RS57271B1 - Farmaceutske kompozicije koje sadrže deksketoprofen i tramadol - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Pronalazak se odnosi na stabilnu farmaceutsku formulaciju koja sadrži kombinaciju dva aktivna farmaceutska sastojka deksketoprofen i tramadol u čvrstom oralnom doznom obliku sa neposrednim oslobađanjem oba aktivna sastojka.

STANjE TEHNIKE

[0002] Deksketoprofen je S-(+) enantiomer dobro poznatog, ne-steroidnog anti-inflamatornog leka (NSAIL) i inhibitor reverzibilne ciklooksigenaze (COX), ketoprofen, sa hemijskim nazivom S-(+)-2- (3-benzoilfenil) propionska kiselina. Racemski ketoprofen se koristi kao analgetik i anti-inflamatorno sredstvo, a ova dejstva potiču od S-(+) enantiomera (deksketoprofen), dok R-(-) enantiomer ne doprinosi ovim aktivnostima. Trometamin so deksketoprofena je u zemljama EU i nekoliko van Evropskih zemalja registrovana u obliku 12.5 mg i 25 mg filmom obloženih oralnih tableta sa trenutnim oslobađanjem za lečenje simptoma akutnog bola blagog do umerenog intenziteta, kao što su mišićno-skeletni bol, dismenoreja i zubobolja.

[0003] Tramadol je opioidni analgetik sa centralnim delovanjem (1RS,2RS)-2-[(Dimetilamino)metil]-1-(3-metoksifenil)cikloheksanol. Tramadol je na tržištu od 1977. godine (Tramal®, Grunenthal). Za oralnu primenu, tramadol je dostupan u obliku 50-300 mg kapsula, tableta i formulacija sa produženim oslobađanjem. Tramadol hidrohlorid je aktivni sastojak proizvoda odobrenih za stavljanje u promet u mnogim zemljama EU, kao što je Contramal® (Italija), Adolonta® (Španija), Tramal® i Tramundin® (Nemačka). Pored toga, on se prodaje u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima u preparatima kao što je Zaldiar® koji sadrži 37.5 mg tramadol hidrohlorida i 325 mg paracetamola.

[0004] Kombinacija analgetika bila je predmet brojnih studija. Kombinacija NSAIL sa opioidima je proučavana u slučaju ibuprofena sa oksikodonom i ibuprofena sa kodeinom. Kombinacija 400 mg ibuprofena i 5 mg oksikodon hidrohlorida postoji na tržištu u Sjedinjenim Državama kao Combunok® (Forest Pharmaceuticals, Inc.). Kako navodi Raffa sa saradnicima u US patentu 5,516,803, kombinacija tramadola i ibuprofena deluje sinergistički za lečenje bola i tusivnih stanja. Odgovarajući težinski odnosi su navedeni u patentnim zahtevima kao 1:1 do 1:200 sa poželjnim odnosima od oko 1: 2 do oko 1:20.

[0005] U publikaciji Tuncer et al. (Eur J Ginaecol Oncol. 2003; 24(2):181-4), pokazano je da klinički, ketoprofen po svoj prilici smanjuje zahteve za morfinom od 33 do 40% verovatno pomoću ketoprofenovog centralnog mehanizma analgezije kada se ordinira intravenozno. Prema Siyam et al. u Anesteziology 2003; 99:A996, koadministracija Tramadola i ketoprofena proizvela je značajnu antinociceptivnu sinergiju i smanjene sporedne efekte.

[0006] Argumentacija za razvoj fiksne oralne kombinacije deksketoprofena i tramadola leži u sledećim razmatranjima:

1. Deksketoprofen i tramadol imaju različite mehanizme delovanja, pri čemu prvi ispoljava svoju anti-nociceptivnu aktivnost uglavnom na perifernom nivou, dok je drugi centralno delujući analgetik. Stoga se očekuje da njihova kombinacija dovede do aditivne ili sinergetske analgezije, omogućavajući tako smanjenje potrebnih doza pojedinačnih agenasa, a samim tim i smanjen rizik od neželjenih događaja.

2. Deksketoprofen i tramadol imaju različite farmakokinetičke profile, zbog čega se očekuje da njihovu kombinaciju karakteriše i brzi početak (tipično za deksketoprofen) i dugo trajanje (specifično za tramadol) analgetskog dejstva.

[0007] Međutim, u literaturi postoji dosta primera u vezi tehničkih prepreka u proizvodnji odgovarajućih farmaceutskih preparata koji sadrže ketoprofen i tramadol. Na primer, uobičajeni farmaceutski ekscipijent laktoza monohidrat koja se koristi u različitim farmaceutskim kompozicijama za oralnu primenu, npr. tablete i filmom obložene tablete, dovode do ozbiljne diskolorizacije u tabletama koje sadrže deksketoprofen, onemogućavajući time njeno korišćenje.

[0008] Osim toga, iz literature se može zaključiti da je tramadol hidrohlorid injekcija inkompatibilna sa aciklovirom i klindamicinom, dok je stabilna kada se pomeša sa manitolom 20% ili Ringer-laktat rastvorom. Osim toga, kako je procenjeno za tramadol 50mg/mL rastvor za injekcije ili infuzije, precipitacija se javlja kada se rastvor tramadola meša u istom špricu sa rastvorima koji sadrže NSAIL poput diklofenak natrijuma, indometacina i piroksikama.

[0009] U EP546676 je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži tramadol i derivat propionske kiseline NSAIL, koji može biti ketoprofen, a poželjna kompozicija se sastoji od tramadola sa ibuprofenom. Kompozicije opisane u ovim primerima su vodeni rastvori i zbog toga nisu zabeleženi posebni problemi sa čvrstim kompozicijama.

[0010] WO2007008752 opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže dva leka koji mogu biti, između ostalog, tramadol i NSAIL; kompozicije su u čvrstom obliku, ali se dva leka nalaze u različitim slojevima kako bi se oslobađali odvojeno.

[0011] US6294195 opisuje oslobađanje oralnog doznog oblika analgetika sa odloženim oslobađanjem koji se administrira jednom dnevno, sadrži opioidni analgetik i opciono neopioidni lek. Tramadol i ketoprofen su uključeni, ali prikazani primeri se odnose samo na morfijum.

[0012] WO2008/092219 opisuje čvrste kompozicije sa tramadolom i ketoprofenom. Prilikom mešanja čvrstog ketoprofena i tramadola, uočena je interakcija između dva aktivna sastojka, koja je vizualizovana pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), i dovodi do "guste viskozne mase koja se teško rastvara što bi moglo dovesti do promene bioraspoloživosti lekova. Patentna prijava dalje opisuje različite opcije nosača tramadola i ketoprofena u farmaceutskim oblicima i/ili proizvodima koji sprečavaju bilo kakav kontakt između njih i/ili otežavaju interakciju dva aktivna principa, pod pretpostavkom da proizvodnja sa standardnim tehnikama i opremom tehnički nije izvodljiva i da neće dovesti do stabilnog farmaceutskog oblika. U tom kontekstu, treba napomenuti da nameravana oblast lečenja, umerenog do jakog bola, zahteva naročito hitno oslobađanje aktivnih sastojaka koje može biti sprečeno fizičkom interakcijom ketoprofena i tramadola.

[0013] Dodatno, kako je opisao Botha sa saradnicima (1989) u Drug Development and Industrial Pharmacy 15 (3), 415-426, Botha et al. (1990) u Drug Development and Industrial Pharmacy 16 (4), 673-683, Tita sa saradnicima (2011) u Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 56, 221-227, razvoj formulacija sa ketoprofenom i drugim NSAIL kao naproksen je važan. Otkrivene su nekompatibilnosti ketoprofena sa uobičajenim farmaceutskim puniocima kao što su laktoza, kalcijum fosfat, magnezijum stearat ili Precirol Ato 5 (gliceril palmitostearat), što može dovesti do povećanja vremena dezintegracije, smanjene brzine disolucije i dekompozicije tokom studije stabilnosti prilikom skladištenja.

[0014] Osim toga, u AU703310B2 (EP7592963) "A rapidly disintegrating medicinal form of tramadol or a tramadol salt ", je opisana priprema tableta bez veziva koje sadrže tramadol, pošto se smatralo da nije moguć razvoj tableta bez veziva koje sadrže tramadol koji pokazuje brzu dezintegraciju i disoluciju. Detaljnije, naglašeno je da tramadol hidrohlorid zbog visoke rastvorljivost u vodi ovog jedinjenja zatvara kapilare tablete tokom dezintegracije i dovodi do brzog formiranja visoko koncentrovanog difuzionog graničnog sloja. Štaviše, dezintegracija se ne može ubrzati povećanjem sadržaja dezintegranta.

[0015] Nepovoljne karakteristike tramadola u smislu razvoja leka postaju još izraženije kada se kombinuje sa deksketoprofenom. U stvari, zbog svoje lepljivosti i tendencije ka aglomeraciji, ovaj drugi bi trebalo da zahteva dodatnu obradu u obliku granula sa vezivom onemogućavajući tako dobijanje bilo kakvih tableta bez veziva. WO2008150324 opisuje formulacije koje mogu sadržati bilo tramadol, ili deksketoprofen. Miranda-HF. PuigM-M. Romero-M-A, Prieto-J-C. Fundamental& Clinical Pharmacology. Vol. 23, 1. Januar 2009, str 81-88 istražuje uticaj tramadola i deksketoprofena na analgeziju i gastrointestinalni tranzit kod miševa.

OPIS PRONALASKA

[0016] Nedostaci u vezi sa tehnologijom opisanom u WO2008/092219 su prevaziđeni ovim pronalaskom, koji obezbeđuje odgovarajuću metodologiju za dobijanje farmaceutski prihvatljivih čvrstih oralnih formulacija deksketoprofena i tramadola, i u obliku soli, na osnovu standardnih tehnika i opreme bez potrebe za specijalizovanim procedurama.

[0017] Sa tehnološke tačke gledišta, osnovni principi za izradu ovih formulacija, bez kompleksne metodologije koja zahteva međusobno razdvajanje oba aktivna sastojaka su identifikovani i sastoje se u sledećem:

-Oba aktivna principa se koriste u obliku soli.

-Upotreba odgovarajućih punila.

-Upotreba odgovarajućeg sistema veziva za granulaciju, koji indukuje odgovarajuću veličinu granula i strukturu granula.

-Upotreba odgovarajuće tehnologije u proizvodnji, naročito za procedure granulacije, odnosno granulacije u fluidizovanom sloju koja dovodi do lagane dezintegracije/ rastvaranja strukture granule što je naročito pogodno za čvrst, dozni oblik sa trenutnim oslobađanjem.

[0018] Da bi se izbegla potencijalna fizička inkopatibilnost deksketoprofena i tramadola i formiranje čvrste i viskozne mase kako je navedeno u WO2008/092219, neophodno je slediti utvrđene principe kao što je opisano u prethodnom tekstu i u primerima prikazanim dalje u tekstu. Kombinacija identifikovanih parametara dovodi do stabilnog i tehnološki izvodljivog farmaceutskog doznog oblika pogodnog za lečenje akutnog bola umerenog do jakog intenziteta koji potiče od različitih uzroka i u vezi sa različitim bolestima kao što su: post-operativni bol, glavobolja, zubobolja, bol u leđima, bol u zglobovima, upala i migrena.

[0019] Prema WO2008/092219 tehnološka formulacija deksketoprofena i tramadola trebalo bi da zahteva upotrebu specijalizovanih, komplikovanih tehnika poput višeslojnog tabletiranja, odvojenu granulaciju oba aktivna sastojka i/ili pakovanje u odvojena ležišta blister ambalaže kako bi se dva aktivna sastojka držala strogo razdvojena. Međutim, predmetni pronalazak iznenađujuće pokazuje da je proizvodnja farmaceutski stabilne formulacije ova dva aktivna sastojka, pogodne za lečenje umerenog do jakog bola, izvodljiva bez primene nestandardnih metoda i tehnologija. Predmetni pronalazak obezbeđuje tehnološki stabilnu formulaciju koja sadrži aktivne principe deksketoprofen i tramadol zajedno sa ekscipijentima farmaceutski prihvatljivog kvaliteta, posebno puniocima i vezivima, u kojoj je punilac mikrokristalna celuloza, a poželjno vezivo se bira između kukuruznog skroba, preželatiniziranog kukuruznog skroba, hipromeloze ili njihovih mešavina.

[0020] Za potrebe ovog pronalaska hipromeloza označava hidroksipropilmetilcelulozu ili HPMC.

[0021] U poželjnom rešenju, deksketoprofen se koristi kao trometamin (trometamol) so, a tramadol kao hidrohloridna so. Štaviše, proizvodnja farmaceutskih doznih oblika se vrši pomoću standardnih galenskih procesa kao što su mešanje, prosejavanje, granulisanje, tabletiranje i tankoslojno prevlačenje uz primenu standardne tehnološke opreme i mašina. Stoga aktivni sastojci nisu odvojeni pomoću specijalizovane ili unikatne proizvodnje i/ili procedura pakovanja kao što je tabletiranje u više slojeva, tabletiranje dve različite granule/filmom obložena kristala ili pakovanje u odvojena ležišta blistera.

[0022] Prema ovom pronalasku, deksketoprofen je u obliku soli sa organskim ili neorganskim bazama i tramadol u obliku soli sa organskim ili neorganskim kiselinama.

[0023] Organska ili neorganska baza je odabrana iz grupe trometamol, trimetilamin, dimetilamin, etilamin, trietilamin, dietilamin, L-lizin, L-arginin, dietanolamin, natrijum hidroksid, kalcijum hidroksid; po mogućnosti je trometamol.

[0024] Za potrebe ovog pronalaska trometamol podrazumeva 2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol, takođe poznat kao trometamin ili TRIS.

[0025] Organska ili neorganska kiselina se bira iz sledeće grupe: hlorovodonična, bromovodonična, fosforna, sumporna, metansulfonska, benzensulfonska, toluensulfonska, sirćetna, propionska, jabučna, maleinska, ćilibarna, limunska, L-vinska, mlečna, malonska, asparaginska, glutaminska; po mogućnosti hlorovodonična.

[0026] Kombinacija je usmerena na lečenje akutnog i postoperativnog bola umerenog do jakog intenziteta koji potiče od različitih uzroka i u vezi je sa različitim bolestima iz sledeće grupe glavobolja, zubobolja, zapaljenja i migrena. Fiksna kombinacija oba jedinjenja ima za cilj da omogući optimizovanu kontrolu bola uz manje sporednih efekata nego što se uočava kod ovih jedinjenja pojedinačno.

[0027] Prema predmetnom pronalasku, farmaceutski oblici sadrže čvrste oralne dozne oblike, poželjno obložene tablete sa trenutnim oslobađanjem.

[0028] Prema ovom pronalasku, farmaceutske kompozicije sadrže smešu dva aktivna sastojka, za oralnu jedinicu doziranja, u sledećoj količini:

- Deksketoprofen (mol tež 254.28): između 8 i 50 mg, poželjno između 10 i 30 mg, a najpoželjnije 12.5 mg i 25 mg (ekvivalentno deksketoprofen trometamol (mol tež 375.42) između 11.8 i 73.8 mg, poželjno između 14.8 i 44.3 mg, a najpoželjnije specifične količine su 18.4 mg i 36.9 mg).

- Tramadol (mol tež 263.28): izmedju 17.6 i 105.4 mg, poželjno između 26.3 i 87.8 mg, a naj poželjnije 32.9 mg i 65.9 mg [ekvivalentno tramadol hidrohlorid (mol tež 299.84) između 20 i 120 mg, poželjno između 30 i 100 mg, a najpoželjnije specifične količine su 37.5 mg i 75 mg].

[0029] Farmaceutske kompozicije sadrže smešu dva aktivna sastojka za oralnu doznu jedinicu sa tež/tež odnosom deksketoprofen/tramadol između 2:1 do 1:10, po mogućnosti tež/tež odnos je 1:1 do 1:6 (ekvivalentno tež/tež odnosu deksketoprofen trometamol/tramadol hidrohlorid između 2.59:1 do 1:7.7, poželjno 1.3:1 do 1:4.63).

[0030] Farmaceutske kompozicije pored aktivnih sastojaka mogu sadržati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata izabranih od farmaceutskih punilaca, veziva, dezintegranata, lubrikanata i glidanta.

[0031] Punilac se sastoji od mikrokristalne celuloze i u svakoj doznoj jedinici treba da ima udeo od 45% do 75% tež/tež od ukupne količine.

[0032] Vezivo, odabrano iz grupe koja obuhvata kukuruzni skrob, preželatinizirani kukuruzni skrob, hipromelozu ili njihove mešavine, u količinama od 5% do 20%, poželjno od 7% do 12% od ukupne težine kompozicije.

[0033] Dezintegrant se bira između kroskarmeloze natrijuma i natrijum skrob glikolata ili njihove mešavine, u količinama od 4% do 14% od ukupne težine kompozicije.

[0034] Lubrikant se bira iz grupe koja se sastoji od glicerol distearata, natrijum stearil fumarata ili njihove mešavine, a najpogodniji je natrijum stearil fumarat.

[0035] Poželjni glidant je anhidrovana koloidna silika.

[0036] Prema ovom pronalasku, sve komponente kompozicija se intimno pomešaju. Pod pojmom intimno pomešane komponenete za mešanje, a posebno dva aktivna principa, se podrazumeva da fizički kontakt između komponenata kompozicije, a naročito između dva aktivna principa, ni u kom slučaju nije onemogućen.

[0037] Oralna dozna jedinica može opciono biti obložena sa farmaceutskim ekscipijentima odabranim od farmaceutskih sredstava za formiranje filma, pigmenata, disperzanata i sredstava za poliranje.

[0038] Dozne jedinice su poželjno obložene hipromelozom ili spoljnom oblogom na bazi poli(vinil) alkohola.

[0039] Ne mogu svi standardni farmaceutski ekscipijenti da se koriste zajedno sa deksketoprofenom i tramadolom. Upotreba laktoze monohidrata koji je standardni farmaceutski ekscipijent koji se obično koristi kao punilac u kombinaciji sa mikrokristalnom celulozom (npr. MicroceLac®) nije moguća sa deksketoprofenom. Dobijene tablete pokazuju žute do oranž mrlje koje ukazuju na hemijsku nekompatibilnost i značajno povećavaju vreme dezintegracije na ubrzanom testu stabilnosti.

[0040] Takođe nije moguća upotreba uobičajenog veziva polivinilpirolidona (PVD), pošto dovodi do pojave bezbojnog, poroznog jezgra tablete koje nije pogodno za dalju obradu kao što je oblaganje, i do velikog povećanja vremena dezintegracije i otpornosti na drobljenje.

[0041] Iznenađujuće, farmaceutske kompozicije koje sadrže i) so deksketoprofena, poželjno trometamol, ii) soli tramadola, poželjno hidrohlorid, iii) mikrokristalnu celulozu, kao punilac, u visokom procentu tež/tež od ukupne količine, iv) vezivo, v) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, u kojima su svi sastojci intimno pomešani, dovode do toga da budu stabilne u svim ispitanim uslovima.

[0042] Farmaceutske kompozicije mogu biti proizvedene prema standardnim galenskim procesima u kojima oba sastojka nisu razdvojeni specijalizovanom ili unikatnom proizvodnjom i/ili postupkom pakovanja; one se mogu proizvesti granulacijom u fluidizovanom sloju ili sušenjem u fluidizovanom sloju u obliku tableta ili kapsula za neposredno oslobađanje oba aktivna principa.

[0043] Kompozicije pripremljene prema prikazanom pronalasku pokazuju disoluciju dva aktivna sastojka, deksketoprofena i tramadola, u vremenskom opsegu ne dužem od 15 minuta, tačnije između 3 i 11 minuta.

[0044] Kompozicije pokazuju brzinu disolucije i profil čistoće komponenata koji ostaju nepromenjeni tokom roka trajanja od 18 meseci na (25 ± 2)°C i (60 ± 5) % relativne vlažnosti vazduha u aluminijum-aluminijumskim i pvc/PVDC aluminijumskim blister pakovanjima.

EKSPERIMENTALNI DEO

[0045] Deksketoprofen pokazuje naglašenu fizikohemijsku nekompatibilnost sa tramadolom. Ova interakcija je objašnjena u tekstu ispod (Primer A).

Primer A: Ispitivanje kompatibilnosti deksketoprofen trometamola i tramadol hidrohlorida u obliku suvih praškastih mešavina

[0046] Deksketoprofen trometamol i tramadol hidrohlorid su pomešani zajedno u različitim odnosima i podvrgnuti ubrzanim uslovima, odnosno (60+/-2)°C i 60% relativne vlažnosti. Odgovarajući rezultati su prikazani u tabeli A1.

Tabela A - Izgled mešavina suvog praha koje sadrže deksetoprofen i tramadol

[0047] Ovi rezultati demonstriraju fizičku interakciju između lekovitih supstanci deksketoprofena trometamola i tramadol hidrohlorida, posebno u slučaju visokih doza tramadola (npr 75 ili 100 mg).

[0048] Rezultat dobijen u Primeru A čini malo verovatnim da stručnjak u tehnici definiše efikasnu i stabilnu farmaceutsku kompoziciju obe komponente u obliku tablete koja sadrži vezivo. Kako je prikazano u sledećim primerima 1 do 4 ovog pronalaska, međutim, izbor pravih komponenata primenjenih u odgovarajućem odnosu i obrađenih prema odgovarajućim proizvodnim procedurama odlučuju o funkcionalnosti i stabilnosti leka. Komparativni primeri B i C se daju kao ilustracija ovog nalaza.

PRIMER B: Izbor odgovarajućeg sistema veziva za deksketoprofen tramadol tablete

[0049] Za definisanje odgovarajućeg sistema veziva za lek deksketoprofen tramadol, procenjivana su uobičajena farmaceutska veziva kao što su polivinilpirolidon, hipromeloza i preželatinizirani kukuruzni skrob.

[0050] Tablete su proizvedene u skladu sa kompozicijom predstavljenom u Tabeli B.

Tabela B - Sastav jezgara tableta koji se koriste za skrining odgovarajuć eg veziva

[0051] Količina polivinilpirolidona je izabrana u skladu sa dosadašnjim iskustvima koja dovode do povoljnih veličina čestica i svojstava granula. Sve smeše su prosejane, granulisane i podvrgnute tabletiranju. Izgled dobijenih jezgara tableta je predstavljen u tabeli C.

Tabela C - Izgled jezgara tableta proizvedenih različitim sistemima veziva

[0052] Posle toga, jezgra tableta su podvrgnuta ubrzanom testu stabilnosti na 60°C i testirana za vreme dezintegracije i tvrdoću tablete (tabele E i F).

Tabela D - Vreme dezintegracije formulacija deksetoprofena tramadola u tabletama sa različitim sistemima veziva

Tabela E – Otpornost na drobljenje formulacija deksetoprofena tramadola u tabletama sa različitim sistemima veziva

[0053] Dobijeni rezultati iz skrininga veziva potvrđiju da je ograničen broj pogodnih veziva za tablete koje sadrže deksketoprofen+tramadol. Upotreba standardnog veziva polivinilpirolidona nije moguća, pošto dovodi do bezbojnih, poroznih jezgara tableta koja nisu pogodna za dalju obradu kao što je oblaganje, i snažno povećavaju vreme dezintegracije i otpornost na drobljenje. Povećanje vremena dezintegracije je takođe detektovano za jezgra tableta formulisanih na osnovu preželatiniziranog kukuruznog skroba i hipromeloze 3% tež/tež i 5% tež/tež, ali u mnogo manjoj meri i bez povećanja tvrdoće tablete. Prema tome, svaki sistem veziva koji sadrži uobičajeno korišćeni polivinilpirolidon ne ublažava inkopatibilnost deksketoprofena i tramadola, nego pre ide u prilog negativnih efekata ove interakcije. Posle skladištenja u ubrzanim uslovima, dobijena jezgra tableta više nisu u skladu sa zahtevima Ph. Eur., odnosno vremenom dezintegracije ispod 15 minuta.

[0054] Primer C ilustruje moguću opciju za prevazilaženje posmatranog porasta vremena dezintegracije u jezgrima tableta sa preželatiniziranim kukuruznim skrobom, primenom odgovarajućeg sistema lubrikanata.

PRIMER C: Izbor odgovarajućeg lubrikanta u kombinaciji sa odgovarajućim sistemom veziva

[0055] U cilju smanjenja uočenog porasta vremena dezintegracije tokom roka trajanja, razne vrste lubrikanata su testirane u jezgrima tableta formulisanih sa preželatiniziranim kukuruznim skrobom. Kako je u literaturi opisano magnezijum stearat je nespojiv sa (dex) ketoprofenom (2) i naproksenom (3), ovaj inertni punilac je bio isključen, tako da je ispitivanje obavljeno sa glicerol distearatom i natrijum stearil fumaratom. Odgovarajuće formulacije i rezultati su sumirani u tabelama F i G.

Tabela F - Sastav jezgara tableta koje su korišćene za skrining lubrikanata

Tabela G - Vreme dezintegracije formulacija deksetoprofena tramadola u tabletama sa različitim vrstama lubrikanata

[0056] Vreme dezintegracije jezgara tableta pripremljenih sa 1% tež/tež glicerol distearata se značajno povećalo sa 2 min na 4 min posle 1 nedelje i do 5 min nakon 4 nedelje na 60°C. Nasuprot tome, jezgra tableta sa identičnim parametrima i identičnom formulacijom osim upotrebe 1% natrijum stearil fumarata umesto glicerol distearata uopšte nisu pokazala povećanje vremena raspada (3 min u tački 0 prema 2 min nakon 1 nedelje i prema 3 min nakon 4 nedelje na 60°C).

[0057] Ukratko, eksperimentalni PRIMERI A do C ukazuju da razvoj formulacija za deksketoprofen tramadol tablete zahteva specifične strategije i da je ograničen broj potencijalnih ekscipijenata koji su odgovarajući.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0058]

Slike 1, 2 i 3 su grafici koji prikazuju ponašanje pri rastvaranju oba aktivna sastojka, deksketoprofena TRIS i tramadol hidrohlorida, respektivno u početnim uslovima i nakon ubrzanih testova stabilnosti (1 i 4 nedelje na 60°C). Izvedeni su testovi rastvaranja, prema USP, u pH 6.8 R1 puferu, korišćenjem aparata sa lopaticama, pri brzini od 50 rpm i u zapremini od 1000 ml.

Slika 4: prikazuje profil rastvaranja filmom obloženih tableta deksketoprofena TRIS i tramadol hidrohlorida dobijenih iz proizvodnje pilot šarže, u inicijalnim uslovima.

Slika 5: pokazuje profil rastvaranja filmom obloženih tableta deksketoprofena trometamola i tramadol hidrohlorida poreklom iz prve proizvedene podserije 100kg u inicijalnim uslovima.

[0059] Slika 1: Profil rastvaranja aktivnih sastojaka, inicijalni uslovi.

[0060] Slika 2: Profil rastvaranja aktivnih sastojaka posle 1 nedelje na 60°C.

[0061] Slika 3: Profil rastvaranja aktivnih sastojaka posle 4 nedelje na 60°C.

[0062] Slika 4: Profil rastvaranja filmom obloženih tableta (pilot serija), inicijalni uslovi.

[0063] Slika 5: Profil rastvaranja filmom obloženih tableta (100 kg proizvedena podserija), inicijalni uslovi.

PRIMERI

[0064] Primeri obuhvataju čvrste oralne dozne oblike u nekoliko kombinacija. Međutim, snaga doza koje mogu biti pripremljene pomoću ovog pronalaska nije ograničena samo na ove kombinacije.

[0065] Detaljan opis primera ima za cilj da ilustruje pronalazak, ali ne i da ga ograniči.

PRIMER 1: Proizvodnja deksketoprofen trometamol tramadol hidrohlorid tableta ili filmom obloženih tableta, sa kukuruznim skrobom

Veličina serije: 4 kg

[0066] Sastav i šaržne formule (filmom obloženih) tableta sa kombinacijom jačina doza DKP TRIS 18.4 mg TRA-HCl 37.5 mg (1), DKP TRIS 18.4 mg TRA-HCl 75 mg (2) , DKP TRIS 36.9 mg TRA-HCl 37.5 mg (3) i DKP TRIS 36.9 mg TRA-HCl 75 mg (4) su dati u tabeli 1 i tabeli 2, respektivno.

Tabela 1 - Sastav tableta i filmom obloženih tableta respektivno:

Tabela 2 – Sastav serije tableta i filmom prevučenih tableta, respektivno:

[0067] Deksketoprofen trometamol i tramadol hidrohlorid se prosejavaju sa mikrokristalnom celulozom i oko 1⁄2 kukuruznog skroba kroz sito sa otvorima od 1.0 mm. Jedinjenja se mešaju 20 min. Sa preostalim količinom kukuruznog skroba se dobija fluid za granulaciju: oko 1/3 vode se pomeša sa drugom polovinom kukuruznog skroba. Preostala voda se zagreva do blizu tačke ključanja, a zatim dodaje u suspenziju kukuruznog skroba. Za vlažnu granulaciju vezivni fluid se meša na 72-80°C. Granulacija se vrši primenom standardnih postupaka u granulatoru sa fluidnim slojem. Suši se na gubitak sušenja od 2.5 – 3.5 %. Nakon toga, granule se prosejavaju (1.0 mm otvori mrežice) i zatim mešaju 10 min sa natrijum skrob glikolatom, glicerin distearatom i anhidrovanom koloidnom silikom. Dobijena kompaktabilna smeša se kompresuje u standardnoj rotacionoj presi za presovanje jezgara tableta sa sledećim karakteristikama:

-„Oblong“ tableta dimenzija 17x 8 mm

-Masa tablete: 520 ± 3%

-Visina: 5.5 ± 0.2 mm

-Otpornost na drobljenje: ≥ 90 N

-Vreme raspada: ≤ 5 minuta.

-friabilnost: ≤ 1.0%

[0068] Dobijena jezgra tableta mogu biti obložena filmom od hipromeloze. Hipromeloza se dodaje prečišćenoj vodi zagrejanoj do blizu tačke ključanja. Nakon toga, povidon K 30 i makrogol 4000 se dodaju i smeša se meša dok se ne dobije bistar rastvor. Neposredno pre oblaganja, se dodaje titanijum dioksid i disperguje visoko-frekventnom mešalicom. Oblaganje filmom se vrši u standardnom uređaju za oblaganje. Dobijene filmom obložene tablete pokazuju sledeće karakteristike:

-Masa tablete: 530 ± 5%

-Visina: 5.6 ± 0.3 mm

-Otpornost na drobljenje: ≥ 90 N

-Vreme dezintegracije: ≤ 7.5 min.

[0069] Probne serije sa različitim odnosima deksketoprofen/tramadol su proizvedene i testirane pod ICH uslovima 18 meseci pri (25 ± 2)°C i (60 ± 5)% relativne vlažnosti. Rezultati ovih testova su prikazani u tabelama 3 do 6.

[0070] Dobijeni rezultati pokazuju odličnu hemijsku i fizičku stabilnost proizvedenih serija (u pogledu dezintegracije, disolucije i drugih parametara tableta).

Tabela 3 - Podaci o stabilnosti filmom obloženih tableta DKP TRIS 18.4 mg TRA-HCl 37.5 mg na (25 ± 2)°C i (60 ± 5)% RH u Al-Al blisterima:

Tabela 4 - Podaci o stabilnosti filmom obloženih tableta DKP TRIS 18.4 mg TRA-HCl 75 mg na (25 ± 2)°C i (60 ± 5)% RH u Al-Al blisterima:

Tabela 5 - Podaci o stabilnosti filmom obloženih tableta DKP TRIS 36.9 mg TRA-HCl 37.5 mg na (25 ± 2)°C i (60 ± 5)% RH u Al-Al blisterima:

Tabela 6 - Podaci o stabilnosti filmom obloženih tableta DKP TRIS 36.9 mg TRA-HCl 75 mg na (25 ± 2)°C i (60 ± 5)% RH u Al-Al blisterima:

PRIMER 2: Proizvodnja deksketoprofen trometamol tramadol film tableta sa preželatiniziranim kukuruznim skrobom Veličina šarže: 550g

[0071] Sastav filmom obloženih tableta:

[0072] Deksketoprofen trometamol i tramadol hidrohlorid se prosejavaju zajedno sa mikrokristalnom celulozom i 1⁄2 kroskarmeloza-natrijuma kroz sito sa otvorima od 1.0 mm. Jedinjenja se prenose na fluidizacioni granulator. Za pripremu vezivnog fluida u prečišćenu vodu se doda preželatinizirani kukuruzni skrob i meša oko 60 min u cilju dobijanja homogene vezivne suspenzije. Granulacija se vrši primenom standardnih postupaka u granulatoru sa fluidnim slojem. Suši se na gubitak u sušenju od 2.5 – 3.5%. Nakon toga, granule se prosejavaju (otvor sita 1.0 mm) i zatim mešaju sa kroskarmelozanatrijuma, koloidnom bezvodnom silikom 10 min. Posle mešanja sa natrijum stearil fumaratom tokom 5 min, dobijena smeša za presovanje se kompresuje na standardnoj rotacionoj presi za tabletiranje jezgara sa sledećim karakteristikama:

- „Oblong“ tableta dimenzija 16x7 mm

- Masa tablete: 350 mg ± 5%

- Visina : 4.5 ± 0.2 mm

- Otpornost na drobljenje: ≥ 90 N

- Vreme dezintegracije: ≤ 4 min.

- friabilnost: ≤ 1,0%

[0073] Dobijena jezgra tableta se zatim oblažu vodenim sistemom za oblaganje filmom na bazi polivinil alkohola, koji je pripremljen prema preporuci proizvođača. Oblaganje premazom u obliku filma se vrši u standardnom uređaju za oblaganje. Dobijene filmom obložene tablete su pokazale sledeće karakteristike:

- Masa tablete: 357 mg ± 5%

- Visina: 4.6 ± 0.2 mm

- Otpornost na drobljenje: ≥ 90 N

- Vreme dezintegracije: ≤ 6 min.

[0074] Profili rastvaranja filmom obloženih tableta u Ph. Eur. puferu pH 6.8 R1 u aparatu sa lopaticama, pri brzini mešanja od 50 rpm i zapremine pufera od 1000 ml, su prikazane na slikama 1, 2 i 3. Slika 1 prikazuje profile rastvaranja oba aktivna sastojka na početnoj vrednosti, dok slike 2 i 3 prikazuju profile rastvaranja nakon ubrzanog testa stabilnosti u trajanju od 1 i 4 nedelje, na 60°C u suvoj peć i. Nije bilo značajne razlike između profila rastvaranja, tako da se može isključiti fizičko-hemijska interakcija oba jedinjenja.

PRIMER 3: Proizvodnja deksketoprofen tramadol filmom obloženih tableta sa preželatiniziranim kukuruznim skrobom kao vezivom i kroskarmeloza natrijumom kao sredstvom za dezintegraciju u pilot seriji (12.7 kg)

[0075] Identična formulacija kako je prikazano u Primeru 2 je povećana na količinu od 12.7 kg (probna količina). Karakteristike jezgara tableta su date u nastavku:

- „Oblong“ tableta dimenzija 14x6 mm

- Masa tablete: 350 mg ± 5%

- Visina: 5.160.5 mm

- Otpornost na drobljenje: 130 ± 15 N

- Vreme dezintegracije: ≤ 6 min.

- Friabilnost: ≤ 0.5%

[0076] Svojstva filmom obloženih tableta su sledeća:

- Masa tablete: 357 mg ± 5%

- Visina: 5.2 ± 0.5 mm

- Otpornost na drobljenje: ≥ 90 N

- Vreme dezintegracije: ≤ 15 min.

[0077] Filmom obložene tablete, testirane su za profil rastvaranja i stabilnost u ubrzanim uslovima na 40 °C/75% relativne vlažnosti. Rezultati su prikazani na slici 4 i u tabeli 7.

Tabela 7 - Podaci o stabilnosti filmom obloženih tableta DKP TRIS 36.9 mg TRA-HCl 75 mg na (25 ± 2)°C i (60 ± 5)% RH u Al-Al blisterima

PRIMER 4: Proizvodnja deksketoprofen tramadol filmom prevučenih tableta sa preželatiniziranim kukuruznim skrobom kao vezivom i kroskarmeloza natrijumom kao sredstvom za dezintegraciju u većoj razmeri od 223 kg

[0078] Formulacija iz PRIMERA 2 i 3 je neznatno modifikovana i povećana na količinu veće serije od 223 kg. Granulacija je izvedena u dve pod-serije.

[0079] Sastav tableta obloženih filmom:

[0080] Po prvu pod-seriju 100 kg, deksketoprofen trometamol, tramadol hidrohlorid, mikrokristalna celuloza i kroskarmeloza-natrijum za unutrašnju fazu se izmešaju i zajedno proseju kroz sito sa okcima od 1.0 mm. Jedinjenja se prenesu u fluidizacioni granulator. Za pripremu vezivnog fluida u prečišćenu vodu se doda preželatinizovani kukuruzni skrob i meša oko 60 min u cilju dobijanja homogene vezivne suspenzije. Granulacija se vrši primenom standardnih postupaka u fluidizacionom granulatoru. Osuši se na gubitak u sušenju od 2.5 – 3.5%. Nakon toga, granule se prosejavaju (otvor sita 1.0 mm), a zatim pomešaju sa kroskarmeloza-natrijumom i koloidnom anhidrovanom silikom 10 min. Druga pod-serija se priprema pomoću identične procedure, a zatim dodaje u prvu pod-seriju. Natrijum stearil fumarat se prosejava i dodaje u smešu obe pod-serije. Dobijena kompaktabilna smeša se kompresuje u standardnoj rotacionoj presi za tabletiranje jezgara sa sledećim karakteristikama:

-„Oblong“ “ tableta dimenzija 14x6 mm

- Masa tablete: 363 mg ± 2%

- Visina: 5.1 ± 0. 2 mm

- Otpornost na drobljenje: 115 - 150 N

- Vreme dezintegracije: < 5 min.

- friabilnost: ≤ 0.05%

[0081] Svojstva filmom obloženih tableta su kao što sledi:

- Masa tablete: 370 mg ± 5%

- Visina: 5.2 ± 0.2 mm

- Otpornost na drobljenje: > 90 N

- Vreme dezintegracije: ≤ 6 min.

Tabela 8 - Podaci o stabilnosti filmom obloženih tableta DKP TRIS 36.9 mg TRA-HCl 75 mg na (40 ± 2)°C i (75 ± 5)% RH u Al-Al blisterima

Tabela 9 - Podaci o stabilnosti filmom obloženih tableta DKP TRIS 36,9 mg TRA-HCl 75 mg na (30 ± 2)°C i (75 ± 5) % RH u Al-Al blisterima

[0082] Profil rastvaranja dobijenih filmom obloženih tableta je prikazan na slici 5 i uporediv je sa podcima dobijenim na uzorku i pilot seriji.

Claims (20)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija u čvrstom oralnom doznom obliku, obuhvatajući:

i) kombinaciju dva aktivna farmaceutska sastojka, deksketoprofen kao so, sa organskim ili neorganskim bazama i tramadol kao so, sa organskim ili neorganskim kiselinama, pri čemu:

- organska ili neorganska baza izabrana iz grupe koju čine trometamol, trimetilamin, dimetilamin, etilamin, trimetilamin, dietilamin, L-lizin, L-arginin, dietanolamin, natrijum hidroksid,

- organska ili neorganska kiselina izabrana iz grupe koju čine hlorovodonična, bromovodonična, fosforna, sumporna, metansulfonska, benzensulfonska, toluensulfonska, sirć etna, propionska, jabučna, maleinska, sukcinična, limunska, L-tartarična, mlečna, malonska, asparaginska, glutaminska;

ii) punilo koje je mikrokristalna celuloza;

iii) vezivo odabrano iz grupe koja se sastoji od kukuruznog skroba, pre-želatiniziranog kukuruznog skroba i hipromeloze ili njihovih smeša;

iv) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent,

pri čemu su sve komponente kompozicije u fizičkom kontaktu.

2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu dva aktivna sastojka grade homogenu smešu u kojoj su pomenuti aktivni sastojci tesno pomešani.

3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je organska baza trometamol a neorganska kiselina je hlorovodonična kiselina.

4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je farmaceutski ekscipijent izabran izmedju dezintegranta, lubrikanta i glidanta.

5. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima od 1 do 4, sadržavajući smešu dva aktivna sastojka u težinskom odnosu deksketoprofena prema tramadolu od 2:1 do 1:10, ekvivalentnu težinskom odnosu deksketoprofen trometamola prema tramadol hidrohloridu od 2.59:1 do 1:7.7.

6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 5, sadržavajući smešu dva aktivna sastojka u težinskom odnosu deksketoprofena prema tramadolu od 1:1 do 1:6, ekvivalentnu težinskom odnosu deksketoprofen trometamola prema tramadol hidrohloridu od 1.3:1 do 1:4.63.

7. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima od 1 do 4, sadržavajući dva aktivna sastojka, deksketoprofen i tramadol ili njihove soli, u sledećim iznosima za svaku oralnu jedinicu doziranja:

- deksketoprofen od 8 do 50 mg, ekvivalentno deksketoprofen trometamolu od 11.8 do 73.8 mg;

- tramadol od 17.6 do 105,4 mg, ekvivalentno tramadol hidrohloridu od 20 do 120 mg.

8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, sadržavajući dva aktivna sastojka, deksketoprofen i tramadol ili njihove soli, u sledećim količinama, za svaku oralnu jedinicu doziranja:

- deksketoprofen od 10 do 30 mg, ekvivalentno deksketoprofen trometamolu od 14.8 do 44.29 mg;

- tramadol od 26.3 do 87.8 mg, ekvivalentno tramadol hidrohloridu od 30 do 100 mg.

9. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima od 1 do 8, sadržavajući dva aktivna sastojka, deksketoprofen i tramadol ili njihove soli, u sledećim određenim količinama za svaku oralnu jedinicu doziranja:

- deksketoprofen 12.5 mg ili 25 mg, ekvivalentno deksketoprofen trometamolu 18.45 mg ili 36.95 mg;

- tramadol 32.9 mg ili 65,9 mg, ekvivalentno tramadol hidrohloridu 37.5 mg ili 75 mg.

10. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima od 1 do 9, pri čemu je mikrokristalna celuloza u koncentraciji u rasponu od 45 do 75%, težinski, od ukupne količine.

11. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima od 1 do 10, pri čemu je vizivo izabrano iz grupe koja se sastoji od kukuruznog skroba, preželatiniziranog kukuruznog skroba i hipromeloze ili njihove smeše, u količinama od 5% do 20%, poželjno od 7% do 12%, od ukupne težine kompozicije.

12. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima od 1 do 11, pri čemu je sredstvo za dezintegraciju izabrano iz grupe koja se sastoji od kroskarmeloze natrijuma i natrijum skrob glikolata ili njihovih mešavina, u količinama od 4% do 14%, od ukupne težine kompozicije.

13. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima od 1 do 12, pri čemu se disolucija dva aktivna sastojka, deksketoprofena i tramadola, javlja u vremenskom rasponu ne dužem od 15 minuta, poželjno između 3 i 11 minuta.

14. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima od 1 do 13, pri čemu brzina disolucije i profil čistoće komponenti, ostaju nepromenjeni tokom roka trajanja od 18 meseci na (25 ± 2)°C i (60 ± 5)% relativne vlažnosti u aluminijum - aluminijum i PVC/PVDC pakovanjima.

15. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima od 1 do 14, koja je u obliku tablete za neposredno oslobađanje aktivnih principa.

16. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 15, pri čemu tableta ima spoljašnju oblogu u obliku filma na bazi hipromeloze.

17. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15, koja obuhvata spoljašnju oblogu u obliku filma na bazi polivinil alkohola.

18. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima od 1 do 14, koja je u obliku kapsule za neposredno oslobađanje oba aktivna principa.

19. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima od 1 do 18, za primenu u lečenju akutnog bola u vezi sa sledećim stanjima: glavobolja, zubobolja, zapaljenja i migrene.

20. Postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije u skladu sa patentnim zahtevima 1 do 18, pri čemu spomenuti postupak obuhvata granulaciju u fluidizovanom sloju i sušenje u fluidizovanom sloju smeše aktivnih principa i ekscipijenata.