MX2011002988A - Combinacion de dosis fija en la forma de una tableta de dos capas o de una sola capa de alisquireno y amlodipina. - Google Patents

Combinacion de dosis fija en la forma de una tableta de dos capas o de una sola capa de alisquireno y amlodipina.

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Robert Frank Wagner
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Abstract

La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica de dosis oral fija, la cual comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de Alisquireno, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, b) una cantidad terapéuticamente efectiva de Amlodipina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la combinación farmacéutica de dosis oral fija muestra una disolución in vitro del componente (a) del 60 por ciento o menos después de 10 minutos, y del 98 por ciento o menos después de 20 minutos, y un perfil de disolución del componente (b) del 50 por ciento o más después de 20 minutos, y del 70 por ciento o más después de 30 minutos, a un pH de 2, siendo esta combinación farmacéutica de dosis oral fija, bioequivalente o cercana a alcanzar la bioequivalencia, a una combinación de dosis libre de Alisquireno y Amlodipina.

Description

COMBINACIÓN DE DOSIS FIJA EN LA FORMA DE UNA TABLETA DE DOS CAPAS O DE UNA SOLA CAPA DE ALISQUIRENO Y AMLODIPIN A La presente invención se relaciona con combinaciones farmacéuticas de dosis oral fija, las cuales comprenden un inhibidor de renina oralmente activo, Alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un bloqueador del canal de calcio (CBB), Amlodipina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como ingredientes activos, en un vehículo adecuado. En particular, la presente invención proporciona formulaciones galénicas que comprenden la sal de hemi-fumarato de Alisquireno en combinación con la sal de besilato de Amlodipina. La presente invención también se refiere a procesos para su preparación, y a su uso como medicamentos.
La renina liberada desde los ríñones disocia el angiotensinógeno en la circulación para formar el decapéptido de angiotensina I. A su vez, éste es disociado por la enzima convertidora de angiotensina en los pulmones, ríñones, y otros órganos, para formar el octapéptido de angiotensina II. El octapéptido aumenta la presión sanguínea tanto directamente mediante vasoconstricción arterial, como indirectamente mediante la liberación de las glándulas suprarrenales de la hormona de retención del ión de sodio aldosterona, siendo esto acompañado por un aumento en el volumen del fluido extracelular. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina provocan aproximadamente una reducción en la formación de la angiotensina I. Como resultado, se produce una cantidad más pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esta hormona peptídica activa es la causa directa, por ejemplo, del efecto anti-hipertensivo de los inhibidores de renina. De acuerdo con lo anterior, los inhibidores de renina, o las sales de los mismos, se pueden emplear, por ejemplo, como anti-hipertensivos, o para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva.
Se sabe que el inhibidor de renina, Alisquireno, en particular un hemi-fumarato del mismo, es efectivo como tratamiento para reducir la presión sanguínea sin importar la edad, el sexo, o la raza, y también es bien tolerado. El Alisquireno en la forma de la base libre está representado por la siguiente fórmula: y se define químicamente como la 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxo-propil)-2,7-di-(1 -metil-etil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-octanamida. Como se describe anteriormente, se prefiere más la sal de hemi-fumarato de la misma, la cual se da a conocer específicamente en la Patente Europea Número EP 678503 A como el Ejemplo 83.
La Amlodipina es un bloqueador del canal de calcio (CBB) conocido, y la combinación con Alisquireno se describe, por ejemplo, en la Publicación Internacional Número WO02/40007.
El Alisquireno es una sustancia de fármaco difícil de formular debido a sus propiedades físico-químicas y no es trivial hacer formulaciones orales en la forma de tabletas de una manera confiable y robusta. Por ejemplo, el Alisquireno tiene un hábito de cristalización en forma de aguja, que tiene una influencia negativa sobre las propiedades a granel de la sustancia de fármaco, por ejemplo, las propiedades de flujo y la densidad de volumen. El comportamiento de compresión de la sustancia de fármaco es pobre, conduciendo a débiles enlaces inter-partículas y a cambios de polimorfismo bajo presión. El Alisquireno tiene un fuerte componente elástico que también conduce a un debilitamiento de los enlaces inter-partículas. La calidad de la sustancia de fármaco es muy variable, con efectos sobre la procesabilidad de una tableta, por ejemplo, la distribución de tamaños de partículas, la densidad a granel, la fluidez, el comportamiento de humectación, el área superficial, y la tendencia a la adhesión. Más aún, el Alisquireno es altamente higroscópico. Después del contacto con el agua y de la remoción del agua, cambia el polimorfismo de la sustancia de fármaco hasta un estado amorfo, el cual muestra una estabilidad inferior, comparándose con el estado cristalino. En adición, en el caso particular de una alta dosis de Alisquireno o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (hasta 300 miligramos de la base libre por tableta), hace necesaria una alta carga de fármaco con el fin de lograr un tamaño de tableta razonable.
La combinación de estos problemas hace extremadamente difícil un proceso de elaboración de tabletas convencional. En la Publicación Internacional Número WO2005/089729 se describe una forma de dosificación oral sólida de Alisquireno.
Se prefiere la administración de agentes farmacéuticos por medio de la vía oral, debido a que esto permite la auto-administración por parte de los pacientes. En general, es desafiante el desarrollo de las formulaciones de combinación de dosis oral fija utilizando ciertos ingredientes activos. Cuando se formulan combinaciones de dosis oral fija, es conveniente proporcionar una forma de dosificación adecuada para el paciente, que sea bioequivalente a la combinación de dosis libre correspondiente de los mismos ingredientes activos, con el fin de ahorrar tiempo y costos en el desarrollo de la combinación de dosis fija. El desarrollo de combinaciones de dosis fija que sean bioequivalentes a la combinación de dosis libre es desafiante, debido a la multiplicidad de problemas que se presentan por las propiedades farmacocinéticas y farmacéuticas de los fármacos que se busca combinar.
Las dificultades encontradas con el Alisquireno, cuando se preparan formulaciones orales en la forma de tabletas de una manera confiable y robusta, se pueden potenciar cuando se utiliza en combinación con otros agentes terapéuticos, en particular Amlodipina, por las razones mencionadas anteriormente.
Las preparaciones de formulaciones estables de Alisquireno, en particular de la sal de hemi-fumarato de Alisquireno, con la sal de besilato de Amlodipina, son desafiantes. Por ejemplo, se ha encontrado que se pueden formar productos de degradación como un resultado de una reacción de adición de Michael entre el ácido fumárico y cualquiera de los dos ingredientes activos. Por ejemplo, se puede formar un producto de degradación de adición de Michael a partir de la reacción entre el Alisquireno y el ácido fumárico, y/o se puede formar un producto de degradación de adición de Michael a partir de la reacción entre la Amlodipina y el ácido fumárico; en particular, bajo condiciones de temperatura y/o humedad elevadas. En adición, se ha encontrado que, en la presencia de un alcohol, en particular de un alcohol que se esté utilizando para la preparación de las formulaciones mediante granulación húmeda, tal como etanol o isopropanol, el besilato de Amlodipina puede reaccionar con el alcohol para formar un derivado de éster sulfónico, por ejemplo, el bencen-sulfonato de etilo o el bencen-sulfonato de isopropilo. Todas estas posibles reacciones secundarias hacen que la preparación de estas formulaciones sea extremadamente difícil y desafiante.
En el caso en el que las dosis terapéuticas de Amlodipina y/o de Alisquireno son altas, cuando se combinan los dos fármacos, se desea mucho que las cantidades de excipientes se mantengan en un mínimo, para evitar formulaciones excesivamente grandes. A pesar de ese hecho, la form ulación todavía debe cumpli r con todos los requerimientos anteriores.
De conform idad con lo anterio r, se necesita desarrollar u na formulación galénica adecuada y robusta que supere los problemas anteriores en relación con las propiedades del Alisqui reno cuando se form ula j unto con la Amlodipi na.
De una manera sorprendente, se ha encontrado que se requiere de cierto perfil de disolución de los dos i ngredientes activos , con el objeto de lograr una form ulación galénica robusta de la com binación , que sea de preferencia bioequivalente, o que se acerque mucho a alcanzar la bioequivalencia , a la combinación de dosis libre correspondiente. A parti r de las propiedades de sol ubilidad y de absorción de los ing redientes activos individuales , no se esperaría que el perfil de disolución sea crítico para alcanzar la bioequivalencia.
La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica de dosis oral fija, la cual comprende: a) u na cantidad terapéuticam ente efectiva de Alisqui reno , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, b) una cantidad terapéuticamente efectiva de Amlodipina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la m isma, en donde la com binación farmacéutica de dosis oral fija muestra una disolución in vitro del componente (a) del 60 por ciento o menos después de 1 0 m i nutos, y del 98 por ciento o menos después de 20 mi n utos, y un perfil de disolución del componente (b) del 50 por ciento o más después de 20 minutos, y del 70 por ciento o más después de 30 minutos, a un pH de 2.
Esta combinación farmacéutica de dosis oral fija es bioequivalente, o está cerca de alcanzar la bioequivalencia, a una combinación de dosis libre de Alisquireno y Amlodipina. Fue sorprendente que se logró el perfil de los datos de disolución anteriores con las formulaciones, en particular las tabletas de múltiples capas, tales como de dos capas, y de una sola capa, de acuerdo con la presente invención.
Las formulaciones de acuerdo con la presente invención son formulaciones robustas. De acuerdo con lo anterior, la adición de Michael o los productos de degradación de éster sulfónico, anteriormente mencionados, detectados hasta un punto del tiempo de seis meses, para las formulaciones descritas en la presente, estuvieron debajo del límite de la especificación del 0.5 por ciento o de 150 partes por millón. Con respecto a la estabilidad física, no se han observado cambios para la apariencia de las formulaciones de la presente invención. En adición, las formulaciones de acuerdo con la presente invención, cuando se almacenan a o debajo de 25°C en botellas de polietileno de alta densidad con un desecante, tal como una lata de gel de sílice, soportan un período de re-prueba de cuando menos doce meses. De una manera similar, los empaques de burbuja en ACLAR 4000 (lámina de burbuja de dos capas formada de poli-cloruro de vinilo y poli-cloro-trifluoro-etileno) y ALu-alu, soportan (empaque de burbuja formado de película de múltiples capas de poliamida / lámina de aluminio / poli-cloruro de vinilo respaldada con una lámina de aluminio laqueada sellable por calor) un período de re-prueba de cuando menos doce meses, cuando se almacenan a o debajo de 25°C.
A través de toda la presente solicitud, los diferentes términos son como se definen en seguida: Como se utiliza en la presente, "combinación de dosis fija" se refiere a una combinación de dosis definidas de dos fármacos o ingredientes activos presentados en una sola unidad de dosificación (por ejemplo, una tableta o una cápsula), y que se administran como tales; además, como se utiliza en la presente, "combinación de dosis libre" se refiere a una combinación de dos fármacos o ingredientes activos administrados de una manera simultánea, pero como dos unidades de dosificación distintas.
Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refieren a la cantidad de ingrediente o agente activo, la cual detiene o reduce el progreso de la condición que se trata, o que de otra manera cura completa o parcialmente, o actúa como paliativo de la condición. Los términos "fármacos", "sustancias activas", "ingredientes activos", "agentes activos", etcétera, como se utilizan en la presente, se refieren a los componentes (a) y (b), a menos que se especifique de otra manera. Cada uno de los componentes a) ó b) se puede referir como un "fármaco", "sustancia activa", "ingrediente activo", "agente activo", etcétera.
En lo anterior y en lo siguiente, se entenderá que el término "Alisquireno", si no se define específicamente, significa la base libre, así como la sal del mismo, en especial una sal farmacéuticamente efectiva del mismo, tal como hemi-fumarato, sulfato de hidrógeno, orotato o nitrato, más preferiblemente un hemi-fumarato del mismo. De una manera muy preferible, el Alisquireno se utiliza como el hemi-fumarato del mismo.
El Alisquireno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, se puede preparar de una manera conocida por sí misma, en especial como se describe en la Patente Europea Número EP 678503A, por ejemplo en el Ejemplo 83.
En lo siguiente, se debe entender que el término "Amlodipina", si no se define de una manera específica, significa tanto la base libre como una sal de la misma, en especial una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, más preferiblemente una sal de besilato de la misma. De una manera muy preferible, la Amlodipina se utiliza como la sal de besilato de la misma.
Perfil de Liberación: El término "liberación", como se utiliza en la presente, se refiere a un proceso mediante el cual se pone en contacto la combinación farmacéutica de dosis oral fija con un fluido, y el fluido transporta los fármacos hacia afuera de la forma de dosificación, hacia el fluido que rodea a la forma de dosificación. La combinación de velocidad de suministro y duración de suministro exhibida por una forma de dosificación dada en un paciente se puede describir como su perfil de liberación in vivo. Los perfiles de liberación de las formas de dosificación pueden exhibir diferentes velocidades y duraciones de liberación, y pueden ser continuos. Los perfiles de liberación continuos incluyen los perfiles de liberación en donde uno o más ingredientes activos se liberan continuamente, ya sea a una velocidad constante o variable.
Cuando se combinan dos o más componentes que tienen diferentes perfiles de liberación en una forma de dosificación, los perfiles de liberación individuales resultantes de los dos componentes pueden ser iguales o diferentes, comparándose con una forma de dosificación que tenga solamente uno de los componentes. Por consiguiente, los dos componentes pueden afectar al perfil de liberación del otro, conduciendo a un perfil de liberación diferente para cada componente individual.
Una forma de dosificación de dos componentes puede exhibir perfiles de liberación de los dos componentes que sean idénticos o diferentes uno del otro. El perfil de liberación de una forma de dosificación de dos componentes, en donde cada componente tenga un perfil de liberación diferente, se puede describir como "asincrónico". Este perfil de liberación abarca tanto (1) diferentes liberaciones continuas, en donde de preferencia el componente (b) se libera a una velocidad más lenta que el componente (a), como (2) un perfil en donde uno de los componentes (a) y (b), de preferencia el componente (b), se libera continuamente, y el otro de los componentes (a) y (b), de preferencia el componente (a), se modifica para liberarse continuamente con una demora de tiempo.
También es posible una combinación de dos perfiles de liberación para un fármaco, por ejemplo, el 50 por ciento del fármaco en liberación continua, y el 50 por ciento del mismo fármaco en liberación continua con una demora de tiempo.
Liberación Inmediata: Para los propósitos de la presente solicitud, una formulación de liberación inmediata es una formulación que muestra una liberación de las sustancias activas que no se modifica deliberadamente mediante un diseño de formulación o método de elaboración especial.
Liberación Modificada: Para los propósitos de la presente solicitud, una formulación de liberación modificada es una formulación que muestra una liberación de las sustancias activas, que es modificada deliberadamente mediante un diseño de formulación o método de elaboración especial. Esta liberación modificada se puede obtener típicamente retardando el tiempo de liberación de uno o ambos componentes, de preferencia del componente (a). Típicamente, para los propósitos de la presente invención, una liberación modificada se refiere a una liberación durante 5 horas, tal como una liberación durante 3 horas, o inclusive menos. La liberación modificada, como se utiliza en la presente, pretende abarcar tanto una liberación continua diferente a través del tiempo de los dos componentes, como una liberación demorada en donde uno de los componentes, de preferencia el componente (a), se libera solamente después de un lapso de tiempo. Esta forma de liberación modificada se puede producir mediante la aplicación de recubrimientos modificadores de la liberación, por ejemplo, un recubrimiento de difusión, a las sustancias de fármaco, o a un núcleo que contenga a las sustancias de fármaco, o mediante la creación de una matriz modificadora de liberación que empotre a las sustancias de fármaco.
El término "demora de tiempo", como se utiliza en la presente, se refiere al período de tiempo entre la administración de una forma de dosificación que comprende la composición de la invención, y la liberación del ingrediente activo a partir de un componente particular de la misma.
El término "lapso de tiempo", como se utiliza en la presente, se refiere al tiempo entre la liberación del ingrediente activo a partir de un componente de la forma de dosificación, y la liberación del ingrediente activo a partir de otro componente de la forma de dosificación.
Desintegración: El término "desintegración", como se utiliza en la presente, se refiere a un proceso en donde la combinación farmacéutica de dosis oral fija, típicamente por medio de un fluido, cae descomponiéndose en partículas separadas y se dispersa. La desintegración se logra cuando la forma de dosificación oral sólida está en un estado en el que cualquier residuo de la forma de dosificación oral sólida, con la excepción de los fragmentos de recubrimiento insoluble o de la cubierta de la cápsula, si están presentes, restante sobre la malla del aparato de prueba, es una masa blanda que no tiene un núcleo palpablemente firme de acuerdo con USP<701>. El fluido para determinar la propiedad de desintegración es agua, tal como agua del grifo o agua desionizada. El tiempo de desintegración se mide mediante los métodos convencionales conocidos por la persona experta en este campo; véase el procedimiento armonizado estipulado en las Farmacopeas USP <701> y EP 2.9.1 y JP.
Erosión: El término "erosión", como se utiliza en la presente, se refiere a un proceso mediante el cual, la combinación farmacéutica de dosis oral fija se puede desgastar, disminuir, o deteriorar, cuando se coloca en un medio ambiente externo (por ejemplo, un medio de disolución, los fluidos corporales, etc.). En contraste con la desintegración, la combinación farmacéutica de dosis oral fija no se dispersa separándose, sino que en su lugar llega a hacerse más pequeña con el tiempo a medida que procede el proceso de erosión. Velocidad de Disolución: El término "disolución", como se utiliza en la presente, se refiere a un proceso mediante el cual una sustancia sólida, en la presente los ingredientes activos, se dispersa en una forma molecular en un medio. La velocidad de disolución de los ingredientes activos de la combinación de dosis fija oral farmacéutica de la invención, se define por la cantidad de sustancia de fármaco que entra en solución por unidad de tiempo bajo condiciones estandarizadas de interfase de líquido/sólido, temperatura, y composición de solvente. La velocidad de disolución se mide mediante métodos convencionales conocidos por la persona experta en la materia, véase el procedimiento armonizado estipulado en las Farmacopeas USP <711> y EP 2.9.3 y JP. Para los propósitos de esta invención, la prueba es para medir la disolución de los ingredientes activos individuales, que se lleva a cabo siguiendo la Farmacopea USP <711> a un pH de 2, utilizando un elemento de agitación de paletas a 100 rpm (rotaciones por minuto). El medio de disolución es de preferencia un regulador, típicamente un regulador de fosfato, en especial uno como se describe en el ejemplo de "Prueba de Disolución". La molaridad del regulador es de preferencia de 0.01M.
Físicamente Separada: El término "físicamente separada", como se define en la presente, se refiere a una combinación farmacéutica de dosis oral fija que contiene ambos componentes (a) y (b) formulados para minimizar el contacto físico, de tal manera que el perfil de disolución sea tan similar como sea posible a la combinación de dosis libre de (a) y (b) con respecto al área debajo de la curva (AUC), y de preferencia también a la máxima concentración en plasma (Cmax), para aproximarse o alcanzar la bioequivalencia. En una modalidad, "físicamente separada" se refiere a una combinación farmacéutica de dosis oral fija que contiene ambos componente (a) y (b) formulados de tal manera que no se mezclan uno con el otro en el mismo vehículo, sino que están separados. Esta separación física de los dos componentes (a) y (b) en una forma de dosificación se puede lograr por diferentes medios conocidos en la técnica, por ejemplo, ya sea mediante la formulación de los componentes (a) y (b) respectivos en capas o cubiertas separadas, para obtener, por ejemplo, una formulación de dos capas, o una tableta recubierta en seco (núcleo en una cubierta), o mediante la utilización de sistemas en partículas (multiparticulados) que comprendan partículas de diferentes poblaciones del componente (a) y el componente (b), respectivamente, para obtener, por ejemplo, cápsulas, saquitos, paquetes de barras rellenas con multiparticulados, tabletas obtenidas a partir de la compresión de multiparticulados, y minitabletas obtenidas a partir de la compresión de multiparticulados, tales como gránulos o perlas, que subsiguientemente se pueden rellenar en cápsulas. Otra forma de una separación física es una cápsula llenada con: 1) multiparticulados de uno de los componentes, y 2) una tableta, varias tabletas, o minitabletas obtenidas a partir de la compresión de multiparticulados, tales como gránulos o perlas, del otro componente.
El término "particulado", como se utiliza en la presente, se refiere a un estado de materia que se caracteriza por la presencia de partículas, esferas, perlas, o gránulos separados, sin importar su tamaño, forma, o morfología. Cuando está presente una pluralidad de particulados, éstos son referidos como multiparticulados. Típicamente, los particulados tienen un tamaño promedio menor de aproximadamente 3 milímetros, de preferencia de entre aproximadamente 1 miera y 3 milímetros. "Tamaño de partícula promedio" significa que cuando menos el 50 por ciento de los particulados tienen un tamaño de partícula menor de aproximadamente el valor dado, en peso. El tamaño de las partículas se puede determinar con base en el tamaño de partícula promedio en peso, medido mediante técnicas de medición de tamaños de partículas convencionales bien conocidas por los expertos en este campo. Estas técnicas incluyen, por ejemplo, fraccionamiento de flujo de campo de sedimentación, espectroscopia de correlación de fotones, dispersión de luz, y centrifugación de disco.
El término "tabletas pequeñas", dentro del alcance de esta solicitud, denota las tabletas con un tamaño global de aproximadamente 3 a 5 milímetros.
El término "minitabletas", dentro del alcance esta solicitud, denota tabletas pequeñas con un peso global de aproximadamente 2 a 30 miligramos, por ejemplo de aproximadamente 4 a 9 miligramos, por ejemplo de aproximadamente 7 miligramos en su forma no recubierta. Las minitabletas son una forma específica de multiparticulados, como se definen en la presente. Se pueden preparar como se describe en la presente, incluyendo la preparación a partir de otros multiparticulados más pequeños, tales como gránulos o perlas. Las minitabletas pueden tener cualquier forma para tabletas conocida por la persona experta, por ejemplo redonda, por ejemplo con un diámetro de aproximadamente 1.25 a 3 milímetros; cilindrica, por ejemplo con una cara superior convexa y una cara inferior convexa, y, por ejemplo, con un diámetro cilindrico y altura independientemente uno de la otra, de 1 a 3 milímetros; o minitabletas biconvexas, por ejemplo, cuya altura y diámetro son aproximadamente iguales, y son de 1.25 a 3 milímetros.
De una manera preferible, los multiparticulados tienen un recubrimiento de liberación controlada. Específicamente, si se utiliza una mezcla de multiparticulados del componente (a) y del componente (b), los multiparticulados respectivos comprenden diferentes recubrimientos de liberación controlada, con el objeto de proporcionar diferentes perfiles de liberación controlada.
Bioequivalencia: El término "bioequivalencia", como se utiliza en la presente, está relacionado con la biodisponibilidad, como sigue. El término "biodisponibilidad", como se utiliza en la presente, se define como una medida de la velocidad y la cantidad de ingrediente activo que llega a la circulación sistémica sin cambios en seguida de la administración de la forma de dosificación. La biodisponibilidad de la combinación farmacéutica de dosis oral fija de la presente invención se compara con aquélla de las combinaciones de dosis libre correspondientes. Las formulaciones de prueba (combinación de dos fija) y de referencia "combinación de dosis libre" se administran oralmente a los sujetos, y se recolectan muestras de plasma a través del tiempo. Las muestras de plasma se analizan para determinar la concentración de Amlodipina y Alisquireno. Se lleva a cabo una comparación estadística sobre la máxima concentración en plasma (Cmax) alcanzada con las formulaciones de prueba y de referencia, y sobre el área debajo de la curva (AUC) de concentración en plasma contra el tiempo. Para que las formulaciones de prueba y de referencia sean bioequivalentes, los intervalos de confianza del 90 por ciento para las proporciones AUC y Cmax deben caer dentro de 0.8 a 1.25. La obtención de la bioequivalencia entre los productos de prueba y de referencia es desafiante, en particular para las combinaciones de ingredientes activos, y no se puede predecir el resultado a priori.
En una modalidad, la combinación farmacéutica de dosis oral fija de la presente invención tiene un perfil de liberación para uno o ambos ingredientes activos, en particular para el Alisquireno, de tal manera que el intervalo de confianza del 90 por ciento para las AUC(s) es de 0.65 a 1.35, más preferiblemente de 0.7 a 1.30, todavía de una manera más preferible e 0.75 a 1.25, y de una forma muy preferible de 0.8 a 1.25.
En otra modalidad, la combinación farmacéutica de dosis oral fija de la presente invención tiene un perfil de liberación para uno o ambos ingredientes activos, en particular para el Alisquireno, de tal manera que el intervalo de confianza del 90 por ciento para las Cmax(s) es de 0.4 a 1.35, más preferiblemente de 0.5 a 1.30, todavía de una manera más preferible de 0.7 a 1.25, y muy preferiblemente de 0.8 a 1.25.
Es preferible que cuando menos las AUC(s), más preferiblemente tanto las AUC(s) como las Cmax(s) estén dentro de los intervalos anteriormente mencionados. En virtud de esto, la combinación farmacéutica de dosis oral fija de la presente invención será bioequivalente, o estará cerca de alcanzar la bioequivalencia, a una combinación de dosis libre de Alisquireno y Amlodipína.
En una modalidad de la presente invención, el componente (a) está presente en una cantidad en el intervalo del 10 al 45 por ciento, tal como del 20 al 35 por ciento en peso, basándose en el peso total de la combinación farmacéutica de dosis oral fija. Estos porcentajes se basan en la base libre del componente (a), y si se utiliza una sal, los porcentajes se adaptarán de acuerdo con lo mismo.
En otra modalidad de la presente invención, el componente (a) está presente en una cantidad en el intervalo del 20 al 60 por ciento, tal como del 25 al 55 por ciento en peso, basándose en el peso total de los gránulos que comprenden el componente (a). Estos porcentajes se basan en la base libre del componente (a), y si se utiliza una sal, los porcentajes se adaptarán de acuerdo con lo mismo.
En particular, el componente (a) está presente en una cantidad en el intervalo de 85 miligramos a 300 miligramos de la base libre por combinación farmacéutica de dosis oral fija unitaria.
En una modalidad de la presente invención, el componente (a) está presente en una cantidad en el intervalo de 75 a 300 miligramos, tal como de 150 a 300 miligramos de la base libre por combinación farmacéutica de dosis oral fija unitaria, en particular de 75, 150, ó 300 miligramos, tal como de 150 o de 300 miligramos.
En una modalidad particular de la presente invención, el componente (b) está presente en una cantidad en el intervalo del 0.5 al 5 por ciento, tal como del 0.5 al 3 por ciento, en particular del 0.5 al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la combinación farmacéutica de dosis oral fija. Estos porcentajes se basan en la base libre del componente (b), y si se utiliza una sal, los porcentajes se adaptarán de acuerdo con lo mismo.
En otra modalidad particular de la presente invención, el componente (b) está presente en una cantidad en el intervalo del 0.5 al 5 por ciento, tal como del 1 al 4 por ciento, en particular del 2 al 4 por ciento en peso, basándose en el peso total de los gránulos que comprenden el componente (b). Estos porcentajes se basan en la base libre del componente (b), y si se utiliza una sal, los porcentajes se adaptarán de acuerdo con lo mismo.
Se prefiere que el componente (b) esté presente en una cantidad en el intervalo de 1 a 20 miligramos, tal como de 2.5 a 10 miligramos, más preferiblemente de 5 miligramos a 10 miligramos por forma de dosificación unitaria, en particular de 5 ó de 10 miligramos.
La proporción en peso del componente (a) al componente (b) de preferencia está en el intervalo de 1:0.001 a 1:5, más preferiblemente de 1:0.5 a 1:4, o de 1:0.03 a 1:0.07, más preferiblemente de 1:0.05 a 1:0.01, basándose en las bases libres de (a) y (b).
De una manera muy preferible, los componentes (a) y (b) se utilizan en cantidades de 75/1 miligramos, 75/5 miligramos, 150/10 miligramos, 300/1 miligramos, 300/5 miligramos, ó 300/10 miligramos, más preferiblemente de 300/5 miligramos o de 300/10 miligramos de (a)/(b), basándose en la base libre de (a) y (b). En una modalidad, se prefiere utilizar una alta carga de fármaco, utilizando 300 miligramos de (a) y/o 10 miligramos de (b), más preferiblemente 300/10 miligramos de (a)/(b).
Cuando se utilizan sales, tales como el hemi-fumarato para el componente (a), y/o tales como el besilato para el componente (b), las proporciones y cantidades mencionadas anteriormente se adaptarán de acuerdo con lo mismo.
La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con la presente invención necesita seleccionarse apropiadamente para mostrar el perfil de disolución deseado. De una manera inesperada, se encontró que las combinaciones farmacéuticas de dosis oral fija alcanzan el perfil de disolución deseado mediante la utilización de un desintegrante en una cantidad del 2 al 15 por ciento, tal como del 2 al 12 por ciento, tal como del 4, 7, ó 10 por ciento en peso de la tableta, siendo este porcentaje en peso definido antes de cualquier recubrimiento de película opcional. En particular, el desintegrante es crospovidona.
Típicamente, la combinación farmacéutica de dosis oral fija es una forma de dosificación sólida, tal como una tableta en una sola capa o en múltiples capas, tal como en dos capas.
Por consiguiente, en una modalidad, la combinación farmacéutica de dosis oral fija de la presente invención está en la forma de una monocapa. Las monocapas de acuerdo con la presente invención se pueden elaborar mediante métodos conocidos en la materia, por ejemplo, mediante un método que comprende los pasos de: (1) granular el componente (a) con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en la presencia de un líquido de granulación, para formar un granulado de Alisquireno; (2) granular el componente (b) con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, mediante compactación con rodillo, para formar un granulado de Amlodipina; (3) opcionalmente secar los granulados respectivos resultantes; (4) tamizar los granulados respectivos; (5) opcionalmente mezclar los granulados respectivos con excipientes de fase externa; (6) mezclar los granulados respectivos; (7) tamizar el material del paso (6); (8) opcionalmente mezclar el material tamizado obtenido de (7) junto con aditivos farmacéuticamente aceptables adicionales; (9) comprimir la mezcla de (8) para formar una tableta de una sola capa, y (10) opcionalmente recubrir con película la tableta de una sola capa obtenida. Los granulados respectivos se pueden preparar utilizando granulación húmeda o seca. Los ejemplos para la granulación húmeda son granulación húmeda acuosa u orgánica, en particular granulación húmeda orgánica, como se describe más adelante. Los ejemplos preferidos de la granulación seca incluyen compactación con rodillo como se describe, por ejemplo, más adelante. Los métodos de granulación seca son los preferidos, debido a que éstos circunvienen el uso de solventes y evitan pasos de secado adicionales. En una modalidad, el componente (a) se granula en húmedo. En particular, el componente (b) se granula mediante compactación con rodillo.
En otra modalidad, la combinación farmacéutica de dosis oral fija de la presente invención se diseña de tal manera que los componentes (a) y (b) están físicamente separados. Las tecnologías típicas y los principios de formulación para combinaciones farmacéuticas de dosis oral fija capaces de concordar con el perfil de disolución requerido de acuerdo con la presente invención incluyen las tabletas de múltiples capas, tales como las tabletas de dos capas.
Por consiguiente, en otra modalidad, la presente invención se refiere a una combinación farmacéutica de dosis oral fija en la forma de una tableta de múltiples capas, tal como de dos capas.
Las tabletas de múltiples capas, tales como de dos capas, de conformidad con la presente invención, se caracterizan porque una capa contiene al componente (a), y otra capa contiene al componente (b).
Las tabletas de múltiples capas, en particular las tabletas de dos capas, se pueden elaborar mediante los métodos conocidos en este campo, en particular, los métodos descritos para la preparación de las tabletas individuales que contengan ya sea al componente (a) o bien al componente (b). De una manera preferible, cada una de las capas se puede preparar utilizando granulación húmeda o seca. Los ejemplos para la granulación húmeda son la granulación húmeda acuosa u orgánica, en particular la granulación húmeda orgánica como se describe más adelante. Los ejemplos preferidos de granulación seca incluyen compactación con rodillo, como se describe, por ejemplo, más adelante. Se prefieren los métodos de granulación seca, debido a que éstos circunvienen el uso de solventes, y evitan los pasos de secado adicionales. Para la tableta de múltiples capas, en particular para la tableta de dos capas, de acuerdo con la presente invención, las capas individuales se pueden preparar mediante procesos iguales o diferentes, por ejemplo, una capa se puede preparar mediante granulación húmeda, y la segunda capa se puede preparar mediante compactación con rodillo, o más preferiblemente, ambas capas se pueden preparar utilizando compactación con rodillo.
Las bicapas de acuerdo con la presente invención se pueden elaborar mediante métodos conocidos en la materia, por ejemplo, mediante un método que comprende los pasos de: (1) granular el componente (a) con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en la presencia de un líquido de granulación, para formar un granulado de Alisquireno; (2) granular el componente (b) con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, para formar un granulado de Amlodipina; (3) opcionalmente secar los granulados respectivos resultantes; (4) tamizar los granulados respectivos; (5) opcionalmente mezclar los granulados respectivos con excipientes de fase externa; y (6) comprimir los granulados de Amlodipina y los granulados de Alisquireno juntos para formar una tableta de dos capas.
El granulado de Alisquireno se puede preparar, por ejemplo, siguiendo el método que comprende los pasos de: (1) mezclar el Alisquireno y los aditivos farmacéuticamente aceptables, para formar un material mezclado; (2) granular el material mezclado del paso (1) en la presencia de un líquido de granulación, por ejemplo un líquido de alcohol, tal como etanol, isopropanol, o combinaciones de los mismos, opcionalmente en la presencia de una solución en alcohol de otros aditivos farmacéuticamente aceptables, para formar un granulado de Alisquireno, tal como un granulado de Alisquireno en etanol. El granulado de Alisquireno resultante se puede tratar entonces siguiendo el método que comprende los pasos de (1) amasar; (2) tamizar; (3) secar, y (4) tamizar.
El granulado de Amlodipina se puede preparar siguiendo el método que comprende los pasos de: (1) mezclar la Amlodipina y los aditivos farmacéuticamente aceptables, para formar un material mezclado; (2) tamizar el material mezclado; (3) mezclar otros excipientes; (4) compactar el material obtenido del paso (3) mediante compactación con rodillo, y tamizar, para formar un granulado de Amlodipina.
El líquido de granulación utilizado para formar el granulado de Alisquireno puede ser cualquier líquido o mezcla de líquidos bien conocidos en la técnica de la granulación, tales como etanol, o una mezcla de etanol e isopropanol, y estas mezclas pueden contener un aglutinante, tales como los descritos en la presente. Una mezcla preferida de etanol e isopropanol está en el intervalo de aproximadamente 50/50 a aproximadamente 99/1 (por ciento en peso/peso), más preferiblemente es de aproximadamente 95/5 (por ciento en peso/peso).
Los granulados respectivos de Alisquireno y Amlodipina son referidos como la fase interna. En un paso adicional de los métodos anteriormente descritos, se pueden agregar aditivos farmacéuticamente aceptables adicionales a los granulados de Alisquireno y/o a los granulados de Amlodipina. Esto se describe como agregar aditivos a la fase externa. Por consiguiente, los aditivos se pueden distribuir parcialmente en el granulado (en la fase interna) y parcialmente en la fase externa. El relleno, el lubricante, y el derrapante (si están presentes), más preferiblemente el lubricante, se pueden distribuir parcialmente en la fase interna y parcialmente en la fase externa; y el aglutinante (si está presente) de preferencia solamente es la parte de la fase externa.
Opcionalmente, los métodos descritos anteriormente comprenden el paso de recubrir con película la tableta en una sola capa o en múltiples capas, tal como en dos capas. El recubrimiento de película se puede llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado. Los recubrimientos de película adecuados son conocidos y están comercialmente disponibles, o se pueden hacer de acuerdo con los métodos conocidos. Típicamente, el material de recubrimiento de película es un material de recubrimiento de película polimérica que comprende material tales como hidroxi-propil-metil-celulosa, polietilenglicol, talco, y colorante. Típicamente, se aplica un material de recubrimiento de película en una cantidad tal como para proporcionar un recubrimiento de película que esté en el intervalo de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 6 por ciento en peso de la tableta recubierta con película.
Durante los procesos de elaboración descritos anteriormente, se controlan cuidadosamente la temperatura y la humedad de la habitación de trabajo. En particular, la temperatura de preferencia es de hasta 25°C, y/o la humedad relativa es de preferencia de hasta el 60 por ciento, tal como de hasta el 55 por ciento. En adición, cualquier intermediario o material final obtenido durante el proceso de elaboración, se almacena, de preferencia, en una poli-bolsa sellada, dentro de una bolsa de aluminio sellada por calor. De una manera preferible, el proceso de elaboración se lleva a cabo a una temperatura de 15°C a 25°C. También se prefiere que la humedad relativa sea del 40 por ciento al 55 por ciento. Es conveniente controlar estos parámetros, con el objeto de evitar cualesquiera productos de degradación indeseados.
Se dirige la atención a los numerosos métodos conocidos de granulación, secado, tamización, compresión, y mezcla empleados en la técnica, por ejemplo, granulación por aspersión en un lecho fluidizado, granulación húmeda en una mezcla de alto esfuerzo cortante, granulación de fusión, secado en una secadora de lecho fluidizado, mezcla en una mezcladora de caída libre o de volteo, compresión en tabletas en una prensa de tabletas de una sola perforadora o giratoria. Los pasos de mezcla se pueden llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado. Típicamente, el ingrediente activo y los aditivos farmacéuticamente aceptables se despachan hacia un recipiente adecuado, tal como una mezcladora de difusión o una batidora de difusión. Los pasos de tamización se pueden llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado, por ejemplo utilizando un tamiz oscilatorio. Los pasos de tamizado se pueden llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado. Los pasos de compactacion se pueden llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado. Típicamente, la compactacion se lleva a cabo utilizando un compactador de rodillos, con una fuerza de compactacion en el intervalo de aproximadamente 10 kN a miligramos 60 kN, de preferencia de aproximadamente 35 kN. La compactacion también se puede llevar a cabo formando trozos de los polvos mezclados en tabletas grandes que luego se reducen en su tamaño. Los pasos de mezcla se pueden llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado. De preferencia, el material molido se mezcla, con frecuencia con un aditivo farmacéuticamente aceptable, tal como un lubricante, en una mezcladora de difusión.
Los aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para utilizar las tabletas de acuerdo con la presente invención incluyen, sin limitación, diluyentes o rellenos, desintegrantes, derrapantes, lubricantes, aglutinantes, colorantes, y combinaciones de los mismos. Los aditivos farmacéuticamente aceptables preferidos incluyen rellenos y aglutinantes. La cantidad de cada aditivo en una combinación farmacéutica de dosis oral fija puede variar dentro de los intervalos convencionales en la materia.
Los rellenos adecuados incluyen, sin limitación, celulosa microcristalina (por ejemplo, celulosa MK CR), manitol, sacarosa u otros azúcares o derivados de azúcar, fosfato ácido de calcio, hidroxi-propil-celulosa de baja sustitución, hidroxi-etil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, y combinaciones de los mismos, de preferencia celulosa microcristalina, por ejemplo los productos disponibles bajo las marcas comerciales registradas AVICEL, FILTRAK, HEWETEN o PHARMACEL. Cuando está presente, un relleno se puede emplear en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional).
De una manera preferible, las tabletas de múltiples capas, en particular las tabletas de dos capas, contienen un relleno, cuando está presente, en ambas capas. Cuando está presente, un relleno en la capa que contiene al componente (a) se puede emplear en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional). Cuando está presente, un relleno en la capa que contiene al componente (b) se puede emplear en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional).
Los diluyentes adecuados son, por ejemplo, difosfato de calcio, sulfato de calcio, lactosa o sacarosa u otros disacáridos, celulosa, derivados de celulosa, tales como celulosa microcristalina, caolín, manitol, almidón seco, glucosa u otros monosacáridos, dextrina u otros polisacáridos, o mezclas de los mismos. Cuando está presente, un diluyente se puede emplear en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 55 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional).
De preferencia, las tabletas en múltiples capas, en particular las tabletas en dos capas, contienen un diluyente en ambas capas. Cuando está presente, un diluyente en la capa que contiene al componente (a) se puede emplear en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 35 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional). Cuando está presente, un relleno en la capa que contiene al componente (b) se puede emplear en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional).
Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, polivinil-pirrolidona (PVP), tal como, por ejemplo, PVP K 30 ó PVP90F, polietilenglicoles (PEG), por ejemplo, PEG4000, hidroxi-propil-metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, ambas de preferencia de una viscosidad media a alta, por ejemplo los grados de viscosidad de 3 ó 6 cps, almidón previamente gelatinizado, y combinaciones de los mismos. Un aglutinante muy preferido es PVP K 30 o PVP90F. Cuando está presente, un aglutinante se puede emplear en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 15 por ciento, tal como del 0.7 por ciento al 5 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional).
En las tabletas en múltiples capas, en particular en las tabletas en dos capas, cuando está presente, la capa que contiene al componente (a) de preferencia contiene al aglutinante en la fase interna. Cuando está presente, un aglutinante en la capa que contiene al componente (a) se puede emplear en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 15 por ciento, tal como del 0.7 por ciento al 10 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional). Cuando está presente, un aglutinante en la capa que contiene al componente (b) se puede emplear en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 0.2 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional). De una manera preferible, se omite el aglutinante en la capa que contiene al componente (b).
Los lubricantes adecuados incluyen, sin limitación, estearato de magnesio, silicato de aluminio o de calcio, ácido esteárico, cutina, PEG 4000-8000, talco, y combinaciones de los mismos, de preferencia estearato de magnesio. Cuando está presente, un lubricante se puede emplear en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 3 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional).
En las tabletas en múltiples capas, en particular en las tabletas en dos capas, cuando está presente, un lubricante en la capa que contiene al componente (a) se puede emplear en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 3 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional). Cuando está presente, un lubricante en la capa que contiene al componente (b) puede emplearse en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 3 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional). De una manera preferible, se omite el lubricante en la capa que contiene al componente (a). De una manera preferible, la capa que contiene al componente (b) contiene al lubricante en la fase interna.
Los desintegrantes adecuados incluyen, sin limitación, carboxi-metil-celulosa de calcio (C C-Ca), carboxi-metil-celulosa de sodio (C C-Na), pirrolidin-pirrolidona reticulada (por ejemplo, CROSPOVIDONE, POLYPLASDONE o KOLLIDON XL), ácido algínico, alginato de sodio, y goma guar, más preferiblemente polivinil-pirrolidona reticulada (CROSPOVIDONE), CMC reticulada (Ac-Di-Sol), almidón de carboxi-metilo-Na (PIRIMOJEL y EXPLOTAB). Un desintegrante muy preferido es polivinil-pirrolidona reticulada, de preferencia PVPPXL. Un desintegrante se emplea en una cantidad del 2 al 15 por ciento, tal como del 2 al 12 por ciento, tal como de cuando menos el 4, el 7, o el 10 por ciento en peso de la tableta, siendo esté porcentaje en peso definido antes de cualquier recubrimiento de película opcional. En particular, el desintegrante es crospovidona.
En las tabletas en múltiples capas, en particular en las tabletas en dos capas, cuando está presente, un desintegrante en la capa que contiene al componente (a) se puede emplear en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 15 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional). Cuando está presente, un desintegrante en la capa que contiene al componente (b) se puede emplear en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 2 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional). De una manera preferible, ambas capas contienen un desintegrante.
Los derrapantes adecuados incluyen, sin limitación, dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, Aerosil 200), tri-silicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco, y combinaciones de los mismos. Cuando está presente, un derrapante se puede emplear en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0.05 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 1 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional).
En las tabletas en múltiples capas, en particular en las tabletas en dos capas, cuando está presente, un derrapante en la capa que contiene al componente (a) se puede emplear en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0.05 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 1 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional). Cuando está presente, un desintegrante en la capa que contiene al componente (b) se puede emplear en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0.05 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento, de preferencia d aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 1 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional). De una manera preferible, se omite el derrapante en la capa que contiene al componente (b).
Las combinaciones farmacéuticas de dosis oral fija de la primera modalidad de la invención son combinaciones farmacéuticas de dosis oral fija en tabletas de una sola capa o de múltiples capas, tales como en dos capas, de una baja fragilidad. De una manera preferible, la fragilidad no es mayor del 0.8 por ciento. La fragilidad se mide mediante métodos convencionales conocidos por la persona experta en este campo; véase el procedimiento armonizado estipulado en las Farmacopeas USP < 1216> y EP 2.9.7 y JP.
Las combinaciones farmacéuticas de dosis oral fija de la presente invención son combinaciones farmacéuticas de dosis oral fija en tabletas de una sola capa o de múltiples capas, tales como de dos capas, de una dureza adecuada (por ejemplo, una dureza promedio en el intervalo de aproximadamente 250N a aproximadamente 300N para las formas de dos capas. Esta dureza promedio se determina antes de la aplicación de cualquier recubrimiento de película sobre las combinaciones farmacéuticas de dosis oral fija. La dureza se puede medir de acuerdo con un proceso descrito en la Farmacopea Europea 4, 2.9.8 en la página 201. La prueba emplea un aparato que consiste en dos quijadas opuestas, una de las cuales se mueve hacia la otra. Las superficies planas de las quijadas son perpendiculares a la dirección del movimiento. Las superficies de aplastamiento de las quijadas son planas y más grandes que la zona de contacto con la tableta. El aparato se calibra utilizando un sistema con una precisión de 1 Newton. La tableta se coloca entre las quijadas. Para cada medición, la tableta se orienta de la misma manera con respecto a la dirección de la fuerza aplicada. Las mediciones se llevan a cabo, por ejemplo, sobre 10 tabletas. Los resultados se expresan en términos de valores mínimo y máximo promedio (en Newtons) de la fuerza necesaria para aplastar las tabletas.
Una modalidad preferida de esta invención se refiere a combinaciones farmacéuticas de dosis oral fija que están recubiertas con película. Los recubrimientos de película adecuados son conocidos y están comercialmente disponibles, o se pueden hacer de acuerdo con los métodos conocidos. Típicamente, el material de recubrimiento de película es un material de recubrimiento de película polimérica que comprende materiales tales como hidroxi-propil-metil-celulosa, polieti lenglicol , talco, y colorante. Típicamente, se aplica un material de recubrimiento de película en una cantidad tal que proporcione un recubrimiento de película en el intervalo de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 6 por ciento en peso de la tableta recubierta de película.
Las formulaciones resultantes de acuerdo con la presente invención, muestran las siguientes ventajas: • Se logran formulaciones bioequivalentes, o cercanas a llegar a la bioequivalencia; Se alcanza una carga de fármaco relativamente alta; · Es posible la formulación de las combinaciones de dosis farmacéuticas orales fijas con suficiente dureza, resistencia a la fragilidad, y tiempo de desintegración; Se reduce al mínimo la tendencia a adherirse y el flujo pobre de la sustancia de fármaco; · Se logra un proceso de elaboración robusto; Se logra la escala hacia arriba de la formulación y que el proceso dé como resultado un desempeño reproducible; Se logra estabilidad suficiente para lograr una vida de anaquel razonable; y · Los productos de degradación de éster sulfónico o de adición de Michael, detectados hasta el punto del tiempo de doce meses, están debajo de 150 partes por millón.
De la misma manera, la invención se refiere a un proceso para la preparación de combinaciones farmacéuticas de dosis oral fija, como se describen anteriormente en la presente. Esta combinación farmacéutica de dosis oral fija se puede producir procesando los componentes como se define anteriormente en la presente, en las cantidades apropiadas, para formar combinaciones farmacéuticas de dosis oral fija unitarias.
Las combinaciones farmacéuticas de dosis oral fija de la presente invención son útiles para reducir la presión sanguínea, ya sea la sistólica o la diastólica, o ambas. Las condiciones para las cuales es útil la presente invención incluyen, sin limitación, hipertensión (ya sea del tipo maligno, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada, u otro tipo secundario), insuficiencia cardíaca congestiva, angina (ya sea estable o inestable), infarto de miocardio, ateroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción cognitiva (tal como enfermedad de Alzheimer), y embolia, dolor de cabeza, e insuficiencia cardíaca crónica.
De la misma manera, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de hipertensión (ya sea del tipo maligno, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada, u otro tipo secundario), insuficiencia cardíaca congestiva, angina (ya sea estable o inestable), infarto de miocardio, ateroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción cognitiva, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, embolia, dolor de cabeza, e insuficiencia cardíaca crónica, el cual comprende administrar a un animal, incluyendo a un paciente humano, que necesite dicho tratamiento, una combinación farmacéutica de dosis oral fija terapéuticamente efectiva de acuerdo con la presente invención.
De la misma manera, la presente invención se refiere al uso de una combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con la presente invención, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de hipertensión (ya sea del tipo maligno, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada, u otro tipo secundario), Insuficiencia cardíaca congestiva, angina (ya sea estable o inestable), infarto de miocardio, ateroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción cognitiva, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, embolia, dolor de cabeza, e insuficiencia cardíaca crónica.
De la misma manera, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de hipertensión (ya sea del tipo maligno, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada, u otro tipo secundario), insuficiencia cardíaca congestiva, angina (ya sea estable o inestable), infarto de miocardio, ateroesclerosis , nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética , insuficiencia renal , enferm edad vascular periférica, hipertrofia de ventrículo izq uierdo, disfunción cogn itiva, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, embolia , dolor de cabeza e insuficiencia cardíaca crónica, la cual co mprende una combi nación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con la presente invención .
Por ú ltimo, la dosis exacta del agente activo y de la formulación pa rticular que se vaya a administrar, depe nde de un número de factores , por ejem plo de la condición que se vaya a tratar, de la duración deseada del tratamiento, y del índice de liberación del agente activo. Po r ejem plo, la cantidad del agente activo requerida y el índice de liberación del mismo se pueden determinar con base en las técnicas conocidas in vitro o in vivo, determinando du rante cuánto tiempo permanece una concentración particular del agente activo en el plasma sangu íneo en un nivel aceptable para un efecto terapéutico.
La descripción anterior da a conocer com pletamente la invención , i ncl uyendo las modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las modalidades específicamente dadas a conocer en la presente están dentro del alcance de las siguientes reivi ndicaciones. Sin mayor elaboración , se cree q ue un experto en la materia, uti lizando la descripción anterior, puede utilizar la presente invención hasta su grado más completo . Por consiguiente, los ejemplos de la presente deben interpretarse como meramente ilustrativos, y no como una limitación del alcance de la presente invención de ninguna manera.
Ejemplo 1 : Formulaciones de tabletas en dos capas Los componentes de la capa de Amlodipina se mezclaron, se granularon, y se comprimieron como se describe en la presente. La capa de Alisquireno se rellenó en una prensa de tabletas excéntrica para todas las variantes de dos capas, y se comprimió con una fuerza de compresión de <2.5kN. La capa de Amlodipina se agregó encima de la capa de Alisquireno, y luego se comprimió el núcleo de la tableta entre 16 y 36 kN, para obtener un núcleo de tableta de dos capas.
Ejemplo 1.1: Tableta de dos capas.
Granulación de Alisquireno en etanol.
Cantidad (mg) Ingrediente Función por tableta Granulado de Alisquireno en etanol Hemi-fumarato de 331.50* Sustancia activa Alisquireno Celulosa 180.50 Diluyente microcristalina Crospovidona 28.40 Desintegrante Povidona 24.00 Aglutinante Cantidad (mg) Ingrediente Función por tableta Etanol con ¡sopropanol Solvente de al 5%** granulación Total de gránulos de 564.40 Alisquireno Capa 1 : hemi-fumarato de Alisquireno Gránulos de 564.40* Sustancia activa Alisquireno en etanol Celulosa 37.20 Diluyente microcristalina Crospovidona 68.00 Desintegrante Dióxido de silicio 3.60 Derrapante coloidal Estearato de magnesio 6.80 Lubricante Peso total de la capa 680.00 1 Cantidad (mg) Ingrediente Función por tableta Capa 2: besilato de Amlodipina Besilato de Amlodipina 13.87*** Sustancia activa Celulosa 279.03 Diluyente microcristalina Glicolato de almidón 6.00 Desintegrante de sodio Amarillo de óxido de 0.20 Colorante hierro Estearato de magnesio 0.90 Lubricante Peso total de la capa 300.00 2 Peso total de la 980.00 tableta de núcleo Recubrimiento de película (amarillo) Cantidad (mg) Ingrediente Función por tableta Polímero de Blanco Opadry 20.28 recubrimiento de película Polímero de Amarillo Opadry 5.72 recubrimiento de película Peso total de la tableta recubierta de 1006.00 película 'Corresponde a 300 miligramos de base.
"Se remueve durante el procesamiento.
"'Corresponde a 10 miligramos de base.
Dureza [N] (promedio) 310 N Fragilidad 10St./6.5g 500U.[%] 0.0% Tiempo de desintegración en minutos 24.87 Ejemplo 2: Formulaciones de tabletas de una sola capa de granulación en etanol Ejemplo 2.1 Cantidad (mg) Ingrediente Función por tableta Granulado de Alisquireno en etanol Hemi-fumarato de 331.50* Sustancia activa Alisquireno Celulosa 180.50 Diluyente microcristalina Crospovidona 28.40 Desintegrante Povidona 24.00 Aglutinante Etanol con Solvente de isopropanol al 5%** granulación Total de gránulos de 564.40 Alisquireno Granulado de Amlodipina Cantidad (mg) Ingrediente Función por tableta Besilato de 13.87*** Sustancia activa Amlodipina Celulosa 286.23 Diluyente microcristalina Crospovidona 6.00 Desintegrante Estearato de 0.30 Lubricante magnesio Total de gránulos de 306.40 Amlodipina Excipientes de la fase externa Celulosa 30.00 Diluyente microcristalina Crospovidona 68.00 Desintegrante Dióxido de silicio 3.60 Derrapante coloidal Estearato de magnesio 14.60 Lubricante Cantidad (mg) Ingrediente Función por tableta Peso total de la 987.00 tableta de núcleo Recubrimiento de película (amarillo pálido) Polímero de Blanco Opadry 25.13 recubrimiento de película Polímero de Amarillo Opadry 0.83 recubrimiento de película Polímero de Rojo Opadry 0.04 recubrimiento de película Peso total de la tableta recubierta de 1013.00 película "Corresponde a 300 miligramos de base.
Cantidad (mg) Ingrediente Función por tableta ** Se remueve durante el procesamiento.
***Corresponde a 10 miligramos de base.
Ejemplo 2.2 Cantidad (mg) Ingrediente Función por tableta Granulado de Alisquireno en etanol Hemi-fumarato de 331.50* Sustancia activa Alisquireno Celulosa 180.50 Diluyente microcristalina Cantidad (mg) Ingrediente Función por tableta Crospovidona 28.40 Desintegrante Povidona 24.00 Aglutinante Etanol con Solvente de isopropanol al 5%** granulación Total de gránulos de 564.40 Alisquireno Granulado de Amlodipina Besilato de 13.87*** Sustancia activa Amlodipina Celulosa 286.23 DMuyente microcristalina Crospovidona 6.00 Desintegrante Estearato de 0.30 Lubricante magnesio Total de gránulos de 306.40 Amlodipina Cantidad (mg) Ingrediente Función por tableta Excipientes de la fase externa Celulosa 30.00 Diluyente microcristalina Crospovidona 34.00 Desintegrante Dióxido de silicio 3.60 Derrapante coloidal Estearato de 14.60 Lubricante magnesio Peso total de la 953.00 tableta de núcleo Recubrimiento de película (amarillo pálido) Polímero de Blanco Opadry 25.13 recubrimiento de película Cantidad (mg) Ingrediente Función por tableta Polímero de Amarillo Opadry 0.83 recubrimiento de película Polímero de Rojo Opadry 0.04 recubrimiento de película Peso total de tableta recubierta de 979.00 película 'Corresponde a 300 miligramos de base.
** Se remueve durante el procesamiento.
""Corresponde a 10 miligramos de base.
Dureza [N] (promedio) 275 N Fragilidad 10St./6.5g 500U.[%] 0.05% Tiempo de desintegración en minutos 24.22 Ejemplo 2.3 Cantidad (mg) Ingrediente Función por tableta Granulado de Alisquireno en etanol Hemi-fumarato de 331.50* Sustancia activa Alisquireno Celulosa 180.50 Diluyente microcristalina Crospovidona 28.40 Desintegrante Povidona 24.00 Aglutinante Etanol con Solvente de isopropanol al 5%** granulación Total de gránulos de 564.40 Alisquireno Granulado de Amlodipina Besilato de 13.87"* Sustancia activa Amlodipina Cantidad (mg) Ingrediente Función por tableta Celulosa 286.23 Diluyente microcristalina Crospovidona 6.00 Desintegrante Estearato de 0.30 Lubricante magnesio Total de gránulos de 306.40 Amlodipina Excipientes de la fase externa Celulosa 30.00 Diluyente microcristalina Crospovidona 5.00 Desintegrante Dióxido de silicio 3.60 Derrapante coloidal Estearato de 14.60 Lubricante magnesio Cantidad (mg) Ingrediente Función por tableta Peso total de la 924.00 tableta de núcleo Recubrimiento de película (amarillo pálido) Polímero de Blanco Opadry 25.13 recubrimiento de película Polímero de Amarillo Opadry 0.83 recubrimiento de película Polímero de Rojo Opadry 0.04 recubrimiento de película Peso total de la película recubierta 950.00 de película "Corresponde a 300 miligramos de base.
Cantidad (mg) Ingrediente Función por tableta ** Se remueve durante el procesamiento.
"'Corresponde a 10 miligramos de base.
Ejemplo: PRUEBA DE DISOLUCIÓN Se confirmó la propiedad de disolución de las formulaciones de acuerdo con la presente invención como sigue.
El ensamble consiste en lo siguiente: un recipiente cubierto hecho de vidrio u otro material inerte transparente; un motor, y una paleta formada de una hoja y una flecha como el elemento de agitación. El recipiente se sumerge parcialmente en un baño de agua adecuado de un tamaño conveniente, o se coloca en una camisa de calentamiento. El baño de agua o la camisa de calentamiento permite tener la temperatura dentro de los recipientes a 37°C ± 0.5°C durante la prueba, y mantener el fluido del baño en un movimiento suave y constante. Ninguna parte del ensamble, incluyendo el medio ambiente en donde se coloca el ensamble, contribuye con un movimiento, agitación, o vibración significativos más allá que los debidos al elemento de agitación de rotación suave. El aparato que permite hacer la observación de la muestra y el elemento de agitación durante la prueba, tiene las siguientes dimensiones y capacidades: la altura es de 160 milímetros a 210 milímetros, y su diámetro interno es de 98 milímetros a 106 milímetros. Sus lados tienen pestañas en la parte superior. Se puede utilizar una cubierta ajustada para retardar la evaporación.
La flecha se coloca de tal manera que su eje no esté a más de 2 milímetros en cualquier punto desde , el eje vertical del recipiente, y que gire suavemente sin ondular significativamente. La línea central vertical del aspa pasa a través del eje de la flecha, de tal manera que la parte inferior del aspa está al ras con la parte inferior de la flecha. Se mantiene la distancia de 25 + 2 milímetros entre el aspa y el fondo interno del recipiente durante la prueba. El aspa y la flecha rígidas metálicas o adecuadamente inertes comprenden una sola entidad. Se puede emplear un diseño separable en dos partes adecuado, en el entendido de que el ensamble permanezca firmemente acoplado durante la prueba. El aspa y la flecha de la paleta se pueden recubrir con un recubrimiento inerte adecuado. La unidad de dosificación se deja hundirse hasta el fondo del recipiente antes de iniciar la rotación del aspa. Se puede conectar una pequeña pieza floja de material no reactivo, tal como no más de unas cuantas vueltas de alambre helicoidal, a las unidades de dosificación, que de otra manera flotarían. Se pueden utilizar otros dispositivos de hundimiento válidos.
Se colocan 500 mililitros del Medio de Disolución* en el recipiente del aparato, se ensambla el aparato, se equilibra el Medio de Disolución a 37°C +_ 0.5°C, y se remueve el termómetro. Se coloca una forma de dosificación (por ejemplo, tableta o cápsula) sobre el aparato, teniendo cuidado de excluir las burbujas de aire desde la superficie de la unidad de la forma de dosificación, e inmediatamente se opera el aparato a una velocidad de 100 + 3 rotaciones por minuto. Dentro del intervalo de tiempo especificado (por ejemplo, 10, 20, 30, 45, 60, 90, y 120 minutos), o en cada uno de los tiempos mencionados, se retira una muestra (>1 mililitro) a partir de una zona a la mitad del camino entre la superficie del Medio de Disolución, y la parte superior del aspa giratoria, a no menos de 1 centímetro desde la pared del recipiente. [NOTA - las alícuotas extraídas para el análisis son reemplazadas con volúmenes iguales de Medios de Disolución frescos a 37°C, o, cuando se pueda demostrar que no es necesario el reemplazo del medio, se corrige el cambio de volumen en el cálculo. El recipiente se mantiene cubierto por la duración de la prueba, y se verifica la temperatura de la mezcla bajo prueba en los tiempos adecuados]. La muestra se filtra a través de un filtro adecuado, por ejemplo un filtro de PVDF de 0.45 mieras (Millipore), y se detectan los primeros mililitros (de 2 a 3 mililitros) del filtrado. El análisis se lleva a cabo mediante HPLC o detección ultravioleta. La prueba se repite cuando menos seis veces, con las unidades de las formas de dosificación adicionales.
• Medio de disolución para un pH de 2: Solución obtenida mediante la disolución de 0.85 mililitros de ácido clorhídrico en 1 litro de agua desionizada.
Los ejemplos de tabletas preparadas de acuerdo con la presente invención tuvieron todos ellos, las características de disolución requeridas, como se estipula en las reivindicaciones de la presente invención. Los resultados se muestran en las siguientes tablas: Ejemplo 1.1 Perfil de Perfil de Perfil de Perfil de Perfil de disolución disolución disolución disolución disolución de de de de de Alisquireno Alisquireno Alisquireno Alisquireno Alisquireno a un pH de a un pH de a un pH de a un pH de a un pH de 2 después 2 después 2 después 2 después 2 después de 10 de 20 de 30 de 45 de 60 minutos minutos minutos minutos minutos 28 56 79 100 100 Perfil de Perfil de Perfil de Perfil de Perfil de disolución disolución disolución disolución disolución de de de de de Amlodipina Amlodipina Amlodipina Amlodipina Amlodipina a un pH de a un pH de a un pH de a un pH de a un pH de 2 después 2 después 2 después 2 después 2 después de 10 de 20 de 30 de 45 de 60 minutos minutos minutos minutos minutos 97 98 99 100 100 Eiemplo 2.1 Perfil de Perfil de Perfil de Perfil de Perfil de disolución disolución disolución disolución disolución de de de de de Alisquireno Alisquireno Alisquireno Alisquireno Alisquireno a un pH de a un pH de a un pH de a un pH de a un pH de 2 después 2 después 2 después 2 después 2 después de 10 de 20 de 30 de 45 de 60 minutos minutos minutos minutos minutos 52 93 101 102 102 Perfil de Perfil de Perfil de Perfil de Perfil de disolución disolución disolución disolución disolución de de de de de Amlodipina Amlodipina Amlodipina Amlodipina Amlodipina a un pH de a un pH de a un pH de a un pH de a un pH de 2 después 2 después 2 después 2 después 2 después de 10 de 20 de 30 de 45 de 60 minutos minutos minutos minutos minutos 49 87 95 96 96 Ejemplo 2.2 Perfil de Perfil de Perfil de Perfil de Perfil de disolución disolución disolución disolución disolución de de de de de Alisquireno Alisquireno Alisquireno Alisquireno Alisquireno a un pH de a un pH de a un pH de a un pH de a un pH de 2 después 2 después 2 después 2 después 2 después de 10 de 20 de 30 de 45 de 10 minutos minutos minutos minutos minutos 36 68 95 102 102 Perfil de Perfil de Perfil de Perfil de Perfil de disolución disolución disolución disolución disolución de de de de de Amlodipina Amlodipina Amlodipina Amlodipina Amlodipina a un pH de a un pH de a un pH de a un pH de a un pH de 2 después 2 después 2 después 2 después 2 después de 10 de 20 de 30 de 45 de 60 minutos minutos minutos minutos minutos 33 61 86 93 93 Eiemplo 2.3 Perfil de Perfil de Perfil de Perfil de Perfil de disolución disolución disolución disolución disolución de de de de de Alisquireno Alisquireno Alisquireno Alisquireno Alisquireno a un pH de a un pH de a un pH de a un pH de a un pH de 2 después 2 después 2 después 2 después 2 después de 10 de 20 de 30 de 45 de 60 minutos minutos minutos minutos minutos 29 59 85 101 101 Perfil de Perfil de Perfil de Perfil de Perfil de disolución disolución disolución disolución disolución de de de de de Amlodipina Amlodipina Amlodipina Amlodipina Amlodipina a un pH de a un pH de a un pH de a un pH de a un pH de 2 después 2 después 2 después 2 después 2 después de 10 de 20 de 30 de 45 de 60 minutos minutos minutos minutos minutos 26 53 77 93 93 Ejemplo: PRUEBA DE BIOEQU IVALENCI A Se comparó la biodisponibilidad de las combinaciones farmacéuticas de dosis oral fija de la presente invención con aquélla de las combinaciones de dosis libre correspondientes. Las formas de dosificación de prueba (combinación de dosis fija) y de referencia (combinación de dosis libre) se administraron oralmente a los sujetos, y se recolectaron muestras de plasma durante un período de tiempo de 48 horas. Las muestras de plasma se analizaron para determinar la concentración de Amlodipina y de Alisquireno. Se llevó a cabo la comparación estadística sobre la máxima concentración en plasma (Cmax) alcanzada con la prueba y la referencia, y sobre el área debajo de la curva (AUC) de concentración en plasma contra el tiempo.
Se comparó una combinación de dosis fija de Alisquireno y Amlodipina (300/10 miligramos) hecha de acuerdo con la presente invención, con una combinación de dosis libre de tabletas de 10 miligramos de Amlodipina y 300 miligramos de Alisquireno en un estudio cruzado de etiqueta abierta, de selección aleatoria, de una sola dosis, de tres períodos, en voluntarios humanos sanos. La biodisponibilidad de las tabletas de combinación de dosis fija de Amlodipina y Alisquireno se comparó con la combinación de dosis libre, y el intervalo de confianza del 90 por ciento para las proporciones AUC y Cmax estuvo dentro del intervalo de 0.80 a 1.25 para Alisquireno y Amlodipina, respectivamente.
ProporProporProporProporción ción ción ción Tipo media de %CI media %CI media de %CI media %CI de esAUC de (90%) de (90%) AUC de (90%) de (90%) tudio AlisAUC Cmax Cmax AmloAUC Cmax Cmax de BE quireno de Alisdipina de Am(AUCinf) quireno (AUCinf) lodipina Ejemplo 1.1 0.82- 0.77- 0.99- 1.04- 0.90 0.90 1.02 1.08 n = 51 0.98 1.06 1.06 1.11 sujetos Ejemplo 2.1 0.87- 0.82- 0.97- 1.00- 0.96 0.96 1.01 1.03 n= 51 1.05 1.13 1.05 1.07 sujetos ProporProporProporProporción ción ción ción Tipo media de % CI media % CI media de % CI media % CI de esAUC de (90%) de (90%) AUC de (90%) de (90%) tudio Al'is- AUC Cmax Cmax Amlo- AUC Cmax Cmax de BE quireno de Alis- dipina de Am- (AUCinf) quireno (AUCinf) lodipina Ejemplo 2.2 0.85- 0.75- 0.96- 0.96- 0.93 0.88 0.99 0.99 n= 51 1 .02 1.04 1.03 1.03 sujetos Ejemplo 2.3 0.85- 0.74- 0.98- 0.99- 0.93 0.87 1.01 1.03 n= 51 1.02 1.02 1.05 1.06 sujetos

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación farmacéutica de dosis oral fija, la cual comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de Alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de preferencia la sal de hemi-fumarato del mismo, b) una cantidad terapéuticamente efectiva de Amlodipina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de preferencia la sal de besilato de la misma, en donde el Alisquireno está en la forma de granulados con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, en donde la Amlodipina está en la forma de granulados con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, y en donde la combinación farmacéutica de dosis oral fija muestra una disolución in vitro del componente (a) del 60 por ciento o menos después de 10 minutos, y del 98 por ciento o menos después de 20 minutos, y un perfil de disolución del componente (b) del 50 por ciento o más después de 20 minutos, y del 70 por ciento o más después de 30 minutos, a un pH de 2.
2. Una combinación farmacéutica de dosis oral fija, la cual comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de Alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de preferencia la sal de hemi-fumarato del mismo, b) una cantidad terapéuticamente efectiva de Amlodipina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de preferencia la sal de besilato de la misma, en donde: - (1) el Alisquireno está en la forma de granulados con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en la presencia de un líquido de granulación; - (2) la Amlodipina está en la forma de granulados con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable; - (3) los granulados de Alisquireno y los granulados de Amlodipina respectivos resultantes opcionalmente se secan; - (4) los granulados de Alisquireno y los granulados de Amlodipina respectivos se tamizan; - (5) opcionalmente los granulados respectivos se mezclan con los excipientes de la fase externa; y - (6) los granulados de Amlodipina and los granulados de Alisquireno se comprimen juntos, opcionalmente con los excipientes de la fase externa, para formar una tableta de dos capas.
3. Una combinación farmacéutica de dosis oral fija, la cual comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de Alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de preferencia la sal de hemi-fumarato del mismo, b) una cantidad terapéuticamente efectiva de Amlodipina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de preferencia la sal de besilato de la misma, en donde: - (1) el Alisquireno está en la forma de granulados con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en la presencia de un líquido de granulación; - (2) la Amlodipina está en la forma de granulados con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable; - (3) los granulados de Alisquireno y los granulados de Amlodipina respectivos resultantes opcionalmente se secan; - (4) los granulados de Alisquireno y los granulados de Amlodipina respectivos se tamizan; - (5) los granulados de Alisquireno y los granulados de Amlodipina respectivos se mezclan con los excipientes de la fase externa; y - (6) los granulados de Alisquireno y los granulados de Amlodipina respectivos se mezclan; - (7) el material del paso (6) se tamiza; - (8) el material tamizado obtenido del (7) opcionalmente se mezcla junto con los aditivos farmacéuticamente aceptables adicionales; - (9) la mezcla del (8) se comprime para formar una tableta de una sola capa; y - (10) la tableta de una sola capa obtenida, opcionalmente se recubre con película.
4. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, en donde la combinación farmacéutica de dosis oral fija muestra una disolución in vitro del componente (a) del 60 por ciento o menos después de 10 minutos, y del 98 por ciento o menos después de 20 minutos, y un perfil de disolución del componente (b) del 50 por ciento o más después de 20 minutos, y del 70 por ciento o más después de 30 minutos, a un pH de 2.
5. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la combinación farmacéutica de dosis oral fija es una forma de dosificación sólida.
6. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3, 4 ó 5, en la forma de una tableta de una sola capa.
7. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente (a) está físicamente separado del componente (b).
8. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 4, 5 ó 7, en la forma de una tableta de dos capas, la cual comprende una capa que comprende al componente (a), y una capa que comprende al componente (b).
9. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: el Alisquireno está en la forma de granulados con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, el cual es un desintegrante; la Amlodipina está en la forma de granulados con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, el cual es un desintegrante.
10. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: el Alisquireno está en la forma de granulados con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, el cual es un desintegrante; la Amlodipina está en la forma de granulados con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, el cual es un desintegrante; y hay una fase externa que comprende un desintegrante como el aditivo farmacéuticamente aceptable.
11. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: el Alisquireno está en la forma de granulados que comprenden un desintegrante, un diluyente, y un aglutinante, como los aditivos farmacéuticamente aceptables; la Amlodipina está en la forma de granulados que comprenden un desintegrante y un diluyente, como los aditivos farmacéuticamente aceptables.
12. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: el Alisquireno está en la forma de granulados que comprenden un desintegrante, un diluyente, y un aglutinante, como los aditivos farmacéuticamente aceptables; la Amlodipina está en la forma de granulados que comprenden un desintegrante y un diluyente, como los aditivos farmacéuticamente aceptables; y hay una fase externa que comprende un desintegrante, un diluyente, y opcionalmente un derrapante, como los aditivos farmacéuticamente aceptables.
13. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: en los granulados de Alisquireno, el aglutinante está presente en una cantidad en el intervalo del 0.1 por ciento al 20 por ciento, de preferencia del 0.5 por ciento al 15 por ciento, tal como del 0.7 al 5 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional); el diluyente está presente en una cantidad en el intervalo del 1 por ciento al 40 por ciento, de preferencia del 10 por ciento al 35 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional); y el desintegrante está presente en una cantidad en el intervalo del 0.5 al 20 por ciento; en los granulados de Amlodipina, el diluyente está presente en una cantidad en el intervalo del 1 por ciento al 95 por ciento en peso de la tableta (antes de cualquier recubrimiento de película opcional).
14. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende un desintegrante en una cantidad del 2 al 15 por ciento en peso de la tableta, definiéndose este porcentaje en peso antes de cualquier recubrimiento de película opcional.
15. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende un desintegrante en una cantidad del 2 al 15 por ciento en peso de la tableta, un aglutinante en una cantidad del 0.5 al 15 por ciento en peso de la tableta, y un diluyente en una cantidad del 1 al 60 por ciento en peso de la tableta, definiéndose este porcentaje en peso antes de cualquier recubrimiento de película opcional.
16. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 4, 8, 9 a 15, en donde hay un desintegrante en la capa que contiene el componente (a), en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 15 por ciento, siendo este porcentaje en peso definido antes de cualquier recubrimiento de película opcional.
17. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con la reivindicación 16, en donde hay un desintegrante en la capa que contiene el componente (b), en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 2 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento, siendo este porcentaje en peso definido antes de cualquier recubrimiento de película opcional.
18. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende un desintegrante en los granulados de alisquireno, y un desintegrante en los granulados de amlodipina.
19. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende un desintegrante en los granulados de alisquireno, un desintegrante en los granulados de amlodipina, y un desintegrante en la fase externa.
20. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende un desintegrante que se selecciona a partir de cualquiera de carboxi-metil-celulosa de calcio (CMC-Ca), carboxi-metil-celulosa de sodio (CMC-Na), PVP reticulada, ácido algínico, algunato de sodio, y goma guar, más preferiblemente PVP reticulada (CROSPOVIDONA), CMC reticulada (Ac-Di-Sol), y almidón de carboxi-metilo de sodio (PRIMOJEL y EXPLOTAB).
21. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende un desintegrante que es crospovidona.
22. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente (a) está en la forma de un granulado que se puede obtener mediante granulación húmeda.
23. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente (b) está en la forma de un granulado que se puede obtener mediante compactación con rodillo.
24. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente (a) está presente en una cantidad en el intervalo de 75 a 300 miligramos, en particular de 300 miligramos, de la base libre por forma de dosificacióh unitaria.
25. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente (b) está presente en una cantidad en el intervalo de 1 a 20 miligramos, en particular de 10 miligramos, por forma de dosificación unitaria.
26. El uso de la combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, angina, infarto de miocardio, ateroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción cognitiva, embolia, dolor de cabeza, e insuficiencia cardíaca crónica, en particular hipertensión.
27. Un método para la preparación de una combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 9 a 25, comprendiendo este método los pasos de: (1) granular el componente (a) con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en la presencia de un líquido de granulación, para formar un granulado de Alisquireno; (2) granular el componente (b) con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, para formar un granulado de Amlodipina; (3) opcionalmente secar los granulados respectivos resultantes; (4) tamizar los granulados respectivos; (5) opcionalmente mezclar los granulados respectivos con los excipientes de la fase externa; y (6) comprimir los granulados de Amlodipina y los granulados de Alisquireno juntos para formar una tableta de dos capas.
28. Un método para la preparación de una combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 9 a 25, comprendiendo este método los pasos de: (1) granular el componente (a) con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en la presencia de un líquido de granulación, para formar un granulado de Alisquireno; (2) granular el componente (b) con cuando menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, para formar un granulado de Amlodipina; (3) opcionalmente secar los granulados respectivos resultantes; (4) tamizar los granulados respectivos; (5) opcionalmente mezclar los granulados respectivos con los excipientes de la fase externa; (6) mezclar los granulados respectivos; (7) tamizar el material del paso (6); (8) opcionalmente mezclar el material tamizado obtenido del (7) junto con los aditivos farmacéuticamente aceptables adicionales; (9) comprimir la mezcla del (8) para formar una tableta de una sola capa, y (10) opcionalmente recubrir con película la tableta de una sola capa obtenida.
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