. لأغراض الاختراع الحالي يشير تروميتامول . إلى =F أمينو-7-هيدروكسي ميثيل-7١٠- بروباندايول» المعروفة أيضاً بتعبير تروميثامين أو تريس. يتم اختيار الحمض العضوي أو غير العضوي من مجموعة من هيدروكلوريك؛ هيدروبروميك؛ فوسفوريك؛ كبريتيك؛ ميثان سلفونيك؛ بنزين سلفونيك؛ تولوين سلفونيك؛ أسيتيك؛ بروبيونيك؛ ماليك؛ ٠ مالييك؛ سكسينييك؛ سيتريك L. - طرطريك « لاكتيك؛ مالونيك؛ أسبارتيك » جلوتاميك؛ ويكون المفضل عبارة عن هيدروكلوريك. تتعلق التوليفة بمعالجة الألم الحاد والتالي للعملية متوسط إلى معتدل الشدة الناتج عن أسباب مختلفة و المرتبط بأمراض مختلفة يتم اختيارها من مجموعة من الصداع؛ ألم الأستان؛ الالتهابات و الصداع النصفي. تسمح التوليفة الثابتة لكلا المركبات بالتحكم RA في الألم مع Vo وجود القليل من التأثيرات الجانبية الملحوظة لكلا المركبات المفردة. وفقاً للاختراع الحالي تشتمل الصور الصيدلانية على صورة جرعة فموية صلبة؛ بشكل مفضل الأقراص ذات الإطلاق المباشر المغلفة بطبقة غشائية رقيقة. وفقاً للاختراع الحالي؛ تتضمن التركيبات الصيدلانية خليط من اثنين من المكونات النشطة؛ لوحدة الجرعة ayia) بالكمية التالية: Yo - ديكسكيتوبروفين ( مول بالوزن من 794,748): بين 4 و١5 مجم؛ بشكل مفضل بين ٠١ و١7 مجمء ١,5 مجم و YO مجم تكون الكميات الأكثر تفضيلاً ( المكافئة لديكسكيتوبروفين تروميتامول ( مول بالوزن من 375,47) بين ١١,8 و7,8_مجم؛ بشكل مفضل بين VELA Ys 4 مجم؛ أ مجم و 14 مجم هي الكميات المحددة المفضلة في الغالب). SAAY
- ترامادول ( مول بالوزن من 7717,74): بين cane ٠١5,4و ١7,7 بشكل مفضل بين 771,7 ane AV,A 7,9 مجم و 15,9 مجم هي الكميات المحددة المفضلة في الغالب] المكافئة ل هيدروكلوريد ترامادول ) مول بالوزن من Ya4,A¢ ( بين A) و YY. مجم؛ J, مفضل بين A) و١١٠٠ TV,0 cane مجم و YO مجم تكون الكميات الأكثر تفضيلاً[. © تتضمن التركيبات الصيدلانية خليط من اثنين من المكونات النشطة لوحدة الجرعة المفردة بنسبة وزن / وزن لديكسكيتوبروفين/ ترامادول بين ؟: ١ إلى ١٠ :١ بشكل مفضل بنسبة وزن / وزن بين ١ :١ إلى ١ :١ ( المكافئة لنسبة وزن / وزن من ديكسكيتوبروفين تروميتامول/ هيدروكلوريد ترامادول بين ١:99,؟ إلى VY بشكل مفضل ؟,٠: ١ إلى :١ £07 ( . يمكن أن تتضمن التركيبات الصيدلانية بالإضافة إلى المكونات الفعالة واحد أو أكثر من سواغات ٠ مقبولة صيدلانياً تم اختيارها من مواد مالئة صيدلانية؛ عوامل ربط» عوامل تفتيت» عوامل تزليق ومزلقات. تتكون المادة المالئة من سيلولوز دقيق البلورات ويجب تضمينها في كل وحدة جرعة تتراوح من £0 % إلى YO 76 وزن/ وزن من الكمية الإجمالية. تتكون day sale التي تم اختيارها في المجموعة من نشا الذرة؛ نشا الذرة معالجة بالجيلاتين Vo مسبقاً؛ هيبروميلوز أو خلائط من ذلك؛ بكميات تتراوح من © 96 إلى 0٠967؛ بشكل مفضل من 96 إلى ١١ 76 بالوزن من إجمالي التركيبة. تم اختيار المادة المفتتة من كرمالوز صوديوم وصوديوم نشا جليكولات أو خلائط من ذلك؛ بكميات تتراوح من 4 76 إلى VE 70 بالوزن من إجمالي التركيبة. تم اختيار sald) المزلقة من المجموعة التي تتكون من جليسرول داي ستيارات» صوديوم Yo ستياريل فيومارات أو خلائط من ذلك؛ صوديوم ستياريل فيومارات هي المفضلة. تكون المادة المزلقة المفضلة عبارة عن سيليكا غروانية لا مائية. a, للاختراع ola يتم مزج جميع مكونات التركيبات بشدة . باستخدام يعني التعبير المزج الشديد أن مزج المكونات؛ وعلى وجه التحديد لاثنين من المكونات الأساسية dail) يتم shal ادر
A
بطريقة ما بحيث يتم تلامس فيزيائي بين مكونات التركيبات؛ وعلى وجه التحديد لا يتم استبعاد التلامس بين اثنين من المكونات النشطة. بشكل اختياري يمكن تغليف وحدة الجرعة الفموية بسواغ صيدلاني تم اختياره من مواد التشكيل الغشائية الرقيقة الصيدلانية؛» الأصباغ؛» المشتتات وعوامل الصقل. © بشكل مفضل يتم تغليف وحدات الجرعة باستخدام تغليف بطبقة غشائية رقيقة خارجية أساسها هيبروميلوز أو بولي( فينيل) كحول. رغم ذلك لا يمكن استخدام جميع السواغات الصيدلانية القياسية بالاشتراك مع ديكسكيتوبروفين وترامادول. يكون استخدام لاكتوز أحادي الهيدرات والذي يكون عبارة عن سواغ صيدلاني قياسي مستخدم Sale كمادة مالئة بالاشتراك مع سيلولوز دقيق البلورات ( مثل MicroceLac® ( غير Sine ٠ بالاشتراك مع ديكسكيتوبروفين. تظهر الأقراص الناتجة بقع صفراء إلى برتقالية اللون تشير إلى عدم التوافق الكيميائي و زيادة زمن التفتت بدرجة كبيرة بعد اختبار الثبات المعجل. يتم أيضاً استبعاد استخدام مادة الربط الشائعة من بولي فينيل بيروليدون (PVD) حيث تؤدي إلى مواد لبية من أقراص مسامية صماء غير المناسبة للمعالجة مرة أخرى Jie التغليف بغشاء رقيق؛ و بالزيادة الشديدة في زمن مقاومة التفتت للسحق. 59 على نحو غير متوقع تكون التركيبات الصيدلانية التي تتضمن )١( ملح لديكسكيتوبروفين؛ يكون تروميتامول مفضلاً؛ (TV) ملح الترامادول؛ ويكون الهيدروكلوريد Stabe (7) سيلولوز دقيق البلووات؛ كمادة مالئة؛ بنسبة وزن/وزن مرتفعة من الكمية الإجمالية؛ )£( مادة ربط»ء )0( واحد أو أكثر من سواغات مقبولة LV ano حيث يتم مزج جميع المكونات بشدة؛ مما يؤدي إلى ثباتها في جميع الظروف المدروسة. Yo يمكن تصنيع التركيبات الصيدلانية باتباع العمليات الجالينوسية القياسية حيث لم يتم فصل كلا المكونات بواسطة إجراء خاصة أو التصنيع الفريد و/ أو التعبئة؛ ويمكن تصنيعها بواسطة تحبب طبقة المائع أو تجفيف طبقة المائع في الأقراص أو الكبسولات للإطلاق المباشر لكلا المكونات الأساسية النشطة. ادر
_ q —_ تظهر التركيبات التي تم تحضيرها وفقاً للاختراع الحالي ذوبانية اثنين من المكونات النشطة؛ ديكسكيتوبروفين وترامادول؛ في نطاق زمني لا يفوق Vo دقيقة؛ بشكل أكثر دقة بين ؟ و١١ دقيقة. تظهر التركيبات معدل ذوبانية و سمة نقاء للمكونات التي تظل غير متغيرة أثناء فترة التخزين التي MAS شهر عند Yo) + ؟) درجة مئوية W(0 + To) رطوبة نسبية في شرائط ألومنيوم- ألومنيوم وشرائط 01/6/01/06- ألومنيوم. قسم تجريبي يوضح ديكسكيتوبروفين عدم توافق فيزيائي كيميائي واضح مع الترامادول. يتم توضيح التفاعل المذكور فيما يلي ( مثال أ).
Gila أ: اختبار توافق ديكسكيتوبروفين تروميتامول وهيدروكلوريد ترامادول كخلائط مسحوق Jie ٠ تم مزج ديكسكيتوبروفين تروميتامول وهيدروكلوريد ترامادول معاً بنسب مختلفة واخضاعها لظروف درجة مئوية و60 96 رطوبة نسبية. يتم تقديم النتائج المناظرة في جدول (Y +/- 60( معجلة؛ أي
A
جدول أ - مظهر خلائط المسحوق الجاف الذي يتضمن ديكسكيتوبروفين وترامادول نتائج ( بعد أسابيع) تركيبة 0 ديكسكيتوبروفين تروميتامول n.t.|n.t. مسحوق ila مسحوق متكتل DKP) تريس) مسحوق هيدروكلوريد ترامادول J, ملتصق ila مسحوق n.t.|n.t. (TRA-HCI) OAAY
=« \ _ DKP تريس TRA-HCI + n.t. مسحوق n.t. ila مسحوق متكتل Y °) مجم Yv,o+ مجم) DKP تريس TRA-HCI + n. t . وملتصقة توجد . n A وملتصقة توجد ١٠١5 مجم بدهلا مجم ) ( في قاع القارورة في قاع القارورة =n.t. غير مختبر تشير هذه النتائج إلى التفاعل الفيزيائي بين ديكسكيتوبروفين تروميتامول ومواد عقار هيدروكلوريد ترامادول؛ على وجه الخصوص في Ala جرعات الترامادول المرتفعة Jie) 75 أو ٠٠١ مجم). تجعل النتيجة التي تم الحصول عليها في مثال أ من غير الممكن للماهرين في المجال تحديد 0 التركيبة الصيدلانية الفعالة والثابتة لكلا المكونات في صورة قرص يتضمن مادة الربط. كما تم التوضيح في الأمثلة التالية ١ إلى ؛ للاختراع الحالي؛ أيضاً؛ يحدد اختيار المكونات الصحيحة المستخدمة بنسب صحيحة و المعالجة بإجراءات التصنيع الملائمة الأداء الوظيفي وثبات منتج العقار. يتم توفير الأمثلة المقارنة ب وج لتوضيح هذا الاكتشاف. مثال ب: اختيار نظام الربط الملائم لأقراص ديكسكيتوبروفين + ترامادول ٠ ا لتعريف نظام الربط الملائم لمنتج عقار ديكسكيتوبروفين + ترامادول؛ يتم تقييم عوامل الربط الصيدلانية التقليدية Jie بولي فينيل بيروليدون» هيبروميلوز و نشا الذرة المعالج بالجيلاتين مسبقاً. يتم تصنيع الأقراص Tabs للتركيبة المقدمة في جدول ب. جدول ب - ded) ASH اللبية للقرص المستخدمة لفحص نظام الربط الملائم SAAY
— \ \ — مكون مرجع كمية؛ مجم لكل قرص ظيفة تروميتامول ( .| مواصفات |نشط (ro) (ver) (ro) (vor) المكافئة ل المُصنع ديكسكيتوبروفين) هيدروكلوريد Ph. مكون vo, “oe vo, ٠١٠ Vo, “oe Vo, “oe ترامادول Eur نشط سيلولوز دقيق Yad as Yves 4ر1١ sak Ph.| بيك البلورات Eur مالئة بولي فينيل sak Ph. 6074م بيروليدون Eur اربط نشا الذرة Ph. مادة 1 المعالج Eur ربط بالجيلاتين مسبقاً هيبروميلوز sale Ph. 7,6 8 م
Eur ربط كرمالوز YAVY | YAVYY | sak Ph. الار ل YALYY ١ صوديوم Eur تفتيت جليسرول Ph. gh مادة 9,71 9,71 9,71 9,71 ستيارات Eur تزليق
ا
_— \ \ _ مكون مرجع كمية؛ مجم لكل قرص ٍّ ّ, ماء نقي * Ph. مذيب | كمية كمية كمية كمية Eur. اللتحبب اكافية أكافية اكافية اكافية )= نظام sale ربط بولي فينيل بيروليدون " = نظام sale ربط نشا الذرة المعالج بالجيلاتين مسبقاً؛ ¥ = نظام sale ربط هيبروميلوز © Coy Cis? ب نظام مادة ربط هيبروميلوز C09 C357 ١ o تم اختيار كمية بولي فينيل بيروليدون وفقاً للتجارب السابقة التي تؤدي إلى حجم جسيم مفضل و خواص حبيبات مفضلة. ثم Jas جميع LAY تحببها واخضاعها إلى دمج القرص . يتم تقديم مظهر المادة اللبية للقرص الناتجة في جدول ج. جدول ج- مظهر المواد اللبية للقرص التي تم تصنيعها باستخدام نظم sale ربط مختلفة متغير مظهر المواد اللبية قليلة المسامية؛ | لامعة؛ AB) | مبقعة بالأسود؛ | لامعة بدرجة للقرص صما I صما I خفيفة =n.t.
AD غير مختبر SAAY
بالتالي» يتم إخضاع المواد اللبية للقرص لاختبار ثبات معجل عند Te درجة مثوية و الاختبار لزمن التفتت و صلابة القرص ( الأقراص ه و و). جدول د- زمن التفتت صيغ ديكسكيتوبروفين + ترامادول في الأقراص باستخدام نظم ربط مختلفة زمن التفتت [دقيقة] بعد أسابيع عند Te ا درجة YEP BE ١ YY] ٠١ Y ( بولي فينيل بيروليدون) Y ( نشا الذرة المعالجة Vol ١ Y بالجيلاتين مسبقاً) v ( هيبروميلوز © % ¥ ام وزن/وزن) 2 ( هيبروميلوز ؟ 976 Y 3 وزن/وزن) جدول 2 - مقاومة سحق صيغ ديكسكيتوبروفين + ترامادول في ا لأقراص باستخد ام نظم ربط ه تاف مقاومة سحق [N] بعد أسابيع عند Te درجة YEP ava IE SAAY
_— ¢ \ _ مقاومة سحق [N] بعد أسابيع عند Te درجة YEP ١ ١7 7 a. ( بولي فينيل بيروليدون) Y ( نشا الذرة المعالجة ١١ ١ VY بالجيلاتين مسبقاً) ” ( هيبروميلوز © 96 17 ١١ ١٠ وزن/وزت) ¢ ( هيبروميلوز ؟ 96 VY Y ١7 Vio وزن/وزت) تكون النتائج التي تم الحصول عليها من مادة الربط فحص التي تبرز عدد عوامل الربط المناسبة للأقراص التي تتضمن ديكسكيتوبروفين+>. ترامادول محدودة. يتم استبعاد استخدام sale الربط القياسية من بولي فينيل بيروليدون» حيث تؤدي إلى الحصول على مواد لبية من أقراص مسامية صماء غير المناسبة للمعالجة مرة أخرى مثل التغليف بغشاء رقيق؛ وبالزيادة الشديدة في زمن © التفتت ومقاومة سحق. يتم الكشف عن الزيادة في زمن التفتت للمواد اللبية للأقراص التي تم تشكيلها على أساس La 530 المعالج بالجيلاتين مسبقاً وهيبروميلوز ؟ 16وزن/وزن وه 96 وزن/وزن» ولكن إلى الحد الأدنى وبدون الزيادة في صلابة القرص. بالتالي؛ لا يعمل نظام sale ربط الذي يستخدم fale بولي فينيل بيروليدون إلى تخفيف عدم التوافق لديكسكيتوبروفين وترامادول؛ ولكن يبدو أنه يدعم التأثيرات السلبية لهذه التفاعلات. بعد التخزين في ظروف معجلة؛ OAAY
اج \ _ لا تكون المواد اللبية للقرص التي تم الحصول عليها متوافقة مع متطلبات Eur .06 .6 أي زمن التفتت الذي يقل عن Vo دقيقة. mam مثال ج الخيار المحتمل للتغلب على الزيادة الملحوظة في زمن التفتت في المواد اللبية للقرص مع نشا SM المعالجة بالجيلاتين clase بواسطة استخدام نظام مادة تزليق ملائم. fo} مثال ج: اختيار مادة تزليق ملائمة بالاشتراك مع نظام مادة ربط ملاثم لتقليل الزيادة الملحوظة في زمن التفتت في فترة التخزين» تم اختبار الأنواع المختلفة لمادة التزليق في المواد اللبية للقرص التي تم تشكيلها مع نشا الذرة المعالجة بالجيلاتين مسبقاً. كما تم الوصف لستيارات الماغنسيوم في المجال غير المتوافقة مع (ديكس) كيتوبروفين () و نابروكسين (V) يتم استبعاد السواغ» يتم إجراء الدراسة المذكورة باستخدام جليسرول داي ستيارات و صوديوم Ve ستياريل فيومارات. يتم تلخيص الصيغ والنتائج المناظرة في الأقراص و وز. جدول و-- تركيبة المواد اللبية للقرص المستخدمة لفحص مادة التزليق مكون مرجع وظيفة كمية؛ مجم لكل قرص ديكسكيتوبروفين مواصفات مكون نشط | LAY ٠ك تروميتامول ) pall ل (Yo,+) (Yo, المكافئة لديكسكيتوبروفين) هيدروكلوريد .Ph.
Eur مكون نشط 6ل ٠ قل ترامادول سيلولوز دقيق .Ph.
Eur مادة مالئة 4 ¢ ف البلورات ادر
مكون مرجع وظيفة كمية؛ مجم لكل قرص
نشا الذرة المعالج sale .Ph.
Eur ربط ٠ ا ال بالجيلاتين مسبقاً
جليسرول داي .Ph.
Eur مادة تزليق 1 ستيارات صوديوم ستياريل | انا .05. مادة تزليق ما فيومارات سيليكا غروانية لا ١ انا Pho مادة مزلقة 1 1 مائية جدول ز- زمن التفتت صيغ ديكسكيتوبروفين + ترامادول في الأقراص مع الأنواع المختلفة من مادة التزليق زمن التفتت [دقيقة] بعد أسابيع ٠١ at درجة مثوية ava IE ١ Y ¢
( جليسرول داي ستيارات)
1 1 \
) صوديوم ستياريل
ادل
زمن التفتت [دقيقة] بعد أسابيع Leda. at ava يزداد زمن تفتت المواد اللبية للقرص الذي تم تحضيره باستخدام ١ 76وزن/وزن جليسرول داي ستيارات بدرجة كبيرة من 7 دقيقة إلى ؛ دقيقة بعد أسبوع و إلى © دقيقة بعد ؛ أسابيع عند ٠ درجة مئوية. على التقيض»؛ تظهر_المواد اللبية للقرص التي يكون لها متغيرات Abilis الصيغ المتماثلة فيما عدا استخدام 96١ صوديوم ستياريل فيومارات بدلاً من جليسرول داي 0 ستيارات الذي لا يظهر على الإطلاق في زمن التفتت VY) دقيقة عند النقطة الزمنية صفر Jie Y دقيقة بعد أسبوع و مقابل ؟ دقائق بعد ؛ أسابيع عند١٠ درجة مثوية). في الملخص؛ تشير الأمثلة التجريبية أ إلى ج أن تطوير الصيغ لأقراص ديكسكيتوبروفين + ترامادول يتطلب خطط محددة وأن يكون عدد السواغات المحتملة ملائماً. الوصف العام للاختراع ٠١ يكون ديكسكيتوبروفين عبارة عن متشاكل (+)-5 لعقار معروف جيدا غير ستيرويدي مضاد للالتهاب (NSAID) ومثبط سيكلوأوكسيجيناز قابل للعكس (COX) ¢ كيتوبروفين؛ لها الاسم الكيميائي حمض (+)-5 -؟(7”- بنزو يل فينيل) بروبيونيك. يتم استخدام كيتوبروفين ad) كمخدر وعامل مضاد للالتهاب وتكون هذه التأثيرات ناتجة عن متشاكل (+)5 ) ديكسكيتوبروفين)؛ بينما لا يساهم متشاكل (-) في تلك النشاطات. يكون ملح تروميثامين Vo لديكسكيتوبروفين مسجل بأنه أقراص يبلغ تركيزها ١7,5 مجم و YO مجم فموية ذات إطلاق مباشرة مغلفة بطبقة غشائية رقيقة في الدول الأوروبية وفي العديد من الدول غير الأوروبية لمعالجة أعراض الألم الحاد متوسط إلى معتدل الشدة مثل ألم عضلي هيكلي؛ عسر الطمث ألم الأسنان. يعد ترامادول عبارة عن عامل مُخدر أفيوني له تأثير مركزي (457:451)-1]-( داي ميثيل أمينو) ميثيل-[١(؟- ميثوكسي فينيل) سيكلو هسكانول. يتم تداول الترامادول في السوق منذ GriinenthalcTramal®) ١57/9 ٠ .). بالنسبة للاستخدام الفموي؛ يتوفر الترامادول في صورة OAAY
-م١- كبسولات يبلغ تركيزها 300-5١ مجم؛ وأقراص وصيغ ذات إطلاق مستمر. يكون هيدروكلوريد ترامادول عبارة عن المكون الفعال للمنتجات مع وجود تفويض ببيعه في السوق في العديد من الدول الأوروبية؛ مثل Adolonta® (lll) )Contramal® ) أسبانيا) Tramal®: و Tramundin® ( ألمانيا). بالإضافة إلى ذلك؛ يتم تسويقه بالاشتراك مع مكونات نشطة أخرى © في مستحضرات مثل Zaldiar® تتضمن 7,5 مجم هيدروكلوريد ترامادول و YYO مجم باراسيتامول. تكون مجموعة المواد المخدرة عبارة عن موضوع العديد من الدراسات. تتم دراسة توليفة من NSAID مع الأفيون في حالة إيبوبروفين مع أوكسي كودون و إيبوبروفين مع كودايين. يتم تسويق توليفة من 5060 مجم إيبوبروفين و* مجم هيدروكلوريد أوكسي كودون في الولايات المتحدة ٠ الأمريكية باسم Pharmaceuticals)Combunox® 116701651 .). كما تم التوضيح Raffa et. alias في البراءة الأمريكية رقم TAY )00 تشترك توليفة من ترامادول و إيبوبروفين لمعالجة الألم وحالات الأنسجة. تم تحديد نسب الأوزان المناظرة في عناصر الحماية ك ١ إلى VaY ee حيث تتراوح النسب المفضلة من حوالي ١:7 إلى حوالي AY في النشرة الموضحة بواسطة Eur J Gynaecol Oncol. )Tuncer et al. Veo (181-4.:2003:24)2)؛ وتم التوضيح أنه من الناحية الإكلينيكية؛ يبدو أن كيتوبروفين يقلل من متطلبات المورفين TY lake إلى 96460 حيث يكون كيتوبروفين هي آلية مركزية للتخدير عند الإعطاء عبر الوريد. وفقاً 8.1 Siyam et في 99 ;2003 A996:Anesthesiology « يؤدي الإعطاء المشترك لترامادول وكيتوبروفين إلى إنتاج تأثير مضاد للألم ملحظوظ تآزري ويجب الأخذ في الاعتبار التأثيرات الجانبية المنخفضة المقبولة لتطوير توليفة ثابتة من ديكسكيتوبروفين ٠ وترامادول في الاعتبارات التالية: ديكسكيتوبروفين وترامادول يكون لهما آليات Jad مختلفة؛ يظهر السابق تأثير النشاط المضاد للألم له بصورة أساسية على المستوى (andl بينما يكون الأخير عبارة مخدر يؤثر مركزياً. بالتالي من المتوقع أن تؤدي توليفتهما إلى تخدير إضافي أو تآزري؛ من ثم السماح بتقليل الجرعات المطلوبة للعوامل الفردية؛ و بالتالي تقليل مخاطر الحالات العكسية. ا
q —_ \ _ ديكسكيتوبروفين وترامادول لهما سمات حركية دوائية مختلفة؛ بالتالي من المتوقع أن تتسم توليفتهما بالبدء السريع ( بصورة نمطية من ديكسكيتوبروفين) و الفترة الطويلة ( على وجه التحديد لترامادول) لتأثير المخدر. شرح مختصر للرسومات شكل ١ ؟ و Ble عن مخططات توضح سلوك الذوبانية لكلا المكونات الفعالة؛
ديكسكيتوبروفين تريس و هيدروكلوريد ترامادول» على التوالي عند الظروف الأولية وبعد ختبارات الثبات المعجلة ١( و4 أسابيع عند Te درجة مثوية). تم إجراء اختبارات الذوبانية؛ وفقاً USP. في رقم هيدروجيني يبلغ 7,4 محلول (RD alate باستخدام جهاز ذي أرياش؛ بسرعة تبلغ ٠ * دور في الدقيقة و بحجم يبلغ You مل.
٠ شكل if يوضح سمة الذوبانية لأقراص مغلفة بطبقة غشائية رقيقة لديكسكيتوبروفين تريس و هيدروكلوريد ترامادول مشتقة من إنتاج دفعة رئيسية؛ عند الظروف الأولية. شكل 10 يوضح سمة الذوبانية لأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة لديكسكيتوبروفين تروميتامول و هيدروكلوريد ترامادول Lam من الدفعة الفرعية المصنعة في البداية التي تبلغ ٠٠١ كجم عند الظروف الأولية.
Vo شكل :١ سمة الذوبانية للمكونات النشطة؛ الظروف الأولية. شكل ؟: سمة الذوبانية للمكونات النشطة بعد أسبوع عند ٠١ درجة Asie شكل oF سمة الذوبانية للمكونات النشطة بعد ؛ أسابيع عند 7٠١ درجة مئوية. شكل rf سمة ذوبانية الأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة ( دفعة أولية)؛ الظروف الأولية. شكل 10 سمة ذوبانية الأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة aa ٠٠١( من الدفعة الفرعية
٠ المصنعة)ء الظروف الأولية. الوصف التفصيلى:
ادر
=« \ — أمثلة تشتمل الأمثلة على صورة جرعة فموية صلبة . في توليفات متعددة. مع ذلك؛ لا تكون قوى الجرعات التي تم تحضيرها باستخدام الاختراع الحالي قاصرة على هذه التوليفات فقط . يهدف الوصف التفصيلي aod إلى توضيح الاختراع؛ وليس تقييد مجاله . © مثال. :١ تصنيع_ قرص ديكسكيتوبروفين تروميتامول + هيدروكلوريد ترامادول أو الأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة؛ باستخدام نشا HA حجم دفعة: ¢ كجم يتم تحديد التركيبة وصيغ الدفعة الأقراص ( المغلفة بطبقة غشائية رقيقة) لها of جرعة توليفة DKP تريس ١8.4 مجم TRA-HCI +7,5؟ مجم DKP¢(V) تريس ٠84 مجم انناحم 1 + ٠ #لا مجم(0/40:)7ا تريس 71,5 مجم TRA-HCI +5,/؟ مجم(7) و40ا0ا تريس 1,4 ؟ مجم+ YOTRA-HCI مجم(؛)_ في جدول ١ و جدول oF على التوالي. جدول -١ تركيبة لأقراص و الأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة؛ على التوالي: المادة اللبية للقرص ديكسكيتوبروفين مكون ا | YA Ee للك نكت تروميتامول ( مواصفات | نشط (Yo, )| )١١(ا (١ (VY,9) المكافثة المُصنع لديكسكيتوبروفين) هيدروكلوريد Ph. مكون اصن ٠ فلا مرك un فل ترامادول .Eur نشط ا
مكون مرجع | وظيفة كمية؛ مجم لكل قرص سيلولوز دقيق Ph. مادة مالئة | مف | FYY, 40 | Ya, 60 | VEY, Yo البلورات .Eur La الذرة Ph. مادة ربط 816 816 8168 816 Eur صوديوم نشا Ph. مادة 7,٠ 7,٠ 7,٠ 7,٠ جليكولات .Eur تفتيت جليسرول داي Ph. مادة تزليق 2,٠٠ 2,٠ 2,٠٠ 2,٠٠ ستيارات .Eur 4 سيليكا غروانية لا .5ط مادة مزلقة 1,٠١ 1, Y, Ve ,1 مائية "اناط. ماء نقي * ui Ph. |كمية |كمية اكمية | كمية Eur التحبب اكفية اكافية أكافية أكافية التغليف بطبقة غشائية( اختياري) هيبروميلوز Ph. عامل 90 ,¢ 90,¢ 15 90,¢ .Eur تشكيل الطبقة الغشائية الرقيقة OAAY
_— \ \ _ مكون مرجع | وظيفة Apes مجم لكل قرص ثاني أكسيد Ph. صبغة v.Y¢ ا ب ا التيتانيوم .Eur Ph.
Povidone K مشتت و و الت و .Eur 30 Ph.
Macrogol عامل 40« 5 0 مي .Eur 4000 صقل ماء نقي * Ph. مذيب كمية كمية كمية كمية Eur التغليف اكافية كافية كافية كافية الطبقة الغشائية الرقيقة إجمالي وزن القرص المغلف بطبقة غشائية 5561 OY +, ١ 57561 5561 رقيقة * ليس جزء من منتج العقار النهانئي جدول ١ - صيغ الدفعة لأقراص والأقراص المغلفة بطبقة غشائية (Aad) على التوالي: المادة اللبية للقرص YAY.
AT | YAY.
AT] vey.avr| vey avy OAAY
— \ — هيدروكلوريد SVT, AVY | YAA,£TY .Ph.
Eur ترامادول AYY | YAA€Y د سيلولوز دقيق .Ph.
Eur 17 ال للارقت ا | YYVYY, Yo | ارال البلورات A 4 ١ " 0 ٍّ | | ْ ٍّ | | 0 | | 0 0 | | 0 صوديوم نشا .Ph.
Eur ألا YA لزلا ل كذ لزلا حب كذ لزلا حال جليكولات جليسرول داى $n yee $a yee $a yee $a yr ee .Ph . Eur ستيارات سيليكا غروانية لا ١ ان ٠5 Ph. اإصدغا,دا Yo,YAe[ Yo,¥Ao| مائية ماء نقى ) مذيب Ph.
Eur. 1 كمية كافية | كمية كافية | كمية كافية | كمية كافية للتحبب)* التغليف بغشاء رقيق ( اختياري) هيبروميلوز .Ph.
Eur و ا رذ YA, رذ YY YA, ا لا ثانى أكسيد .Ph.
Eur 7 1 ا ا الم التيتانيوم 1 ا
— ¢ \ — .Ph.
Eur Macrogol رلا عقر المعفق رلا
4000
.Ph.
Eur ماء نقي
solvent for) كمية
كمية كافية كمية كافية | كمية كافية
التغليف بغشاء كافية
رقيق) *
يتم نخل ديكسكيتوبروفين تروميتامول و هيدروكلوريد ترامادول بالاشتراك مع سيلولوز دقيق البلووات و حوالي 0,0 من نشا الذرة من خلال شبكة يبلغ حجمها .١ يتم مزج المركبات لمدة ٠١ دقيقة. باستخدام الكمية المتبقية من HAN LES يتم تحضير مائع التحبب: يتم مزج ما يقرب من ell Y/Y مع النصف الثاني من نشا الذرة. يتم تسخين الماء المتبقي إلى ما يقرب من نقطة
0 الغليان ثم الإضافة إلى ملاط Las الذرة. بالنسبة للتحبب الرطب فيتم تقليب مائع sale الربط إلى 6-7 درجة مثوية ٠ يتم إجراء التحبب بتطبيق ١ لإجراءات القياسية التي تستخدم وسيلة تحبب طبقة المائع. ويتم تجفيفها حتى الفقد عند تجفيف 3,5 - 7,5 .% بعد ذلك؛ يتم نخل الحبيبات ( حجم شبكة يبلغ )١ ومن ثم المزج مع صوديوم نشا جليكولات؛ جليسرول داي ستيارات و سيليكا غروانية لا مائية لمدة ٠١ دقائق. يتم ضغط الخليط القابل للدمج الذي تم الحصول عليه على Ve مكبس دوّار قياسي للمواد اللبية للقرص مع الخواص التالية:
مضلع له الأبعاد التالية 7011 مم
%Y + oY. قرص: al مم ١ £00 ارتفا ع:
ا
اج \ — مقاومة سحق: < .9 CA gad زمن التفتت: > ٠ دقائق. قابلية 96٠,٠ > seas يمكن تغليف المواد اللبية للقرص الناتجة باستخدام طبقة غشائية رقيقة من هيبروميلوز. تتم © إضافة هيبروميلوز إلى الماء النتقي والتسخين إلى ما يقرب من نقطة الغليان ٠ بعد ذلك؛ تتم إضافة 30 Povidone K و 4000 Macrogol 5 تم تقليب الخليط حتى الحصول على محلول نقى .بعد التغليف بطبقة غشائية رقيقة مباشرةً؛ تتم إضافة ثاني أكسيد التيتانيوم والتشتت باستخدام وسيلة تقليب عالية التردد. يتم التغليف بطبقة غشائية رقيقة في وسيلة تغليف بطبقة غشائية رقيقة. تظهر الأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة التي تم الحصول عليها الخواص التالية: ١١ كتلة قرص: oY, + 965 ارتفا ع: + oY مم مقاومة سحق: < 9 CA gad زمن التفتت: > #٠ Ly دقائق. تم إنتاج دفعات عينة بنسب ديكسكيتوبروفين/ ترامادول مختلفة واختبارها في ظروف ICH لمدة YA Yo شهر عند )° ia (Y + ١ مثوية و Te + )76 رطوبة نسبية. يتم تقديم نتائج هذه الاختبارات RI SF EN PE تشير النتائج التي تم الحصول gle إلى الثبات الكيميائي والفيزيائي الممتاز للدفعات المنتجة ) بالنسبة ccna الذوبانية و متغيرات الجدول الأخرى). جدول ؟ - بيانات الثبات لأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة DKP تريس ١8,4 مجم + ٠ | 37,5106 مجم عند )0 + )١ درجة 5435 )14 + 0( RH 96 في شرائط Al-AL : ا مس ل
أ بن يد ين YA "١" a 1 Y الخصائص العامة والمحددة لصورة الجرعة الذوبانية ( بعد ٠١ دقيقة) - ديكسكيتوبروفين ٠١١ ٠١١ Yeo 94 aA ٠١١ (Vo=Q) تريس[96] هيدروكلوريد - ٠١ ٠١ ٠١ ٠١١ ٠١ ٠١ (Vo=Q) [%] soll زمن التفتت ¢ Al ¢ ¢ Al ٠١١1 [دقيقة] إلى 0.0 نيفوربوتيكسكيد
Ye, Y Yeo [Yeo VI Yeo, YI YY) 44,¢ ٠١6 [7%] تريس هيدروكلوريد إلى
Yeo, e | YN, YY, [YY 4 YY AL اأمبكة Veo, ترامادول[96] SAAY
-متوسط <:t .9 Y4A Yov YoY خض خم ١48 01 _ليس أكثر من جدول 4 - بيانات الثبات لأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة40ا0 تريس ١8,4 مجم + YOTRA-HCI مجم عند (Y + Y0) درجة مئوية 5 )14 + 0( RH 96 في شرائط AAI : مواصفة فته | نتائج )= أشهر) متغيرات الاختبار 2 0 الخصائص العامة والمحددة لصورة الجرعة الذوبانية ( بعد ٠١ دقيقة) - ديكسكيتوبروفين ٠١١ A ٠١١ ٠١١ Yoo ٠١١ (Vo=Q) تريس [Yo] - هيدروكلوريد (Vo=Q) ل ٠١| ٠٠ Yeo ٠١١ Yoo ترامادول [96] ديكسكيتوبروفين تريس | 9000 إلى You, Yo), IA ERERR I REAR EE q ٠١ [%] SAAY
هيدروكلوريد ترامادول 9000 إلى ١ ٠١١ YoY, Yo), YoY, AL 5 ١ ١ «0 , [%] -متوسط <:t .9 YY¢ Yoo خم 7" YaY[ YAY نيوتن 01 _ليس أكثر من جدول © - بيانات الثبات لأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة45ا0 تريس 1,9 مجم + 10ا-ه37,57 مجم عند )0 + (Y درجة مئوية و(60 + 0( RH 96 في شرائط اث-لم : مواصفات فته | نتائج ( بعد أشهر) متغيرات الاختبار 0 ض i 0 الخصائص العامة والمحددة لصورة الجرحة الذوبانية ( بعد ٠١ دقيقة) - ديكسكيتوبروفين ٠١١ ٠١١ Yeo ٠١١ ٠١١ ٠١١ )7 ٠-©( تريس[96] - هيدروكلوريد A A Yeo ١٠١١ )7 ٠-©( .أ ١١ ترلمادول[96] > ض i B تست لق كن أ كن كال SAAY
q —_ \ _ ديكسكيتوبروفين تريس 500590 إلى yoy, ٠١ Ye, VY Yo, TY YY] AAY ١ ٠١ [%] 2 هيدروكلوريد ترامادول 90.0 إلى Vo, ري YoY, 8 ١٠١١ لب AAV Ye ١٠١ yr [%] 4 -متوسط qe. <:t YoY Y.0 ٠ Yov ١ .9 01 _ليس أكثر من جدول + - بيانات الثبات لأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة00/40 تريس 1,5 مجم + ١ oTRA-HCI مجم عند ) (Y + Yo درجة مثوية و + °( RH % في شرائط اخ/-اخم : مواصفات ga | نتائج )= أشهر) متغيرات الاختبار 2 نا قز شال الخصائص العامة والمحددة لصورة الجرحة الذوبانية ( بعد ٠١ دقيقة) - ديكسكيتوبروفين ١٠١ .n.t ٠١ ٠١ Yet (Yo=Q) 4 تريس[16] ادر
Ad «= _ - هيدروكلوريد ٠١ .n. t ٠١١ ١٠١١ AR (0) )7 ٠-©( 49 ترإمادول[96] مس لذب يكسكيتوبروفين تريس Qu, إلى ٠١ ٠ را ١ ١١ آرت ٠١| ١611 ١١ Veo, [%] هيدروكلوريد ترامادول Qu, إلى Yo v, ب ١ YY, 8 ٠١ الأر ٠١| ٠١ ٠١ [ %] 1 2 01 _ليس أكثر من Jie 7: تصنيع لديكسكيتوبروفين تروميتامول+ هيدروكلوريد ترامادول الأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة باستخدام نشا الذرة معالجة بالجيلاتين مسبقاً حجم دفعة: Ov دجم ٠ تركيبة لأقواص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة: جرعة مفردة [مجم] ب ]| ااا OAAY
Ad \ —_ _ I I RP Tr: oe oe | ّ! | ' 0 د j = يا Ea. * ليس جزء من المنتج النهائي يتم نخل ديكسكيتوبروفين تروميتامول وهيدروكلوريد ترامادول بالاشتراك مع سيلولوز دقيق البلورات و v0 من كرمالوز صوديوم من خلال شبكة يبلغ حجمها ١ . يتم Jas المركبات إلى وسيلة تحبب طبقة المائع. بالنسبة لطريقة تحضير مائع مادة الربط تتم إضافة نشا الذرة معالجة © بالجيلاتين مسبقاً إلى الماء النقي و تقليبه لمدة حوالي 760 دقيقة. للحصول على We مادة ربط متجانس. يتم إجراء التحبب بتطبيق الإجراءات القياسية وسيلة تحبب طبقة المائع. ويتم تجفيفها حتى الفقد عند تجفيف 3,5 - 9067,5._بعد ذلك؛ يتم نخل الحبيبات ( حجم شبكة يبلغ )١ ومن ثم المزج مع كرمالوز- صوديوم؛ سيليكا غروانية لا مائية لمدة ٠١ دقائق بعد مزج الخليط مع صوديوم ستياريل فيومارات لمدة © دقائق.؛ يتم ضغط الخليط القابل للدمج الذي تم الحصول عليه ٠ على مكبس قرص دوّار قياسي للمواد اللبية للقرص مع الخواص التالية: مضلع له الأبعاد التالية 77017 مم كتلة قرص: You مجم +965 ارتفا ع: 8 + ١ مم ل
_— \ اذ مقاومة سحق: < .9 نيوتن زمن التفتت: > ؛ دقائق. قابلية 961,٠0 > seal بالتالي يتم تغليف المواد اللبية الناتجة للقرص باستخدام نظام تغليف بغشاء رقيق مائي أساسه © جزء أساسي من بولي فينيل كحول؛ والذي تم تحضيره وفقاً لمقترحات المُصنع. يتم التغليف بطبقة غشائية رقيقة في وسيلة تغليف بطبقة غشائية رقيقة. تظهر الأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة الناتجة الخواص التالية: كثلة قرص: Yov مجم %o+ ارتفا ع: 1 + ١ مم Yo مقاومة سحق: > Coed ٠ زمن التفتت: > 7 دقائق. يتم توضيح سمات الذوبانية للأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة في Ph.
Eur. رقم هيدروجيني للمحلول المنظم 7,8 41 باستخدام جهاز ذو أرياش؛ عند ٠٠ دورة في الدقيقة من سرعة التقليب و١٠٠٠ مل من حجم المحلول المنظم في الأشكال٠؛ 7 WF يقدم شكل ١ سمات ١ الذوبائية لكلا المكونات الفعالة بالقيمة الأولية؛ بينما تعرض الأشكال؟ و سمات الذوبانية بعد اختبار الثبات المعجل لمدة ١ و؛ أسابيع؛ على التوالي؛ عند te درجة مثوية في فرن جاف. لم يتم الكشف عن الاختلاف الكبير بين سمات All بحيث يمكن استبعاد التفاعل الفيزيائي الكيميائي لكل المركبات. مثال ؟: تصنيع لأقراص ديكسكيتوبروفين + ترامادول المغلفة بطبقة غشائية رقيقة باستخدام Las ٠ الذرةٍ معالجة بالجيلاتين مسبقاً كمادة ربط وكرمالوز صوديوم كمادة تفتيت بتدرج دفعة أولية VY.) كجم) ادر
الي _ تم التدريج لأعلى للصيغ المتماثلة كما تم التقديم في مثال ١ إلى ١,7 كجم ( تدرج رئيسي). يتم تقديم خواص المواد اللبية للقرص فيما يلي: مضلع له الأبعاد التالية 17014 مم كتلة قرص: YOu مجم +7652 2 ارتفا ع: 81 + v,0 مم مقاومة سحق: YO + ١١ نيوتن زمن التفتت: > 7 دقائق. قابلية التفتت: > %or,0 تكون خواص الأقراص المغلفة بطبقة غشائية كما يلي: ٠ كتثلة قرص: YOV مجم +7652 ارتفا ع: 15 + v,0 مم مقاومة سحق: > 0 نيوتن زمن التفتت: > ٠ ١ دقائق. تم اختبار الأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقةبالنسبة لسمة الذوبانية وللثبات في ظروف معجلة VO عند fe درجة مئوية / 9675 رطوبة نسبية. يتم تقديم النتائج في شكل ؛ و جدول 7. جدول -١7 بيانات الثبات لأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة45ا00 تريس 1,9 مجمحه|7 + ا1510 مجم عند (Y + Y0) درجة 545 )14 + 1)5ا 96 في Libs اظح-اظ متغيرات الاختبار
I
SAAY
Ad ¢ — — الخصائص العامة والمحددة لصورة الجرحة الذوبانية ( بعد ٠١ دقيقة) - ديكسكيتوبروفين )١( (Yo=Q) الم aA ٠١١ تريس [96] - هيدروكلوريد YoY al (V) (Ye=Q) 45 ترامادول[96] ديكسكيتوبروفين تريس 90001 إلى Yo), Y 44,1 7 ١ «0 , [%] هيدروكلوريد ترامادول 0501 إلى لأر ٠١ ٠١ ٠١ ١ «0 , [%] مقاومة سحق IN] YYA Ya) 4. > : 17 1( مثال ؛: تصنيع لأقراص ديكسكيتوبروفين + ترامادول المغلفة بطبقة غشائية رقيقة باستخدام نشا الذرة معالجة بالجيلاتين مسبقاً كمادة ربط و كرمالوز صوديوم كمادة تفتيت بتدرج كبير يبلغ 17 كجم ل
اج Ad _ تم تعديل صيغة ARS ¥ و؟ بصورة طفيفة و تدرجها لأعلى على نطاق كبير بحجم دفعة يبلغ Aa.
FESS "77 إجراء التحبب فى دفعتين فرعيتين. تركيبة لأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة: كمية لكل وحدة جرعة | كمية لكل تحبب | كمية لكل دفعة مواد Fn ب مفرده [مجم] Luda فرعية[كجم] [كجم] ديكسكيتوبروفين يك ١1171 77,7 تروميتامول TT — IE EY = IR الذرة المعالج YY, 0 ٠ A, A ٠ 98 ٠ بالجيلاتين مسبقاً كرمالوز صوديوم (طور ١7 امف 17 داخلى ( Yella صوذبوء كرملوز صرق trp) 7 طور خارجي) صوديوم ستياريل VAY Ee 17 فيومارات BE a قق/0تة؟؟[//+1/+/777 7 5/5 EE EE الأ eee SAAY
© oo ا ل حا 1 Jd ل بالنسبة للدفعة الفرعية الأولى . التي تبلغ ٠٠١ كجم؛ يتم مزج ديكسكيتوبروفين تروميتامول؛ هيدروكلوريد ترامادول؛ سيلولوز دقيق البلورات و كرمالوز- صوديوم للطور الداخلي و نخلها معاً من خلال شبكة يبلغ حجمها ١ . يتم نقل المركبات إلى وسيلة تحبب طبقة المائع. بالنسبة لطريقة تحضير مائع مادة الربط تتم إضافة Las الذرة معالجة بالجيلاتين مسبقاً إلى الماء النقي و تقليبه لمدة حوالي . ٠١ دقيقة. للحصول على ملاط مادة ربط متجانس. يتم إجراء التحبب بتطبيق الإجراءات القياسية وسيلة تحبب طبقة المائع. ويتم تجفيفها حتى الفقد عند تجفيف 7,59 - A بعد ذلك؛ يتم نخل الحبيبات ( حجم شبكة يبلغ )١ ومن ثم المزج مع كرمالوز- صوديوم وسيليكا غروانية لا مائية لمدة ٠١ دقائق. يتم تحضير الدفعة الفرعية باتباع الإجراءات abla) ثم ٠ الإضافة إلى الدفعة dae dl) الأولى. يتم نخل صوديوم ستياريل فيومارات وإضافتها إلى خليط من كلا الدفعات الفرعية. يتم ضغط الخليط القابل للدمج الذي تم الحصول عليه على مكبس قرص دوّار قياسي إلى المواد اللبية للقرص مع الخواص التالية: مضلع له الأبعاد التالية 17014 مم Yo كتلة قرص: vy مجم +967 ارتفا ع: 81 + ١ مم مقاومة سحق: You - ١١١ نيوتن زمن التفتت:> ٠ دقائق. قابلية sonal > 0ه ...96 Ye تكون خواص الأقراص المغلفة بطبقة غشائية كما يلي: SAAY
كثلة قرص: ٠ مجم %o+ ارتفا ع: 15 + ١ مم مقاومة سحق :> . CA gad زمن التفتت: > ١ دقائق. © جدول 8- بيانات الثبات لأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة4ا(ا تريس 1,1 مجمحظ+ 1 + VO HCI مجم عند ) 4+ (Y درجة مثوية )© RH(e +١ % في شرائط Al-Al مواصفات فته | نتائج ( بعد أشهر) متغيرات الاختبار 2 نل لأ الخصائص العامة والمحددة لصورة الجرحة الذوبانية ( بعد ٠١ دقيقة) - ديكسكيتوبروفين aA aA ١٠ (0 5 =Q) تريس ]%[ - هيدروكلوريد Yeo aA ٠١ (0 2 =Q) ترامادول[96] OAAY
Ad A — — ديكسكيتوبروفين تريس 9000 إلى AAA 44,0 AY ١ «0 , [%] هيدروكلوريد ترامادول 0501 إلى 0 أ 1 ٠, ١٠ أ ١ «0 , [%] - ّ . جدول 4- بيانات الثبات لأقراص المغلفة بطبقة غشائية رقيقة46ا00 تريس 1,14 مجم + YOTRA-HCI مجم عند (Y + Tr) درجة dye و Vo) + 411)2 56 في قرائط اخ-لظ مواصفات فته | نتائج ( بعد أشهر) متغيرات أ لاختبار 0 الخصائص العامة والمحددة لصورة الجرحة الذوبانية ( بعد ٠١ دقيقة) = ديكسكيتوبروفين a a¢ ١٠ ( Yo =Q) تريس[96] - هيدروكلوريد ١٠ ( Yo =Q) 0 0 ترامادول[76] ا
6+ ديكسكيتوبروفين تريس |9000 إلى A , ١ aA , 7 1 , 9 ١ «0 , [%] هيدروكلوريد ترامادول 90.0 إلى ١ ٠ oA ١ ٠ 0 4 ١ «0 , [%] مقاومة سحق IN] Y¢o 7177 71 qe. <:t (V) يتم توضيح سمة الذوبانية للأقراص المغلفة بطبقة غشائية التي تم الحصول عليها في شكل ٠ وتتم مقارنتها مع تلك الخاصة بالعينة و الدفعات ذات الحجم الرئيسي. OAAY
Claims (1)
- مو عناصر الحماية -١ تركيبة صيدلانية في صورة جرعة فموية صلبة solid oral dosage ؛ تشتمل على: )١( توليفة من اثنين من المكونات الصيدلانية called) ديكسكيتوبروفين dexketoprofen كملح به قواعد عضوية أو غير عضوية organic or inorganic bases وترامادول tramadol كملح به أحماض عضوية أو غير عضوية Organic or inorganic acids ؛ حيث:8 - يتم اختيار القاعدة العضوية أو غير العضوية Organic or inorganic base من المجموعة التي تتكون من تروميتامول trometamol ؛ تراي ميثيل أمين trimethylamine داي ميثيل أمين dimethylamine « إيثيل أمين ethylamine « تراي ميثيل أمين ha trimethylamine إيتيل أمين ethylamine « 1-ليسين «lysine 1-أرجينين «arginine داي إيثانول أمين diethanolamine ؛ هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide «Ve - يتم اختيار الحمض العضوي أو غير العضوي Organic or inorganic acid من المجموعة التي تتكون من هيدروكلوريك hydrochloric « هيدروبروميك hydrobromic ؛ فوسفوريك phosphoric ؛ كبريتيك sulfuric ؛ ميثان سلفونيك methanesulfonic « بنزين سلفونيك benzenesulfonic ؛ تولوين سلفونيك toluenesulfonic ؛ أسيتيك acetic ؛ بروبيونيك propionic ؛ ماليك malic « مالييك maleic ؛ سكسينييك succinic ؛ سيتريك L ¢ citric - Yo طرطريك tartaric « لاكتيك lactic ؛ مالونيك malonic « أسبارتيك aspartic ؛ جلوتاميك glutamic ؛ (7) مادة مالثة filler والتي تكون عبارة عن سيلولوز دقيق البلورات | microcrystalline cellulose ؛ () مادة ربط تم اختيارها من المجموعة التي تتكون من نشا الذرة؛ نشا الذرة المعالج بالجيلاتين ٠٠ 0618001260 مسبقاً وهيبروميلوز hypromellose ؛ أو خلائط من ذلك؛ )2( سواغ J sie excipient صيدلانياً حيث تكون كافة مكونات التركيبة في إتصال فيزيائي. "- تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ٠؛ حيث يُشكل اثنين من المكونات Ala) خليط YO متجانس حيث يتم مزج المكونات النشطة المذكورة بشدة. ا gy "- تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية )0 تكون القاعدة العضوية عبارة عن تروميتامول. hydrochloric و يكون الحمض العضوي عبارة عن حمض هيدروكلوريك trometamol ؛- تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ٠؛ حيث يتم اختيار السواغ excipient الصيدلانية © المذكور من sole تفتيت disintegrant ؛ مادة تزليق lubricant و مادة مزلقة .glidant 0 تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية (EY تتضمن خليط من اثنين من المكونات النشطة diy وزن من ديكسكيتوبروفين dexketoprofen إلى ترامادول tramadol من Y:) إلى ٠:٠١ المكاففة لنسبة وزن من ديكسكيتوبروفين dexketoprofen تروميتامول trometamol ٠ إلى هيدروكلوريد ترامادول tramadol hydrochloride من ١:595,؟ إلى vy 7- تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ©؛ تتضمن خليط من اثنين من المكونات النشطة بنسبة وزن من ديكسكيتوبروفين dexketoprofen إلى ترامادول tramadol من١:٠ إلى A: Vo المكافئة لنسبة وزن من ديكسكيتوبروفين dexketoprofen تروميتامول 10011838000١ إلى هيدروكلوريد ترامادول tramadol hydrochloride من ١:7؟,٠ إلى .٠:5,17 "- تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية ١-4؛ تتضمن اثنين من المكونات النشطة؛ ديكسكيتوبروفين dexketoprofen وترامادول tramadol أو أملاح منهاء بالكميات التالية لكل Yo وحدة جرعة فموية: - ديكسكيتوبروفين dexketoprofen من + إلى 5٠ مجم المكافثة لديكسكيتوبروفين dexketoprofen تروميتامول (AVY, Ace trometamol 7,8 مجم؛ - ترامادول tramadol من ١7,6 إلى ٠١5,4 مجم؛ المكافئة لهيدروكلوريد ترامادول tramadol hydrochloride من ٠١ إلى ٠١٠١ مجم. Yo OAAY4- تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية oF تتضمن اثنين من المكونات النشطةديكسكيتوبروفين dexketoprofen وترامادول tramadol أو أملاح منهاء ب الكميات التالية؛لكل وحدة EN فموية:- ديكسكيتوبروفين dexketoprofen من ٠١ إلى ٠١ مجم المكافثة لديك_كيتوبروفين tone 4,79 إلى ١ من8, trometamol تروميتامول dexketoprofen ©- ترامادول tramadol من ١١ ؟ إلى AYA مجم المكافئة لهيدروكلوريد ترامادول tramadolhydrochloride من ٠٠ إلى ٠٠١ مجم.4- تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر A=) lead) تتضمن اثنين من المكونات النشطة؛ ٠ ديكسكيتوبروفين dexketoprofen وترامادول tramadol أو أملاح منهاء بالكميات المحددةالتالية لكل وحدة جرعة فموية:- ديكسكيتوبروفين ١7,# dexketoprofen مجم أو (ane YO المكافئة لديك _كيتوبروفينtana مجم أو 8,؟ YA, to dexketoprofen trometamol تروميتامول- ترامادول tramadol 774 مجم أو 10,9 مجم » المكافنة Jd هيدروكلوريد ترامادول YV,0 tramadol hydrochloride Yo مجم أو Yo مجم.-٠ تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية ١-9؛ حيث يكون نطاق تركيز سيلولوزدقيق البلورات microcrystalline cellulose من £0 إلى Yo % بالوزن من الكمية الإجمالية. -١١ ٠ تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية Vem) حيث مادة الربط 5أ تم اختيارها منالمجموعة التي تتكون من نشا الذرة؛ نشا الذرة المعالج بالجيلاتين gelatinized مسبقاًوهيبروميلوز hypromellose أو خلائط من ذلك؛ بكميات من %0 إلى 967٠0 بشكل مفضلمن907 إلى VY بالوزن من إجمالي التركيبة.ا— ¢ — -١ تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية VY) حيث تم اختيار المادة المفتتقمن كرمالوز صوديوم 01050810116١056 sodium و صوديوم نشا جليكولات sodium starch glycolate أو خلائط من ذلك؛ بكميات من 964 إلى 9614 بالوزن من إجمالى التركيبة. -١8 0 تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية Ena OY) تتم إذابة اثنين من المكونات النشطة؛ ديكسكيتوبروفين Jolly gdexketoprofen ا800800 ؛ فى نطاق زمنى لا يزيد عن Vo دقيقة؛ بشكل مفضل بين ؟ و١١ دقيقة. 4- تركيبة صيدلانية وفقاً لأى من عناصر الحماية VY) حيث يظل معدل الذوبانية و سمة ٠ التقاء للمكونات غير متغير أثناء فترةٍ التخزين التي تبلغ VA شهر عند )١ + Y0) درجة مئوية و( + 5 رطوبة نسبية في ألومنيوم aluminium - عبوات ألومنيوم PVC/PVDC ; aluminium - تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية ١4-١ والتي تكون في صورة مناسبة ve للإطلاق المباشر للمكونات الأساسية النشطة. YT تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 0 حيث يشتمل القرص المذكور على غلاف غشائي رقيق خارجي أساسه هيبروميلوز ر. -١# Ye تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية Vo تشتمل على تغليف بغشاء رقيق خارجى أساسه بولى فينيل كحول .polyvinyl alcohol VA تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية OVE) والتي تكون في صورة كبسولة للإطلاق المباشر لكلا المكونات الأساسية النشطة. Yo SAAY_ _ 1 تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر A=) Aled) لعلاج الألم الحاد المرتبط بالظروف التالية: الصداع headache ؛ ألم الأسنان toothache ؛ الالتهابات inflammations الصداع النصفي .migraine © ٠؟- طريقة تصنيع تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية ١-18؛ تشتمل الطريقة المذكورة على تحبب طبقة المائع 560 fluid تجفيف طبقة المائع fluid bed drying لخليط من المكون الأساسي النشط والسواغات 0016015*. ا_ اج شك مها ذأ دبكسك روفي تريس الؤلا 8 0 سس سج — : : ب : i a 2 Aso i 3 ل . A eS : م مخ + ' kd i ¥ x a 08 .ال Te Ta £4 EE Pada] زمن HCE Joosd poy hE SE LEY i I A : ب : oF Sx El a hE : PEE 3 ل م احج : i الل 35 0 رن : / = Tw ا ب 1 + % Ta Ta دي ف Ra] زمن ادر xX شجل مقس بد رفن تريس chy المج ملعك : & a لا 01 8 Son 0 2 ا و : ب الل ow. ا ا ¥ iy : EH ey : & © ds CF Wa dF N £ PoE oF 0 LE kt Fx fa Ex Pads] من HO pd بخ يولك ’ ٍ | ا سوسس املسسد ةمسد ده للا لا ااا ل ا 0 وح i XK i 8 oo k 7 ل 1 ري : 8 مح 7 2 : anak : 0 : & £0 ا 9 0 ا Feo of م J a) % FY * x La ~ pS +. x fads] oy SAAYحل + لبا رأ فباكس عو ون اريس هقوذ ا ا الإ ل ل ل لل لب : LET a ٍْ مر الل A Ey 4 / i 3 ّم : RN 7 اي ان 7" ; احج x : 8 بط ا Yo oo / LF ri A Ea a £4 fo XN + fade] oy بح عادول HOE اللو BBE, ب بج ري ب rs . ا : Vas حي ra : i 0 2 : تم / 10 3٠ : طن ٍ 2 / : 3 on er ب اق ىا / ب ف + £ toe Tx a » زمن fade] جم—¢ A— دان كل ؛ ا الي ا ل زا موه روفن نوس = Few E BE 3 _- م ّ طن“ 8 H إن 1 : Py pe £3 . : 3 fF EAA م ِب 5 د 2 £ م در أ( : te م Yo fa 8 من [دقتة] 61 بح ل اميل % ا oN Xow : OE لالس ° FVIII VET EIII ETRE VETRIY : = BX) 2 ب ْ: م 3 ل : rd oF FT &ro. / kas | i Fl pi] ¥ 3 8 م ول pet] : 4 > 4: ملل بل ie en: fs) من SAAY_ q —_ .* شد عه رأ ررقن EY x - Xxx . ro a 1 ge Sg mE تت ٠> ا الج ¥ : ten : & و4 م ra 3 I EY * 8 + A = x ‘ 5 لإا لييح 5 4 SS Seed 3 eee EEE * LE ¥ x fa £ Ex Pads] oy يخ لوامادول X JU جوج منج . امح ا دسي الا سيد نا :ْ " جع ب & + ’ : ¥ A Nu : Vd oF : p & د 0 + KX = ry : 4 تيم Ta Tv > 3 * Ya Xa Ya x Re Fat زمن SAAYمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000210A ITMI20130210A1 (it) | 2013-02-14 | 2013-02-14 | Composizioni farmaceutiche contenenti dexketoprofene e tramadolo |
| PCT/EP2014/052342 WO2014124862A1 (en) | 2013-02-14 | 2014-02-06 | Pharmaceutical compositions containing dexketoprofen and tramadol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA515360877B1 true SA515360877B1 (ar) | 2018-04-29 |
Family
ID=47953547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA515360877A SA515360877B1 (ar) | 2013-02-14 | 2015-08-11 | تركيبات صيدلانية تتضمن ديكسكيتوبروفين وترامادول |
Country Status (45)
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022023211A1 (en) | 2020-07-31 | 2022-02-03 | Krka, D.D., Novo Mesto | Formulation containing dexketoprofen and tramadol and method for making the same |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5516803A (en) * | 1991-10-30 | 1996-05-14 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| AU661723B2 (en) | 1991-10-30 | 1995-08-03 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| ES2058024B1 (es) | 1992-11-10 | 1995-05-01 | Menarini Lab | Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico. |
| DE19530575A1 (de) | 1995-08-19 | 1997-02-20 | Gruenenthal Gmbh | Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz |
| AU741992B2 (en) * | 1998-03-06 | 2001-12-13 | Adare Pharmaceuticals S.R.L. | Fast disintegrating tablets |
| EP1739072A1 (en) | 2005-06-15 | 2007-01-03 | Laboratorios Menarini S.A. | Polymorphic forms of dexketoprofen trometamol, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| KR20080039400A (ko) | 2005-07-07 | 2008-05-07 | 파남 컴퍼니스 인크. | 고수용성 약물의 서방성 약학 조성물 |
| ITMI20060983A1 (it) * | 2006-05-18 | 2007-11-19 | Formevet S P A | Composizioni farmaceutiche veterinarie per il trattamento del dolore e dell'inifiamazione |
| BRPI0700133A (pt) * | 2007-01-29 | 2008-09-16 | Incrementha P D & I Pesquisa D | composição farmacêutica compreendendo tramadol e cetoprofeno em combinação |
| WO2008150324A1 (en) * | 2007-03-26 | 2008-12-11 | Theraquest Biosciences, Inc. | Subanalgesic doses of drug combinations |
| EP2177215A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and NSAIDs |
| ES2356762B1 (es) * | 2009-09-04 | 2011-11-24 | Farmalider S.A. | Composicion farmaceutica de ibuprofeno, tramadol y un aminoacido basico, procedimiento para su preparacion y utilizacion de la misma. |
-
2013
- 2013-02-14 IT IT000210A patent/ITMI20130210A1/it unknown
-
2014
- 2014-02-06 WO PCT/EP2014/052342 patent/WO2014124862A1/en active Application Filing
- 2014-02-06 AP AP2015008616A patent/AP2015008616A0/xx unknown
- 2014-02-06 SI SI201430739T patent/SI2956129T1/en unknown
- 2014-02-06 BR BR112015018952-0A patent/BR112015018952B1/pt active IP Right Grant
- 2014-02-06 JP JP2015557377A patent/JP6297068B2/ja active Active
- 2014-02-06 MY MYPI2015002021A patent/MY173102A/en unknown
- 2014-02-06 PE PE2015001736A patent/PE20151430A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-02-06 CA CA2900979A patent/CA2900979C/en active Active
- 2014-02-06 DK DK14705987.7T patent/DK2956129T3/en active
- 2014-02-06 TR TR2018/10114T patent/TR201810114T4/tr unknown
- 2014-02-06 SG SG11201506291UA patent/SG11201506291UA/en unknown
- 2014-02-06 ES ES14705987.7T patent/ES2672986T3/es active Active
- 2014-02-06 KR KR1020157021833A patent/KR102262408B1/ko active IP Right Grant
- 2014-02-06 US US14/767,424 patent/US9949940B2/en active Active
- 2014-02-06 PL PL14705987T patent/PL2956129T3/pl unknown
- 2014-02-06 MX MX2015010431A patent/MX353897B/es active IP Right Grant
- 2014-02-06 AU AU2014218110A patent/AU2014218110B2/en active Active
- 2014-02-06 CN CN201480008502.7A patent/CN105007907B/zh active Active
- 2014-02-06 CU CUP2015000081A patent/CU24310B1/xx unknown
- 2014-02-06 NZ NZ710967A patent/NZ710967A/en unknown
- 2014-02-06 RS RS20180618A patent/RS57271B1/sr unknown
- 2014-02-06 UA UAA201508027A patent/UA115684C2/uk unknown
- 2014-02-06 LT LTEP14705987.7T patent/LT2956129T/lt unknown
- 2014-02-06 HU HUE14705987A patent/HUE038417T2/hu unknown
- 2014-02-06 MA MA38335A patent/MA38335B1/fr unknown
- 2014-02-06 PT PT147059877T patent/PT2956129T/pt unknown
- 2014-02-06 GE GEAP201413908A patent/GEP201706649B/en unknown
- 2014-02-06 EA EA201591319A patent/EA029709B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2014-02-06 NO NO14705987A patent/NO2956129T3/no unknown
- 2014-02-06 EP EP14705987.7A patent/EP2956129B1/en active Active
- 2014-02-13 AR ARP140100462A patent/AR094783A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-02-13 UY UY0001035324A patent/UY35324A/es active IP Right Grant
- 2014-02-13 TW TW103104694A patent/TWI642430B/zh active
-
2015
- 2015-08-11 EC ECIEPI201534660A patent/ECSP15034660A/es unknown
- 2015-08-11 SA SA515360877A patent/SA515360877B1/ar unknown
- 2015-08-12 CL CL2015002251A patent/CL2015002251A1/es unknown
- 2015-08-12 PH PH12015501766A patent/PH12015501766B1/en unknown
- 2015-08-12 NI NI201500105A patent/NI201500105A/es unknown
- 2015-08-12 TN TN2015000345A patent/TN2015000345A1/en unknown
- 2015-08-12 IL IL24051415A patent/IL240514B/en active IP Right Grant
- 2015-08-12 CR CR20150411A patent/CR20150411A/es unknown
-
2016
- 2016-04-25 HK HK16104703.2A patent/HK1216840A1/zh unknown
-
2018
- 2018-05-30 CY CY20181100578T patent/CY1120301T1/el unknown
- 2018-06-27 HR HRP20180974TT patent/HRP20180974T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2801725T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de amina | |
| ES2605034T3 (es) | Composición farmacéutica con solubilidad mejorada | |
| JP5749247B2 (ja) | 経口用徐放性固形製剤 | |
| AU2008347949A1 (en) | Stabilized sustained release composition of bupropion hydrochloride and process for preparing the same | |
| ES2814965T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de recaptación dual y método para la preparación de la misma | |
| ES2901598T3 (es) | Comprimido recubierto con película que tiene una alta estabilidad química del ingrediente activo | |
| SA515360877B1 (ar) | تركيبات صيدلانية تتضمن ديكسكيتوبروفين وترامادول | |
| KR20150059720A (ko) | 아나글립틴 함유 제제 | |
| JP2007145733A (ja) | 塩酸サルポグレラート含有錠剤 | |
| TWI810656B (zh) | 二氟甲基鳥氨酸及舒林酸（ｓｕｌｉｎｄａｃ），固定劑量組合調配物 | |
| JP2016117779A (ja) | ロキソプロフェンナトリウム及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有する固形製剤 | |
| WO2023172958A1 (en) | Stable formulations of talabostat | |
| JP6707471B2 (ja) | ピロールカルボキサミドの固形組成物 | |
| AU2021410896A1 (en) | Oral solid preparation | |
| JP6283314B2 (ja) | アナグリプチン含有固形製剤 | |
| JP2010006747A (ja) | 造粒粒子及びそれを含有する製剤 | |
| WO2013137441A1 (ja) | 経口医薬組成物 | |
| KR20100020886A (ko) | β-펜에틸아민 유도체를 함유하는 약학 조성물 | |
| JP2009526783A (ja) | イミダゾリルアルキル−ピリジンの安定な投薬製剤 | |
| JP2012140412A (ja) | ロキソプロフェンナトリウムとクレマスチンフマル酸塩を含有する固形製剤 |