KR20150115803A

KR20150115803A - 덱스케토프로펜 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20150115803A
Application number: KR1020157021833A
Authority: KR
Inventors: 라인하르트 슈미츠; 토비아스 콜
Original assignee: 라보라토리오스 메나리니 에스.에이.
Priority date: 2013-02-14
Filing date: 2014-02-06
Publication date: 2015-10-14
Also published as: MX2015010431A; IL240514B; LT2956129T; AP2015008616A0; AU2014218110B2; US20150374650A1; HUE038417T2; US9949940B2; JP2016507577A; DK2956129T3; BR112015018952B1; PH12015501766A1; RS57271B1; ECSP15034660A; SI2956129T1; EP2956129A1; BR112015018952A2; CR20150411A; PL2956129T3; CA2900979C

Abstract

i) 두 활성 약제학적 성분인, 유기 또는 무기 염기와의 덱스케토프로펜 염 및 유기 또는 무기산과의 트라마돌 염의 조합으로서: - 유기 또는 무기 염기가 트로메타몰, 트리메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, L-리신, L-아르기닌, 디에탄올아민, 소듐 히드록시드의 군으로부터 선택되고, - 유기 또는 무기산이 히드로클로릭, 히드로브로믹, 포스포릭, 술푸릭, 메탄술포닉, 벤젠술포닉, 톨루엔술포닉, 아세틱, 프로피오닉, 말릭, 말레익, 숙시닉, 시트릭, L-타르타릭, 락틱, 말로닉, 아스파르틱, 글루타믹의 군으로부터 선택되는 것인 조합; ii) 충전제로서 미세결정 셀룰로스; iii) 옥수수 전분, 호화된 옥수수 전분 및 히프로멜로스 또는 그의 혼합물의 군으로부터 선택되는 결합제; iv) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 고체 경구 투여 제형으로서 약제학적 조성물이 기술된다.

Description

덱스케토프로펜 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물{Pharmacutical compositions containing dexketoprofen and tramadol}

본 발명은 두 활성 성분의 즉시 방출을 갖는 고체 경구 투여 제형 중 두 활성 약제학적 성분인 덱스케토프로펜과 트라마돌의 조합을 포함하는, 안정한 약제학적 제형에 관한 것이다.

덱스케토프로펜은 화학명 S-(+)-2-(3-벤조일페닐)프로피온산을 갖는, 잘 알려진 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 및 가역적 시클로옥시게나제 (COX) 억제제인 케토프로펜의 S-(+) 에난티오머이다. 라세미 케토프로펜은 진통제 및 항-염증제로 이용되고 이들 효과는 S-(+) 에난티오머 (덱스케토프로펜)로 인한 것이며, R-(-) 에난티오머는 이들 활성에 기여하지 않는다. 덱스케토프로펜의 트로메타민 염은 EU 국가 및 여러 비-유럽 국가에서 근골격 통증, 월경곤란증 및 치통과 같은 경도 내지 중등도 강도의 급성 통증의 대증 치료(symptomatic treatment)에 있어서 12.5 mg 및 25 mg의 필름-코팅 즉시 방출용 경구 정제로 등록되어 있다.

트라마돌은 중추성 오피오이드 진통제인 (1RS,2RS)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)시클로헥사놀이다. 트라마돌은 1977년부터 시판되고 있다 (Tramal^®, Grunenthal). 경구용으로서, 트라마돌은 50-300 mg의 캡슐, 정제 및 지속 방출성 제형으로 이용가능하다. 트라마돌 히드로클로리드는 여러 EU 국가에서 시판 허가를 받은 제품, 예를 들면 Contramal^® (이태리), Adolonta^® (스페인), Tramal^® 및 Tramundin^® (독일)의 활성 성분이다. 또한, 그것은 37.5 mg의 트라마돌 히드로클로리드 및 325 mg의 파라세타몰을 함유하는 Zaldiar^®와 같은 제제에서 기타 활성 성분과 조합되어 시판된다.

진통제의 조합은 많은 연구의 주제가 되어왔다. 이부프로펜과 옥시코돈 및 이부프로펜과 코데인에 있어서 NSAID의 오피오이드와의 조합이 연구되었다. 400 mg의 이부프로펜과 5 mg의 옥시코돈 히드로클로리드의 조합이 Combunox^® (Forest Pharmaceuticals, Inc.)로 미국에서 시판된다. Raffa 등에 의해 미국특허 제5,516,803호에서 보고된 바와 같이, 트라마돌과 이부프로펜의 조합은 통증 및 기침 상태(tussive condition)의 치료에 있어서 상승효과를 갖는다. 각 중량비가 청구항에 1:1 내지 1:200 및 약 1:2 내지 약 1:20의 바람직한 비율로 명시되었다.

Tuncer 등에 의한 공개문헌 (Eur J Gynaecol Oncol. 2003;24(2):181-4.)에서, 임상적으로, 케토프로펜이 모르핀의 요구량을 33 내지 40%까지 감소시키는 것으로 보이고 케토프로펜이 정맥으로 투여될 경우 통각상실(analgesia)의 중심 기전으로 추정된다는 것이 보여졌다. Anesthesiology 2003; 99: A996의 Siyam 등에 따르면, 트라마돌과 케토프로펜의 공동-투여가 현저한 항통각성(antinociceptive) 상승효과를 생성하고 부작용을 감소시켰다.

덱스케토프로펜과 트라마돌의 경구 고정 조합을 개발하는 이유가 하기 고려사항에 존재한다:

1. 덱스케토프로펜 및 트라마돌은 상이한 작용 기전을 갖고, 전자는 말초 수준에서 주로 그의 항통각 활성을 발휘하고, 후자는 중심적으로 작용하는 진통제이다. 그러므로, 이 조합은 추가적인 또는 상승적인 통각상실을 야기하여, 개별 작용제의 요구되는 투여량에서의 감소, 및 결과적으로 부작용(adverse event)의 감소된 위험을 가능하게 할 것으로 예상된다.

2. 덱스케토프로펜 및 트라마돌은 상이한 약동학 프로파일을 가져, 이 조합은 진통 효과의 신속한 개시 (덱스케토프로펜을 대표함) 및 긴 지속 기간 (트라마돌에 국한됨)을 특징으로 가질 것으로 예상된다.

그러나, 문헌에 케토프로펜 및 트라마돌을 함유하는 적절한 약제학적 제제를 제조하는데 있어서 기술적인 장애에 관한 다수의 예가 존재한다. 예를 들면, 경구 사용을 위한 여러 약제학적 조성물, 예를 들면, 정제 및 필름-코팅 정제에서 사용되는 일반적인 약제학적 부형제인 락토오스 모노히드레이트는 덱스케토프로펜을 함유하는 정제에 심각한 변색을 초래하여, 그의 사용을 방해한다.

또한, 문헌에 따르면, 트라마돌 히드로클로리드 주사는 아시클로비어 및 클린다미신과 양립가능하지 않는 반면, 만니톨 20% 또는 링거젖산용액(lactated Ringer's solution)과 혼합될 경우 안정한 것으로 밝혀져 있다. 또한, 주사 또는 주입을 위한 트라마돌 50mg/mL 용액에 대해 평가된 바와 같이, 트라마돌 용액이 디클로페낙 소듐, 인도메타신 및 피록시캄과 같은 NSAID를 함유한 용액과 동일한 주사기에서 혼합될 경우 침전이 일어난다.

EP546676에서, 트라마돌 및 케토프로펜일 수 있는 프로피온산 유도체 NSAID를 포함하는 약제학적 조성물이 기술되어 있고, 바람직한 조성물은 트라마돌 및 이부프로펜으로 이루어진다. 실시예에 기술된 조성물은 수용액이고 결과적으로 고체 조성물에 의한 특별한 문제점이 언급되지 않았다.

WO2007008752는 다른 것들 중, 트라마돌 및 NSAID일 수 있는 두 약물을 포함하는 약제학적 조성물을 기술한다; 이 조성물은 고체 형태로 존재하나, 두 약물이 개별 방출을 위하여 상이한 층에 존재한다.

US6294195는 오피오이드 진통제 및 선택적으로 비-오피오이드 약물을 포함하는 1일 1회 투여를 위한 지속 방출성 경구 진통 투여 형태를 개시한다. 트라마돌 및 케토프로펜이 포함되나, 나타낸 예시는 단지 모르핀을 언급한다.

WO2008/092219는 트라마돌 및 케토프로펜을 포함하는 고체 조성물을 개시한다. 고체 케토프로펜과 트라마돌을 혼합할 경우, 시차주사 열량측정법(differential scanning calorimetry: DSC)에 의해 시각화된 바와 같이, 두 활성 성분 간 상호작용이 '약물의 생물학적 이용가능성의 변화를 야기할 수 있는 용해되기 어려운 큰 점성을 갖는 덩어리(thick viscous mass hard to dissolve that could result in an alteration of the bioavailability of the drugs)'를 야기하는 것으로 보고되어 있다. 이 특허출원은 '그들 간 접촉을 방지하고 및/또는 두 활성 성분 간 상호작용을 저지하는 약제학적 제형 및/또는 산물에서 비히클 트라마돌 및 케토프로펜'에 대한 상이한 옵션을 기술하고, 표준 기법 및 장비에 따른 제조가 기술적으로 실현가능하지 않고 안정한 약제학적 제형을 제공하지 않을 것이라고 추정한다. 이 문맥에서, 치료의 의도된 분야, 즉 중등도 내지 중증의 통증이 특히, 케토프로펜과 트라마돌의 물리적 상호작용에 의해 저해될 수 있는 활성 성분의 즉시-방출을 요구한다는 것이 주지되어야 한다.

추가로, Drug Development and Industrial Pharmacy 15 (3), 415-426에서 Botha 등 (1989), Drug Development and Industrial Pharmacy 16 (4), 673-683에서 Botha 등 (1990), Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 56, 221-227에서 Tita 등 (2011)에 의해 기술된 바와 같이, 케토프로펜과 나프록센과 같은 기타 NSAIDs를 포함하는 제형의 개발이 사소한 것은 아니다. 케토프로펜에 있어서 붕해 시간에서의 증가, 저해된 용해 속도 및 안정성 저장(stability storage) 동안의 분해를 가져올 수 있는, 락토오스, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트 또는 Precirol Ato 5 (글리세릴 팔미토스테아레이트)와 같은 일반적인 약제학적 충전제 물질과의 부적합성이 검출되었다.

또한, 빠른 붕해 및 용해를 나타내는 트라마돌을 포함하는 결합제-함유 정제의 개발이 가능하지 않은 것으으로 고려되었으므로, AU703310B2 (EP7592963) '트라마돌 또는 트라마돌 염의 신속하게 붕해하는 의약 형태'에서, 트라마돌을 함유하는 결합제-무함유 정제의 제조가 기술되어 있다. 상세하게는, 트라마돌 히드로클로리드가 이 화합물의 높은 수용성으로 인해 붕해하는 동안 정제의 모세관(capillary)을 닫고 고농도의 확산 경계층의 신속한 형성을 야기한다는 것이 서술되었다. 또한, 붕해는 붕해제 함량의 증가에 의해 가속될 수 없다.

약품 개발의 관점에서 유리하지 않은 트라마돌의 특성이 덱스케토프로펜과 조합될 경우 더욱 확연해진다. 실제로, 그의 끈적이는 성질과 응집하는 경향으로 인해, 후자는 결합제-무함유 정제를 배제하도록 결합제-함유 과립으로 형태로 추가의 가공을 요구해야 한다.

발명의 설명

WO2008/092219에 기술된 기법에 관한 결점이 본 발명에 의해 극복되어, 전문화된 과정의 요구 없이 표준 기법 및 장비를 기초로 한, 모두 염으로서의 덱스케토프로펜 및 트라마돌의 약제학적으로 허용가능한 고체 경구 제제를 제조하는 적절한 방법론을 제공한다.

이 기술적인 관점으로부터, 이들 제제의 제조를 위한 기초 원리가, 두 활성 성분의 상호 분리를 요구하는 복잡한 방법론 없이, 확인되었고 하기에 존재한다:

- 활성 성분이 모두 염으로 이용됨.

- 적절한 충전제 물질의 이용.

- 적합한 과립 크기 및 과립 구조를 유도하는, 과립화를 위한 적절한 결합제 시스템의 이용.

- 특히 과립화 과정의 경우, 즉, 특히 고체의, 즉시-방출성 투여 제형에 적합한, 연질 및 용이하게 붕해/용해되는 과립 구조를 야기하는 유동층 과립화에 의한 제조를 위한 적절한 기법의 사용.

WO2008/092219에 서술된 바와 같이 덱스케토프로펜 및 트라마돌의 잠재적인 물리적 부적합성 및 단단하고 점성 있는 덩어리(mass)의 형성을 피하기 위하여, 상기 기술된 바와 같은 및 하기 설명된 실시예에서의 확립된 원리를 따르는 것이 필요하다. 확인된 파라미터의 조합이, 상이한 원인의 기원을 갖고 상이한 질환, 예를 들면, 수술 후 통증, 두통, 치통, 요통, 관절 통증, 염증 및 편두통에 관련된 중등도 내지 중증 강도의 급성 통증의 치료에 적합한 안정하고 기술적으로 실현가능한 약제학적 투여 제형을 유도한다.

WO2008/092219에 따르면, 덱스케토프로펜 및 트라마돌의 기술적 제제화는, 두 활성 성분을 엄격히 분리시키기 위하여, 전문화된, 복잡한 기법, 예를 들면 다중층 정제화(multi-layered tabletting), 두 활성 성분의 개별 과립화 및/또는 개별 블리스터 몰딩(blister molding) 내 패키징의 사용을 필요로 한다. 그러나, 놀랍게도 본 발명은 중등도 내지 중증인 통증 치료에 적합한 이들 두 활성 성분의 약제학적으로 안정한 제제의 제조가 비-표준 방법 및 기술의 적용 없이 실현가능하다는 것을 나타낸다. 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 품질의 부형제, 특히 충진제 및 결합제와 함께 활성 성분인 덱스케토프로펜 및 트라마돌를 함유하는 기술적으로 안정한 제제로서, 충진제는 미세결정 셀룰로스이고 결합제는 바람직하게는 옥수수 전분, 호화 옥수수 전분, 히프로멜로스 또는 그의 혼합물의 군으로부터 선택되는 제제를 제공한다.

본 발명의 목적을 위하여 히프로멜로스가 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 HPMC를 나타낸다.

바람직한 구체예에서, 덱스케토프로펜이 트로메타민 (트로메타몰) 염으로 이용되고 트라마돌이 염산염으로 이용된다. 또한, 약제학적 투여 제형의 생산이 표준 갈레누스(galenical) 과정, 예를 들면, 혼합, 체거름, 과립화, 정제화 및 필름-코팅에 의해 수행되고 표준 기술 장비 및 기기를 적용한다. 그러므로, 두 활성 성분이 전문화된 또는 특유의 제조 및/또는 패키징 과정, 예를 들면 다중층 중 정제화, 두 상이한 과립/필름-코팅 결정의 정제화 또는 개별 몰딩을 갖는 블리스터 내 패키징에 의해 분리되지 않는다.

본 발명에 따르면, 덱스케토프로펜이 유기 또는 무기 염기와의 염의 형태로 존재하고 트라마돌이 유기 또는 무기산과의 염으로 존재한다.

유기 또는 무기 염기가 트로메타몰, 트리메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, L-리신, L-아르기닌, 디에탄올아민, 소듐 히드록시드, 칼슘 히드록시드의 군으로부터 선택되고; 바람직한 것은 트로메타몰이다.

본 발명의 목적을 위하여, 트로메타몰이 트로메타민 또는 TRIS로도 알려진 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올을 나타낸다.

유기 또는 무기산이 히드로클로릭, 히드로브로믹, 포스포릭, 술푸릭, 메탄술포닉, 벤젠술포닉, 톨루엔술포닉, 아세틱, 프로피오닉, 말릭, 말레익, 숙시닉, 시트릭, L-타르타릭, 락틱, 말로닉, 아스파르틱, 글루타믹의 군으로부터 선택되고; 바람직한 것은 히드로클로릭이다.

이 조합은 상이한 원인의 기원을 갖고 두통, 치통, 염증 및 편두통의 군으로부터 선택되는 상이한 질환에 관련된 중등도 내지 중증 강도의 급성 및 수술 후 통증의 치료에 관한 것이다. 두 화합물의 고정된 조합이 단독의 두 화합물에 대해 관찰된 것보다 더 적은 부작용을 갖는 최적화된 통증 조절을 가능하게 하는 것으로 의도된다.

본 발명에 따르면, 약제학적 제형이 고체 경구 투여 제형, 바람직하게는 즉시-방출성 필름-코팅 정제를 포함한다.

본 발명에 따르면, 약제학적 조성물이 경구 투여 단위에 있어서 두 활성 성분의 혼합물을 하기 양으로 함유한다:

- 덱스케토프로펜 (분자량 254.28): 8 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 30 mg, 12.5 mg 내지 25 mg이 가장 바람직한 양임 (11.8 내지 73.8 mg, 바람직하게는 14.8 내지 44.3 mg, 18.4 mg 내지 36.9 mg이 가장 바람직한 특정한 양인 덱스케토프로펜 트로메타몰 (분자량 375.42)에 상당함).

- 트라마돌 (분자량 263.28): 17.6 내지 105.4 mg, 바람직하게는 26.3 내지 87.8 mg, 32.9 mg 내지 65.9 mg이 가장 바람직한 특정한 양임 [20 내지 120 mg, 바람직하게는 30 내지 100 mg, 37.5 mg 내지 75 mg이 가장 바람직한 양인 트라마돌 히드로클로리드 (분자량 299.84)에 상당함].

약제학적 조성물이 경구 투여 단위에 있어서 2: 1 내지 1: 10의 w/w 비율의 덱스케토프로펜 / 트라마돌, 바람직하게는 1: 1 내지 1: 6의 w/w 비율로 (2.59:1 내지 1: 7.7, 바람직하게는 1.3: 1 내지 1: 4.63의 w/w 비율의 덱스케토프로펜 트로메타몰 / 트라마돌 히드로클로리드에 상당함) 두 활성 성분의 혼합물을 함유한다.

약제학적 조성물이 활성 성분 이외에 약제학적 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 활택제로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다.

충전제가 미세결정 셀룰로스로 이루어지고 각 투여 단위에서 전체 양 중 45% 내지 75% w/w로 함유되어야 한다.

옥수수 전분, 호화된 옥수수 전분, 히프로멜로스, 또는 그의 혼합물로 이루어진 군 중 선택되는 결합제는 조성물의 총 중량 기준 5% 내지 20%, 바람직하게는 7% 내지 12%의 양으로 존재한다.

붕해제가 전체 조성물의 중량 기준 4% 내지 14%의 양인 크로스카르멜로스 소듐 및 소듐 전분 글리콜레이트 또는 그의 혼합물로부터 선택된다.

윤활제가 글리세롤 디스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 그의 혼합물로 이루어진 군 중 선택되고 소듐 스테아릴 푸마레이트가 바람직한 것이다.

바람직한 활택제는 무수 콜로이드성 실리카이다.

본 발명에 따르면, 조성물의 모든 성분이 직접적으로(intimately) 혼합된다. 용어 직접적으로 혼합된(intimately mixed)에 의해, 성분들, 및 특히 두 활성 성분의 혼합이 조성물의 성분 중, 및 특히 두 가지 활성 성분 간 물리적 접촉이 배제되지 않는 방식으로 의도된다.

경구 투여 단위가 선택적으로 약제학적 필름 형성제, 색소, 분산제 및 광택제로부터 선택되는 약제학적 부형제에 의해 코팅될 수 있다.

투여 단위가 바람직하게는 히프로멜로스 또는 폴리(비닐) 알코올 기반 외부 필름 코팅에 의해 코팅된다.

모든 표준 약제학적 부형제가 덱스케토프로펜 및 트라마돌과 함께 사용될 수 있는 것은 아니다. 일반적으로 미세결정 셀룰로스 (예: MicroceLac^®)와 조합되어 충전제 물질로 이용되는 표준 약제학적 부형제인 락토오스 모노히드레이트의 사용은 덱스케토프로펜과 함께 가능하지 않다. 결과로 얻은 정제는 황색 내지 오렌지색 착색(stain)을 보여, 화학적 부적합성 및 가속된 안정성 시험 후의 유의하게 증가된 붕해 시간을 나타낸다.

또한, 일반적인 결합제인 폴리비닐피롤리돈 (PVD)의 사용은, 필름 코팅과 같은 추가의 가공에 적합하지 않은 윤기 없는(dull), 다공성 정제 코어, 및 붕해 시간 및 파쇄에 대한 저항성에 있어서 강한 증가를 야기하므로 배제된다.

놀랍게도, i) 트로메타몰이 바람직한 것인 덱스케토프로펜의 염, ii) 히드로클로리드가 바람직한 것인 트라마돌의 염, iii) 충전제로서, 전체 양 중 높은 퍼센트의 w/w인 미세결정 셀룰로스, iv) 결합제, v) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하고, 모든 구성성분이 직접적으로 혼합된 약제학적 조성물이 모든 연구 조건에서 안정한 결과를 제공한다.

이 약제학적 조성물은 두 성분이 전문화된 또는 특유의 제조 및/또는 패키징 과정에 의해 분리되지 않는 표준 갈레누스 과정을 따라 제조될 수 있다; 그것은 두 활성 성분의 즉시-방출을 위한 정제 또는 캡슐에서의 유동층 과립화 또는 유동층 건조에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 조성물은, 15분을 초과하지 않는 시간 범위에서, 보다 바람직하게는 3 내지 11분에 두 활성 성분인 덱스케토프로펜 및 트라마돌의 용해를 나타낸다.

이 조성물은 알루미늄-알루미늄 및 PVC/PVDC-알루미늄 블리스터 내 (25 ± 2)℃ 및 (60 ± 5)%의 상대 습도에서 18개월의 저장기간 동안 변하지 않은 채 유지되는 성분의 용해 속도 및 순도 프로파일을 나타낸다.

실험 섹션

덱스케토프로펜이 트라마돌과의 현저한 물리화학적 부적합성을 나타낸다. 이 상호작용이 하기에서 설명된다 (실시예 A).

실시예 A: 건조 분말 혼합물로서 덱스케토프로펜 트로메타몰 및 트라마돌 히드로클로리드의 적합성 시험

덱스케토프로펜 트로메타몰 및 트라마돌 히드로클로리드가 상이한 비율로 함께 혼합되고 가속된 조건, 즉, (60 +/- 2)℃ 및 60%의 상대 습도에 놓여졌다. 해당 결과가 표 A1에서 보여진다.

표 A - 덱스케토프로펜 및 트로메타몰을 함유하는 건조 분말 혼합물의 외관

n.t. = 시험되지 않음

이 결과는 특히 높은 트라마돌 투여의 경우 (예: 75 또는 100 mg), 덱스케토프로펜 트로메타몰과 트라마돌 히드로클로리드 약물 물질 간 물리적 상호작용을 입증한다.

실시예 A에서 얻은 결과는 통상의 기술자가 결합제-함유 정제의 형태인 두 성분의 유효하고 안정한 약제학적 조성물을 정의하기 쉽지 않게 한다. 그러나, 본 발명의 하기 실시예 1 내지 4에 나타낸 바와 같이, 정확한 비율로 적용되고 적절한 제조 과정에서 가공되는 올바른 성분의 선택이 약품의 기능성 및 안정성에 대해 결정한다. 비교 실시예 B 및 C가 이 발견을 설명하기 위해 제공된다.

실시예 B: 덱스케토프로펜 + 트라마돌 정제를 위한 적절한 결합제 시스템의 선택

덱스케토프로펜 + 트라마돌 약품의 적절한 결합제 시스템의 정의에 있어서, 종래의 약제학적 결합제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로스 및 호화 옥수수 전분이 평가되었다.

표 B에 나타낸 조성물과 일치하는 정제가 제조되었다.

표 B -적절한 결합제 시스템의 스크리닝을 위해 사용된 정제 코어의 조성물

1 = 결합제 시스템 폴리비닐피롤리돈

2 = 결합제 시스템 호화 옥수수 전분,

3 = 결합제 시스템 히프로멜로스 5% w/w

4 = 결합제 시스템 히프로멜로스 3% w/w

유리한 입자 크기 및 과립 특성을 야기하는 이전 경험과 일치하는 폴리비닐피롤리돈의 양이 선택되었다. 모든 혼합물을 체로 거르고, 과립화하고 정제 압축을 가하였다. 결과로 얻은 정제 코어의 외관이 표 C에서 보여진다.

표 C - 상이한 결합제 시스템에 의해 제조된 정제 코어의 외관

n.t. = 시험되지 않음

뒤이어, 정제 코어를 60℃에서 가속된 안정성 시험의 대상으로 하고 붕해 시간 및 정제 경도에 대해 시험하였다 (표 E 및 F).

표 D - 상이한 결합제 시스템을 갖는 정제에서 덱스케토프로펜 + 트라마돌 제제의 붕해 시간

표 E - 상이한 결합제 시스템을 갖는 정제에서 덱스케토프로펜 + 트라마돌 제제의 파쇄에 대한 저항성

결합제 스크리닝으로부터 얻은 결과가 덱스케토프로펜 + 트라마돌 함유 정제에 적합한 결합제의 수가 제한된다는 것을 분명히 보여준다. 표준 결합제인 폴리비닐피롤리돈의 사용이, 필름 코팅과 같은 추가의 가공에 적합하지 않은 윤기 없는, 다공성 정제 코어, 및 붕해 시간 및 파쇄에 대한 저항성에 있어서 강한 증가를 야기하므로 배제된다. 호화 옥수수 전분 및 히프로멜로스 3% w/w 및 5% w/w를 기초로 하여 제제화된 정제 코어에 대하여 붕해 시간의 증가가 검출되었으나, 훨씬 낮은 범위이고 정제 경도의 증가를 포함하지 않았다. 그러므로, 일반적으로 사용되는 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 결합제 시스템은 덱스케토프로펜 및 트라마돌의 부적합성을 경감시키지 않고, 오히려 이 상호작용의 부정적 효과를 지지하는 것으로 보인다. 가속된 조건에서의 저장 후, 얻어진 정제 코어가 Ph. Eur.의 요구조건, 즉, 15분 미만의 붕해 시간과 더 이상 일치하지 않는다.

실시예 C는 호화된 옥수수 전분을 포함하는 정제 코어에서, 적절한 윤활제 시스템의 적용에 의해 붕해 시간에서 관찰된 증가를 극복하는 가능한 옵션을 서술한다.

실시예 C: 적절한 결합제 시스템과 조합된 적절한 윤활제의 선택

저장기간을 초과하는 붕해 시간에서의 관찰된 증가를 감소시키기 위하여, 호화된 옥수수 전분에 의해 제제화된 정제 코어에서 상이한 타입의 윤활제가 시험되었다. 마그네슘 스테아레이트가 문헌에서 (덱스)케토프로펜 (2) 및 나프록센 (3)과 양립가능하지 않은 것으로 기술되었으므로, 이 부형제를 제외하고, 그에 따라 글리세롤 디스테아레이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트에 의한 연구를 수행하였다. 해당하는 제제 및 결과가 표 F 및 G에 요약되어 있다.

표 F - 윤활제 스크리닝을 위해 사용된 정제 코어의 조성

표 G - 상이한 타입의 윤활제를 포함하는 정제에서의 덱스케토프로펜 + 트라마돌 제제의 붕해 시간

1% w/w 글리세롤 디스테아레이트에 의해 제조된 정제 코어의 붕해 시간이 60℃에서 1주 후 2분 내지 4분 및 4주 후 5분까지 유의하게 증가하였다. 대조적으로, 글리세롤 디스테아레이트 대신 1% 소듐 스테아릴 푸마레이트의 사용을 제외하고 동일 파라미터 및 동일 제제를 갖는 정제 코어가 붕해 시간에서 전혀 증가를 나타내지 않았다 (60℃에서 0점에서 3분 vs. 1주 후 2분 및 vs. 4주 후 3분).

요약하면, 실험 실시예 A 내지 C는 덱스케토프로펜 + 트라마돌 정제를 위한 제제의 개발이 특별한 전략을 요구하고 적절한 가능성 있는 부형제의 수가 제한된다는 것을 나타낸다.

도 1, 2, 및 3은 초기 조건 및 가속된 안정성 시험 후 (60℃에서 1 및 4주) 두 활성 성분인 덱스케토프로펜 TRIS 및 트라마돌 히드로클로리드 각각의 용해 방식을 나타내는 그래프이다. USP에 따라, pH 6.8의 R1 완충액 중, 패들 장치를 이용하여 50 rpm의 속도 및 1000 ml의 부피에서 용해 시험이 수행되었다.
도 4는 초기 조건에서, 파일럿 배치(pilot batch) 생산으로부터 유래된 덱스케토프로펜 TRIS 및 트라마돌 히드로클로리드의 필름-코팅 정제의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 5는 초기 조건에서 우선 제조된 100kg의 서브-배치 기원의 덱스케토프로펜 트로메타몰 및 트라마돌 히드로클로리드의 필름-코팅 정제의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 1: 활성 성분의 용해 프로파일, 초기 조건.
도 2: 60℃에서 1주 후 활성 성분의 용해 프로파일.
도 3: 60℃에서 4주 후 활성 성분의 용해 프로파일.
도 4: 필름 코팅 정제 (파일럿 배치)의 용해 프로파일, 초기 조건.
도 5: 필름 코팅 정제 (100kg의 제조된 서브-배치)의 용해 프로파일, 초기 조건.

실시예는 여러 조합의 고체 경구 투여 제형을 포함한다. 그러나, 본 발명에 의해 제조될 수 있는 투여 강도(dosage strength)는 이들 조합에만 한정되는 것은 아니다.

실시예의 상세한 설명은 본 발명을 설명하는 것으로 의도되나, 그의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예 1: 옥수수 전분을 포함하는, 덱스케토프로펜 트로메타몰 + 트라마돌 히드로클로리드 정제 또는 필름-코팅 정제의 제조

배치 크기: 4 kg

조합 투여 강도 DKP TRIS 18.4 mg + TRA-HCl 37.5 mg (1), DKP TRIS 18.4 mg + TRA-HCl 75 mg (2), DKP TRIS 36.9 mg + TRA-HCl 37.5 mg (3) 및 DKP TRIS 36.9 mg + TRA-HCl 75 mg (4)를 포함하는 (필름-코팅) 정제의 조성 및 배치식(batch formula)이 각각 표 1 및 표 2에서 제공된다.

각각 정제 및 필름-코팅 정제의 조성

성분	참조	기능	양, 정제 당 mg
성분	참조	기능	1	2	3	4
정제 코어
덱스케토프로펜 트로메타몰 (덱스케토프로펜에 상당하는)	제조사의 설명서	활성 성분	18.45 (12.5)	18.45 (12.5)	36.90 (25.0)	36.90 (25.0)
트라마돌 히드로클로리드	Ph. Eur.	활성 성분	37.50	75.00	37.50	75.00
미세결정 셀룰로스	Ph. Eur.	충전제	378.85	341.35	360.40	322.90
옥수수 전분	Ph. Eur.	결합제	49.60	49.60	49.60	49.60
소듐 전분 글리콜레이트	Ph. Eur.	붕해제	27.10	27.10	27.10	27.10
글리세롤 디스테아레이트	Ph. Eur.	윤활제	5.20	5.20	5.20	5.20
콜로이드성 실리카, 무수의	Ph. Eur.	활택제	3.30	3.30	3.30	3.30
정제수*	Ph. Eur.	과립화를 위한 용매	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
총 정제 코어 중량			520.00	520.00	520.00	520.00
필름-코팅 (선택적인)
히프로멜로스	Ph. Eur.	필름 형성제	4.95	4.95	4.95	4.95
티타늄 디옥시드	Ph. Eur.	색소	3.24	3.24	3.24	3.24
포비돈 K 30	Ph. Eur.	분산제	0.87	0.87	0.87	0.87
마크로골 4000	Ph. Eur.	광택제	0.95	0.95	0.95	0.95
정제수*	Ph. Eur.	필름-코팅을 위한 용매	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
필름 코팅 정제의 총 중량			530.01	530.01	530.01	530.01

* 최종 약품의 일부가 아님

각각 정제 및 필름-코팅 정제의 배치식

성분	참조	양, 배치 당 g
성분	참조	1	2		3	4
정제 코어
덱스케토프로펜 트로메타몰	제조사의 설명서	141.923	141.923		283.846	283.846
트라마돌 히드로클로리드	Ph. Eur.	288.462	576.923		288.462	576.923
미세결정 셀룰로스	Ph. Eur.	2914.231	2625.769		2772.308	2483.846
옥수수 전분	Ph. Eur.	381.538	381.538		381.538	381.538
소듐 전분 글리콜레이트	Ph. Eur.	208.462	208.462		208.462	208.462
글리세롤 디스테아레이트	Ph. Eur.	40.000	40.000		40.000	40.000
콜로이드성 실리카, 무수의	Ph. Eur.	25.385	25.385		25.385	25.385
정제수 (과립화를 위한 용매) *	Ph. Eur.	q.s.	q.s.		q.s.	q.s.
필름 코팅 (선택적인)
히프로멜로스	Ph. Eur.	38.077		38.077		38.077	38.077
티타늄 디옥시드	Ph. Eur.	24.923		24.923		24.923	24.923
포비돈 K 30	Ph. Eur.	6.692		6.692		6.692	6.692
마크로골 4000	Ph. Eur.	7.308		7.308		7.308	7.308
정제수 (필름 코팅을 위한 용매)*	Ph. Eur.	q.s.		q.s.		q.s.	q.s.

덱스케토프로펜 트로메타몰 및 트라마돌 히드로클로리드를 1.0 mm 메쉬 크기를 통해 미세결정 셀룰로스 및 약 ½의 옥수수 전분과 함께 체로 거른다. 화합물을 20분 동안 혼합한다. 잔여량의 옥수수 전분에 의해 과립화 유체가 제조된다: 약 1/3의 물이 후반부(second half)의 옥수수 전분과 혼합된다. 남아있는 물을 끓는점 근처까지 가열한 후 옥수수 전분 슬러리에 첨가한다. 습식(wet) 과립화를 위하여, 결합제 유체를 72-80℃로 교반한다. 유동층 과립기(granulator)를 이용하는 표준 과정을 적용하여 과립화를 수행한다. 2.5 - 3.5%의 건조에서의 손실로 건조된다(It is dried to a loss on drying of 2.5 - 3.5%). 그 후, 과립을 체로 거르고 (1.0 mm의 메쉬 크기) 뒤이어 소듐 전분 글리콜레이트, 글리세롤 디스테아레이트 및 콜로이드성 실리카 무수물과 10분간 혼합한다. 얻어진 압축가능 혼합물을 표준 로터리 다이 프레스(rotary die press) 상에서 하기 특성을 갖는 정제 코어로 압착한다:

- 17x8 mm의 크기를 갖는 직사각형(oblong)

- 정제 질량: 520 ± 3%

- 높이: 5.5 ± 0.2 mm

- 파쇄에 대한 저항성: ≥ 90 N

- 붕해 시간: ≤ 5분.

- 이쇄성(friability): ≤ 1.0%

결과로 얻은 정제 코어가 히프로멜로스 필름에 의해 코팅될 수 있다. 히프로멜로스를 끓는점 근처까지 가열된 정제수에 첨가한다. 그 후, 포비돈 K 30 및 마크로골 4000를 가하고 맑은 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 교반한다. 필름-코팅 직전에, 티타늄 디옥시드를 가하고 고주파(high frequency) 교반기에 의해 분산시킨다. 표준 필름-코팅기에서 필름-코팅을 수행한다.

얻어진 필름-코팅 정제가 하기 특성을 나타낸다:

- 정제 질량: 530 ± 5%

- 높이: 5.6 ± 0.3 mm

- 파쇄에 대한 저항성: ≥ 90 N

- 붕해 시간: ≤ 7.5분

상이한 덱스케토프로펜/트라마돌 비율을 갖는 시료 배치를 제조하고 18개월 동안 (25 ± 2)℃ 및 (60 ± 5)%의 상대 습도에서 ICH 조건 하에 시험하였다. 이 시험 결과가 표 3 내지 6에 표시된다.

얻어진 결과가 제조된 배치의 탁월한 화학적 및 물리적 안정성을 나타낸다 (붕해, 용해 및 기타 정제 파라미터에 관하여).

(25 ± 2)℃ 및 (60 ± 5)% RH에서 Al-Al 블리스터(blister) 중 필름 코팅 정제 DKP TRIS 18.4 mg + TRA-HCl 37.5mg의 안정성 데이터:

시험 파라미터	저장기간 사양	결과 (개월 후)
시험 파라미터	저장기간 사양	0	3	6	9	12	18
투여 형태의 일반적 및 특이적 특성
용해 (30분 후)
- 덱스케토프로펜 TRIS [%]	(Q=75)	101	98	99	100	101	101
- 트라마돌 히드로클로리드 [%]	(Q=75)	102	102	101	102	102	102
붕해 시간 [분]	nmt 15	3	4	5	4	3	4
분석
덱스케토프로펜 TRIS [%]	90.0 내지 105.0	99.4	102.1	100.2	100.7	100.4	102.2
트라마돌 히드로클로리드 [%]	90.0 내지 105.0	99.7	101.8	102.9	102.0	101.6	105.0
추가 파라미터
파쇄에 대한 저항성
- 평균	t:　=　90 N	203	252	198	189	189	199

nmt = 이하

(25 ± 2)℃ 및 (60 ± 5)% RH에서 Al-Al 블리스터 중 필름 코팅 정제 DKP TRIS 18.4 mg + TRA-HCl 75mg의 안정성 데이터:

시험 파라미터	저장기간 사양	결과 (개월 후)
시험 파라미터	저장기간 사양	0	3	6	9	12	18
투여 형태의 일반적 및 특이적 특성
용해 (30분 후)
- 덱스케토프로펜 TRIS[%]	(Q=75)	102	100	101	101	98	102
- 트라마돌 히드로클로리드 [%]	(Q=75)	103	100	102	100	100	102
붕해 시간 [분]	nmt 15	6	7	9	9	11	8
분석
덱스케토프로펜 TRIS [%]	90.0 내지 105.0	99.1	101.7	101.3	103.3	100.9	101.6
트라마돌 히드로클로리드 [%]	90.0 내지 105.0	99.2	101.8	101.3	103.1	101.1	101.2
추가 파라미터
파쇄에 대한 저항성
- 평균	t:　=　90 N	200	224	189	194	183	192

nmt = 이하

(25 ± 2)℃ 및 (60 ± 5)% RH에서 Al-Al 블리스터 중 필름 코팅 정제 DKP TRIS 36.9 mg + TRA-HCl 37.5mg의 안정성 데이터:

시험 파라미터	저장기간 사양	결과 (개월 후)
시험 파라미터	저장기간 사양	0	3	6	9	12	18
투여 형태의 일반적 및 특이적 특성
용해 (30분 후)
- 덱스케토프로펜 TRIS [%]	(Q=75)	102	101	102	100	101	102
- 트라마돌 히드로클로리드 [%]	(Q=75)	101	100	100	100	100	101
붕해 시간 [분]	nmt 15	3	5	6	3	1	3
분석
덱스케토프로펜 TRIS [%]	90.0 내지 105.0	98.2	102.3	101.6	102.2	101.1	102.4
트라마돌 히드로클로리드 [%]	90.0 내지 105.0	96.8	100.5	101.4	100.8	98.7	101.4
추가 파라미터
파쇄에 대한 저항성
- 평균	t:　=　90 N	207	257	190	205	203	204

nmt = 이하

(25 ± 2)℃ 및 (60 ± 5)% RH에서 Al-Al 블리스터 중 필름 코팅 정제 DKP TRIS 36.9 mg + TRA-HCl 75mg의 안정성 데이터:

시험 파라미터	저장기간 사양	결과 (개월 후)
시험 파라미터	저장기간 사양	0	3	6	9	12	18
투여 형태의 일반적 및 특이적 특성
용해 (30분 후)
- 덱스케토프로펜 TRIS [%]	(Q=75)	104	103	103	n. t.	101	99
- 트라마돌 히드로클로리드 [%]	(Q=75) ⁽¹⁾	104	101	102	n. t.	103	99
붕해 시간 [분]	nmt 15	3	8	9	8	7	8
분석
덱스케토프로펜 TRIS [%]	90.0 내지 105.0	100.5	103.1	103.0	103.2	104.9	104.1
트라마돌 히드로클로리드 [%]	90.0 내지 105.0	100.6	102.4	103.1	103.4	102.7	102.6
추가 파라미터
파쇄에 대한 저항성
- 평균	t:　=　90 N	152	184	170	167	174	183

nmt = 이하

실시예 2: 호화 옥수수 전분을 포함하는 덱스케토프로펜 트로메타몰 + 트라 마돌 히드로클로리드 필름-코팅 정제의 제조

배치 크기: 550g

필름-코팅 정제의 조성:

* 최종 약품의 일부가 아님

덱스케토프로펜 트로메타몰 및 트라마돌 히드로클로리드를 1.0 mm 메쉬 크기를 통해 미세결정 셀룰로스 및 약 ½의 크로스카르멜로스 소듐과 함께 체로 거른다. 화합물을 유동층 과립기로 옮긴다. 결합제 유체의 제조에 있어서, 균질한 결합제 슬러리를 수득하기 위하여 호화 옥수수 전분을 정제수에 첨가하고 약 60분간 교반한다. 유동층 과립기를 이용하는 표준 과정을 적용하여 과립화를 수행한다. 2.5 - 3.5%의 건조에서의 손실로 건조된다. 그 후, 과립을 체로 거르고 (1.0 mm의 메쉬 크기) 뒤이어 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 무수 실리카와 10분간 혼합한다. 5분간 소듐 스테아릴 푸마레이트와의 혼합 후, 얻어진 압축가능 혼합물을 표준 로터리 정제 프레스 상에서 하기 특성을 갖는 정제 코어로 압착한다:

- 16x7 mm의 크기를 갖는 직사각형

- 정제 질량: 350 mg ± 5%

- 높이: 4.5 ± 0.2 mm

- 파쇄에 대한 저항성: ≥ 90 N

- 붕해 시간: ≤ 4분

- 이쇄성: ≤ 1.0%

그 후, 결과로 얻은 정제 코어를 제조사의 권고에 따라 제조된 폴리비닐 알코올 모티프(motif)에 기반한 수성 필름 코팅 시스템에 의해 코팅한다. 표준 필름-코팅기에서 필름-코팅을 수행한다. 결과로 얻은 필름-코팅 정제가 하기 특성을 나타낸다:

- 정제 질량: 357 mg ± 5%

- 높이: 4.6 ± 0.2 mm

- 파쇄에 대한 저항성: ≥ 90 N

- 붕해 시간: ≤ 6분

50 rpm의 교반 속도 및 1000 ml의 완충액 부피에서 패들 장치에 의한 Ph. Eur. 완충액 pH 6.8 R1 중 필름-코팅 정제의 용해 프로파일이 도 1, 2 및 3에 나타난다. 도 1은 초기값에서의 두 활성 성분의 용해 프로파일을 표시하고, 도 2 및 3은 각각 1 및 4주간 60℃의 건조 오븐에서 가속된 안정성 시험 후의 용해 프로파일을 보여준다. 용해 프로파일 간 유의한 차이가 검출가능하지 않아, 그에 따라 두 화합물의 물리-화학적 상호작용이 제외될 수 있다.

실시예 3: 파일럿 배치 스케일 (12.7 kg )에서 결합제로서 호화 옥수수 전분 및 붕해제로서 크로스카르멜로스 소듐을 포함하는 덱스케토프로펜 + 트라마돌 필름-코팅 정제의 제조

실시예 2에 나타낸 것과 동일한 제형을 12.7 kg (파일럿 스케일)로 상향조절 하였다. 정제 코어의 특징이 하기에 나타난다:

- 14x6 mm의 크기를 갖는 직사각형

- 정제 질량: 350 mg ± 5%

- 높이: 5.1 ± 0.5 mm

- 파쇄에 대한 저항성: 130 ± 15 N

- 붕해 시간: ≤ 6분

- 이쇄성: ≤ 0.5%

필름-코팅 정제의 특성은 하기와 같다:

- 정제 질량: 357 mg ± 5%

- 높이: 5.2 ± 0.5 mm

- 파쇄에 대한 저항성: ≥ 90 N

- 붕해 시간: ≤ 15분

필름-코팅 정제를 용해 프로파일에 대해 및 40℃ / 75% 상대 습도의 가속된 조건 하의 안정성에 대해 시험하였다. 결과가 도 4 및 표 7에서 보여진다.

시험 파라미터	저장기간 사양	결과 (개월 후)
시험 파라미터	저장기간 사양	0	3	6
투여 형태의 일반적 및 특이적 특성
용해 (30분 후)
- 덱스케토프로펜 TRIS [%]	(Q=75) ⁽¹⁾	98	101	98
- 트라마돌 히드로클로리드 [%]	(Q=75) ⁽¹⁾	99	102	99
붕해 시간 [분]	nmt 15	6	7	6
분석
덱스케토프로펜 TRIS [%]	90.0 내지 105.0	101.3	99.6	99.2
트라마돌 히드로클로리드 [%]	90.0 내지 105.0	102.7	101.4	100.8
추가 파라미터
파쇄에 대한 저항성 [N] ⁽⁷⁾	t:　=　90	191	228	233

실시예 4: 223 kg 의 대형 스케일에서 결합제로서 호화 옥수수 전분 및 붕해제로서 크로스카르멜로스 소듐을 포함하는 덱스케토프로펜 + 트라마돌 필름-코팅 정제의 제조

실시예 2 및 3의 제제를 약간 변형시키고 223 kg의 대규모 배치 크기로 상향조절하였다. 과립화를 두 서브-배치에서 수행하였다.

필름-코팅 정제의 조성:

100 kg의 제1 서브-배치에 있어서, 내부 상에 대하여 덱스케토프로펜 트로메타몰, 트라마돌 히드로클로리드, 미세결정 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐을 혼합하고 1.0 mm 메쉬 크기를 통해 함께 체로 걸렀다. 화합물을 유동층 과립기로 옮긴다. 결합제 유체의 제조에 있어서, 균질한 결합제 슬러리를 수득하기 위하여 호화 옥수수 전분을 정제수에 첨가하고 약 60분간 교반한다. 유동층 과립기에서 표준 과정을 적용하여 과립화를 수행한다. 2.5 - 3.5%의 건조에서의 손실로 건조된다. 그 후, 과립을 체로 거르고 (1.0 mm의 메쉬 크기) 뒤이어 크로스카르멜로스-소듐, 콜로이드성 무수 실리카와 10분간 혼합한다. 동일한 과정에 따라 제2 서브-배치를 제조한 후 제1 서브-배치에 첨가한다. 소듐 스테아릴 푸마레이트를 체로 거르고 두 서브-배치의 혼합물에 첨가한다. 얻어진 압축가능 혼합물을 표준 로터리 정제 프레스 상에서 하기 특성을 갖는 정제 코어로 압착한다:

- 14x6 mm의 크기를 갖는 직사각형

- 정제 질량: 363 mg ± 2%

- 높이: 5.1 ± 0.2 mm

- 파쇄에 대한 저항성: 115 - 150 N

- 붕해 시간: < 5분

- 이쇄성: ≤ 0.05%

필름-코팅 정제의 특성이 하기와 같다:

- 정제 질량: 370 mg ± 5%

- 높이: 5.2 ± 0.2 mm

- 파쇄에 대한 저항성: ≥ 90 N

- 붕해 시간: ≤ 6분

(40 ± 2)℃ 및 (75 ± 5)% RH에서 Al-Al 블리스터 중 필름 코팅 정제 DKP TRIS 36.9 mg + TRA-HCl 75mg의 안정성 데이터

시험 파라미터	저장기간 사양	결과 (개월 후)
시험 파라미터	저장기간 사양	0	3	6
투여 형태의 일반적 및 특이적 특성
용해 (30분 후)
- 덱스케토프로펜 TRIS [%]	(Q=75)	100	98	98
- 트라마돌 히드로클로리드 [%]	(Q=75)	100	98	100
붕해 시간 [분]	nmt 15	8	8	9
분석
덱스케토프로펜 TRIS [%]	90.0 내지 105.0	98.7	99.5	98.8
트라마돌 히드로클로리드 [%]	90.0 내지 105.0	100.5	100.1	100.0
추가 파라미터
파쇄에 대한 저항성 [N]	t:　=　90	221	255	266

(30 ± 2)℃ 및 (75 ± 5)% RH에서 Al-Al 블리스터 중 필름 코팅 정제 DKP TRIS 36.9 mg + TRA-HCl 75mg의 안정성 데이터

시험 파라미터	저장기간 사양	결과 (개월 후)
시험 파라미터	저장기간 사양	0	3	6
투여 형태의 일반적 및 특이적 특성
용해 (30분 후)
- 덱스케토프로펜 TRIS [%]	(Q=75)	100	94	96
- 트라마돌 히드로클로리드 [%]	(Q=75)	100	95	95
붕해 시간 [분]	nmt 15	8	8	8
분석
덱스케토프로펜 TRIS [%]	90.0 내지 105.0	98.7	100.1	97.6
트라마돌 히드로클로리드 [%]	90.0 내지 105.0	100.5	100.8	99.9
추가 파라미터
파쇄에 대한 저항성 [N] ⁽⁷⁾	t:　=　90	221	232	245

얻어진 필름-코팅 정제의 용해 프로파일이 도 5에 나타나고 시료 및 파일럿 크기 배치의 용해 프로파일에 필적한다.

Claims

i) 두 활성 약제학적 성분인, 유기 또는 무기 염기와의 염으로서 덱스케토프로펜 및 유기 또는 무기산과의 염으로서 트라마돌의 조합으로서:
- 상기 유기 또는 무기 염기가 트로메타몰, 트리메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, L-리신, L-아르기닌, 디에탄올아민, 소듐 히드록시드로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- 상기 유기 또는 무기산이 히드로클로릭, 히드로브로믹, 포스포릭, 술푸릭, 메탄술포닉, 벤젠술포닉, 톨루엔술포닉, 아세틱, 프로피오닉, 말릭, 말레익, 숙시닉, 시트릭, L-타르타릭, 락틱, 말로닉, 아스파르틱, 글루타믹으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조합;
ii) 미세결정 셀룰로스인 충전제;
iii) 옥수수 전분, 호화된(pre-gelatinized) 옥수수 전분 및 히프로멜로스, 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제;
iv) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 고체 경구 투여 제형인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 두 활성 성분은 상기 활성 성분이 직접적으로(intimately) 혼합된 균질 혼합물을 형성하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 유기 염기가 트로메타몰이고 상기 무기 염기가 히드로클로릭 산인 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 부형제가 붕해제, 윤활제 및 활택제로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4에 있어서, 2.59:1 내지 1:7.7의 덱스케토프로펜 트로메타몰 대 트라마돌 히드로클로리드의 중량비에 상당하는(equivalent), 2:1 내지 1:10의 덱스케토프로펜 대 트라마돌의 중량비의 두 활성 성분의 혼합물을 함유하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 5에 있어서, 1.3:1 내지 1:4.63의 덱스케토프로펜 트로메타몰 대 트라마돌 히드로클로리드의 중량비에 상당하는, 1:1 내지 1:6의 덱스케토프로펜 대 트라마돌의 중량비의 두 활성 성분의 혼합물을 함유하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4에 있어서, 각 경구 투여 단위에 있어서 하기 양의 두 활성 성분인 덱스케토프로펜 및 트라마돌 또는 그의 염을 함유하는 것인 약제학적 조성물:
- 11.8 내지 73.8 mg의 덱스케토프로펜 트로메타몰에 상당하는, 8 내지 50 mg의 덱스케토프로펜;
- 20 내지 120 mg의 트라마돌 히드로클로리드에 상당하는, 17.6 내지 105.4 mg의 트라마돌.
청구항 7에 있어서, 각 경구 투여 단위에 있어서 하기 양의 두 활성 성분인 덱스케토프로펜 및 트라마돌 또는 그의 염을 함유하는 것인 약제학적 조성물:
- 14.8 내지 44.29 mg의 덱스케토프로펜 트로메타몰에 상당하는, 10 내지 30 mg의 덱스케토프로펜;
- 30 내지 100 mg의 트라마돌 히드로클로리드에 상당하는, 26.3 내지 87.8 mg의 트라마돌.
청구항 1 내지 8에 있어서, 각 경구 투여 단위에 있어서 하기 특정한 양의 두 활성 성분인 덱스케토프로펜 및 트라마돌 또는 그의 염을 함유하는 것인 약제학적 조성물:
- 18.45 mg 또는 36.95 mg의 덱스케토프로펜 트로메타몰에 상당하는, 12.5 mg 또는 25 mg의 덱스케토프로펜;
- 37.5 mg 또는 75 mg의 트라마돌 히드로클로리드에 상당하는, 32.9 mg 또는 65.9 mg의 트라마돌.
청구항 1 내지 9에 있어서, 상기 미세결정 셀룰로스가 전체 양의 중량 기준 45 내지 75%의 농도로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 10에 있어서, 상기 결합제가 상기 조성물의 총 중량 기준 5% 내지 20%, 바람직하게는 7% 내지 12%의 양인 옥수수 전분, 호화된 옥수수 전분 및 히프로멜로스, 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 11에 있어서, 상기 붕해제가 전체 조성물의 중량 기준 4% 내지 14%의 양인 크로스카르멜로스 소듐 및 소듐 전분 글리콜레이트 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 12에 있어서, 상기 두 활성 성분인 덱스케토프로펜 및 트라마돌의 용해가 15분 이하, 바람직하게는 3 내지 11분의 시간 내에 일어나는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 13에 있어서, 상기 성분의 용해 속도 및 순도 프로파일이 (25 ± 2)℃ 및 (60 ± 5)%의 상대 습도에서 알루미늄 - 알루미늄 및 PVC/PVDC 패키지 중 18개월의 저장기간(shelf-life) 동안 변하지 않고 유지되는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 14에 있어서, 상기 활성 성분의 즉시 방출을 위한 정제의 형태로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 15에 있어서, 상기 정제가 히프로멜로스 기반 외부 필름 코팅을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 15에 있어서, 폴리비닐 알코올 기반 외부 필름 코팅을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 14에 있어서, 상기 두 활성 성분의 즉시 방출을 위한 캡슐의 형태로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 18에 있어서, 하기 상태에 관련된 급성 통증의 치료를 위한 것인 약제학적 조성물: 두통, 치통, 염증 및 편두통.
활성 성분과 부형제의 혼합물의 유동층 과립화 및 유동층 건조를 포함하는, 청구항 1 내지 18에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.