JP2016507577A - デクスケトプロフェンおよびトラマドールを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

固体経口剤形の医薬組成物であって、ｉ）デクスケトプロフェンの有機または無機塩基との塩およびトラマドールの有機または無機酸との塩である２つの薬理的有効成分の組合せと、ｉｉ）充填剤としての微結晶性セルロースと、ｉｉｉ）トウモロコシデンプン、アルファ化トウモロコシデンプン、ヒプロメロースまたはその混合物の群から選択される結合剤と、ｉｖ）薬学的に許容される添加物とを含む、医薬組成物について記載する。

Description

発明の分野
本発明は、２つの医薬品有効成分であるデクスケトプロフェンおよびトラマドールの組合せを含み、両有効成分を即時に放出する固体経口剤形の安定した医薬製剤に関する。

現況技術
デクスケトプロフェンは、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）および可逆的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤として周知のケトプロフェンのＳ−（＋）鏡像異性体であり、化学名はＳ−（＋）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸である。ラセミ体ケトプロフェンは、鎮痛剤および抗炎症剤として使用されており、これらの作用はＳ−（＋）鏡像異性体（デクスケトプロフェン）によるものであり、Ｒ−（−）鏡像異性体はこれらの活性に寄与しない。デクスケトプロフェンのトロメタミン塩は、筋骨格痛、月経困難症および歯痛などの軽度から中等度の急性疼痛に対する対症療法薬として、１２．５ｍｇおよび２５ｍｇのフィルムコーティングされた即放性経口錠として、ＥＵ諸国およびいくつかの非欧州国で承認されている。

トラマドールは、中枢作用性オピオイド鎮痛剤、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールである。トラマドールは、１９７７年から市販されている（Ｔｒａｍａｌ（登録商標）、Ｇｒｕｎｅｎｔｈａｌ）。経口用として、トラマドールは５０〜３００ｍｇのカプセル剤、錠剤および徐放性製剤が入手可能である。トラマドール塩酸塩は、Ｃｏｎｔｒａｍａｌ（登録商標）（イタリア）、Ａｄｏｌｏｎｔａ（登録商標）（スペイン）、Ｔｒａｍａｌ（登録商標）およびＴｒａｍｕｎｄｉｎ（登録商標）（ドイツ）など、多くのＥＵ国で販売承認を得ている製品の有効成分である。またトラマドール塩酸塩は、トラマドール塩酸塩３７．５ｍｇおよびパラセタモール３２５ｍｇを含有するＺａｌｄｉａｒ（登録商標）など、他の有効成分と組み合わせて市販されている。

鎮痛剤の組合せは多くの研究の対象となっている。ＮＳＡＩＤとオピオイドとの組合せに関して、イブプロフェンとオキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎ）ならびにイブプロフェンとコデインの事例について研究された。イブプロフェン４００ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩５ｍｇの組合せは、Ｃｏｍｂｕｎｏｘ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）として米国で市販されている。米国特許第５，５１６，８０３号におけるＲａｆｆａらの報告によると、トラマドールおよびイブプロフェンの組合せは疼痛および咳症状の治療において相乗的に作用する。各重量比は、特許請求の範囲で、１：１から１：２００であり、好ましい比は約１：２から約１：２０であると特定されている。

Ｔｕｎｃｅｒらの出版物（Ｅｕｒ Ｊ Ｇｙｎａｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２００３；２４（２）：１８１〜４．）には、臨床的に、ケトプロフェンは、静脈内投与した場合、ケトプロフェンがもつとされる鎮痛の中枢機序によりモルヒネ必要量を３３から４０％減少させると考えられることが分かった。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２００３；９９：Ａ９９６でＳｉｙａｍらによると、トラマドールおよびケトプロフェンの併用投与により、顕著な相乗的抗侵害受容性作用が得られ、副作用が減少した。

デクスケトプロフェンおよびトラマドールの経口の固定組合せを開発するための理論的根拠は以下の点にある：
１．デクスケトプロフェンとトラマドールは異なる作用機序を有し、前者は主に末梢において抗侵害受容性活性を示し、後者は中枢作用性鎮痛剤である。したがって、これらの組合せにより相加的または相乗的な鎮痛効果が得られ、これにより各薬剤の必要用量が減少し、その結果、有害事象のリスクが低下することが期待される。
２．デクスケトプロフェンとトラマドールは異なる薬物動態プロファイルを有するため、これらの組合せは、鎮痛効果の速やかな発現（デクスケトプロフェンに典型的）および長時間持続（トラマドールに特有）の両方を特徴とすることが期待される。

しかし、文献には、ケトプロフェンおよびトラマドールをともに含有する適当な医薬製剤の製造における技術的問題に関する例が多く挙げられている。例えば、錠剤やフィルムコーティング錠など、経口用の様々な医薬組成物に使用されている一般的な医薬品添加物であるラクトース一水和物は、デクスケトプロフェンを含有する錠剤を著しく変色させるため、使用が妨げられる。

さらに、文献によると、トラマドール塩酸塩注射剤は、マンニトール２０％または乳酸加リンゲル液に混合した際には安定しているが、アシクロビルおよびクリンダマイシンとは配合禁忌であることが認められている。さらに、注射用または点滴用のトラマドール５０ｍｇ／ｍＬ溶液の評価では、トラマドール溶液をジクロフェナクナトリウム、インドメタシンおよびピロキシカムなどのＮＳＡＩＤを含有する溶液と同じシリンジ内で混合すると、沈殿が析出する。

ＥＰ５４６６７６には、トラマドールおよびプロピオン酸誘導体のＮＳＡＩＤ（ケトプロフェンの可能性もある）を含む医薬組成物が記載されており、好ましい組成物はトラマドールおよびイブプロフェンからなる。例に記載されている組成物は水溶液であり、したがって固体組成物に特有の問題に関する記載はなかった。

ＷＯ２００７００８７５２には、特に、トラマドールおよびＮＳＡＩＤであってよい２つの薬剤を含む医薬組成物が記載されており、組成物は固体の形態ではあるが、２つの薬剤は異なる層に含まれ、個別に放出される。

ＵＳ６２９４１９５には、オピオイド鎮痛剤および任意の非オピオイド薬剤を含む徐放性経口鎮痛剤の１日１回投与(once-day administration)剤形が開示されている。トラマドールおよびケトプロフェンは含まれているものの、モルヒネに関してのみ例示されている。

ＷＯ２００８／０９２２１９（特許文献１）には、トラマドールおよびケトプロフェンを含む固体組成物が開示されている。固体のケトプロフェンとトラマドールを混合した場合、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を用いて可視化されるとおり、２つの有効成分の間の相互作用により、「薬剤のバイオアベイラビリティを変化させる可能性がある高密度で粘稠性のある難溶性の塊」を生じることが報告されている。さらにこの特許出願には、標準的な技術および設備による製造が技術的に不可能であり、安定した医薬形態の製造に至らないとして、「トラマドールおよびケトプロフェンの間のあらゆる接触を防止しおよび／またはこれらの２つの有効成分の間の相互作用を妨げる医薬形態および／または医薬品としてトラマドールおよびケトプロフェンを賦形する」ための様々な選択肢が記載されている。この文脈において注目すべき点は、意図された治療分野、すなわち中等度から重度の疼痛には、ケトプロフェンおよびトラマドールの物理的相互作用により妨げられる可能性のある、有効成分の即時放出が特に必要であるということである。

さらに、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ １５（３）、４１５〜４２６でＢｏｔｈａら（１９８９）が、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ １６（４）、６７３〜６８３でＢｏｔｈａら（１９９０）が、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、５６、２２１〜２２７でＴｉｔａら（２０１１）が述べているように、ケトプロフェンおよびナプロキセンなどの他のＮＳＡＩＤを含む製剤の開発は容易ではない。一般的な医薬充填剤物質であるラクトース、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムまたはプレシロールアト５（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ Ａｔｏ ５）（パルミトステアリン酸グリセリル）などとの間での配合変化がケトプロフェンについて認められており、これにより、安定性試験(stability storage)中に崩壊時間の延長、溶出速度の遅延および分解が生じる可能性がある。

さらに、ＡＵ７０３３１０Ｂ２（ＥＰ７５９２９６３）「トラマドールまたはトラマドール塩の速崩壊性医薬形態」には、速い崩壊および溶出を示すトラマドールを含む結合剤含有錠剤の開発が不可能と考えられるため、トラマドールを含有する結合剤非含有錠剤の調製について述べられている。詳細には、トラマドール塩酸塩は、水溶性が高いため、崩壊中に錠剤の毛管を閉じ、高濃度の拡散境界層を急速に形成することが概説されている。さらにこの崩壊は、崩壊剤の含有量を増加することにより促進することはできない。

医薬品開発におけるトラマドールの好ましくない特性は、デクスケトプロフェンと組み合わせるときに、さらに深刻なものとなっている。実際、トラマドールの粘着性および凝集性のため、結合剤非含有錠剤としないためには、後者は、結合剤含有顆粒の形態にするための追加加工を必要とする。

国際公開第２００８／０９２２１９号パンフレット

初期条件における有効成分の溶出プロファイルを示すグラフである。 ６０℃で１週間後の有効成分の溶出プロファイルを示すグラフである。 ６０℃で４週間後の有効成分の溶出プロファイルを示すグラフである。 初期条件におけるフィルムコーティング錠（試験的なバッチ）の溶出プロファイルを示すグラフである。 初期条件におけるフィルムコーティング錠（製造された１００ｋｇのサブバッチ）の溶出プロファイルを示すグラフである。

発明の説明
本発明は、ＷＯ２００８／０９２２１９で述べられている技術に関連する問題点を克服し、デクスケトプロフェンおよびトラマドールをいずれも塩として含む薬学的に許容される固体経口製剤を、専門的な手法を必要としない標準的な技術および設備に基づいて調製するための適切な方法を提供する。

技術的な観点から、両有効成分をそれぞれ分離することを必要とする複雑な方法を用いることなく、これらの製剤を製造するための基本原理が明らかにされ、原理は次のことにある：
・有効成分はいずれも塩として用いる。
・適切な充填剤物質の使用。
・適当な顆粒サイズおよび顆粒構造をもたらす、造粒のための適切な結合剤系の使用。
・特に造粒手順の場合、すなわち特に固体の即放性剤形に適した、柔らかくかつ容易に崩壊／溶出する顆粒構造を形成する流動層造粒法により製造するための適切な技術の使用。

ＷＯ２００８／０９２２１９に概説されているデクスケトプロフェンとトラマドールとの可能性のある物理的配合変化ならびに硬い粘着性の塊の形成を避けるため、上記の確立した原理および以下に示される例に従う必要がある。明確にされたパラメータを組み合わせることにより、術後痛、頭痛、歯痛、背部痛、関節痛、炎症および片頭痛など、異なる原因に由来および異なる疾患に関連する中等度から重度の急性疼痛の治療に適する安定した技術的に製造可能な医薬剤形が得られる。

ＷＯ２００８／０９２２１９によると、デクスケトプロフェンおよびトラマドールの技術的な製剤には、２つの有効成分を厳密に分離しておくために、多層錠剤化、両有効成分の分離造粒および／または別個のブリスター成形体内包装など、専門的で複雑な技術の適用が必要である。しかし、驚くべきことに、本発明は、中等度から重度の疼痛の治療に適する２つの有効成分を含む薬学的に安定した製剤を、非標準的な方法や技術を適用することなく、製造することが可能であることを示す。本発明は、薬学的に許容される品質の添加物、特に充填剤および結合剤ともに有効成分であるデクスケトプロフェンおよびトラマドールを含有する技術的に安定した製剤であって、充填剤は微結晶性セルロースであり、結合剤は好ましくはトウモロコシデンプン、アルファ化トウモロコシデンプン、ヒプロメロースまたはその混合物の群から選択される製剤を提供する。

本発明の目的において、ヒプロメロースはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＰＭＣを示す。

好ましい実施形態において、デクスケトプロフェンはトロメタミン（トロメタモール）塩として、トラマドールは塩酸塩として用いる。さらに医薬剤形の製造は、標準的な技術的設備および装置を適用しつつ、混合、分級、造粒、錠剤化およびフィルムコーティング化など、標準的な生薬製造プロセスにより行われる。したがって、両有効成分を、多層錠剤化、２つの異なる顆粒／フィルムコーティングされた結晶の錠剤化または個別に成形したブリスター内包装など、専門的または独自の製法および／または包装方法により分離することはない。

本発明によると、デクスケトプロフェンは有機または無機塩基との塩の形態であり、トラマドールは有機または無機酸との塩の形態である。

有機または無機塩基は、トロメタモール、トリメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、ジエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムの群から選択され、好ましくはトロメタモールである。

本発明の目的において、トロメタモールは、トロメタミンまたはＴＲＩＳとしても知られている２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールを示す。

有機または無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、Ｌ−酒石酸、乳酸、マロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸の群から選択され、好ましくは塩酸である。

組合せは、頭痛、歯痛、炎症および片頭痛の群から選択される、異なる原因に由来および異なる疾患に関連する中等度から重度の急性および術後の疼痛の治療を対象とする。両化合物の固定組合せは、両化合物の単独で認められるよりも少ない副作用で、最適な疼痛管理を得るよう意図されている。

本発明によると、医薬形態は、固体経口剤形、好ましくは即放性フィルムコーティング錠を含む。

本発明によると、医薬組成物は、経口投与単位として下記量で、２つの有効成分の混合物を含有する：
・デクスケトプロフェン（分子量２５４．２８）：８から５０ｍｇの間、好ましくは１０から３０ｍｇの間、最も好ましい量は１２．５ｍｇおよび２５ｍｇ（デクスケトプロフェントロメタモール（分子量３７５．４２）１１．８から７３．８ｍｇの間、好ましくは１４．８から４４．３ｍｇの間に相当、最も好ましい具体的な量は１８．４ｍｇおよび３６．９ｍｇに相当）。
・トラマドール（分子量２６３．２８）：１７．６から１０５．４ｍｇの間、好ましくは２６．３から８７．８ｍｇの間、最も好ましい具体的な量は３２．９ｍｇおよび６５．９ｍｇ［トラマドール塩酸塩（分子量２９９．８４）２０から１２０ｍｇの間、好ましくは３０から１００ｍｇの間に相当、最も好ましい量は３７．５ｍｇおよび７５ｍｇ］。

医薬組成物は、経口投与単位として、デクスケトプロフェン／トラマドールをｗ／ｗ比２：１から１：１０の間、好ましくはｗ／ｗ比１：１から１：６の間（デクスケトプロフェントロメタモール／トラマドール塩酸塩、ｗ／ｗ比２．５９：１から１：７．７の間、好ましくは１．３：１から１：４．６３に相当）での、２つの有効成分の混合物を含有する。

医薬組成物は、有効成分に加え、医薬充填剤、医薬結合剤、医薬崩壊剤、医薬滑沢剤および医薬流動促進剤から選択される１つまたは複数の薬学的に許容される添加物を含有することがある。

充填剤は、微結晶性セルロースからなり、各投与単位中に総量の４５％から７５％ｗ／ｗで含有される必要がある。

結合剤は、トウモロコシデンプン、アルファ化トウモロコシデンプン、ヒプロメロースまたはその混合物からなる群から選択され、量は組成物の総重量の５％から２０％、好ましくは７％から１２％である。

崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムまたはその混合物から選択され、量は組成物の総重量の４％から１４％である。

滑沢剤は、グリセロールジステアレート、フマル酸ステアリルナトリウムまたはその混合物からなる群から選択され、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムである。

好ましい流動促進剤は無水コロイド状シリカである。

本発明によると、組成物のすべての構成成分を十分に混合する。十分に混合とは、構成成分、特に２つの有効成分の混合が、組成物の構成成分の間、特に２つの有効成分の間の物理的接触を決して妨げないような方法で行われることを意図している。

経口投与単位は、医薬フィルム形成剤、医薬色素、医薬分散剤および医薬光沢剤から選択される医薬品添加物で任意にコーティングされることがある。

投与単位は、好ましくはヒプロメロースまたはポリ（ビニル）アルコールを基剤とする外層用フィルムコーティング剤(outer film coating)でコーティングされる。

標準的な医薬品添加物すべてがデクスケトプロフェンおよびトラマドールとともに使用されるものではない。微結晶性セルロース（ＭｉｃｒｏｃｅＬａｃ（登録商標）など）と組み合わせて充填剤物質として一般的に使用される標準的な医薬品添加物であるラクトース一水和物は、デクスケトプロフェンと共には使用できない。その結果得られる錠剤は、化学的配合変化を示唆する黄色から橙色の着色がみられ、加速安定性試験後の崩壊時間の著しい延長が認められる。

同様に、一般的な結合剤であるポリビニルピロリドン（ＰＶＤ）は、使用により、フィルムコーティング化などの追加加工に適さない、光沢のない多孔性の錠剤コアが形成され、また崩壊時間が著しく延長かつ耐衝撃性が著しく増強するため、使用を避ける。

驚くべきことに、ｉ）デクスケトプロフェン塩、好ましくはトロメタモール、ｉｉ）トラマドール塩、好ましくは塩酸塩、ｉｉｉ）充填剤としての微結晶性セルロース、総量に対し高いｗ／ｗ比率、ｉｖ）結合剤、ｖ）１つまたは複数の薬学的に許容される添加物を含有し、すべての構成成分を十分に混合した医薬組成物は、試験した条件すべてにおいて安定している。

医薬組成物は、専門的または独自の製法および／または包装方法により両成分を分離することなく、標準的な生薬製造プロセスに従って製造でき、流動層造粒または流動層乾燥により、両有効成分の即放性を有する錠剤またはカプセル剤としての製造が可能である。

本発明により調製した組成物は、１５分を超えない、より正確には３から１１分の間の時間範囲内に、デクスケトプロフェンおよびトラマドールである２つの有効成分の溶出を示す。

組成物は、アルミニウム−アルミニウムおよびＰＶＣ／ＰＶＤＣ−アルミニウムのブリスター内で（２５±２）℃および相対湿度（６０±５）％において、１８カ月の有効期間中、構成成分の溶出速度および純度プロファイルが変化しないことを示す。

実験の項
デクスケトプロフェンはトラマドールと著しい物理化学的配合変化を示す。この相互作用を以下に説明する（例Ａ）。

例Ａ：乾燥粉末混合物としてのデクスケトプロフェントロメタモールとトラマドール塩酸塩との配合変化試験
デクスケトプロフェントロメタモールおよびトラマドール塩酸塩を様々な割合で一緒に混合し、（６０＋／−２）℃および相対湿度６０％の加速条件下に置いた。対応する試験結果は表Ａ１に示す。

これらの結果は、特にトラマドールの用量が高い場合（７５または１００ｍｇなど）の、原薬であるデクスケトプロフェントロメタモールとトラマドール塩酸塩との物理的相互作用を示す。

例Ａで得られた結果は、結合剤含有錠剤の形態で両構成成分を含む有効かつ安定した医薬組成物を画定することを当業者にとっても困難にするものである。しかし、本発明の以下の例１から４で示されるとおり、適切な割合で適用かつ適切な製法で処理される、適正な構成成分の選択が、医薬品の機能性および安定性を決定する。比較を行っている例ＢおよびＣは本試験結果を例証するために提供されている。

例Ｂ：デクスケトプロフェン＋トラマドールの錠剤に用いる適切な結合剤系の選択
デクスケトプロフェン＋トラマドールの医薬品に用いる適切な結合剤系を決定するため、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロースおよびアルファ化トウモロコシデンプンなど、従来の医薬結合剤を評価した。
錠剤は表Ｂに示される組成に従って製造した。

ポリビニルピロリドンの量は、過去の経験に従い、好ましい粒子サイズおよび顆粒の性状を得られるよう選択した。すべての混合物は、分級、造粒して打錠にかけた。得られた錠剤コアの外観を表Ｃに示す。

続いて、錠剤コアを用いて６０℃での加速安定性試験を実施し、崩壊時間および錠剤硬度を試験した（表ＥおよびＦ）。

結合剤のスクリーニングから得られた結果から、デクスケトプロフェン＋トラマドールを含有する錠剤に適した結合剤の種類は限られていることが明確にされている。標準的な結合剤であるポリビニルピロリドンは、使用すると、フィルムコーティング化などの追加加工に適さない、光沢のない多孔性の錠剤コアが形成され、また崩壊時間が著しく延長かつ耐衝撃性が著しく増強するため、使用を避ける。また崩壊時間の延長が、アルファ化トウモロコシデンプンならびにヒプロメロース３％ｗ／ｗおよびヒプロメロース５％ｗ／ｗを基剤として製剤化された錠剤コアにおいて認められたが、極わずかの延長であり、錠剤硬度の増強は認められなかった。したがって、一般的に使用されるポリビニルピロリドンを含有する結合剤系はいずれも、デクスケトプロフェンおよびトラマドールの配合変化を軽減することなく、むしろ相互作用の好ましくない影響を増強すると思われる。加速条件下で保存後、得られた錠剤コアは、もはや欧州薬局方の規格、すなわち崩壊時間が１５分を超えないことに準拠するものではない。

例Ｃは、適切な滑沢剤系の適用により、アルファ化トウモロコシデンプンを用いた錠剤コアで認められた崩壊時間の延長を抑えるための利用可能な選択肢を例証する
例Ｃ：適切な結合剤系と組み合わせる適切な滑沢剤の選択
有効期間中に認められた崩壊時間延長を抑えるため、アルファ化トウモロコシデンプンを用いて製剤化した錠剤コアに、様々な種類の滑沢剤を用いて試験を行った。ステアリン酸マグネシウムは、（デクス）ケトプロフェン（２）およびナプロキセン（３）との配合禁忌が文献に記載されているため、この添加物の使用は除外したため、試験はグリセロールジステアレートおよびフマル酸ステアリルナトリウムを用いて行った。対応する製剤および結果は表ＦおよびＧに要約する。

グリセロールジステアレート１％ｗ／ｗを用いて調製した錠剤コアの崩壊時間は、６０℃で１週間後には２分から４分に著しく延長し、４週間後には５分に延長した。これに対し、グリセロールジステアレートの代わりにフマル酸ステアリルナトリウムを１％で使用すること以外は同一のパラメータおよび同一の製剤処方である錠剤コアでは、崩壊時間の延長がまったく認められなかった（６０℃で０週間後に(at point zero)３分に対し、１週間後は２分、４週間後は３分）。

要約すると、実験例ＡからＣにより、デクスケトプロフェン＋トラマドールの錠剤の製剤開発には特殊な戦略を必要とし、適切である可能性のある添加物の数は限られていることが示唆される。

図面（ＤＲＡＷＮＩＮＧＳ）の簡単な説明
図１、２および３は、初期条件時および加速安定性試験（６０℃で１および４週間）後のそれぞれにおける、両有効成分であるデクスケトプロフェンＴＲＩＳおよびトラマドール塩酸塩の溶出挙動を示すグラフである。溶出試験は、米国薬局方に従い、ｐＨ６．８のＲ１緩衝液中、パドル法の装置を用いて撹拌速度(speed)５０ｒｐｍおよび容積１０００ｍｌで実施した
図４は、試験的なバッチ製造から得た、デクスケトプロフェンＴＲＩＳおよびトラマドール塩酸塩を含むフィルムコーティング錠の初期条件における溶出プロファイルを示す
図５は、最初に製造された１００Ｋｇのサブバッチから得た、デクスケトプロフェントロメタモールおよびトラマドール塩酸塩を含むフィルムコーティング錠の初期条件における溶出プロファイルを示す。

例
例は様々な組合せの固体経口剤形を含む。しかし、本発明により調製し得る有効成分含量(dosage strength)は、これらの組合せのみに限定するものではない
例の詳細な説明は、本発明を例証することを意図しており、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。

例１：トウモロコシデンプンを用いたデクスケトプロフェントロメタモール＋トラマドール塩酸塩の錠剤またはフィルムコーティング錠の製造
バッチサイズ：４ｋｇ
組合せ有効成分含量をＤＫＰ ＴＲＩＳ １８．４ｍｇ＋ＴＲＡ−ＨＣｌ ３７．５ｍｇ（１）、ＤＫＰ ＴＲＩＳ １８．４ｍｇ＋ＴＲＡ−ＨＣｌ ７５ｍｇ（２）、ＤＫＰ ＴＲＩＳ ３６．９ｍｇ＋ＴＲＡ−ＨＣｌ ３７．５ｍｇ（３）およびＤＫＰ ＴＲＩＳ ３６．９ｍｇ＋ＴＲＡ−ＨＣｌ ７５ｍｇ（４）とした（フィルムコーティングされた）錠剤の組成およびバッチ処方をそれぞれ表１および表２に示す。

デクスケトプロフェントロメタモールとトラマドール塩酸塩は、微結晶性セルロースおよび約１／２量のトウモロコシデンプンとともに、サイズ１．０ｍｍのメッシュを通して分級する。化合物を２０分間混合する。残りの量のトウモロコシデンプンを用いて造粒液を調製する：約１／３量の水と残りの半量の(the second half of)トウモロコシデンプンを混合する。残りの水を沸点付近まで加熱し、次いでトウモロコシデンプンのスラリーに加える。湿式造粒法に用いる結合剤液を７２〜８０℃まで撹拌する。流動層造粒機を用い、標準的手法を適用して造粒を行う。２．５〜３．５％減量するまで乾燥する。その後、顆粒を分級し（サイズ１．０ｍｍのメッシュ）、続いて、デンプングリコール酸ナトリウム、グリセロールジステアレートおよび無水コロイド状シリカと１０分間混合する。得られた成形可能な混合物を、標準的な回転式圧縮成形機(rotary die press)を用いて、下記性状を有する錠剤コアに圧縮成形する：
・寸法１７×８ｍｍの長楕円形
・錠剤質量：５２０±３％
・厚さ（ｈｅｉｇｈｔ）：５．５±０．２ｍｍ
・耐衝撃性：≧９０Ｎ
・崩壊時間：≦５分
・摩損度：≦１．０％。

得られた錠剤コアは、ヒプロメロースフィルムで被覆することが可能である。ヒプロメロースを、沸点付近まで加熱した精製水に加える。その後、ポビドンＫ３０およびマクロゴール４０００を加え、澄明な溶液になるまで混合物を撹拌する。フィルムコーティング化の直前に、二酸化チタンを加え、高速回転撹拌機(high frequency stirrer)で分散する。フィルムコーティング化は、標準的なフィルムコーティング機を用いて行う。
得られたフィルムコーティング錠は下記性状を示す：
・錠剤質量：５３０±５％
・厚さ：５．６±０．３ｍｍ
・耐衝撃性：≧９０Ｎ
・崩壊時間：≦７．５分。

様々なデクスケトプロフェン／トラマドール比のサンプルバッチを製造し、ＩＣＨ条件下、（２５±２）℃および相対湿度（６０±５）％で１８カ月間試験した。これらの試験結果は、表３から６に示す。

得られた結果は、製造したバッチの優れた化学的および物理的安定性（崩壊、溶出および他の錠剤パラメータに関する）を示すものである。

例２：アルファ化トウモロコシデンプンを用いたデクスケトプロフェントロメタモール＋トラマドール塩酸塩を含むフィルムコーティング錠の製造
バッチサイズ：５５０ｇ

デクスケトプロフェントロメタモールとトラマドール塩酸塩は、微結晶性セルロースおよび１／２量のクロスカルメロースナトリウムとともに、サイズ１．０ｍｍのメッシュを通して分級する。化合物を流動層造粒機に移す。結合剤液の調製のため、アルファ化トウモロコシデンプンを精製水に加え、均一の結合剤スラリーを得るため約６０分間撹拌する。流動層造粒機を用い、標準的手法を適用して造粒を行う。２．５〜３．５％減量するまで乾燥する。その後、顆粒を分級し（サイズ１．０ｍｍのメッシュ）、続いて、クロスカルメロースナトリウムおよび無水コロイド状シリカ(silica,colloidal anhydrous)と１０分間混合する。フマル酸ステアリルナトリウムを加えて５分間混合後、得られた成形可能な混合物を、標準的な回転式錠剤プレス機（ｒｏｔａｒｙ ｔａｂｌｅｔ ｐｒｅｓｓ）を用いて、下記性状を有する錠剤コアに圧縮成形する：
・寸法１６×７ｍｍの長楕円形
・錠剤質量：３５０ｍｇ±５％
・厚さ：４．５±０．２ｍｍ
・耐衝撃性：≧９０Ｎ
・崩壊時間：≦４分
・摩損度：≦１．０％。

続いて、得られた錠剤コアは、製造業者の提案に従って調製したポリビニルアルコールモチーフ(polyvinyl alcohol motif)を基剤とする水系フィルムコーティングシステムにより被覆する。フィルムコーティング化は、標準的なフィルムコーティング機を用いて行う。得られたフィルムコーティング錠は下記性状を示す：
・錠剤質量：３５７ｍｇ±５％
・厚さ：４．６±０．２ｍｍ
・耐衝撃性：≧９０Ｎ
・崩壊時間：≦６分。

欧州薬局方に従い、ｐＨ６．８のＲ１緩衝液中、パドル法の装置を用いて撹拌速度５０ｒｐｍおよび緩衝液体積１０００ｍｌで実施したフィルムコーティング錠の溶出プロファイルを、図１、２および３に示す。図１は、両有効成分の溶出プロファイルの初期値を示すのに対し、図２および３は、乾燥機中６０℃で、それぞれ１および４週間の加速安定性試験後の溶出プロファイルを示す。溶出プロファイルの間に有意差が認められなかったことから、両化合物の物理化学的相互作用は除外できる。

例３：アルファ化トウモロコシデンプンを結合剤としてかつクロスカルメロースナトリウムを崩壊剤として用いたデクスケトプロフェン＋トラマドールを含むフィルムコーティング錠の試験的なバッチ規模（１２．７ｋｇ）での製造
例２に示すものと同一の製剤の規模を、１２．７ｋｇ（試験的規模）に拡大した。錠剤コアの特性を以下に示す：
・寸法１４×６ｍｍの長楕円形
・錠剤質量：３５０ｍｇ±５％
・厚さ：５．１±０．５ｍｍ
・耐衝撃性：１３０±１５Ｎ
・崩壊時間：≦６分
・摩損度：≦０．５％
フィルムコーティング錠の性状は以下のとおりである：
・錠剤質量：３５７ｍｇ±５％
・厚さ：５．２±０．５ｍｍ
・耐衝撃性：≧９０Ｎ
・崩壊時間：≦１５分。

加速条件である４０℃／相対湿度７５％における、フィルムコーティング錠の溶出プロファイルおよび安定性を試験した。結果は図４および表７に示す。

例４：アルファ化トウモロコシデンプンを結合剤としてかつクロスカルメロースナトリウムを崩壊剤として用いたデクスケトプロフェン＋トラマドールを含むフィルムコーティング錠の２２３ｋｇの大規模での製造
例２および３の製剤をわずかに改変し、２２３ｋｇの大規模なバッチサイズに拡大した。造粒は２つのサブバッチで行った。

最初のサブバッチ１００ｋｇとして、デクスケトプロフェントロメタモール、トラマドール塩酸塩、微結晶性セルロースおよび内部相用クロスカルメロースナトリウムを混合し、サイズ１．０ｍｍのメッシュを通して一緒に分級する。化合物を流動層造粒機に移す。結合剤液の調製のため、アルファ化トウモロコシデンプンを精製水に加え、均一の結合剤スラリーを得るため約６０分間撹拌する。流動層造粒機を用い、標準的手法を適用して造粒を行う。２．５〜３．５％減量するまで乾燥する。その後、顆粒を分級し（サイズ１．０ｍｍのメッシュ）、続いて、クロスカルメロースナトリウムおよび無水コロイド状シリカと１０分間混合する。２つ目のサブバッチを同一の手法に従って調製し、その後、最初のサブバッチに加える。フマル酸ステアリルナトリウムを分級し、両サブバッチの混合物に加える。得られた成形可能な混合物を、標準的な回転式錠剤プレス機を用いて、下記性状を有する錠剤コアに圧縮成形する：
・寸法１４×６ｍｍの長楕円形
・錠剤質量：３６３ｍｇ±２％
・厚さ：５．１±０．２ｍｍ
・耐衝撃性：１１５〜１５０Ｎ
・崩壊時間：<５分
・摩損度：≦０．０５％
フィルムコーティング錠の性状は以下のとおりである：
・錠剤質量：３７０ｍｇ±５％
・厚さ：５．２±０．２ｍｍ
・耐衝撃性：＞９０Ｎ
・崩壊時間：≦６分

得られたフィルムコーティング錠の溶出プロファイルは、図５に示したが、溶出プロファイルは、サンプルおよび試験的なバッチ規模の溶出プロファイルと同程度である。

Claims (20)

1. 固体経口剤形の医薬組成物であって、
   ｉ）有機または無機塩基との塩としてのデクスケトプロフェンと、有機または無機酸との塩としてのトラマドールと、の２つの医薬品有効成分の組合せであって、
   ・該有機または無機塩基は、トロメタモール、トリメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、ジエタノールアミン、水酸化ナトリウムからなる群から選択され、
   ・該有機または無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、Ｌ−酒石酸、乳酸、マロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸からなる群から選択される、
   組合せと、
   ｉｉ）微結晶性セルロースである充填剤と、
   ｉｉｉ）トウモロコシデンプン、アルファ化トウモロコシデンプンおよびヒプロメロースまたはその混合物からなる群から選択される結合剤と、
   ｉｖ）薬学的に許容される添加物と
   を含む、医薬組成物。
2. 前記２つの有効成分が十分に混合された均一の混合物を形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記有機塩基がトロメタモールであり、前記無機酸が塩酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記医薬品添加物が崩壊剤、滑沢剤および流動促進剤から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
5. デクスケトプロフェンとトラマドールとの重量比２：１から１：１０、デクスケトプロフェントロメタモールとトラマドール塩酸塩との重量比２．５９：１から１：７．７相当での、２つの有効成分の混合物を含有する、請求項１から４に記載の医薬組成物。
6. デクスケトプロフェンとトラマドールとの重量比１：１から１：６、デクスケトプロフェントロメタモールとトラマドール塩酸塩との重量比１．３：１から１：４．６３相当での、２つの有効成分の混合物を含有する、請求項５に記載の医薬組成物。
7. デクスケトプロフェンおよびトラマドールまたはそれらの塩である２つの有効成分を各経口投与単位あたりの量：
   ・デクスケトプロフェン８から５０ｍｇ、デクスケトプロフェントロメタモール１１．８から７３．８ｍｇに相当、
   ・トラマドール１７．６から１０５．４ｍｇ、トラマドール塩酸塩２０から１２０ｍｇに相当
   で含有する、請求項１から４に記載の医薬組成物。
8. デクスケトプロフェンおよびトラマドールまたはそれらの塩である２つの有効成分を各経口投与単位あたりの量：
   ・デクスケトプロフェン１０から３０ｍｇ、デクスケトプロフェントロメタモール１４．８から４４．２９ｍｇに相当、
   ・トラマドール２６．３から８７．８ｍｇ、トラマドール塩酸塩３０から１００ｍｇに相当
   で含有する、請求項７に記載の医薬組成物。
9. デクスケトプロフェンおよびトラマドールまたはそれらの塩である２つの有効成分を各経口投与単位あたりの具体的な量：
   ・デクスケトプロフェン１２．５ｍｇまたは２５ｍｇ、デクスケトプロフェントロメタモール１８．４５ｍｇまたは３６．９５ｍｇに相当、
   ・トラマドール３２．９ｍｇまたは６５．９ｍｇ、トラマドール塩酸塩３７．５ｍｇまたは７５ｍｇに相当
   で含有する、請求項１から８に記載の医薬組成物。
10. 前記微結晶性セルロースが、総量の４５から７５重量％の濃度範囲である、請求項１から９に記載の医薬組成物。
11. 前記結合剤が、トウモロコシデンプン、アルファ化トウモロコシデンプンおよびヒプロメロースまたはその混合物から選択され、組成物の総重量の５％から２０％、好ましくは７％から１２％の量である、請求項１から１０に記載の医薬組成物。
12. 前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムまたはその混合物から選択され、組成物の総重量の４％から１４％の量である、請求項１から１１に記載の医薬組成物。
13. デクスケトプロフェンおよびトラマドールである２つの有効成分の溶出が、１５分を超えない、好ましくは３から１１分の間の時間範囲で生じる、請求項１から１２に記載の医薬組成物。
14. 構成成分の溶出速度および純度プロファイルが、アルミニウム−アルミニウムおよびＰＶＣ／ＰＶＤＣ包装内で（２５±２）℃および相対湿度（６０±５）％において、１８カ月の有効期間中、変化しない、請求項１から１３に記載の医薬組成物。
15. 有効成分を即時放出するための錠剤の形態である、請求項１から１４に記載の医薬組成物。
16. 前記錠剤がヒプロメロースを基剤とする外層用フィルムコーティングを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. ポリビニルアルコールを基剤とする外層用フィルムコーティングを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
18. 両有効成分を即時放出するためのカプセル剤の形態である、請求項１から１４に記載の医薬組成物。
19. 頭痛、歯痛、炎症および片頭痛の状態に関連する急性疼痛の治療のための、請求項１から１８に記載の医薬組成物。
20. 有効成分および添加物の混合物を用いた流動層造粒および流動層乾燥を含む、請求項１から１８に記載の医薬組成物を製造する方法。

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