KR20110060942A

KR20110060942A - 알리스키렌 및 암로디핀의 이중층 또는 단층 정제 형태의 고정 용량 조합물

Info

Publication number: KR20110060942A
Application number: KR1020117009088A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 발라자; 로버트 프랭크 와그너; 수다 비파군타
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2008-09-22
Filing date: 2009-09-22
Publication date: 2011-06-08
Also published as: AU2009292908A1; EP2328564A2; US20110165240A1; RU2014140552A; AR073384A1; PE20110293A1; JO3239B1; JP2015091830A; ECSP11010999A; RU2011115712A; CN102159195A; WO2010033954A3; IL211571A0; CA2736257A1; CL2011000594A1; AU2009292908B2; BRPI0919350A2; JP2012503020A; US8613949B2; TW201016217A

Abstract

본 발명은, a) 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염, b) 치료 유효량의 암로디핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, pH 2에서 10분 후에 60％ 이하 및 20분 후에 98％ 이하의 성분 (a)의 시험관내 용해, 및 20분 후 50％ 이상 및 30분 후 70％ 이상의 성분 (b)의 용해 프로파일을 나타내고, 알리스키렌 및 암로디핀 자유 용량 조합물과 생물학적 동등성이거나 또는 생물학적 동등성에 가깝게 도달하는 제약 경구 고정 용량 조합물에 관한 것이다.

Description

알리스키렌 및 암로디핀의 이중층 또는 단층 정제 형태의 고정 용량 조합물 {FIXED DOSE COMBINATION IN FORM OF BILAYERED OR MONOLAYERED TABLET OF ALISKIREN AND AMLODIPINE}

본 발명은 경구 활성 레닌 억제제인 알리스키렌(Aliskiren) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 칼슘 채널 차단제 (CCB)인 암로디핀(Amlodipine) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적합한 담체 중 활성 성분으로서 포함하는 제약 경구 고정 용량 조합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 알리스키렌의 헤미-푸마레이트 염을 암로디핀의 베실레이트 염과 조합으로 포함하는 생약 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.

신장으로부터 방출된 레닌은 순환시에 안지오텐시노겐을 절단하여 데카펩티드인 안지오텐신 I을 형성한다. 안지오텐신 I은 다시 폐, 신장 및 기타 기관에서 안지오텐신 전환 효소에 의해 절단되어 옥타펩티드인 안지오텐신 II를 형성한다. 이 옥타펩티드는 동맥 혈관수축에 의해 직접적으로 혈압을 상승시키는 동시에, 부신으로부터 나트륨-이온-보유 호르몬인 알도스테론을 유리시킴으로써 간접적으로 혈압을 상승시키며, 이는 세포외 유체 부피의 증가를 수반한다. 레닌 효소 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시킨다. 그 결과, 더 적은 양의 안지오텐신 II가 생성된다. 상기 활성 펩티드 호르몬의 농도 감소는, 예를 들어 레닌 억제제의 항고혈압 효과의 직접적인 원인이다. 따라서, 레닌 억제제 또는 그의 염은, 예를 들어 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전의 치료를 위해 사용될 수 있다.

레닌 억제제인 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염은 연령, 성별 또는 인종에 상관없이 혈압을 감소시키는 치료에 유효한 것으로 알려져 있고, 내약성이 우수하다. 유리 염기 형태의 알리스키렌은 하기 화학식 I로 표시되고, 화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로서 정의된다. 상기 기재된 바와 같이, EP 678503A에 실시예 83으로서 구체적으로 개시되어 있는 그의 헤미-푸마레이트 염이 가장 바람직하다.

<화학식 I>

암로디핀은 공지된 칼슘 채널 차단제 (CCB)이고, 알리스키렌과의 조합은 예를 들어 WO02/40007에 기재되어 있다.

알리스키렌은 그의 물리화학적 특성으로 인해 제제화하기 어려운 약물 물질이고, 신뢰할 수 있고 확실한 방식으로 정제 형태의 경구 제제를 제조하는 것이 쉽지 않다. 예를 들어, 알리스키렌은 약물 물질의 벌크 특성, 예를 들어 유동 특성 및 벌크 밀도에 대해 부정적인 영향을 미치는 침상형 결정화 습성을 갖는다. 약물 물질의 압축 거동이 불량하여, 압력 하에서 약한 미립자간 결합 및 디형성 변화를 도출한다. 알리스키렌은 또한 미립자간 결합을 약화시키도록 하는 강한 탄성 성분을 갖는다. 약물 물질 품질은 정제의 가공성, 예컨대 입자 크기 분포, 벌크 밀도, 유동성, 습윤 거동, 표면적 및 부착 성향에 대한 효과에 따라 매우 가변적이다. 더욱이, 알리스키렌은 매우 흡습성이다. 물과의 접촉 및 물의 제거 후에, 약물 물질 다형성은 결정질 상태와 비교하여 더 낮은 안정성을 보이는 무정형 상태로 변화한다. 게다가, 고용량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염 (정제 당 최대 300 mg의 유리 염기)의 특별한 경우에, 합리적인 정제 크기를 달성하기 위해서는 높은 약물 로딩이 필수적이다.

이러한 장애물들의 조합은 표준 정제 제조 공정을 극히 어렵게 만든다. 알리스키렌의 고체 경구 투여 형태는 WO2005/089729에 기재되어 있다.

경구 경로를 통한 제약 작용제의 투여는 그것이 환자에 의한 자가-투여를 허용하기 때문에 바람직하다. 일반적으로 특정 활성 성분을 사용하는 경구 고정 용량 조합물 제제의 개발은 어렵다. 경구 고정 용량 조합물을 제제화하는 경우, 고정 용량 조합물 개발 시 시간 및 비용을 절약하기 위해, 동일한 활성 성분의 상응하는 자유 용량 조합물에 대해 생물학적 동등성인 환자-편의적 투여 형태를 제공하는 것이 유리하다. 자유 용량 조합물에 대해 생물학적 동등성인 고정-용량 조합물의 개발은 조합하고자 하는 약물의 약동학적 및 제약 특성으로부터 발생하는 다수의 장애물들로 인해 어렵다.

신뢰할 수 있고 확실한 방식으로 정제 형태의 경구 제제를 제조하는 경우에, 알리스키렌으로 인해 직면하게 되는 어려움은 상기 언급된 이유들로 인해 다른 치료제, 특히 암로디핀과 조합으로 사용하는 경우 강화될 수 있다.

알리스키렌, 특히 알리스키렌의 헤미-푸마레이트 염과 암로디핀의 베실레이트 염과의 안정한 제제의 제조는 어렵다. 예를 들어, 분해 생성물이 푸마르산 및 임의의 2가지 활성 성분 사이의 마이클 첨가 반응의 결과물로서 형성될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 특히 승온 및/또는 상승된 습도 조건 하에서, 마이클 첨가 분해 생성물이 알리스키렌 및 푸마르산 사이의 반응으로부터 형성될 수 있고/거나 마이클 첨가 분해 생성물이 암로디핀 및 푸마르산 사이의 반응으로부터 형성될 수 있다. 게다가 알콜의 존재 하에서, 특히 습식 과립화를 통해 제제를 제조하는 데 사용되는 알콜, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올의 존재 하에서, 암로디핀 베실레이트는 알콜과 반응하여 술폰산 에스테르 유도체, 예를 들어 에틸 벤젠술포네이트 또는 이소프로필 벤젠술포네이트를 형성할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이러한 모든 가능한 부작용은 상기 제제의 제조를 매우 어렵고 도전해 볼 만하게 한다.

암로디핀 및/또는 알리스키렌의 치료 용량이 높은 경우, 2가지 약물이 조합될 때, 과도하게 큰 제제를 피하기 위해서 부형제의 양을 최소로 유지하는 것이 매우 바람직하다. 이러한 사실에도 불구하고, 제제는 여전히 상기 요구 사항들을 모두 충족시켜야 한다.

따라서, 암로디핀과 함께 제제화되는 경우, 알리스키렌의 특성과 관련된 상기 문제점들을 극복하기 위한 적합하고 확실한 생약 제제의 개발이 필요하다.

놀랍게도, 조합물의 확실한 생약 제제를 달성하기 위해, 바람직하게는 상응하는 유리 용량 조합물과 생물학적 동등성이거나 또는 생물학적 동등성에 가깝게 도달하게 하는 2가지 활성 성분의 특정 용해 프로파일이 요구된다는 것이 밝혀졌다. 개별 활성 성분의 용해도 및 흡수 특성으로부터, 용해 프로파일이 생물학적 동등성에 도달하는데 결정적인 것으로 예상되지는 않을 것이다.

본 발명은

a) 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염,

b) 치료 유효량의 암로디핀 또는 그의 제약상 허용되는 염

을 포함하고,

pH 2에서 10분 후 60％ 이하 및 20분 후 98％ 이하의 성분 (a)의 시험관내 용해, 및 20분 후 50％ 이상 및 30분 후 70％ 이상의 성분 (b)의 용해 프로파일을 나타내는 제약 경구 고정 용량 조합물에 관한 것이다.

이러한 제약 경구 고정 용량 조합물은 알리스키렌 및 암로디핀의 자유 용량 조합물과 생물학적 동등성이거나, 또는 생물학적 동등성에 가깝게 도달한다. 놀랍게도, 상기 용해 데이터 프로파일이 본 발명에 따른 제제, 특히 다층, 예컨대 이중층 및 단층 정제 제제를 사용하여 달성된다.

본 발명에 따른 제제는 강력한 제제이다. 따라서, 상기 기재된 제제에 대해 6개월 시점까지 검출된, 상기 언급된 마이클 첨가 또는 술폰산 에스테르 분해 생성물은 규격 제한 0.5％ 또는 150 ppm 미만이었다. 물리적 안정성과 관련하여, 본 발명의 제제의 외형에 대해서는 어떠한 변화도 관찰되지 않았다. 게다가, 본 발명에 따른 제제는, 실리카 겔 캐니스터와 같은 건조제를 함유한 고 밀도 폴리에틸렌병 내 25℃ 이하에서 저장되는 경우, 적어도 12개월의 재시험 기간을 견뎌낸다. 유사하게, ACLAR 4000 (폴리비닐 클로라이드 및 폴리클로로트리플루오로에틸렌으로 구성된 2-층 블리스터 호일) 및 ALu-alu (열 밀폐가능한 래커화된 알루미늄 호일로 후면을 댄 다층 폴리아미드-알루미늄 호일-폴리비닐 클로라이드 필름으로 구성된 블리스터 포장)의 블리스터 포장은 25℃ 이하에서 저장되는 경우 적어도 12개월의 재시험 기간을 견뎌낸다.

본원 전반에 걸쳐, 다양한 용어는 하기에 정의된 바와 같다:

본원에 사용되는 바와 같이 "고정 용량 조합물"은 단일 투여 단위 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제)로 존재하여 그 자체로 투여되는, 정해진 용량의 2가지 약물 또는 활성 성분들의 조합물을 지칭하고; 추가로 본원에 사용되는 바와 같이, "자유 용량 조합물"은 동시에, 그러나 2개의 구분되는 투여 단위로 투여되는 2가지 약물 또는 활성 성분들의 조합물을 지칭한다.

용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 상태의 진행을 정지시키거나 감소시키는 또는 다르게는 완전히 또는 부분적으로 상태를 치유하거나 상태에 완화적으로 작용하는 활성 성분 또는 작용제의 양을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약물", "활성 물질", "활성 성분", "활성제" 등은, 달리 명시되지 않는 한, 성분 (a) 및 (b)를 지칭한다. 성분 (a) 또는 (b) 각각은 "약물", "활성 물질", "활성 성분", "활성제" 등으로 지칭될 수 있다.

상기 및 하기에서, 구체적으로 정의되지 않는 경우, 용어 "알리스키렌"은 그의 유리 염기로서 및 염으로서, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 헤미-푸마레이트, 황산수소염, 오로테이트 또는 니트레이트, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트로서 모두 이해될 것이다. 가장 바람직하게는, 알리스키렌은 그의 헤미-푸마레이트로서 사용된다.

알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염은 예를 들어 그 자체로 공지된 방식으로, 특히 EP 678503A, 예를 들어 실시예 83에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

하기에서, 구체적으로 정의되지 않는 경우, 용어 "암로디핀"은 그의 유리 염기로서 및 염으로서, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 가장 바람직하게는 그의 베실레이트 염으로서 모두 이해될 것이다. 가장 바람직하게는, 암로디핀은 그의 베실레이트 염으로서 사용된다.

방출 프로파일:

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "방출"은 제약 경구 고정 용량 조합물을 유체와 접촉시켜, 유체가 약물(들)을 투여 형태 밖에서 투여 형태를 둘러싼 유체 내로 운송하는 과정을 지칭한다. 환자에서 소정의 투여 형태에 의해 나타나는 전달 속도 및 전달 지속기간의 조합은 그의 생체내 방출 프로파일로서 기재될 수 있다. 투여 형태의 방출 프로파일은 상이한 방출 속도 및 방출 지속기간을 나타낼 수 있고, 연속적일 수 있다. 연속 방출 프로파일은 하나 이상의 활성 성분이 불변 또는 가변 속도로 연속적으로 방출되는 방출 프로파일을 포함한다.

상이한 방출 프로파일을 갖는 2가지 이상의 성분이 하나의 투여 형태로 조합되는 경우, 2가지 성분의 생성된 개별 방출 프로파일은 성분들 중 하나만을 갖는 투여 형태와 비교하여 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 따라서, 2가지 성분은 서로의 방출 프로파일에 영향을 미쳐 개별 성분 각각에 대한 상이한 방출 프로파일을 초래할 수 있다.

2-성분 투여 형태는 2가지 성분의 서로 동일하거나 또는 상이한 방출 프로파일을 나타낼 수 있다. 각각의 성분이 상이한 방출 프로파일을 갖는 2-성분 투여 형태의 방출 프로파일은 "비동시성"으로 기재될 수 있다. 이러한 방출 프로파일은 (1) 바람직하게는 성분 (b)가 성분 (a)보다 더 느린 속도로 방출되는 상이한 연속 방출, 및 (2) 성분 (a) 및 (b) 중 하나, 바람직하게는 성분 (b)가 연속해서 방출되고, 성분 (a) 및 (b) 중 다른 하나, 바람직하게는 성분 (a)가 시차를 두고 연속적으로 변형 방출되는 프로파일을 모두 포함한다. 또한, 하나의 약물에 대한 2가지 방출 프로파일의 조합, 예를 들어 약물 50％의 연속적인 방출 및 시차를 둔 동일한 약물 50％의 연속적인 방출이 가능하다.

즉시 방출:

본원의 목적상, 즉시 방출 제제는 특별한 제제 설계 또는 제조 방법에 의해 의도적으로 변형되지 않은 활성 물질(들)의 방출을 나타내는 제제이다.

변형 방출:

본원의 목적상, 변형 방출 제제는 특별한 제제 설계 또는 제조 방법에 의해 의도적으로 변형된 활성 물질(들)의 방출을 나타내는 제제이다. 이 변형 방출은 전형적으로 하나 또는 2가지 성분 모두, 바람직하게는 성분 (a)의 방출 시간을 지연시켜 얻어질 수 있다. 전형적으로 본 발명의 목적상, 변형 방출은 5시간에 걸친 방출, 예컨대 3시간에 걸친 방출 또는 그 보다 더 짧은 시간에 걸친 방출을 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같이 변형 방출은 2가지 성분의 시간에 따른 상이한 연속 방출, 또는 성분들 중 하나, 바람직하게는 성분 (a)가 지체(lag) 시간 후에만 방출되는 지연 방출 모두를 포함함을 의미한다. 이러한 변형 방출 형태는 방출-변형 코팅, 예를 들어 확산 코팅을 약물 물질(들)에 또는 약물 물질(들) 함유 코어에 적용하거나, 또는 약물 물질(들)을 매립시킨 방출-변형 매트릭스를 생성함으로써 제조될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "시간 지연"은 본 발명의 조성물을 포함하는 투여 형태의 투여 및 그의 특정 성분으로부터의 활성 성분의 방출 사이의 기간을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이 용어 "지체 시간"은 투여 형태의 하나의 성분으로부터의 활성 성분의 방출 및 투여 형태의 또 다른 성분으로부터의 활성 성분의 방출 사이의 시간을 지칭한다.

붕해:

본원에 사용되는 바와 같이 용어 "붕해"는 전형적으로 유체에 의해 제약 경구 고정 용량 조합물이 별개의 입자로 분리되어 분산되는 과정을 지칭한다. 붕해는, 고체 경구 투여 형태가 시험 기구의 스크린 상에 남아있는 고체 경구 투여 형태의 임의의 잔류물 (존재하는 경우, 불용성 코팅 또는 캡슐 쉘의 단편은 제외)이 USP<701>에 따른 명백하게 단단한 코어를 갖지 않은 부드러운 덩어리인 상태인 경우 달성된다. 붕해 특성을 측정하기 위한 유체는 수돗물 또는 탈이온수와 같은 물이다. 붕해 시간은 당업자에게 공지된 표준 방법으로 측정되고, 약전 USP <701> 및 EP 2.9.1 및 JP에 설명된 조화된 절차를 참고로 한다.

부식:

본원에 사용되는 바와 같이 용어 "부식"은 제약 경구 고정 용량 조합물이 외부 환경 (예를 들어, 용해 매질, 체액 등)에 놓였을 때 마멸되거나 감소되거나 또는 악화될 수 있는 과정을 가리킨다. 붕해와는 대조적으로, 부식 과정이 진행됨에 따라, 제약 경구 고정 용량 조합물은 분리에 의해 분산되지 않고, 오히려 시간에 따라 더욱 작아진다.

용해 속도:

본원에 사용되는 바와 같이 용어 "용해"는 고체 물질 (본원에서는 활성 성분)을 매질 중에 분자 형태로 분산시키는 방법을 지칭한다. 본 발명의 제약 경구 고정 용량 조합물의 활성 성분의 용해 속도는 액체/고체 경계면, 온도 및 용매 조성의 표준 조건 하에 단위 시간 당 용해되는 약물 물질의 양으로 정의된다. 용해 속도는 당업자에게 공지된 표준 방법으로 측정되며, 약전 USP <711> 및 EP 2.9.3 및 JP에 설명된 조화된 절차를 참고한다. 본 발명의 목적상, 상기 시험은 개별 활성 성분의 용해를 측정하기 위한 것이고, 100 rpm (분 당 회전)의 패들 교반 요소를 이용하여 pH 2에서 약전 USP <711>에 따라 실시된다. 용해 매질은 바람직하게는 완충액, 전형적으로 인산염 완충액이며, 특히 실시예 "용해 시험"에 기재된 것이다. 완충액의 몰 농도는 바람직하게는 0.01 M이다.

물리적으로 분리된:

본원에 정의된 바와 같은 용어 "물리적으로 분리된"은, 용해 프로파일이 곡선 하부 면적 (AUC) 및 바람직하게는 또한 최대 혈장 농도 (Cmax)와 관련하여 성분 (a) 및 (b)의 자유 용량 조합물에 가능한 유사하게 하여, 생물학적 동등성에 접근하거나 또는 도달하도록 물리적 접촉을 최소화하도록 제제화된, 성분 (a) 및 (b) 모두를 함유하는 제약 경구 고정 용량 조합물을 지칭한다. 한 실시양태에서, "물리적으로 분리된"은 동일한 담체에서 서로 함께 혼합되지 않고 분리되도록 제제화된, 성분 (a) 및 (b) 모두를 함유하는 제약 경구 고정 용량 조합물을 지칭한다. 하나의 투여 형태 내에서의 2가지 성분 (a) 및 (b)의 물리적 분리는 당업계에 공지된 다양한 수단, 예를 들어 각각의 성분 (a) 및 (b)를 개별 층 또는 쉘 내로 제제화하여, 예를 들어 이중층 제제 또는 건식-코팅된 (쉘 내의 코어) 정제를 수득함으로써, 또는 각각 성분 (a) 및 성분 (b)의 상이한 집단의 입자를 포함하는 미립자 시스템 (다중미립자)를 이용하여, 예를 들어 캡슐제, 사쉐제, 다중미립자로 채워진 스틱팩(stickpack), 다중미립자를 압축하여 얻어진 정제, 및 다중미립자를 압축하여 얻어진 미니정제, 예컨대 후속적으로 캡슐 내로 채워질 수 있는 과립제 또는 비드를 수득함으로써 달성될 수 있다. 또 다른 형태의 물리적 분리는 1) 성분들 중 한 성분의 다중미립자 및 2) 다른 성분의 다중미립자, 예컨대 과립 또는 비드를 압축시켜 얻어진 하나의 정제, 몇몇 정제 또는 미니정제로 채운 캡슐제이다.

본원에 사용되는 바와 같이 용어 "미립자"는 그의 크기, 외형 또는 형태와 무관하게 별개의 입자, 펠릿, 비드 또는 과립의 존재를 특징으로 하는 물질의 상태를 지칭한다. 다수의 미립자가 존재하는 경우, 이들은 다중미립자로 지칭된다. 전형적으로, 미립자는 약 3 mm 미만, 바람직하게는 약 1 μm 내지 3 mm의 평균 크기를 갖는다. "평균 입자 크기"는 적어도 50 중량％의 미립자가 대략 소정의 값보다 작은 입자 크기를 갖는 것을 의미한다. 입자 크기는 당업자에게 공지된 종래의 입자 크기 측정 기술에 의해 측정한 중량 평균 입자 크기를 기준으로 측정될 수 있다. 이러한 기술은, 예를 들어, 침강장 흐름 분획법, 광자 상관 분광분석법, 광산란 및 디스크 원심분리를 포함한다.

본원의 범위 내에서 용어 "소형 정제"는 전체 크기 약 3 내지 5 mm의 정제를 나타낸다.

본원의 범위 내에서 용어 "미니정제"는 코팅되지 않은 형태로 대략 2 내지 30 mg, 예를 들어 대략 4 내지 9 mg, 예를 들어 대략 7 mg의 총 중량을 갖는 소형 정제를 나타낸다. 미니정제는 본원에 정의된 바와 같은 특정 형태의 다중미립자이다. 이들은 과립 또는 비드와 같은 더 소형의 다른 다중미립자로부터의 제조를 비롯하여 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 미니정제는 정제에 대해 당업자에게 공지된 임의의 외형, 예를 들어 지름 약 1.25 내지 3 mm의 구형; 예를 들어 볼록한 상부 면 및 볼록한 하부 면을 갖고, 서로 독립적으로 1 내지 3 mm의 원기둥 지름 및 높이를 갖는 원기둥; 또는, 예를 들어 높이 및 지름이 대략 동일하고, 1.25 내지 3 mm인 양면이 볼록한 미니정제일 수 있다.

바람직하게는, 다중미립자는 제어 방출 코팅을 갖는다. 구체적으로, 다중미립자 성분 (a) 및 성분 (b)의 혼합물이 사용되는 경우, 각각의 다중미립자는 상이한 제어 방출 코팅을 포함하여 상이한 변형 방출 프로파일을 제공한다.

생물학적 동등성:

본원에 사용되는 바와 같이 용어 "생물학적 동등성"은 하기에 따른 생체이용률과 관련이 있다. 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "생체이용률"은 투여 형태의 투여 후 변화되지 않고 전신 순환에 도달하는 활성 성분의 속도 및 양의 척도로서 정의된다. 본 발명의 제약 경구 고정 용량 조합물의 생체이용률은 상응하는 자유 용량 조합물의 생체이용률과 비교한다. 시험 (고정 용량 조합물) 및 기준 (자유 용량 조합물) 제제를 대상체에 경구로 투여하고, 시간 경과에 따라 혈장 샘플을 수집한다. 혈장 샘플을 암로디핀 및 알리스키렌의 농도에 대해 분석한다. 시험 및 기준 제제를 사용하여 획득된 최대 혈장 농도 (Cmax)에 대해서, 및 혈장 농도 대 시간 곡선 하부 면적 (AUC)에 대해서, 통계적 비교를 실시하였다. 생물학적 동등성 시험 및 기준 제제에 대해서, AUC 및 Cmax 비율에 대한 90％ 신뢰 구간은 0.8 내지 1.25 내에 포함되어야 한다. 시험 및 기준 생성물 간 생물학적 동등성을 얻는 것이 특히 활성 성분의 조합물에 대해서는 어렵고, 그 결과는 선험적으로 예상될 수 없다.

한 실시양태에서, 본 발명의 제약 경구 고정 용량 조합물은 하나 또는 두가지 모두의 활성 성분, 특히 알리스키렌에 대해, AUC(들)에 대한 90％ 신뢰 구간이 0.65 내지 1.35, 더욱 바람직하게는 0.7 내지 1.30, 더욱 더 바람직하게는 0.75 내지 1.25, 가장 바람직하게는 0.8 내지 1.25이도록 하는 방출 프로파일을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 경구 고정 용량 조합물은 하나 또는 두가지 모두의 활성 성분, 특히 알리스키렌에 대해, Cmax(들)에 대한 90％ 신뢰 구간이 0.4 내지 1.35, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1.30, 더욱 더 바람직하게는 0.7 내지 1.25, 가장 바람직하게는 0.8 내지 1.25이도록 하는 방출 프로파일을 갖는다.

적어도 AUC(들), 더욱 바람직하게는 AUC(들) 및 Cmax(들)이 상기-언급된 범위 내인 것이 바람직하다. 이에 따라, 본 발명의 제약 경구 고정 용량 조합물은 알리스키렌 및 암로디핀의 자유 용량 조합물에 대해 생물학적 동등성이거나, 또는 생물학적 동등성에 가깝게 도달할 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 성분 (a)는 제약 경구 고정 용량 조합물의 총 중량을 기준으로 10 내지 45 중량％, 예컨대 20 내지 35 중량％ 범위의 양으로 존재한다. 이러한 백분율은 성분 (a)의 유리 염기를 기초로 하는 것이고, 염이 사용되는 경우, 백분율은 이에 따라 조정될 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 성분 (a)는 성분 (a)를 포함하는 과립의 총 중량을 기준으로 20 내지 60 중량％, 예컨대 25 내지 55 중량％ 범위의 양으로 존재한다. 이러한 백분율은 성분 a)의 유리 염기에 기초로 하는 것이고, 염이 사용되는 경우, 백분율은 이에 따라 조정될 것이다.

특히, 성분 (a)는 단위 제약 경구 고정 용량 조합물 당 유리 염기 75 mg 내지 300 mg 범위의 양으로 존재한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 성분 (a)는 단위 제약 경구 고정 용량 조합물 당 유리 염기 75 내지 300 mg, 예컨대 150 내지 300 mg 범위의 양으로, 특히 75, 150 또는 300 mg, 예컨대 150 또는 300 mg의 양으로 존재한다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 성분 (b)는 제약 경구 고정 용량 조합물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 5 중량％, 예컨대 0.5 내지 3 중량％, 특히 0.5 내지 2 중량％ 범위의 양으로 존재한다. 이러한 백분율은 성분 (b)의 유리 염기를 기준으로 하는 것이고, 염이 사용되는 경우, 백분율은 이에 따라 조정될 것이다.

본 발명의 또 다른 특정 실시양태에서, 성분 (b)는 성분 (b)를 포함하는 과립의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 5 중량％, 예컨대 1 내지 4 중량％, 특히 2 내지 2 중량％ 범위의 양으로 존재한다. 이러한 백분율은 성분 (b)의 유리 염기를 기준으로 하는 것이고, 염이 사용되는 경우, 백분율은 이에 따라 조정될 것이다.

성분 (b)가 단위 투여 형태 당 1 내지 20 mg, 예컨대 2.5 내지 10 mg, 보다 바람직하게는 5 mg 내지 10 mg, 특히 5 또는 10 mg 범위의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.

성분 (a) 대 성분 (b)의 중량 비율은 바람직하게는 (a) 및 (b)의 유리 염기를 기준으로 1:0.001 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 1:0.5 내지 1:4 또는 1:0.03 내지 1:0.07, 가장 바람직하게는 1:0.05 내지 1:0.01의 범위이다.

가장 바람직하게는, 성분 (a) 및 (b)는 (a) 및 (b)의 유리 염기를 기준으로 75/1 mg, 75/5 mg, 150/10 mg, 300/1 mg, 300/5 mg 또는 300/10 mg, 가장 바람직하게는 300/5 또는 300/10 mg의 (a)/(b) 양으로 사용된다. 한 실시양태에서, 300 mg의 (a) 및/또는 10 mg의 (b), 가장 바람직하게는 300/10 mg의 (a)/(b)를 사용하는 높은 약물 로딩을 사용하는 것이 바람직하다.

염, 예컨대 성분 (a)에 대한 헤미푸마레이트 및/또는 예컨대 성분 (b)에 대한 베실레이트를 사용하는 경우, 상기 언급된 비율 및 양은 이에 따라 조정될 것이다.

본 발명에 따른 제약 경구 고정 용량 조합물은 바람직한 용해 프로파일을 나타내기 위해 적절하게 선택될 필요가 있다. 기대치않게 제약 경구 고정 용량 조합물이 정제의 2 내지 15 중량％, 예컨대 2 내지 12 중량％, 예컨대 4, 7 또는 10 중량％의 양의 붕해제를 사용함으로써 바람직한 용해 프로파일을 획득한다는 것이 밝혀졌으며, 상기 중량 백분율은 임의의 선택 필름 코팅 전에 규정된 것이다. 특히, 붕해제는 크로스포비돈(CROSPOVIDONE)이다.

전형적으로, 제약 경구 고정 용량 조합물은 고체 투여 형태, 예컨대 단층 또는 다층 정제, 예컨대 이중층 정제이다.

따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 제약 경구 고정 용량 조합물은 단층의 형태로 존재한다. 본 발명에 따른 단층은 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 (1) 성분 (a)를 임의로는 과립화 액체의 존재 하에 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제와 함께 과립화하여 알리스키렌 과립을 형성하는 단계; (2) 성분 (b)를 예를 들어 롤러 압축에 의해 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제와 함께 과립화하여 암로디핀 과립을 형성하는 단계; (3) 임의로는 생성된 각각의 과립을 건조시키는 단계; (4) 각각의 과립을 체질하는 단계; (5) 임의로는 각각의 과립을 외부 상 부형제와 혼합하는 단계; (6) 각각의 과립을 혼합하는 단계; (7) 단계 (6)으로부터의 물질을 스크리닝하는 단계; (8) 임의로는, 단계 (7)로부터 얻어진 체질된 물질을 추가의 제약상 허용되는 첨가제와 함께 블렌딩하는 단계; (9) 단계 (8)로부터의 블렌드를 압축하여 단층 정제를 형성하는 단계; 및 (10) 임의로는, 얻어진 단층 정제를 필름 코팅하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 각각의 과립을 습식 또는 건식 과립화를 이용하여 제조할 수 있다. 습식 과립화를 위한 예는 수성 또는 유기 습식 과립화, 특히 하기에 기재되는 바와 같은 유기 습식 과립화이다. 건식 과립화의 바람직한 예는 예를 들어 하기에 기재된 바와 같은 롤러 압축을 포함한다. 건식 과립화 방법은 이것이 용매의 사용을 회피하고, 추가의 건조 단계를 피하므로 바람직하다. 한 실시양태에서, 성분 (a)는 습식-과립화된 것이다. 특히, 성분 (b)는 롤러 압축에 의해 과립화된다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 경구 고정 용량 조합물은 성분 (a) 및 (b)를 물리적으로 분리하는 방식으로 설계된다. 본 발명에 따라 요구되는 용해 프로파일에 일치할 수 있는 제약 경구 고정 용량 조합물에 대한 전형적 기술 및 제제화 원리는 다층 정제, 예컨대 이중층 정제를 포함한다.

따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다층 정제, 예컨대 이중층 정제 형태의 제약 경구 고정 용량 조합물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 다층 정제, 예컨대 이중층 정제는, 한 층이 성분 (a)를 함유하고, 또 다른 층이 성분 (b)를 함유하는 것을 특징으로 한다.

다층 정제, 특히 이중층 정제는 당업계에 공지된 방법, 특히 성분 (a) 또는 성분 (b)를 함유하는 개별 정제를 제조하기 위해서 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 각각의 층은 습식 또는 건식 과립화를 이용하여 제조될 수 있다. 습식 과립화의 예는 수성 또는 유기 습식 과립화, 특히 하기 기재된 바와 같은 유기 습식 과립화이다. 건식 과립화의 바람직한 예는, 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 롤러 압축을 포함한다. 건식 과립화 방법은 이것이 용매의 사용을 회피하고, 추가의 건조 단계를 피하므로 바람직하다. 본 발명에 따른 다층 정제, 특히 이중층 정제의 경우, 개개의 층은 동일하거나 상이한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 하나의 층은 습식 과립화에 의해 제조되고, 2번째 층은 롤러 압축에 의해 제조될 수 있거나, 또는 가장 바람직하게는, 두 층이 모두 롤러 압축에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 이중층은 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 (1) 성분 (a)를 임의로는 과립화 액체의 존재 하에 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제와 함께 과립화하여 알리스키렌 과립을 형성하는 단계; (2) 성분 (b)를 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제와 함께 과립화하여 암로디핀 과립을 형성하는 단계; (3) 임의로는 생성된 각각의 과립을 건조시키는 단계; (4) 각각의 과립을 체질하는 단계; (5) 임의로는 각각의 과립을 외부 상 부형제와 함께 혼합하는 단계; 및 (6) 암로디핀 과립 및 알리스키렌 과립을 함께 압축하여 이중층 정제를 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

알리스키렌 과립은, 예를 들어 (1) 알리스키렌 및 제약상 허용되는 첨가제를 혼합하여 블렌딩된 물질을 형성하는 단계; (2) 단계 (1)로부터의 블렌딩된 물질을 과립화 액체, 예를 들어 알콜 액체, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 그의 조합물의 존재 하에, 임의로는 추가 제약상 허용되는 첨가제의 알콜 용액의 존재 하에 과립화하여 알리스키렌 과립, 예컨대 알리스키렌 에탄올 과립을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 이어서, 생성된 알리스키렌 과립은 (1) 혼련; (2) 스크리닝; (3) 건조; 및 (4) 스크리닝 단계를 포함하는 방법으로 처리될 수 있다.

암로디핀 과립은 (1) 암로디핀 및 제약상 허용되는 첨가제를 혼합하여 블렌딩된 물질을 형성하는 단계; (2) 블렌딩된 물질을 체질하는 단계; (3) 추가 부형제를 혼합하는 단계; (4) 단계 (3)으로부터 얻어진 물질을 롤러 압축에 의해 압축하고 스크리닝하여 암로디핀 과립을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

알리스키렌 과립을 형성하기 위해 사용된 과립화 액체는 과립화 분야에 공지된 임의의 액체 또는 액체 혼합물, 예컨대 에탄올, 또는 에탄올과 이소프로판올의 혼합물일 수 있고, 상기 혼합물은 결합제, 예컨대 본원에 기재된 것들을 함유할 수 있다. 에탄올과 이소프로판올의 바람직한 혼합물은 약 50/50 내지 약 99/1 (％ w/w)의 범위이고, 가장 바람직하게는 이것은 약 95/5 (％ w/w)이다.

각각의 알리스키렌 및 암로디핀 과립은 내부 상으로 지칭된다. 상기 기재된 방법의 추가 단계에서, 추가의 제약상 허용되는 첨가제는 알리스키렌 과립 및/또는 암로디핀 과립에 첨가될 수 있다. 이것은 외부 상에 첨가제를 첨가하는 것으로서 기재된다. 따라서, 첨가제는 (내부 상 내의) 과립에 부분적으로, 및 외부 상 내에 부분적으로 분포될 수 있다. 충전제, 윤활제 및 활택제 (존재하는 경우), 더욱 바람직하게는 윤활제는 내부 상 내에 부분적으로, 및 외부 상 내에 부분적으로 분포될 수 있고, 결합제 (존재하는 경우)는 바람직하게는 내부 상의 단지 일부이다.

임의로, 상기 기재된 방법은 단층 또는 다층 정제, 예컨대 이중층 정제를 필름 코팅하는 단계를 포함한다. 필름 코팅은 임의의 적합한 수단에 의해 달성될 수 있다. 적합한 필름 코팅은 공지되어 있고, 시판되거나 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 전형적으로, 필름 코팅 물질은 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 활석 및 착색제와 같은 물질을 포함하는 중합체성 필름 코팅 물질이다. 전형적으로, 필름 코팅 물질은 필름-코팅된 정제의 약 1 중량％ 내지 약 6 중량％ 범위의 필름 코팅을 제공하는 그러한 양으로 적용된다.

상기 기재된 제조 방법 동안, 작업실의 온도 및 습도를 조심스럽게 제어한다. 특히, 온도는 바람직하게는 최대 25℃이고/이거나 상대 습도는 바람직하게는 최대 60％, 예컨대 최대 55％이다. 게다가, 제조 방법 동안 얻어진 임의의 중간체 또는 최종 물질은, 바람직하게는 열 밀봉된 알루미늄 백 내의 밀봉된 폴리백에 저장된다. 바람직하게는, 제조 방법은 15 내지 25℃의 온도에서 수행된다. 또한, 상대 습도가 40 내지 55％인 것이 바람직하다. 이러한 파라미터를 제어하는 것은 임의의 바람직하지 않은 분해 생성물을 피하기에 유리하다.

당업계에서 사용되는 수많은 공지된 과립화, 건조, 체질, 압축 및 블렌딩 방법, 예를 들어 유동층에서의 스프레이 과립화, 고전단 혼합기에서의 습식 과립화, 용융 과립화, 유동층 건조기에서의 건조, 자유-낙하 또는 텀블 블렌더에서의 혼합, 단일-펀치 또는 회전식 타정 프레스 상에서의 정제로의 압축에 주목한다. 블렌딩 단계는 임의의 적합한 수단을 이용하여 수행될 수 있다. 전형적으로, 활성 성분 및 제약상 허용되는 첨가제는 분산 블렌더 또는 분산 혼합기와 같은 적합한 용기로 운송된다. 체질 단계는 임의의 적합한 수단, 예를 들어 진동식 체질을 이용하여 달성될 수 있다. 스크리닝 단계는 임의의 적합한 수단을 이용하여 달성될 수 있다. 압축 단계는 임의의 적합한 수단을 이용하여 수행될 수 있다. 전형적으로 압축은 약 10 kN 내지 약 60 kN 범위, 바람직하게는 약 35 kN의 압축력을 갖는 롤러 압축기를 이용하여 달성된다. 압축은 또한 블렌딩된 분말을 대형 정제로 슬러깅 후, 크기를 감소시킴으로써 수행될 수 있다. 블렌딩 단계는 임의의 적합한 수단을 이용하여 달성될 수 있다. 바람직하게는, 분쇄된 물질은 분산 블렌더에서 윤활제와 같은 제약상 허용되는 첨가제와 함께 종종 블렌딩된다.

본 발명에 따른 정제에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 첨가제는, 비제한적으로, 희석제 또는 충전제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 결합제, 착색제 및 그의 조합을 포함한다. 제약상 허용되는 바람직한 첨가제는 충전제 및 결합제를 포함한다. 제약 경구 고정 용량 조합물 중 각 첨가제의 양은 당업계에서의 통상적인 범위 내에서 변화할 수 있다.

적합한 충전제는, 비제한적으로, 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 셀룰로스 MK GR), 만니톨, 수크로스, 또는 다른 당 또는 당 유도체, 인산수소칼슘, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 그의 조합, 바람직하게는, 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어, 등록 상표명 아비셀, 필트락, 헤베텐 또는 파마셀 하에 구입가능한 제품을 포함한다. 존재하는 경우, 충전제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 1 중량％ 내지 약 40 중량％, 바람직하게는 약 10 중량％ 내지 약 30 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다.

바람직하게는, 다층 정제, 특히 이중층 정제는 존재하는 경우 2개 층 모두에 충전제를 함유한다. 존재하는 경우, 성분 (a)를 함유하는 층 내에 있는 충전제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 1％ 내지 약 40％, 바람직하게는 약 10 중량％ 내지 약 30 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 존재하는 경우, 성분 (b)를 함유하는 층 내에 있는 충전제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 1 중량％ 내지 약 40 중량％, 바람직하게는 약 10 중량％ 내지 약 30 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다.

적합한 희석제는 예를 들어 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스 또는 수크로스 또는 다른 디사카라이드, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 건조 전분, 글루코스 또는 다른 모노사카라이드, 덱스트린 또는 다른 폴리사카라이드, 또는 그의 혼합물이다. 존재하는 경우, 희석제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 1 중량％ 내지 약 60 중량％, 바람직하게는 약 10 중량％ 내지 약 55 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다.

바람직하게는, 다층 정제, 특히 이중층 정제는 2개 층 모두에 희석제를 함유한다. 존재하는 경우, 성분 (a)를 함유하는 층 내에 있는 희석제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 1 중량％ 내지 약 40 중량％, 바람직하게는 약 10 중량％ 내지 약 35 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 존재하는 경우, 성분 (b)를 함유하는 층 내에 있는 희석제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 1 중량％ 내지 약 95 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다.

적합한 결합제는, 비제한적으로, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예컨대 예를 들어, PVP K 30 또는 PVP90F, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어, PEG 4000, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 (둘다 바람직하게는 중간 내지 높은 점도, 예를 들어 점도 등급 3 또는 6 cps), 전젤라틴화 전분 및 그의 조합을 포함한다. 가장 바람직한 결합제는 PVP K 30 또는 PVP90F이다. 존재하는 경우, 결합제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 0.1 중량％ 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 0.5 중량％ 내지 약 15 중량％, 예컨대 0.7 중량％ 내지 5 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다.

다층 정제, 특히 이중층 정제에서, 존재하는 경우, 성분 (a)를 함유하는 층은 바람직하게는 내부 상 내에 결합제를 함유한다. 존재하는 경우, 성분 (a)를 함유하는 층 내에 있는 결합제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 0.1 중량％ 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 0.5 중량％ 내지 약 15 중량％, 예컨대 0.7 중량％ 내지 10 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 존재하는 경우, 성분 (b)를 함유하는 층 내에 있는 결합제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 0.1 중량％ 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 0.2 중량％ 내지 약 10 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 결합제는 성분 (b)를 함유하는 층에서는 제외된다.

적합한 윤활제는, 비제한적으로, 스테아르산마그네슘, 규산알루미늄 또는 규산칼슘, 스테아르산, 쿠티나, PEG 4000-8000, 활석 및 그의 조합, 바람직하게는 스테아르산마그네슘을 포함한다. 존재하는 경우, 윤활제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 0.1 중량％ 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.5 중량％ 내지 약 3 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다.

다층 정제에서, 특히 이중층 정제에서, 존재하는 경우, 성분 (a)를 함유하는 층 내에 있는 윤활제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 0.1 중량％ 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.5 중량％ 내지 약 3 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 존재하는 경우, 성분 (b)를 함유하는 층 내에 있는 윤활제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 0.1 중량％ 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.5 중량％ 내지 약 3 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 윤활제는 성분 (a)를 함유하는 층에서는 제외된다. 바람직하게는, 성분 (b)를 함유하는 층은 내부 상 내에 있는 윤활제를 함유한다.

적합한 붕해제는, 비제한적으로, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (CMC-Na), 가교 PVP (예를 들어, 크로스포비돈, 폴리플라스돈 또는 콜리돈 XL), 알긴산, 알긴산나트륨 및 구아 검, 가장 바람직하게는 가교 PVP (크로스포비돈), 가교 CMC (Ac-Di-Sol), 카르복시메틸스타치-Na (피리모젤(PIRIMOJEL) 및 엑스플로탑(EXPLOTAB))를 포함한다. 가장 바람직한 붕해제는 가교 PVP, 바람직하게는 PVPPXL이다. 붕해제는 정제의 2 내지 15 중량％, 예컨대 2 내지 12 중량％, 예컨대 적어도 4, 7 또는 10 중량％의 양으로 사용되고, 상기 중량 백분율은 임의의 선택적 필름 코팅 전에 규정된 것이다. 특히, 붕해제는 크로스포비돈이다.

다층 정제에서, 특히 이중층 정제에서, 존재하는 경우, 성분 (a)를 함유하는 층 내에 있는 붕해제는 정제의 약 0.5 중량％ 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 1 중량％ 내지 약 15 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다 (임의의 선택된 필름 코팅 전). 존재하는 경우, 성분 (b)를 함유하는 층 내에 있는 붕해제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 1 중량％ 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 2 중량％ 내지 약 10 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는 양쪽 층 모두는 붕해제를 함유한다.

적합한 활택제는, 비제한적으로, 콜로이드성 이산화규소 (예를 들어, 에어로실 200), 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로스, 전분, 활석 및 그의 조합을 포함한다. 존재하는 경우, 활택제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 0.05 중량％ 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.1 중량％ 내지 약 1 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다.

다층 정제에서, 특히 이중층 정제에서, 존재하는 경우, 성분 (a)를 함유하는 층 내에 있는 활택제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 0.05 중량％ 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.1 중량％ 내지 약 1 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 존재하는 경우, 성분 (b)를 함유하는 층 내에 있는 붕해제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전에) 정제의 약 0.05 중량％ 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.1 중량％ 내지 약 1 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 활택제는 성분 (b)를 함유하는 층에서는 제외된다.

본 발명의 제1 실시양태의 제약 경구 고정 용량 조합물은 낮은 위약성의 단층 또는 다층, 예컨대 이중층 정제 제약 경구 고정 용량 조합물이다. 바람직하게는 위약성은 0.8％ 이하이다. 위약성은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 측정되고, 약전 USP <1216> 및 EP 2.9.7 및 JP에서 설명된 조화된 절차를 참조한다.

본 발명의 제약 경구 고정 용량 조합물은 적합한 경도 (예를 들어, 이중층 형태의 경우 약 250 N 내지 약 300 N 범위의 평균 경도)의 단층 또는 다층, 예컨대 이중층 정제 제약 경구 고정 용량 조합물이다. 이러한 평균 경도는 제약 경구 고정 용량 조합물 상에 임의의 필름 코팅을 적용하기 전에 측정된다. 경도는 유럽 약전 4, 2.9.8의 201면에 기재된 방법에 따라 측정될 수 있다. 시험은 둘 중 하나가 다른 하나쪽을 향하여 이동하는 2개의 대향 조(opposing jaw)로 구성된 장치를 이용한다. 상기 대향 조의 평평한 표면은 이동 방향에 대해 수직이다. 대향 조의 파쇄 표면은 평평하고, 정제와의 접촉 영역보다 더 크다. 1 뉴턴(Newton)의 정밀도를 갖는 시스템을 이용하여 장치를 보정한다. 정제는 대향 조 사이에 위치시킨다. 각 측정을 위해서, 인가된 힘의 방향과 동일한 방식으로 정제를 배향시킨다. 예를 들어 10개의 정제에 대해 측정을 실시한다. 결과는 정제를 파쇄하는데 필요한 힘의 평균값, 최소값 및 최대값 (뉴턴)으로 표현된다.

본 발명의 바람직한 실시양태는 필름-코팅된 제약 경구 고정 용량 조합물에 관한 것이다. 적합한 필름 코팅은 공지되어 있고, 시판되거나 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 전형적으로, 필름 코팅 물질은 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 활석 및 착색제와 같은 물질을 포함하는 중합체성 필름 코팅 물질이다. 전형적으로, 필름 코팅 물질은 필름-코팅된 정제의 약 1 중량％ 내지 약 6 중량％ 범위의 필름 코팅을 제공하는 그러한 양으로 적용된다.

본 발명에 따라 생성된 제제는 하기 장점을 나타낸다:

ㆍ 생물학적 동등성 제제, 또는 생물학적 동등성에 가깝게 도달하는 제제가 달성되고;

ㆍ 상대적으로 높은 약물 로딩이 달성되고;

ㆍ 충분한 경도, 위약성에 대한 내성 및 붕해 시간을 갖는 제약 경구 고정 용량 조합물의 제제가 가능하고;

ㆍ 약물 물질의 점착 경향 및 부족한 유동성이 최소로 감소되고;

ㆍ 확실한 제조 공정이 확보되고;

ㆍ 재현가능한 성능으로 귀결되는 제제 및 방법의 스케일-업(Scale-up)이 달성되고;

ㆍ 합리적인 저장수명을 달성하기에 충분한 안정성이 달성되고;

ㆍ 최대 12개월 시점까지 검출된 술폰산 에스테르 또는 마이클 첨가 분해 생성물이 150 ppm 미만이다.

마찬가지로 본 발명은 상기 본원에서 기재된 바와 같은 제약 경구 고정 용량 조합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 제약 경구 고정 용량 조합물은 상기 본원에서 정의된 바와 같은 성분들을 적절한 양으로 후처리하여 단위 제약 경구 고정 용량 조합물을 형성함으로써 생성될 수 있다.

본 발명의 제약 경구 고정 용량 조합물은 수축기 또는 이완기 또는 둘 모두의 혈압을 낮추는데 유용하다. 본 발명이 유용한 상태는 비제한적으로 고혈압 (악성, 본태성, 신장혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기, 또는 다른 2차성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정성 또는 불안정성), 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심근병증, 신기능부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대증, 인지 기능장애 (예컨대 알츠하이머병) 및 졸중, 두통 및 만성 심부전을 포함한다.

본 발명은 마찬가지로 치료상 유효한 본 발명에 따른 제약 경구 고정 용량 조합물을 고혈압 (악성, 본태성, 신장혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기, 또는 다른 2차성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정성 또는 불안정성), 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심근병증, 신기능부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대증, 인지 기능장애, 예를 들어 알츠하이머병, 졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료가 필요한 인간 환자를 비롯한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 마찬가지로 고혈압 (악성, 본태성, 신장혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기, 또는 다른 2차성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정성 또는 불안정성), 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심근병증, 신기능부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대증, 인지 기능장애, 예를 들어 알츠하이머병, 졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료용 의약을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 제약 경구 고정 용량 조합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 마찬가지로 본 발명에 따른 제약 경구 고정 용량 조합물을 포함하는, 고혈압 (악성, 본태성, 신장혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기, 또는 다른 2차성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정성 또는 불안정성), 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심근병증, 신기능부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대증, 인지 기능장애, 예를 들어 알츠하이머병, 졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

궁극적으로, 활성제의 정확한 용량 및 투여되는 특정 제제는 치료되는 상태, 바람직한 치료 지속기간, 및 활성제의 방출 속도와 같은 다수의 인자에 따라 달라진다. 예를 들어, 활성제의 요구량 및 그의 방출 속도는, 특정 활성제의 혈장내 농도가 얼마나 오랫동안 허용되는 수준의 치료 효과를 유지하지 측정하는 공지된 시험관내 또는 생체내 기술에 기초하여 측정될 수 있다.

상기의 기재는 그의 바람직한 실시양태를 포함하여 본 발명을 완전히 개시한다. 본원에 구체적으로 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기하는 특허청구범위의 범위 내에 있다. 추가의 노력 없이도, 당업자는 전술한 내용을 이용하여 본 발명을 그의 최대 범위로 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 설명을 위한 것으로, 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1: 이중층 정제 제제

암로디핀 층의 성분을 본원에 기재된 바와 같이 혼합하고 과립화하고 압축하였다. 알리스키렌 층을 모든 이중층 변형을 위한 구심성 타정기에 채우고, <2.5 kN의 압축력으로 압축하였다. 암로디핀 층을 알리스키렌 층 상부에 첨가하고, 이어서 정제 코어를 16-36 kN로 압축하여 이중층 정제 코어를 수득하였다.

실시예 1.1 - 이중층 정제. 에탄올 알리스키렌 과립화

실시예 2: 에탄올 과립화 단층 정제 제제

실시예 2-1

실시예 2-2

실시예 2-3

실시예: 용해 시험

본 발명에 따른 제제의 용해 특성을 하기에 따라 확인하였다.

어셈블리는 유리 또는 다른 불활성 투명 물질로 이루어진 차폐 용기; 교반 요소로서 블레이드 및 샤프트로 구성된 모터 및 패들로 이루어져 있다. 상기 용기를 임의의 편리한 크기의 적합한 수조에 일부 함침시키거나, 가열 재킷에 위치시켰다. 수조 또는 가열 재킷은 용기의 내부 온도를 시험 동안 37±0.5°로 유지시켰고, 수조의 유체가 계속 일정하게 부드럽게 움직이도록 유지하였다. 어셈블리가 위치한 환경을 비롯하여 어셈블리의 부품은 부드러운 회전 교반 요소로 인한 정도를 넘어서는 심한 운동, 교반 또는 진동을 유발하지 않았다. 시험 동안 견본 및 교반 요소의 관찰을 허용하는 장치의 치수 및 용적은 다음과 같았다: 높이는 160 mm 내지 210 mm이고, 그의 내부 직경은 98 mm 내지 106 mm임. 그의 측면은 상부에서 폭이 넓어졌다. 꼭 맞는 뚜껑을 이용하여 증발을 지연시킬 수 있다.

샤프트는 그의 축이 용기의 수직축으로부터의 어떠한 지점에서도 2 mm을 넘지 않도록 위치시키고, 심한 요동 없이 부드럽게 회전시켰다. 블레이드의 수직 중심선을 블레이드의 바닥이 샤프트의 바닥과 같은 높이가 되도록 샤프트의 축을 통해 통과시켰다. 시험 동안 블레이드 및 용기의 내부 바닥 사이의 거리를 25±2 mm로 유지시켰다. 금속 또는 적합하게는 불활성인 단단한 블레이드 및 샤프트는 단일 물질로 구성되어 있다. 적합한 2-부분의 분리가능한 설계를 이용하여 시험 동안 견고하게 맞물린 어셈블리를 제공할 수 있다. 패들 블레이드 및 샤프트를 적합한 불활성 코팅으로 코팅할 수 있다. 투여 단위를 용기의 바닥에 가라앉게 한 후, 블레이드의 회전을 시작하였다. 소형의 느슨한 조각의 비반응성 물질, 예컨대 불과 수회 회전된 나선형 와이어는 다르게 부유하고 있는 투여 단위에 부착될 수 있다. 다른 입증된 싱커 장치를 이용할 수 있다.

용해 매질* 500 mL를 장치의 용기에 넣고, 장치를 조립하고, 용해 매질을 37±0.5°로 평형을 유지시키고, 온도계를 제거하였다. 투여 형태 단위의 표면에 기포가 생기지 않도록 주의하면서, 하나의 투여 형태 (예를 들어, 정제 또는 캡슐)를 상기 장치에 넣고, 즉시 장치를 100±3 rpm의 속도로 작동시켰다. 명시된 시간 간격 (예를 들어, 10, 20, 30, 45, 60, 90 및 120분) 이내에, 또는 언급된 각 시간에 표본 (≥ 1 mL)을 용해 매질의 표면 및 회전 블레이드의 상부 사이의 중간 영역 (용기 벽면으로부터 1 cm 이상임)으로부터 회수하였다 [주의 - 분석을 위해 회수한 분취량을 37°에서 동량의 새로운 용해 매질로 대체하거나, 또는 매질의 대체가 필요하지 않은 것으로 나타난 경우, 부피 변화를 계산으로 보정할 수 있다. 상기 용기를 시험 동안 계속 차폐시키고, 적합한 시간에서 시험 중인 혼합물의 온도를 확인한다]. 표본을 적합한 필터, 예를 들어 0.45 ㎛의 PVDF 필터 (밀리포어(Millipore))를 통해 여과하고, 여과물의 최초 몇 mL (2 내지 3 mL)를 폐기하였다. HPLC 또는 UV 검출로 분석을 수행하였다. 추가의 투여 형태 단위를 이용하여 시험을 6회 이상 반복하였다.

ㆍ 용해 매질 (pH 2): 탈이온수 1 L 중에 염산 0.85 ml를 용해시킴으로써 수득된 용액)

본 발명에 따라 제조된 정제의 예는 모두 본 발명의 청구범위에 설명된 바와 같이 필요한 용해 특징을 가졌다. 결과를 하기 표에 나타냈다.

실시예 1.1

실시예 2.1

실시예 2.2

실시예 2.3

실시예: 생물학적 동등성 시험

본 발명의 제약 경구 고정 용량 조합물의 생체이용률은 상응하는 자유 용량 조합물의 생체이용률과 비교하였다. 시험 (고정 용량 조합물) 및 기준 (자유 용량 조합물) 투여 형태를 대상체에게 경구로 투여하고, 혈장 샘플을 48시간에 걸쳐 수집하였다. 혈장 샘플을 암로디핀 및 알리스키렌의 농도에 대해 분석하였다. 시험 및 기준 물질을 사용하여 획득된 최대 혈장 농도 (Cmax) 및 혈장 농도 대 시간 곡선 하부 면적 (AUC)에 대해서 통계적 비교를 수행하였다.

본 발명에 따라서 제조된 알리스키렌 및 암로디핀 (300/10 mg)의 고정 용량 조합물을 건강한 인간 지원자에서 개방-표지된 무작위 단일 용량 3 기간 교차 연구에서 10 mg 암로디핀 및 300 mg 알리스키렌 정제의 자유 용량 조합물과 비교하였다. 암로디핀 및 알리스키렌의 고정 용량 조합물 정제의 생체이용률을 자유 용량 조합물과 비교하였고, AUC 및 Cmax 비율에 대한 90％ 신뢰구간 간격은 각각 알리스키렌 및 암로디핀에 대해 0.80-1.25의 간격 내에 있다.

Claims

a) 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염,
b) 치료 유효량의 암로디핀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 그의 베실레이트 염
을 포함하고,
pH 2에서 10분 후 60％ 이하 및 20분 후 98％ 이하의 성분 (a)의 시험관내 용해, 및 20분 후 50％ 이상 및 30분 후 70％ 이상의 성분 (b)의 용해 프로파일을 나타내는 제약 경구 고정 용량 조합물.
제1항에 있어서, 고체 투여 형태인 제약 경구 고정 용량 조합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단층 정제 형태의 제약 경구 고정 용량 조합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가 성분 (b)로부터 물리적으로 분리된 것인 제약 경구 고정 용량 조합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)를 포함하는 층 및 성분 (b)를 포함하는 층을 포함하는 이중층 정제 형태의 제약 경구 고정 용량 조합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제를 정제의 2 내지 15 중량％의 양으로 포함하는 (상기 중량 백분율은 임의의 선택적 필름 코팅 전에 규정됨) 제약 경구 고정 용량 조합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가 습식 과립화에 의해 얻어질 수 있는 과립의 형태인 제약 경구 고정 용량 조합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (b)가 롤러 압축에 의해 얻어질 수 있는 과립의 형태인 제약 경구 고정 용량 조합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가 단위 투여 형태 당 유리 염기 75 내지 300 mg의 범위, 특히 300 mg의 양으로 존재하는 것인 제약 경구 고정 용량 조합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (b)가 단위 투여 형태 당 1 내지 20 mg의 범위, 특히 10 mg의 양으로 존재하는 것인 제약 경구 고정 용량 조합물.
고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심근병증, 신기능부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대증, 인지 기능장애, 졸중, 두통 및 만성 심부전, 특히 고혈압의 치료를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제약 경구 고정 용량 조합물의 용도.
(1) 성분 (a)를 임의로는 과립화 액체의 존재 하에 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제와 함께 과립화하여 알리스키렌 과립을 형성하는 단계; (2) 성분 (b)를 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제와 함께 과립화하여 암로디핀 과립을 형성하는 단계; (3) 임의로는 생성된 각각의 과립을 건조시키는 단계; (4) 각각의 과립을 체질하는 단계; (5) 임의로는 각각의 과립을 외부 상 부형제와 혼합하는 단계; 및 (6) 암로디핀 과립 및 알리스키렌 과립을 함께 압축하여 이중층 정제를 형성하는 단계를 포함하는, 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제약 경구 고정 용량 조합물의 제조 방법.
(1) 성분 (a)를 임의로는 과립화 액체의 존재 하에 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제와 함께 과립화하여 알리스키렌 과립을 형성하는 단계; (2) 성분 (b)를 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제와 함께 과립화하여 암로디핀 과립을 형성하는 단계; (3) 임의로는 생성된 각각의 과립을 건조시키는 단계; (4) 각각의 과립을 체질하는 단계; (5) 임의로는 각각의 과립을 외부 상 부형제와 혼합하는 단계; (6) 각각의 과립을 혼합하는 단계; (7) 단계 (6)으로부터의 물질을 스크리닝하는 단계; (8) 임의로는 단계 (7)로부터 얻어진 체질된 물질을 추가의 제약상 허용되는 첨가제와 함께 블렌딩하는 단계; (9) 단계 (8)로부터의 블렌드를 압축하여 단층 정제를 형성하는 단계; 및 (10) 임의로는 얻어진 단층 정제를 필름 코팅하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제3항 및 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제약 경구 고정 용량 조합물의 제조 방법.