MX2011003077A - Formulacion galenica que comprende alisquireno y proceso para preparacion mediante granulacion de extrusion fundida. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones galénicas, en donde el ingrediente activo de alisquireno, de preferencia una sal de hemi-fumarato del mismo, solo o en combinación con otro ingrediente activo, se granula por fusión, y está presente en una cantidad de más del 20 por ciento en peso, basándose en el peso total de la forma de dosificación oral, así como a un proceso para la preparación de esta forma de dosificación oral sólida.

Description

FORMULACIÓN GALÉNICA QUE COMPRENDE ALISQUIRENO Y PROCESO PARA SU PREPARACIÓN MEDIANTE GRANULACIÓN DE EXTRUSIÓN FUNDIDA La presente invención se refiere a formas de dosificación oral que comprenden un inhibidor de renina activo, alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el ingrediente activo, en un medio de vehículo adecuado. En particular, la presente invención proporciona formulaciones galénicas que comprenden alisquireno, de preferencia una sal de hemi-fumarato del mismo, solo o en combinación con otro ingrediente activo. La presente invención también se refiere a los procesos para su preparación y a su uso como medicamentos.

En lo siguiente, se debe entender que el término "alisquireno", si no se define de una manera específica, es tanto la base libre como una sal del mismo, en especial una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, más preferiblemente un hemi-fumarato del mismo.

La renina liberada desde los ríñones disocia el angiotensinógeno en la circulación para formar el decapéptido angiotensina I. A su vez, éste es disociado por la enzima convertidora de angiotensina en los pulmones, en los ríñones, y en otros órganos, para formar el octapéptído angiotensina II. El octapéptido aumenta la presión sanguínea tanto directamente mediante vasoconstricción arterial, como indirectamente mediante la liberación desde las glándulas adrenales, de la hormona de retención del ión de sodio aldosterona, acompañado por un aumento en el volumen del fluido extracelular. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina provocan aproximadamente una reducción en la formación de la angiotensina I. Como resultado, se produce una cantidad más pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esta hormona peptídica activa es la causa directa, por ejemplo, del efecto anti-hipertensivo de los inhibidores de renina. De conformidad con lo anterior, los inhibidores de renina, o las sales de los mismos, se pueden emplear, por ejemplo, como anti-hipertensivos, o para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva.

Se sabe que el inhibidor de renina, alisquireno, en particular un hemi-fumarato del mismo, es efectivo como un tratamiento para reducir la presión sanguínea sin importar la edad, el sexo, o la raza, y también es bien tolerado. El alisquireno en la forma de la base libre, está representado por la siguiente fórmula: y se define químicamente como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3- am¡no-2,2-dimetil-3-oxo-propil)-2,7-di-(1 -metil-etil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-octanamida. Como se describe anteriormente, se prefiere más la sal de hemi-f umarato del mismo, la cual se da a conocer específicamente en la Patente Europea Número EP 678503 A como el Ejemplo 83.

La administración oral de estos agentes farmacéuticos mediante la vía oral, se prefiere a la administración parenteral, debido a que permite la auto-administración, mientras que las formulaciones parenterales tienen que ser administradas en la mayoría de los casos por un médico o personal paramédico.

Sin embargo, el alisquireno es una sustancia de fármaco difícil de formular debido a sus propiedades físico-químicas y no es trivial hacer formulaciones orales en la forma de tabletas de una manera confiable y segura. En adición, en el caso particular de dosis altas de alisquireno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (de hasta 300 miligramos de la base libre por tableta) hace necesaria una alta carga de fármaco con el objeto de alcanzar un tamaño razonable de la tableta. De conformidad con lo anterior, existe una necesidad de desarrollar formulaciones galénicas adecuadas y robustas que superen estos problemas.

Se han descrito y desarrollado ejemplos de formulaciones de alisquireno granulado húmedas que emplean una alta carga de fármaco de más del 46 por ciento en peso, basándose en el peso total de la forma de dosificación oral. Esta forma de dosificación oral sólida de alisquireno se describe, por ejemplo, en la Publicación Internacional Número WO2005/089729. Sin embargo, los métodos de granulación húmeda no son atractivos desde un punto de vista económico, debido a que requieren del uso de solventes de granulación y de pasos de secado adicionales.

Una alternativa a la preparación de formulaciones de alisquireno mediante técnicas de granulación húmeda se ha publicado recientemente en la Publicación Internacional Número WO2008/116601. Este método alternativo para la preparación de formulaciones de alisquireno se basa en un proceso de granulación de fusión caliente. De acuerdo con la Publicación Internacional Número WO2008/116601 , la granulación de fusión caliente es un proceso de granulación en donde el ingrediente activo y los excipientes opcionales se granulan con un aglutinante que está en un estado fundido. De acuerdo con el proceso de la Publicación Internacional Número WO2008/116601 , la granulación de alisquireno, o de la sal farmacéutica del mismo, solo o mezclado con cuando menos un excipiente, tiene lugar con un aglutinante que tiene un punto de fusión más bajo que aquél del alisquireno, o de la sal del mismo. Como se describe en la página 7, tercer párrafo de la memoria descriptiva, el punto de fusión de este aglutinante es cuando menos 10°C más bajo que el punto de fusión del alisquireno, o de la sal del mismo, y la temperatura empleada en el proceso de granulación puede estar en el intervalo entre 40°C y 90°C (página 5, segundo párrafo). La invención se ilustra mediante el uso de los aglutinantes de Poloxámero 188 y 407, que tienen un punto de fusión de 52°C a 57°C, el aglutinante de PEG 4000, que tiene un punto de fusión de 50°C a 58°C, el aglutinante de Gelucire 50/13, que tiene un punto de fusión de 40°C a 48°C, y el aglutinante de Gelucire 44/14, que tiene un punto de fusión de 44°C. Estos aglutinantes se calientan a una temperatura 3°C arriba de su punto de fusión (Tabla 1, paso 2, página 18 de la memoria descriptiva), de 5°C arriba de su punto de fusión (Tabla 3, paso 2, página 20 de la memoria descriptiva), o hasta 70°C (Ejemplo 17, página 21 de la memoria descriptiva). En vista de lo anterior, el proceso de granulación de fusión caliente que se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO2008/116601 no funde el ingrediente activo de alisquireno, o la sal del mismo, y en su lugar, dispersa el alisquireno, o la sal del mismo (en estado sólido) en el aglutinante fundido.

De acuerdo con la Publicación Internacional Número WO2008/116601 , el alisquireno cambia hasta un estado amorfo cuando hace contacto con agua, lo cual da como resultado una estabilidad reducida del producto. De una manera sorprendente, de acuerdo con la presente invención, se encuentra que se pueden preparar formulaciones galénicas robustas de alisquireno, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante la utilización de un proceso de granulación de extrusión de fusión. Como se describe más adelante en la presente, la granulación de extrusión de fusión del alisquireno, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se refiere a un proceso de granulación en donde la temperatura del extrudado es cuando menos la temperatura de fusión del alisquireno, o de la sal del mismo, y por lo tanto, se funde el alisquireno, o la sal del mismo. La extrusión de fusión de alisquireno, o de la sal del mismo, y opcionalmente uno o más excipientes de granulación, de acuerdo con la presente invención, da como resultado la conversión del alisquireno, o de la sal del mismo, hasta su forma amorfa, y de una manera sorprendente, da como resultado una mejora de las características de la tableta. De conformidad con lo anterior, se encuentra que las formulaciones de acuerdo con la presente invención muestran menos variabilidad en las propiedades de los gránulos, tales como densidad o tamaño de partículas, y/o en las propiedades de la tableta, tales como fragilidad, dureza, tiempo de desintegración o tiempo de disolución, comparándose con las propiedades de los gránulos y/o las propiedades de las tabletas de las formulaciones que involucran, por ejemplo, un proceso de granulación mediante compactación con rodillo. En particular, con respecto a la estabilidad física, las formulaciones de la presente invención no muestran tendencia a la recristalización o a la degradación después de un período de re-prueba de cuando menos seis meses, cuando se almacenan a o debajo de 40°C/75% RH (humedad relativa), y de doce meses cuando se almacenan a 25°C/60% RH.

De acuerdo con la presente invención, también se encuentra que la carga de fármaco que se puede alcanzar cuando se granula el alisquireno mediante un método de granulación de extrusión de fusión es más alta que aquélla que se puede alcanzar mediante un método de granulación húmeda o de compactación con rodillo, o mediante una granulación de fusión caliente. En particular, en vista de los ejemplos descritos en la Publicación Internacional Número WO2008/116601 , el granulado que se puede obtener mediante la granulación de fusión caliente puede contener del 50 por ciento al 73 por ciento de hemi-f umarato de alisquireno, y una tableta de núcleo de alisquireno puede contener del 32 por ciento al 45 por ciento de alisquireno en la forma de la base libre. Como se ilustra en los ejemplos descritos en la presente, el granulado que se puede obtener mediante granulación de fusión puede contener del 88 por ciento al 100 por ciento de hemi-fumarato de alisquireno, y si se utiliza la base libre, los porcentajes se adaptarán de conformidad con lo mismo. Nuestro proceso de granulación de extrusión de fusión, por lo tanto, proporciona una carga considerablemente más alta de alisquireno en el granulado que aquélla que se puede obtener mediante la granulación de fusión caliente de acuerdo con la Publicación Internacional Número WO2008/116601. Como una consecuencia de este aumento en la carga de alisquireno en el granulado, la carga de alisquireno en la tableta también es más alta que la que se puede obtener mediante la granulación de fusión caliente. Como se ¡lustra en los ejemplos adjuntos a la presente, una tableta de núcleo de alisquireno preparada mediante la granulación de extrusión de fusión puede contener, por ejemplo, del 44 por ciento al 51 por ciento de alisquireno en la forma de la base libre, y si se utilizan sales, tales como la sal de hemi-fumarato del mismo, los porcentajes se adaptarán de conformidad con lo mismo. Esta carga, por consiguiente, es más alta que aquélla de los ejemplos de la Publicación Internacional Número WO2008/116601. De conformidad con lo anterior, la granulación de extrusión de fusión proporciona, como un beneficio adicional, medios para reducir el tamaño de la tableta, lo cual puede ayudar a mejorar el cumplimiento del paciente. En adición, el proceso de granulación de fusión es económicamente conveniente, debido a que elimina el uso de solventes de granulación, y proporciona un medio para la elaboración continua.

La presente invención proporciona formulaciones galénicas en donde el ingrediente activo de alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de preferencia una sal de hemi-fumarato del mismo, se puede obtener mediante granulación de fusión, solo o en combinación con uno o más excipientes de granulación.

En una modalidad, la presente invención se refiere a formulaciones galénicas que comprenden, como el único ingrediente activo, alisquireno, o una sal farmacéutica del mismo, de preferencia una sal de hemi-fumarato del mismo, que se puede obtener mediante granulación de fusión, solo o en combinación con uno o más excipientes de granulación.

En otra modalidad, las formulaciones galénicas de acuerdo con la presente invención comprenden un inhibidor de renina oralmente activo, alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (componente (a), y un ingrediente activo adicional (componente (b)). En particular, la presente invención se refiere a una combinación farmacéutica de dosis oral fija, la cual comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, b) una cantidad terapéuticamente efectiva de valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el ingrediente activo de alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de preferencia una sal de hemi-fumarato del mismo, se puede obtener mediante granulación de fusión, solo o en combinación con uno o más excipientes de granulación.

En una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la presente invención, se prefiere que el agente activo de alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, esté presente en una cantidad en el intervalo de 75 miligramos a 600 miligramos de la base libre por forma de dosificación unitaria.

En una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la presente invención, se prefiere que el agente activo de alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, esté presente en una cantidad en el intervalo de 75 miligramos a 300 miligramos de la base libre por forma de dosificación unitaria.

En una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la presente invención, se prefiere que el agente activo de alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, esté presente en una cantidad en el intervalo de 150 miligramos a 300 miligramos de la base libre por forma de dosificación unitaria.

En una modalidad adicionalmente preferida de la presente invención, la dosificación de alisquireno está en la forma de un hemi-fumarato del mismo, y está presente en una cantidad de aproximadamente 83, aproximadamente 166, aproximadamente 332, o aproximadamente 663 miligramos por forma de dosificación unitaria, es decir, correspondiente a 75 miligramos, 150 miligramos, ó 300 miligramos de la base libre por forma de dosificación unitaria.

En una modalidad, una formulación galénica de acuerdo con la presente invención comprende alisquireno como el único agente activo, en una cantidad del 20 por ciento o más, tal como del 40 por ciento o más, en particular del 50 por ciento o más, por ejemplo del 40 por ciento al 60 por ciento, o del 40 por ciento al 55 por ciento, basándose en el peso total de la forma de dosificación oral. Estos porcentajes se refieren a la base libre, y si se utilizan sales, tales como la sal de hemi-fumarato del mismo, los porcentajes se adaptarán de conformidad con lo mismo.

En una modalidad adicional, una formulación galénica de acuerdo con la presente invención comprende alisquireno como el único agente activo, en una cantidad en el intervalo del 20 al 80 por ciento, tal como del 30 al 70 por ciento, tal como del 40 al 60 por ciento, en particular del 40 al 55 por ciento, tal como del 44 al 52 por ciento en peso, basándose en el peso total de la forma de dosificación oral. Estos porcentajes se refieren a la base libre, y si se utiliza una sal, tal como la sal de hemi-fumarato del mismo, los porcentajes se adaptarán de conformidad con lo mismo.

En una modalidad preferida, una formulación galénica de acuerdo con la presente invención comprende alisquireno en una cantidad en el intervalo del 60 al 100 por ciento, tal como del 75 al 100 por ciento, tal como del 80 al 100 por ciento, por ejemplo del 85 por ciento al 100 por ciento en peso, basándose en el peso total del extrudado. Estos porcentajes se refieren a la base libre, y si se utiliza una sal, tal como la sal de hemi-fumarato del mismo, los porcentajes se adaptarán de conformidad con lo mismo.

Los términos generales empleados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia tienen, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: Para el propósito de esta solicitud, los términos "extrusión de fusión" o "extrusión" o "granulación de extrusión de fusión" o "granulación de fusión", significan un proceso de extrusión en donde la temperatura del extrudado es cuando menos la temperatura de fusión, el intervalo de fusión, la temperatura de reblandecimiento, o el intervalo de reblandecimiento del hemi-fumarato de alisquireno, o de otra sal de alisquireno, o de la base libre de alisquireno, o más alta, tal como de 95°C o más alta, por ejemplo de 100°C o más alta, tal como de 110°C o más alta, por ejemplo de 95°C a 140°C, en particular de 100°C a 120°C, tal como de 105°C a 115°C. En el proceso de extrusión, esta temperatura de extrusión de fusión resulta del calentamiento del tornillo de la extrusora, o del calentamiento del tornillo de la extrusora y el desgarre producido por la resistencia entre el material dentro del tornillo amasador; y a esta temperatura, se funde o se reblandece el hemi-fumarato de alisquireno, u otra sal de alisquireno, o la base libre de alisquireno, dando como resultado de esta manera la conversión del alisquireno, o de la sal del mismo, hasta su forma amorfa. En una modalidad, el proceso de extrusión tiene lugar en la presencia de un excipiente de granulación, en particular un polímero, tal como HPC, o una mezcla de polímeros, que tengan una temperatura de transición de cristal, un intervalo de transición de cristal, una temperatura de fusión, o un intervalo de fusión, en particular una temperatura de transición de cristal o un intervalo de transición de cristal arriba del punto de fusión, del intervalo de fusión, de la temperatura de reblandecimiento, o del intervalo de reblandecimiento del hemi-fumarato de alisquireno, o de otra sal de alisquireno, en particular arriba del punto de fusión, del intervalo de fusión, del punto de reblandecimiento, o del intervalo de reblandecimiento del hemi-fumarato de alisquireno, o de otra sal de alisquireno, o de la base libre de alisquireno.

Para el propósito de esta solicitud, los términos "extruido por fusión" o "extruido" o "granulado por fusión", significan conducir el proceso como se define en el párrafo anterior.

Los términos "extrudado", "granulado extruido por fusión", o "granulado que se puede obtener mediante granulación de fusión", se utilizan en la presente para significar que el producto se obtiene mediante el proceso de extrusión.

El término "temperatura del extrudado" se utiliza en la presente para significar la temperatura del material en la salida del dado, como se mide mediante un termocople portátil enchufado en una de las aberturas del dado.

Los. términos "temperatura de extrusión de fusión" o "temperatura de extrusión" se utilizan en la presente para significar la temperatura a la cual se calientan las zonas de la extrusora.

El término "temperatura de procesamiento de extrusión de fusión" se utiliza en la presente para significar la temperatura más alta a la cual se calienta una zona de la extrusora.

Como se utiliza en la presente, el término "temperatura de transición de cristal" o "temperatura de reblandecimiento" significa la temperatura a la cual llega a reblandecerse un sólido amorfo o parcialmente amorfo cuando se calienta.

Como se utiliza en la presente, el término "temperatura de la habitación" o "temperatura ambiente" significa una temperatura de 15°C a 30°C, tal como de 20°C a 30°C, tal como de 20°C a 25°C.

Como se utiliza en la presente, el término "composición farmacéutica" significa una mezcla que contiene un compuesto terapéutico que se va a administrar a un mamífero, por ejemplo a un ser humano, con el objeto de prevenir, tratar, o controlar una enfermedad o condición particular que afecte al mamífero.

Como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance de un buen juicio médico, son adecuados para hacer contacto con los tejidos de los mamíferos, en especial de los seres humanos, sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y otras complicaciones problemáticas, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio/riesgo.

Como se utiliza en la presente, el término "compuesto terapéutico" significa cualquier compuesto, sustancia, fármaco, medicamento, o ingrediente activo que tiene un efecto terapéutico o farmacológico, y que es adecuado para administrarse a un mamífero, por ejemplo a un ser humano, en una composición que es particularmente adecuada para administración oral. "Compuesto terapéutico", "fármaco", "sustancia activa", "ingrediente activo", "agente activo", como se utilizan en la presente, se refieren al alisquireno, a menos que se especifique otra cosa.

Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", se refieren a la cantidad del ingrediente o agente activo que detiene o reduce el progreso de la condición que se esté tratando, o que cura de otra manera completa o parcialmente, o que actúa paliativamente sobre, la condición.

En lo anterior y en lo siguiente, el término "alisquireno", si no se define de una manera específica, se debe entender como la base libre y como una sal del mismo, en especial una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como una sal de hemi-fumarato del mismo.

El término "desintegración", como se utiliza en la presente, se refiere a un proceso en donde la combinación farmacéutica de dosis oral fija, típicamente por medio de un fluido, cae descomponiéndose en partículas separadas y se dispersa. La desintegración se logra cuando la forma de dosificación oral sólida está en un estado en el que cualquier residuo de la forma de dosificación oral sólida, con la excepción de los fragmentos de recubrimiento insoluble o de la cubierta de la cápsula, si están presentes, restante sobre la malla del aparato de prueba, es una masa blanda que no tiene un núcleo palpablemente firme de acuerdo con USP<701>. El fluido para determinar la propiedad de desintegración es agua, tal como agua del grifo o agua desionizada. El tiempo de desintegración se mide mediante métodos convencionales conocidos por la persona experta en este campo; véase el procedimiento armonizado estipulado en las Farmacopeas USP <701> y EP 2.9.1 y JP.

Como se utiliza en la presente, el término "excipiente de granulación" se refiere a cualquier material o sustancia farmacéuticamente aceptable que se pueda extruir por fusión o granular por fusión con un compuesto terapéutico, como se describe adicionalmente más adelante. El excipiente de granulación, por ejemplo, puede ser un polímero o un material no polimérico. En una modalidad, el excipiente de granulación es un polímero.

Como se utiliza en la presente, el término "polímero" se refiere a un polímero o a una mezcla de polímeros que tiene una temperatura de transición de cristal, temperatura de reblandecimiento, o temperatura de fusión por sí mismo, o en combinación, tanto arriba como debajo del punto de fusión (o intervalo de fusión) del compuesto terapéutico. La temperatura de transición de cristal (Tg) es la temperatura a la cual cambian las características del polímero desde aquéllas de altamente viscoso hasta aquéllas de una masa relativamente menos viscosa. Los tipos de polímeros incluyen, pero no se limitan a, polímeros solubles en agua, hinchables por agua, insolubles en agua, y combinaciones de los anteriores.

Los ejemplos de los polímeros incluyen, pero no se limitan a: - homopolímeros y copolímeros de N-vinil-lactamas, por ejemplo homopolímeros y copolímeros de N-vinil-pirrolidona (por ejemplo, polivinil-pirrolidona), copolímeros de N-vinil-pirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo; esteres de celulosa y éteres de celulosa (por ejemplo, metil-celulosa y etil-celulosa), hidroxi-alquil-celulosas (por ejemplo, hidroxi-propil-celulosa), hidroxi-alquil-alquil-celulosas (por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa), ftalatos de celulosa (por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa y ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa), y succinatos de celulosa (por ejemplo, succinato de hidroxi-propil-metil-celulosa o succinato de acetato de hidroxi-propil- metil-celulosa); poli-óxidos de alquileno de alto peso molecular, tales como poli-óxido de etileno y poli-óxido de propileno, y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno (por ejemplo, poli-(óxido de propileno) flanqueado por cadenas de poli-(óxido de etileno), también conocido por el nombre comercial Pluronics); poli-acrilatos y poli-metacrilatos (por ejemplo, copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetil-amino-etilo, poli-(hidroxi-alquil-acri latos), poli-(hidroxi-alquil-metacri latos)); poli-acrilamidas; polímeros de acetato de vinilo, tales como copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, poli-acetato de vinilo parcialmente hidrolizado; poli-alcohol vinílico; y oligo- y poli-sacáridos, tales como carragenanos, galactomananos, y goma de xantano, o mezclas de uno o más de los mismos.

En una modalidad, el polímero se selecciona a partir del grupo que consiste en poli-óxidos de alquileno, polivinil-pirrolidona, tal como PVPK 30, polímeros de celulosa, tales como hidroxi-propil-metil-celulosa (por ejemplo, HPMC 3cps), e hidroxi-propil-celulosa (por ejemplo, HPC-EXF), o mezclas de los mismos. De una manera muy preferible, el polímero es hidroxi-propil-celulosa (por ejemplo, HPC-EXF). Cuando está presente, la proporción el alisquireno al polímero es de preferencia de 80:20 a 98:2, tal como de 85:15 a 96:4, tal como de 86:14, 90.10, 92:8, 95:5, en particular de 92:8, basándose en la base libre, y si se utiliza una sal, los porcentajes se adaptarán de conformidad con lo mismo.

Los excipientes de granulación no poliméricos incluyen, pero no se limitan a, ásteres, aceites hidrogenados, aceites, ceras naturales, ceras sintéticas, hidrocarburos, alcoholes grasos, ácidos grasos, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos, y mezclas de los mismos. En una modalidad, el excipiente de granulación no polimérico es un ácido graso, por ejemplo ácido esteárico.

Los ejemplos de los ésteres, tales como alcoholes grasos, ácidos grasos, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos, y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de los ésteres, tales como ésteres de glicerilo, incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de glicerilo, por ejemplo, CAPMUL GMS de Abitec Corp. (Columbus, OH); palmito-estearato de glicerilo; mono-estearato de glicerol acetilado; monoestearato de sorbitán, por ejemplo ARLACEL 60 de Uniqema (New Castle, DE); y palmitato de cetilo, por ejemplo CUTINA CP de Cognis Corp. (Düsseldorf, Alemania), estearato de magnesio, y estearato de calcio.

Los ejemplos de los aceites hidrogenados incluyen, pero no se limitan a, aceite de ricino hidrogenado; aceite de semilla de algodón hidrogenado; aceite de semilla de soya hidrogenado, y aceite de palmera hidrogenado. Un ejemplo de aceite incluye el aceite de ajonjolí.

Los ejemplos de las ceras incluyen, pero no se limitan a, cera de carnauba, cera de abejas, y cera de esperma de ballena. Los ejemplos de los hidrocarburos incluyen, pero no se limitan a, cera microcristalina y parafina. Los ejemplos de los alcoholes grasos, es decir, los alcoholes no volátiles de más alto peso molecular que tienen de 14 a 31 átomos de carbono, incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetílico, por ejemplo CRODACOL C-70 de Croda Corp. (Edison, NJ); alcohol estearílico, por ejemplo CRODACOL S-95 de Croda Corp.; alcohol laurílico; y alcohol miristílico. Los ejemplos de los ácidos grasos que pueden tener de 10 a 22 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, por ejemplo HYSTRENE 5016 de Crompton Corp. (Middlebury, CT); ácido decanoico; ácido palmítico; ácido láurico; y ácido mirístico.

El alisquireno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, se puede preparar de una manera conocida en sí misma, en especial como se describe en la Patente Europea Número EP 678503A, por ejemplo en el Ejemplo 83.

Una forma de dosificación oral sólida comprende una cápsula o más preferiblemente una tableta o una tableta recubierta de película.

La forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la presente invención comprende aditivos o excipientes que son adecuados para la preparación de la dosificación oral sólida de acuerdo con la presente invención. Se pueden utilizar los auxiliares de la formación de tabletas, comúnmente utilizados en la formulación de tabletas, y se hace referencia a la extensa literatura sobre la materia; véase en particular Fiedler's "Lexicón der Hilfstoffe", 4a. Edición, ECV Aulendorf 1996. Estos aditivos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, rellenos o diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, derrapantes, agentes estabilizantes, tensoactivos, formadores de película, suavizantes, pigmentos y similares. La cantidad de cada aditivo en una combinación de dosis farmacéutica oral fija, puede variar dentro de los intervalos convencionales en la materia.

Los rellenos incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina (por ejemplo, celulosa MK), manitol, sacarosa u otros azúcares o derivados de azúcar, calidades de fosfato ácido de calcio, calidades de almidón, de preferencia almidón de maíz, hidroxi-propil-celulosa inferiormente sustituida, hidroxi-etil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, y combinaciones de las mismas, de preferencia, celulosa microcristalina, por ejemplo, los productos disponibles bajo las marcas registradas AVICEL, FILTRAK, HEWETEN o PHARMACEL. Cuando está presente, se puede utilizar un relleno en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 50 por ciento, de preferencia del 12 por ciento al 45 por ciento, más preferiblemente del 15 por ciento al 40 por ciento en peso de la forma de dosificación (antes de cualquier recubrimiento de película opcional).

Los aglutinantes adecuados incluyen, si limitación, polivinil- pirrolidona (PVP), tal como, por ejemplo, PVP K 30 ó PVP90F, polietilenglicoles (PEG), por ejemplo PEG 4000, hidroxi-propil-metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, almidón previamente gelatinizado, y combinaciones de los mismos. Un aglutinante se puede emplear en una cantidad en el intervalo del 0.01 por ciento al 50 por ciento, de preferencia del 0.01 por ciento al 10 por ciento, más preferiblemente del 0.01 por ciento al 5 por ciento en peso de la forma de dosificación (antes de cualquier recubrimiento de película opcional).

Los lubricantes adecuados incluyen, sin limitación, estearato de magnesio, silicato de aluminio o de calcio, ácido esteárico, CUTINA (Aceite de Ricino Hidrogenado), PEG 4000-8000, talco, behenato de glicerilo, estearil-fumarato de sodio (PRUV), y combinaciones de los mismos, de preferencia estearato de magnesio. Cuando está presente, un lubricante se puede emplear en una cantidad en el intervalo del 0.1 por ciento al 10 por ciento, de preferencia del 0.5 por ciento al 10 por ciento, más preferiblemente del 1.1 por ciento al 3.3 por ciento en peso de la forma de dosificación (antes de cualquier recubrimiento de película opcional).

Los desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, carboxi-metil-celulosa de calcio (C C-Ca), carboxi-metil-celulosa de sodio (CMC-Na), PVP reticulada (por ejemplo CROSPOVIDONE, POLYPLASDONE o KOLLIDON XL), ácido algínico, alginato de sodio, y goma guar, más preferiblemente PVP reticulada (PVP XL, CROSPOVIDONE), CMC reticulada (Ac-Di-Sol), almidón de carboxi-metilo de sodio (PIRIMOJEL y EXPLOTAB) o combinaciones de los mismos. Los desintegrantes más preferidos son PVP reticulada, de preferencia PVPP XL y/o almidón de carboxi-metilo-Na. Cuando están presentes, los desintegrantes se pueden emplear en una cantidad en el intervalo del 5 por ciento al 30 por ciento, de preferencia del 10 por ciento al 25 por ciento en peso de la forma de dosificación (antes de cualquier recubrimiento de película opcional).

Los derrapantes incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, Aerosil 200), trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente es dióxido de silicio coloidal. Cuando está presente y considerando que el almidón no es un derrapante, se puede emplear un derrapante en una cantidad en el intervalo del 0.05 por ciento al 5 por ciento, de preferencia del 0.1 por ciento al 1 por ciento en peso de la forma de dosificación (antes de cualquier recubrimiento de película opcional).

Las formas de dosificación oral sólida de la presente invención tienen una fragilidad baja debido a que no es mayor del 0.8 por ciento, de preferencia no es mayor del 0.6 por ciento. La fragilidad se mide mediante métodos convencionales conocidos por la persona experta en la materia; véase el procedimiento harmonizado estipulado en las Farmacopeas USP <1216> y EP 2.9.7 y JP.

Las formas de dosificación oral sólida de la presente invención también tienen una dureza adecuada (por ejemplo una dureza promedio en un intervalo de 180 N a 310 N, tal como de 180 N a 250 N, en particular de 200 N a 250 N). Esta dureza promedio se determina antes de la aplicación de cualquier recubrimiento de película sobre la forma de dosificación sólida. La dureza se puede medir de acuerdo con un proceso descrito en la Farmacopea Europea 4, 2.9.8 en la página 201. La prueba emplea un aparato que consiste en dos quijadas opuestas, una de las cuales se mueve hacia la otra.

Las superficies planas de las quijadas son perpendiculares a la dirección del movimiento. Las superficies de aplastamiento de las quijadas son planas y más grandes que la zona de contacto con la tableta. El aparato se calibra utilizando un sistema con una precisión de 1 Newton. La tableta se coloca entre las quijadas. Para cada medición, la tableta se orienta de la misma manera con respecto a la dirección de la fuerza aplicada. Las mediciones se llevan a cabo sobre 10 tabletas. Los resultados se expresan en términos de valores medio, mínimo y máximo (en Newtons) de la fuerza necesaria para aplastar las tabletas.

A este respecto, una modalidad preferida de la invención se refiere a las formas de dosificación oral sólida que se recubren de película. Los recubrimientos de película adecuados son conocidos y están comercialmente disponibles, o se pueden hacer de acuerdo con los métodos conocidos. Típicamente los materiales recubridores de película son polímeros hidrofílicos, tales como polietilenglicol, polivinil-pirrolidona, poli-alcohol vinílico, hidroxi-propíl-celulosa, hidroxi-metil-celulosa, e hidroxi-propil-metil-celulosa, o similares, de los cuales se prefiere hidroxi-propil-metil-celulosa. Los ingredientes de la composición recubierta de película pueden incluir plastificantes, por ejemplo, polietilenglicoles (por ejemplo polietilen-glicol 6000), citrato de trietilo, ftalato de dietilo, propilen-glicol, glicerina en cantidades convencionales, así como opacificantes, tales como dióxido de titanio, y colorantes, por ejemplo, óxido de hierro, láminas de aluminio, etcétera. Normalmente, un material recubridor de película se aplica en una cantidad para proporcionar un recubrimiento de película que está en el intervalo del 1 por ciento al 6 por ciento en peso de la forma de dosificación oral sólida. De preferencia se utilizan mezclas secas, tales como mezclas de Sepifilm u Opadry preparadas por Colorcon Corp. Estos productos son pre-mezclas secas preparadas individualmente de polímeros formadores de película, opacificantes, colorantes y plastificantes, los cuales además se procesan hasta suspensiones de recubrimiento de películas acuosas.

El recubrimiento de película generalmente se puede aplicar para lograr un incremento del peso de la forma de dosificación oral sólida del 1 al 10 por ciento en peso, y de preferencia del 2 al 10 por ciento en peso.

El recubrimiento de película se puede aplicar mediante técnicas convencionales en una bandeja de recubrimiento adecuada, o en un aparato de lecho fluidizado, utilizando agua y/o solventes orgánicos convencionales (por ejemplo, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico), cetonas (acetona), etcétera.

Una modalidad adicional de la presente invención es un proceso para la elaboración de una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la presente invención. Esta forma de dosificación oral sólida se puede preparar mediante el método siguiente, que comprende los pasos de: (1) extruir por fusión el alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente uno o más excipientes de granulación, para formar un granulado de alisquireno; (2) opcionalmente mezclar los granulados con aditivos farmacéuticamente aceptables adicionales; (3) opcionalmente comprimir la mezcla final en una tableta; y (4) opcionalmente recubrir con película la tableta obtenida.

De una manera más particular, el proceso de elaboración comprende los pasos de: (a) mezclar el alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente uno o más excipientes de granulación, para dar un material previamente mezclado; (b) tamizar el material mezclado para dar un material cernido; (c) mezclar el material tamizado para dar un material mezclado; (d) extruir por fusión el material mezclado para dar un exudado; (e) enfriar el extrudado hasta la temperatura ambiente, por ejemplo, hasta una temperatura de 15°C a 25°C, tal como de 20°C a 25°C, tal como de 22°C o de 23°C, por ejemplo, utilizando una unidad formadora de hojuelas enfriadora, por ejemplo, una disponible en BBA Cooler; (f) moler el extrudado enfriado; (g) opcionalmente mezclar el extrudado molido con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado final; (h) opcionalmente comprimir la mezcla final para formar una tableta; y (i) opcionalmente aplicar un recubrimiento de película con el objeto de obtener las tabletas recubiertas de película.

En una modalidad, el paso (d) tiene lugar de acuerdo con un método que comprende los siguientes pasos, de preferencia utilizando una extrusora de 50 milímetros: (d1) opcionalmente prevalentar la extrusora, de preferencia con precalentamiento de la extrusora antes de alimentar el material, de preferencia a una temperatura de extrusión tal como: zonas 1 a 3 de 25°C a 30°C, tal como de 25°C; zona 4 de 50°C a 80°C, tal como de 50°C; zona 5 de 60°C a 80°C, tal como de 60°C; zona 6 de 70°C a 100°C, tal como de 70°C; zonas 7 a 8, de 80°C a 120°C, tal como de 80°C; y zonas 9 a 10 de 60°C a 120°C, tal como de 60°C. (d2) ejecutar el proceso de extrusión, de preferencia a una temperatura de extrusión, tal como: zonas 1 a 3 de 25°C a 70°C, tal como de 25°C a 35°C, tal como de 30°C; zonas 4 a 6 de 45°C a 90°C, tal como de 45°C a 55°C, tal como de 50°C; zonas 7 a 8 de 45°C a 90°C, tal como de 45°C a 55°C, tal como de 50°C; y zonas 9 a 10 de 40°C a 120°C, tal como de 40°C a 50°C, tal como de 45°C.

En una modalidad, el paso (d) de preferencia tiene lugar utilizando una extrusora de 16 milímetros, de preferencia sin el precalentamiento de la extrusora, preferiblemente ejecutando el proceso de extrusión a una temperatura de extrusión tal como: zona 1 de 25°C a 55°C, tal como de 25°C a 30°C, tal como de 25°C; zona 2 de 25°C a 70°C, tal como de 25°C a 30°C, tal como de 25°C; zona 3 de 25°C a 90°C, tal como de 25°C a 30°C, tal como de 25°C, zona 4 de 30°C a 130°C, tal como de 30°C a 50°C, tal como de 40°C; y zona 5 de 50°C a 130°C, tal como de 50°C a 80°C, tal como de 70°C.

En otra modalidad, el paso (d) de preferencia tiene lugar utilizando una extrusora de 27 milímetros, de preferencia sin precalentamiento de la extrusora, preferiblemente ejecutando el proceso de extrusión a una temperatura de extrusión tal como: zonas 1 a 3 de 25°C a 50°C, tal como de 25°C a 35°C, tal como de 30°C; zona 4 de 25°C a 50°C, tal como de 25°C a 40°C, tal como de 35°C; zona 5 de 25°C a 50°C, tal como de 25°C a 40°C, tal como de 35°C; zona 6 de 40°C a 70°C, tal como de 40°C a 50°C, tal como de 45°C; y zonas 7 a 8 de 40°C a 70°C, tal como de 40°C a 50°C, tal como de 45°C.

En una modalidad adicional, el paso (d) de preferencia tiene lugar de acuerdo con un método que comprende los siguientes pasos, de preferencia utilizando una extrusora de 50 milímetros: (d1) opcionalmente precalentar la extrusora, de preferencia con precalentamiento de la extrusora antes de la alimentación del material, a una temperatura de extrusión, tal como: zonas 1 a 3, a 25°C; zona 4, a 50°C; zona 5, a 60°C; zona 6, a 70°C; zonas 7 a 8, a 80°C; y zonas 9 a 10, a 60°C; (d2) ejecutar el proceso de extrusión, de preferencia a una temperatura de extrusión tal como: zonas 1 a 3, a 30°C; zonas 4 a 6, a 50°C; zonas 7 a 8, a 50°C; y zonas 9 a 10, a 45°C.

En una modalidad todavía adicional, el paso (d) de preferencia tiene lugar utilizando una extrusora de 16 milímetros, preferiblemente ejecutando el proceso de extrusión a una temperatura de extrusión tal como: zona 1, a 25°C; zona 2, a 25°C, zona 3, a 25°C; y zona 4, a 40°C; y zona 5, a 70°C.

En una modalidad todavía adicional, el paso (d) de preferencia tiene lugar utilizando una extrusora de 27 milímetros, preferiblemente ejecutando el proceso de extrusión a una temperatura de extrusión tal como: zonas 1 a 3, a 30°C; zona 4, a 35°C; zona 5, a 35°C; zona 6, a 45°C; y zonas 7 a 8, a 45°C.

En una modalidad preferida, la operación de extrusión de fusión utiliza una extrusora de 50 milímetros, de 27 milímetros, o de 16 milímetros, de preferencia en donde el material se alimente a una velocidad de 1 a 80 kilogramos/hora, de preferencia de 1 a 60 kilogramos/hora, tal como 1 kilogramo/hora, 9 kilogramos/hora, ó 50 kilogramos/hora.

En una modalidad preferida, en el paso (d), la temperatura del extrudado es de 95°C o más alta, por ejemplo de 100°C o más alta, tal como de 110°C o más alta, por ejemplo de 95°C a 140°C, en particular de 100°C a 120°C, tal como de 105°C a 115°C. Por consiguiente, de preferencia, en el paso (c), el extrudado se enfría desde esta temperatura preferida, a la cual se obtiene el extrudado en el paso (d), hasta la temperatura ambiente.

Una vez que se obtienen los extrudados, se pueden formular en formas orales, por ejemplo en formas de dosificación oral sólida, tales como tabletas, pildoras, grageas, caplets, cápsulas, o saquitos, mediante la adición de excipientes convencionales adicionales que comprendan una fase externa de la composición farmacéutica. La fase externa de la composición farmacéutica también puede comprender un compuesto terapéutico adicional. Estas formas de dosificación oral sólida, por ejemplo, son formas de dosificación oral unitaria. Los ejemplos de estos excipientes incluyen, pero no se limitan a, retardantes de liberación, plastificantes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, derrapantes, estabilizantes, rellenos, y diluyentes, en particular los excipientes descritos en los capítulos pertinentes de The Handbook of Pharmaceutical Excipiente, Cuarta Edición, Rowe y colaboradores, Editores, American Pharmaceuticals Association (2003); y en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Williams & Wilkins (2005). Un experto ordinario en este campo puede seleccionar uno o más de los excipientes anteriormente mencionados con respecto a las propiedades particulares deseadas de la forma de dosificación oral sólida mediante experimentación de rutina y sin una carga indebida. La cantidad de cada excipiente utilizada puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica.

En los procesos de elaboración de acuerdo con la presente invención, se dirige la atención a los numerosos métodos conocidos de tamización, composición, y mezcla empleados en este campo, por ejemplo, mezclar en una mezcladora de caída libre o de volteo, comprimir en tabletas en una prensa de tabletas de una sola perforadora o giratoria, o compactar en un equipo de compactación con rodillo. Los pasos de tamización se pueden llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado, por ejemplo, utilizando tamización oscilatoria o tamices manuales/vibratorios. Los pasos de mezcla se pueden llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado. Típicamente, el alisquireno o el granulado de alisquireno, y los aditivos farmacéuticamente aceptables se despachan hacia un recipiente adecuado, tal como una batidora de difusión o una mezcladora de difusión.

Los pasos de molienda/selección se pueden llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado, tal como moler a través de un molino seleccionador o a través de un tamiz/molino oscilatorio con una malla de cuando menos un tamaño de malla 1.0, tal como de 1.0 o de 1.2 milímetros. De una manera preferible, el material molido se mezcla, con frecuencia con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como lubricantes, rellenos, desintegrantes, y derrapantes (la "fase externa"), en una mezcladora de difusión.

Los productos farmacéuticos orales, por ejemplo las tabletas, con frecuencia se elaboran de una manera de procesamiento por lotes. Esto significa que los productos de fármaco se hacen de acuerdo con un solo orden de elaboración durante el mismo ciclo de elaboración. El procesamiento por lotes puede dar como resultado una calidad/cantidad de producción más baja, menor flexibilidad, y más altos costos de mano de obra, al compararse con otras técnicas de elaboración. En contraste, la elaboración continua permite la elaboración de los productos finales a partir de la materia prima de una sola forma continua, de tal manera que se mantiene la producción a una velocidad consistente.

En una modalidad preferida, la elaboración de las composiciones farmacéuticas de forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la presente invención, se refiere a un proceso continuo de extrusión de fusión. Este proceso continuo utiliza un tren de equipo que proporciona diferentes piezas de equipo para las operaciones unitarias, tales como mezcla, tamización, granulación, molienda, compresión, formación de tabletas, o recubrimiento, ligadas entre sí por medio de un elemento de transferencia, tal como vacío, gravedad, bandas transportadoras, bandas vibradoras, o bandas de cubeta. Los materiales farmacéuticos (es decir, la materia prima, tal como alisquireno o la sal del mismo, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables o una mezcla de los anteriores, los productos de fármaco o intermediarios, y el producto de fármaco final) se transportan continuamente desde una pieza del equipo de operación unitario hasta la siguiente pieza del equipo de operación unitario, sin ninguna intervención o asistencia de un operador humano del tren del equipo. Por consiguiente, el resultado final es una concatenación de una cadena de operaciones unitarias independientes en un solo tren de equipo que permite la alimentación de la materia prima hacia el tren del equipo corriente arriba, y que produce corriente abajo una forma de dosificación oral sólida, tal como tabletas, pildoras, caplets, cápsulas, o saquitos, de preferencia tabletas.

Un tren de equipo de ejemplo puede comprender, por ejemplo, las siguientes piezas: una mezcladora; una extrusora; un molino; y una prensa de tabletas. Se puede utilizar cualquier tipo de mezcladora, como es conocido por un experto ordinario, en la presente invención, por ejemplo, una mezcladora de bandeja. La extrusora utilizada en la presente invención se configura para la granulación de fusión. En general, una extrusora incluye un tornillo giratorio dentro de un barril estacionario. A lo largo de toda la longitud del tornillo, se proporciona el amasamiento distributivo de los materiales (por ejemplo, alisquireno o una sal del mismo, y opcionalmente uno o más excipientes de granulación), mediante la rotación del tornillo dentro del barril. El producto de la extrusora, los extrudados, se transfiere a una torre de enfriamiento. La torre de enfriamiento enfría los extrudados hasta la temperatura ambiente, y, una vez enfriados, los extrudados se pueden transferir hasta un molino en línea para molerse en gránulos. De una manera preferible, la extrusora de la presente invención es una extrusora de doble tornillo, por ejemplo, una extrusora de doble tornillo de 50 milímetros, de 27 milímetros, o de 16 milímetros. En la presente invención se puede utilizar cualquier tipo de molino, como es conocido por un experto ordinario, por ejemplo, un molino de martillo Frewitt, utilizando una malla de 1 milímetro o de 2 milímetros, con una velocidad de 2,000 rotaciones por minuto. También se puede utilizar cualquier tipo de prensa de tabletas, como es conocido por un experto ordinario, en la presente invención. Los ejemplos de las prensas de tabletas incluyen, pero no se limitan a, prensas de baja o de alta velocidad, prensas de una sola capa/de dos capas/de múltiples capas, y prensas de tableta en tableta. Las prensas de tabletas utilizan fuerzas entre 2 y 90 kN para comprimir los materiales molidos.

En una modalidad preferida, el proceso continuo de extrusión de fusión comprende, por ejemplo, las operaciones de extrusión, enfriamiento, formación de hojuelas, y molienda. De una manera preferible, la operación de enfriamiento utiliza una unidad formadora de hojuelas enfriadora, la cual enfría el extrudado fundido, y corta las hojas sólidas formadas en pequeñas hojuelas. Las hojuelas se transportan hasta el molino, a través de una torre de enfriamiento, y se muelen a través de una malla, por ejempjo, una malla de 2 milímetros.

En una modalidad adicional, las formulaciones galénicas de acuerdo con la presente invención comprenden un inhibidor de renina oralmente activo, alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más ingredientes activos adicionales.

En una modalidad, las formulaciones galénicas de acuerdo con la presente invención comprenden un inhibidor de renina oralmente activo (componente (a)), alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un ingrediente activo adicional (componente (b)). En una modalidad preferida, el componente (b) es valsartan, o una sal del mismo. En otra modalidad preferida, el componente (d) es hidroclorotiazida (HCT), o es amlodipina, en donde se debe entender que "amlodipina" es tanto la base libre como una sal de la misma, en especial una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, más preferiblemente una sal de besilato de la misma. De una manera muy preferible, a amlodipina se utiliza como la sal de besilato de la misma.

En otra modalidad, las formulaciones galénicas de acuerdo con la presente invención comprenden un inhibidor de renina oralmente activo (componente (a)), alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dos ingredientes activos adicionales (componentes (b) y (c)). En una modalidad preferida, el componente (b) es hidroclorotiazida (HCT), y el componente (c) es amlodipina, en donde "amlodipina" es como se define anteriormente.

Típicamente, la combinación farmacéutica oral de dosis fija que comprende a los componentes (a) y (b), está en una forma de dosificación sólida, tal como una tableta de una sola capa o de múltiples capas, tal como de dos capas.

En una modalidad de acuerdo con la presente invención, los componentes (a) y (b) se formulan juntos en la forma de una sola capa. Las monocapas de acuerdo con la presente invención se pueden elaborar, por ejemplo, mediante un método que comprende los pasos de. (1) granular el componente (a) y los aditivos farmacéuticamente aceptables, como se describe anteriormente; (2) granular el componente (b) y los aditivos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, como se describe más adelante, tal como mediante compactación con rodillo; (3) tamizar los granulados respectivos; (4) opcionalmente mezclar los granulados respectivos con los excipientes de la fase externa; (5) mezclar los granulados respectivos; (6) seleccionar el material a partir del paso (5); (7) opcionalmente, mezclar el material tamizado obtenido a partir de (6) junto con aditivos farmacéuticamente aceptables adicionales; (8) comprimir la mezcla a partir de (7) para formar una tableta de una sola capa, y (9) opcionalmente, recubrir con película la tableta de una sola capa obtenida.

Los aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para utilizarse en las tabletas de una sola capa, de acuerdo con la presente invención, incluyen, sin limitación, diluyentes o rellenos, desintegrantes, derrapantes, lubricantes, aglutinantes, colorantes, y combinaciones de los mismos, como se definen anteriormente.

En una modalidad preferida, el componente (b) se granula con aditivos farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en la presencia de un líquido de granulación. El líquido de granulación puede ser cualquier líquido o mezcla de líquido bien conocida en la técnica de la granulación, tal como etanol, una mezcla de etanol y agua, una mezcla de etanol, agua, e isopropanol. Entonces el proceso es referido como una granulación húmeda orgánica. La granulación húmeda típicamente se lleva a cabo utilizando el siguiente método: (1) mezclar el componente (b) y los aditivos farmacéuticamente aceptables en la presencia de un líquido de granulación para formar un material mezclado; (2) secar el material mezclado; (3) tamizar el material mezclado; y (4) seleccionar el material tamizado para aislar la fracción granulada en húmedo.

De una manera alternativa, la granulación del componente (b) se lleva a cabo utilizando un método de granulación seca, el cual puede comprender los siguientes pasos: (1) mezclar el componente (b) y los aditivos farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado; (2) tamizar el material mezclado; (3) mezclar el material tamizado para formar un material de mezcla final; (4) compactar el material de mezcla final para formar un material compactado; (5) moler el material compactado para formar un material molido; y (6) mezclar el material molido para formar la fracción granulada en seco. Es particularmente preferible un método de compactación con rodillo, en donde el paso de compactar se lleva a cabo utilizando un compactador de rodillo. En este caso, el paso de compactación se puede llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado. Típicamente, la compactación se lleva a cabo utilizando un compactador de rodillo con una fuerza de compactación (para las máquinas a escala de desarrollo) en el intervalo de 2 kN a 6 kN i. O., de preferencia de 3 a 5 kN. La compactación también se puede llevar a cabo formando trozos con los polvos mezclados en tabletas grandes, que luego se reducen en su tamaño. De preferencia, el dispositivo utilizado es un compactador Freund Corporation; Roller Compactor Type TF Mini. Utilizando este equipo, la velocidad del tornillo se ajusta adecuadamente para asegurar una calidad apropiada del material compactado con rodillo. De una manera preferible, la velocidad del tornillo es mayor de 15 rotaciones por minuto, tal como de 20 a 30 rotaciones por minuto. Más aún, utilizando este equipo, la velocidad de rodado se ajusta adecuadamente para asegurar la calidad apropiada del material compactado con rodillo. De preferencia, la velocidad del rodillo es de 3 a 5 rotaciones por minuto. También se prefiere que no se aplique una fuerza de pre-compresión.

En otra modalidad preferida, el componente (b) se granula mediante un método de granulación de extrusión de fusión. La granulación de extrusión de fusión típicamente se lleva a cabo utilizando el siguiente método: (1) mezclar el componente (b) y opcionalmente uno o más excipientes de granulación para formar un material mezclado; (2) tamizar el material mezclado; (3) extruir por fusión el material tamizado; (4) enfriar el extrudado hasta la temperatura ambiente; (5) moler el material de granulación fundido; (6) opcionalmente mezclar el material de granulación fundido y molido con otros aditivos farmacéuticamente aceptables tamizados, para dar el granulado de fusión final.

En una modalidad preferida, el componente (b) se granula mediante compactación con rodillo.

En otra modalidad de acuerdo con la presente invención, los componentes (a) y (b) se formulan de tal manera que queden físicamente separados, por ejemplo, se formulan en capas separadas, por ejemplo, una tableta de múltiples capas o de dos capas, de preferencia una tableta de dos capas. Una tableta de múltiples capas tiene cuando menos dos capas (tableta de bicapa), o puede tener 3, 4, 5 o más capas. Cada una de las capas contiene no más de uno de los componentes. De una manera preferible, la tableta tiene dos capas con uno de los componentes en una de las capas, pero también es posible que, en adición a estas dos capas, la tableta contenga capas adicionales que contengan solamente vehículo, y las cuales pueden funcionar, por ejemplo, como capas de separación o como capas de recubrimiento externo. De una manera alternativa, si hay más de dos capas presentes, los componentes pueden estar presentes en más de una capa, siempre que no estén presentes juntos en la misma capa. Para propósitos prácticos, se prefiere una tableta de dos capas, pero toda la información detallada que se encuentra más adelante es igualmente aplicable a las tabletas de múltiples capas.

Las tabletas de múltiples capas, en particular las tabletas de dos capas, de acuerdo con la presente invención, se caracterizan porque una capa contiene al componente (a), y la otra capa contiene al componente (b). De acuerdo con la presente invención, la capa que contiene al componente (a) se prepara mediante extrusión de fusión, como se describe anteriormente en la presente. La capa que contiene al componente (b) se puede preparar, por ejemplo, mediante métodos de granulación, como se describe anteriormente.

Los aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para utilizarse en las tabletas de múltiples capas, en particular en las tabletas de dos capas, de acuerdo con la presente invención, incluyen, sin limitación, diluyentes o rellenos, desintegrantes, derrapantes, lubricantes, aglutinantes, colorantes, y combinaciones de los mismos, como se definen anteriormente.

Las combinaciones farmacéuticas de dosis oral fija de tabletas de múltiples capas, de preferencia de dos capas, de acuerdo con la presente invención, tienen una baja fragilidad y una dureza adecuada (por ejemplo, una dureza promedio en el intervalo de 180 N a 310 N, tal como de 250 N a 300 N, o de 200 N a 250 N; para las formas de dos capas). De una manera preferible, la fragilidad no es mayor del 0.8 por ciento. La fragilidad se mide mediante los métodos convencionales conocidos por la persona experta en este campo; véase el procedimiento armonizado estipulado en las Farmacopeas USP <1216> y EP 2.9.7 y JP. La dureza promedio se determina antes de la aplicación de cualquier recubrimiento de película sobre las combinaciones farmacéuticas de dosis oral fija.

En una modalidad, en una tableta de múltiples capas de acuerdo con la presente invención, tal como una tableta de dos capas, el componente (a) está presente en una cantidad del 20 por ciento o más, tal como del 22 por ciento o más, tal como del 25 por ciento o más en peso, basándose en el peso total de la combinación farmacéutica oral de dosis fija. Estos porcentajes se basan en la base libre del componente (a), y si se utiliza una sal, los porcentajes se adaptarán de conformidad con lo mismo.

En otra modalidad, en una tableta de múltiples capas de acuerdo con la presente invención, tal como una tableta de dos capas, el componente (a) está presente en una cantidad del 40 por ciento o más, tal como del 50 por ciento o más, tal como del 60 por ciento o más en peso, basándose en el peso de la capa que comprende al componente (a). Estos porcentajes se basan en la base libre del componente (a), y si se utiliza una sal, los porcentajes se adaptarán de conformidad con lo mismo.

En una modalidad adicional, en una tableta de múltiples capas de acuerdo con la presente invención, tal como una tableta de dos capas, el componente (a) está presente en una cantidad del 40 al 70 por ciento, tal como del 50 al 65 por ciento, tal como del 50 al 60 por ciento, en particular del 60 al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la capa que comprende al componente (a). Estos porcentajes se basan en la base libre del componente (a), y si se utiliza una sal, los porcentajes se adaptarán de conformidad con lo mismo.

En una modalidad adicional, en una tableta de múltiples capas de acuerdo con la presente invención, tal como una tableta de dos capas, el componente (a) está presente en una cantidad del 70 al 100 por ciento, tal como del 75 al 98 por ciento, tal como del 85 al 98 por ciento en peso, basándose en el peso total del extrudado que comprende al componente (a). Estos porcentajes se basan en la base libre del componente (a), y si se utiliza una sal, los porcentajes se adaptarán de conformidad con lo mismo.

En una modalidad todavía adicional, en una tableta de múltiples capas de acuerdo con la presente invención, tal como una tableta de dos capas, el componente (b) está presente en una cantidad del 20 por ciento o más, tal como del 23 por ciento o más, tal como del 25 por ciento o más, tal como del 28 por ciento o más en peso, basándose en el peso total de la combinación farmacéutica de dosis oral fija. Estos porcentajes se basan en la base libre del componente (b), y si se utiliza una sal, los porcentajes se adaptarán de conformidad con lo mismo.

En todavía otra modalidad, en una tableta de múltiples capas de acuerdo con la presente invención, tal como una tableta de dos capas, el componente (b) está presente en una cantidad del 50 por ciento o más en peso, basándose en el peso total de la capa que comprende al componente (b). Estos porcentajes se basan en la base libre del componente (b), y si se utiliza una sal, los porcentajes se adaptarán de conformidad con lo mismo.

En una modalidad todavía adicional, en una tableta de múltiples capas de acuerdo con la presente invención, tal como una tableta de dos capas, el componente (b) está presente en una cantidad del 30 por ciento al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la capa que comprende al componente (b). Estos porcentajes se basan en la base libre del componente (b), y si se utiliza una sal, los porcentajes se adaptarán de conformidad con lo mismo.

En una modalidad preferida, el componente (b) es valsarían, y por lo tanto, los porcentajes del componente (b) se refieren al ácido libre, y si se utiliza una sal del mismo, los porcentajes se adaptarán de conformidad con lo mismo.

Los detalles con respecto a los componentes (a) y (b), y a los aditivos farmacéuticamente aceptables, es decir, la fuente, la cantidad, etc., son como se estipulan anteriormente en la presente y más adelante en la presente.

La tableta de múltiples capas, de preferencia de dos capas, de acuerdo con la presente invención, se puede preparar, por ejemplo, mediante un método que comprende los pasos de: (1) granular por fusión el componente (a) como se describe anteriormente, para formar un granulado de alisquireno; (2) granular el componente (b), por ejemplo, como se describe en la presente; (3) tamizar los granulados respectivos; (4) opcionalmente mezclar los granulados respectivos con los excipientes de la fase externa; y (5) comprimir los granulados de ambos componentes (a) y (b) juntos, para formar una tableta de dos capas. Típicamente, la compresión se lleva a cabo utilizando una prensa giratoria de tabletas de dos capas. La fuerza de compresión típica está en el intervalo de 12 kN a 45 kN.

De una manera preferible, la capa que contiene al componente (b) se pre-comprime, y la capa que contiene al componente (a) se agrega a la capa previamente comprimida resultante, y entonces se comprimen ambas capas. Opcionalmente, el método comprende el paso de recubrir con película la tableta de múltiples capas, de preferencia de dos capas. El recubrimiento de película se puede llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado. Los recubrimientos de película adecuados son conocidos y están comercialmente disponibles, o se pueden hacer de acuerdo con los métodos conocidos. Típicamente, el material de recubrimiento de película es un material de recubrimiento de película polimérica que comprende materiales tales como hidroxi-propil-metil-celulosa, polietilenglicol, talco, y colorante. Típicamente, se aplica un material de recubrimiento de película en una cantidad tal que proporcione un recubrimiento de película en el intervalo del 1 por ciento al 6 por ciento en peso de la tableta recubierta de película.

Los pasos de composición, secado, tamización, y mezcla se pueden llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado conocido en la materia. Típicamente, los pasos de composición y mezcla se llevan a cabo utilizando mezcladoras de difusión o batidoras de difusión, respectivamente. Los pasos de tamización se pueden llevar a cabo, por ejemplo, utilizando tamización oscilatoria.

El término "valsarían", si no se define de una manera específica, se debe entender como la base libre y como una sal del mismo, en especial una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, se puede preparar de una manera conocida por sí misma, por ejemplo como se describe en las Publicaciones Internacionales Números WO2004/026847, en WO2005/014602 y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US5,399,578.

Las formas de sal preferidas incluyen las sales de adición de ácido. Los compuestos que tengan cuando menos un grupo ácido (por ejemplo, COOH ó 5-tetrazolilo) también pueden formar sales con bases. Las sales con bases adecuadas son, por ejemplo, las sales de metales, tales como las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo las sales de sodio, potasio, calcio o magnesio, o las sales con amoniaco o con una amina orgánica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di-, o tri-alquilo inferior-amina, por ejemplo etil-, terbutil-, dietil-, di-isopropil-, trietil-, tributil-, o dimetil-propil-amina, o una mono-, di-, o tri-hidroxi-alquilo inferior-amina, por ejemplo, mono-, di-, o tri-etanolamina. Adicionalmente se pueden formar las sales internas correspondientes. Las sales que sean inadecuadas para usos farmacéuticos, pero que se puedan emplear, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos libres I o sus sales farmacéuticamente aceptables, también están incluidas. Las sales todavía más preferidas se seleccionan, por ejemplo, a partir de la sal mono-sódica en una forma amorfa; la sal di-sódica de valsartan en una forma amorfa o cristalina, en especial en una forma de hidrato del mismo. La sal mono-potásica de valsartan en una forma amorfa; la sal di-potásica de valsartan en una forma amorfa o cristalina, en especial en la forma de hidrato del mismo.

La sal de calcio de valsartan en una forma cristalina, en especial en una forma de hidrato, primordialmente el tetrahidrato del mismo; la sal de magnesio de valsartan en una forma cristalina, en especial en la forma de hidrato, primordialmente el hexahidrato del mismo; la sal mixta de calcio/magnesio de valsartan en una forma cristalina, en especial en una forma de hidrato; la sal de bis-dietil-amonio de valsartan en una forma cristalina, en especial en una forma de hidrato; la sal de bis-dipropil-amonio de valsartan en una forma cristalina, en especial en una forma de hidrato; la sal de bis-butil-amonio de valsartan en una forma cristalina, en especial en una forma de hidrato, primordialmente el hemi-hidrato del mismo; la sal de mono-L-arginina de valsartan en una forma amorfa; la sal de bis-L-arginina de valsartan en una forma amorfa; la sal de mono-L-lisina de valsartan en una forma amorfa; la sal de bis-L-lisina de valsartan en una forma amorfa. De una manera muy preferible, el valsartan se utiliza como el ácido libre. La granulación del valsartan se puede llevar a cabo por cualquier medio adecuado. En una modalidad preferida de esta invención, la granulación del valsartan se lleva a cabo mediante: (1) mezclar el componente (b) y los aditivos farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado; (2) tamizar el material mezclado; (3) mezclar el material tamizado para formar un material de mezcla final; (4) compactar el material de mezcla final para formar un material compactado; (5) moler el material compactado para obtener un material molido; y (6) mezclar el material molido para formar el granulado de valsartan.

La mezcla de los pasos (1) y (3) se puede llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado. Típicamente, el componente (b) y los aditivos farmacéuticamente aceptables se despachan hacia un recipiente adecuado, tal como una mezcladora de difusión o una batidora de difusión. La tamización del paso (2) se puede llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado, tales como los descritos anteriormente. La compactación del paso (4) se puede llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado. Por ejemplo, típicamente para el componente (b), la compactación se lleva a cabo utilizando un compactador de rodillo, con una fuerza de compactación en el intervalo de 20 kN a 60 kN, de preferencia de 35 kN. La compactación también se puede llevar a cabo formando trozos con los polvos mezclados en tabletas grandes, las cuales luego se reduce en su tamaño. La molienda del paso (5) se puede llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado. Típicamente, el material compactado se muele a través de un molino seleccionador. La mezcla del paso (6) se puede llevar a cabo utilizando cualquier medio adecuado. De una manera preferible, el material molido se mezcla, con frecuencia con un aditivo farmacéuticamente aceptable, tal como un lubricante, en una mezcladora de difusión.

Se prefiere que el valsartan esté presente en una cantidad en el intervalo de 75 a 350 miligramos, tal como de 100 a 200 miligramos, más preferiblemente de 80 miligramos a 320 miligramos, tal como de 160 a 320 miligramos por forma de dosificación unitaria, en particular de 80, 160, ó 320 miligramos, tal como de 160 o de 320 miligramos, basándose en el ácido libre, y si se utiliza una sal, los porcentajes se adaptarán de conformidad con lo mismo.

En una modalidad preferida de la presente invención, el valsartan está presente en una cantidad del 15 al 40 por ciento, tal como del 20 al 40 por ciento, tal como del 20 al 30 por ciento en peso, basándose en el peso total de la combinación farmacéutica de dosis oral fija. Estos porcentajes se basan en el ácido libre, y si se utiliza una sal, los porcentajes se adaptarán de conformidad con lo mismo.

La proporción en peso del alisquireno al valsartan de preferencia está en el intervalo de 1:0.001 a 1:5, más preferiblemente de 1:0.5 a 1:4 o de 1:0.03 a 1:0.07. De una manera muy preferible, la proporción en peso es de 1:1.0 a 1.1; de 1:2.1 a 2.2; o de 1:0.005 a 0.006, basándose en la base libre del (a) y en el ácido libre del (b). De una manera muy preferible, los componentes (a) y (b) se utilizan en cantidades de 75/80 miligramos, de 75/160 miligramos, de 150/80 miligramos, de 150/160 miligramos, de 300/320 miligramos, de 300/160 miligramos o de 150/320 miligramos, más preferiblemente de 150/160 miligramos, de 300/320 miligramos, de 300/160 miligramos o de 150/320 miligramos de (a)/(b), basándose en la base libre de (a) y en el ácido libre de (b). En una modalidad, se prefiere utilizar una alta carga de fármaco, utilizando 300 miligramos de (a) y/o 320 miligramos de (b), más preferiblemente 300/320 miligramos de (a)/(b). Cuando se utiliza una sal, tal como el hemi-fumarato, para el componente (a), las proporciones se adaptarán de conformidad con lo mismo.

Las formulaciones resultantes de acuerdo con la presente invención, muestran las siguientes ventajas: • Se puede lograr fácilmente una carga de fármaco relativamente alta; Es posible la formulación de combinaciones de dosis farmacéuticas orales fijas con suficiente dureza, resistencia a la fragilidad, tiempo de desintegración, etcétera; Se reduce al mínimo la tendencia a adherirse y el flujo pobre de la sustancia de fármaco; Se logra un proceso de elaboración robusto; Se logra la escala hacia arriba de la formulación y que el proceso dé como resultado un desempeño reproducible; y Se logra estabilidad suficiente para lograr una vida de anaquel razonable; Se logran tiempos de procesamiento más cortos, en particular debido a que el proceso de la granulación de fusión circunviene el uso de solventes de granulación, y por consiguiente, elimina cualesquiera pasos de secado, haciendo de esta manera que el proceso sea más económico; y Se logran formulaciones en donde el alisquireno está en su forma amorfa.

De la misma manera, la invención se refiere a un proceso para la preparación de combinaciones farmacéuticas de dosis oral sólida, como se describen anteriormente en la presente. Esta combinación farmacéutica de dosis oral sólida se puede producir procesando los componentes como se define anteriormente en la presente, en las cantidades apropiadas, para formar combinaciones farmacéuticas de dosis oral sólida unitarias.

Las formas de dosificación oral sólida de la presente invención son útiles para reducir la presión sanguínea, ya sea la sistólica o la diastólica, o ambas. Las condiciones para las cuales es útil la presente invención incluyen, sin limitación, hipertensión (ya sea del tipo maligno, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada, u otro tipo secundario), insuficiencia cardíaca congestiva, angina (ya sea estable o inestable), infarto de miocardio, ateroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción cognitiva (tal como enfermedad de Alzheimer), y embolia, dolor de cabeza, e insuficiencia cardíaca crónica.

De la misma manera, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de hipertensión (ya sea del tipo maligno, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada, u otro tipo secundario), insuficiencia cardíaca congestiva, angina (ya sea estable o inestable), infarto de miocardio, ateroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción cognitiva, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, embolia, dolor de cabeza, e insuficiencia cardíaca crónica, el cual comprende administrar a un animal, incluyendo a un paciente humano, que necesite dicho tratamiento, una combinación farmacéutica de dosis oral sólida terapéuticamente efectiva de acuerdo con la presente invención.

De la misma manera, la presente invención se refiere al uso de una combinación farmacéutica de dosis oral sólida de acuerdo con la presente invención, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de hipertensión (ya sea del tipo maligno, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada, u otro tipo secundario), insuficiencia cardíaca congestiva, angina (ya sea estable o inestable), infarto de miocardio, ateroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción cognitiva, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, embolia, dolor de cabeza, e insuficiencia cardíaca crónica.

De la misma manera, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de hipertensión (ya sea del tipo maligno, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada, u otro tipo secundario), insuficiencia cardíaca congestiva, angina (ya sea estable o inestable), infarto de miocardio, ateroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción cognitiva, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, embolia, dolor de cabeza e insuficiencia cardíaca crónica, la cual comprende una combinación farmacéutica de dosis oral sólida de acuerdo con la presente invención.

Por último, la dosis exacta del agente activo y de la formulación particular que se vaya a administrar, depende de un número de factores, por ejemplo de la condición que se vaya a tratar, de la duración deseada del tratamiento, y del índice de liberación del agente activo. Por ejemplo, la cantidad del agente activo requerida y el índice de liberación del mismo se pueden determinar con base en las técnicas conocidas in vitro o in vivo, determinando durante cuánto tiempo permanece una concentración particular del agente activo en el plasma sanguíneo en un nivel aceptable para un efecto terapéutico.

La descripción anterior da a conocer completamente la invención, incluyendo las modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las modalidades específicamente dadas a conocer en la presente están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin mayor elaboración, se cree que un experto en la materia, utilizando la descripción anterior, puede utilizar la presente invención hasta su grado más completo. Por consiguiente, los ejemplos de la presente deben interpretarse como meramente ilustrativos, y no como una limitación del alcance de la presente invención de ninguna manera.

EJEMPLOS El siguiente proceso de elaboración pretende mostrar un método para practicar la presente invención. Las extrusoras mencionadas más adelante sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance, mientras que, por otra parte, representan las modalidades preferidas para efectuar el paso de extrusión de fusión (d). De la misma manera, las temperaturas de las zonas de la extrusora son ilustrativas.

El alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente uno o más excipientes de granulación, se mezcla en una mezcladora de bandeja por 200 rotaciones, para dar un material previamente mezclado. La mezcla se tamiza a través de una malla de 2 milímetros, para dar un material cernido, y en seguida se mezcla por 200 rotaciones más, para dar un material mezclado. La mezcla se introduce en la sección de alimentación, o tolva, de una extrusora de doble tornillo. Una extrusora de doble tornillo adecuada es, por ejemplo, la extrusora Leistritz de 50 milímetros, de 27 milímetros, o de 16 milímetros. Antes de alimentar el material, la extrusora se puede precalentar como se indica más adelante. Después del precalentamiento, si se requiere el precalentamiento, la extrusora se calienta hasta las temperaturas de extrusión de fusión ilustradas más adelante. Se establece la velocidad del tornillo, y se ajusta la velocidad de alimentación volumétrica. El calentamiento del tornillo de la extrusora y el desgarre producido por la resistencia entre el material dentro del tornillo amasador, permiten la fusión del hemi-fumarato de alisquireno, o de otra sal de alisquireno. Los extrudados, o gránulos, se enfrían hasta la temperatura ambiente utilizando una unidad formadora de hojuelas enfriadora, por ejemplo, una disponible en BBA Cooler. Luego se muelen los gránulos fríos. Un molino adecuado es el molino de martillo Frewitt, utilizando una malla de 2 milímetros o de 1 milímetro, de preferencia establecido a 2,000 rotaciones por minuto. Para la fase externa, primero se pasan los excipientes de la fase externa a través de una malla adecuada. Por ejemplo, el Aerosil 200 se cierne a través de una malla de 0.1 milímetros; el estearato de magnesio se cierne a través de una malla de 0.9 milímetros; y la laca de indigotina se cierne a través de una malla de 0.5 milímetros. Entonces se mezclan los excipientes con los gránulos obtenidos utilizando una mezcladora de bandeja adecuada. La mezcla final resultante se comprime en tabletas utilizando una prensa de tabletas giratoria convencional a la fuerza de compresión apropiada.

Extrusora de 50 milímetros: Precalentamiento de la extrusora (durante 15 minutos).

Temperatura, zonas 1 a 3 25°C Temperatura, zona 4 50°C Temperatura, zona 5 60°C Temperatura, zona 6 70°C Temperatura, zonas 7 y 8 80°C Temperatura, zonas 9 y 10 60°C Extrusora de 50 milímetros: Condiciones de temperatura de extrusión de fusión. una modalidad (**) = 50 kilogramos/hora.

Extrusora de 27 milímetros: Condiciones de temperatura de extrusión de fusión (sin precalentamiento).

Temperatura, zonas 1 a 3 30°C (±5°C) 25°C 30°C 35°C Temperatura, zona 4 35°C (±5°C) 45°C 50°C 55°C Temperatura, zona 5 35°C (±5°C) 45°C 50°C 55°C Temperatura, zona 6 45°C (±5°C) 40°C 45°C 50°C Temperatura, zonas 7 y 8 45°C (±5°C) 40°C 45°C 50°C Velocidad de alimentación 9 kg /h - fija * * # * * * * * * 150 rpm 145 150 155 Velocidad del tornillo (± 5 rpm) rpm rpm rpm En una modalidad (***) = 9 kilogramos/hora.

Extrusora de 16 milímetros: Condiciones de temperatura de extrusión de fusión (sin precalentamiento).

En una modalidad (*) = 25°C, y (#) = 1 kilogramo/hora.

Excipientes Parámetros de Alisquireno y Extrudado de la fase molienda/cernido polímero frío externa Malla (mm) 2.0 2.0 0.5-1.0 Ejemplo 1 : Formulaciones de bicapa con una capa de alisquireno granulado por fusión.

La capa de alisquireno se prepara como se describe anteriormente.

Los componentes de la capa de valsartan se mezclan, se granulan, y se comprimen como se describe en la presente. La capa de valsartan se rellena en una prensa de tabletas excéntrica para todas las variantes de dos capas, y se comprime con una fuerza de compresión de <2.5 kN. La capa de alisquireno se agrega encima de la capa de valsartan, y entonces se comprime el número de la tableta con una fuerza de compactación de 5 a 40 kN, para obtener un núcleo de tableta de dos capas.

VARIANTE 1. Extrudado fundido: Alisquireno y HPC Extrusora de 16 milímetros, temperatura del extrudado de 105°C a 110°C.

Alisquireno/ Composición Composición Valsartan por unidad por unidad 300/320 mg [mg/unidad] [%] Capa de Hemi-fumarato 331.50 29.59 alisquireno de alisquireno HPC* 45.20 4.03 Avicel 102 68.05 6.07 (MCC) Crospovidona 50.00 4.46 XL Aerosil 200 2.50 0.22 Indigotina- 0.50 0.04 farBIack Estearato de 2.50 0.22 magnesio Capa de Valsartan 320.00 28.57 Valsartan Avicel 102 229.50 20.49 (MCC) Alisquireno/ Composición Composición Valsartan por unidad por unidad 300/320 mg [mg/unidad] [%] Crospovidona 46.50 4.15 XL Aerosil 200 6.00 0.54 Estearato de 12.00 1.07 Mg (interno) Estearato de 6.00 0.54 Mg (externo) Total 1120.25 100.00 260 N Dureza media [N] (220-300 N) Fragilidad 10St. /6.5g 500 U [%] 0.2 % Tiempo de desintegración para la capa de de 6 a 8 valsartan [minutos] minutos Tiempo de desintegración para la capa de de 22 a 29 alisquireno [minutos] minutos Perfil de disolución de Perfil de disolución de alisquireno a un pH de 4.5 alisquireno a un pH de 4.5 después de 10 minutos después de 20 minutos 22 46 HPC*: Hidroxi-propil-celulosa con una viscosidad acuosa de 300 a 600 mPas en una concentración del 10 por ciento en peso/peso, y con un peso molecular promedio de 80,000.

VARIANTE 2. Extrudado fundido: Alisquireno y HPC.

Extrusora de 16 milímetros, temperatura del extrudado de 105°C a 110°C.

Extrusora de 27 milímetros, temperatura del extrudado de 105°C a 110°C.

Extrusora de 50 milímetros, temperatura del extrudado de 105°C a 115°C.

Alisquireno Composición Composición / Valsartan por unidad por unidad 150/160mg [mg/unidad] [%] Capa de Hemi-fumarato 165.75 29.60 alisquireno de alisquireno HPC* 12.00 2.14 Alisquireno Composición Composición / Valsartan por unidad por unidad 150/160mg [mg/unidad] [%] Celulosa MKGR 44.63 7.97 Crospovidona 25.00 4.46 Aerosil 200 1.25 0.22 Laca de 0.13 0.02 indigotina 12196 Estearato de 1.25 0.22 magnesio Capa de Valsartan 160.00 28.57 valsartan Celulosa MK GR 108.00 19.29 Crospovidona 30.00 5.36 Aerosil 200 3.00 0.54 Estearato de Mg 6.00 1.07 (interno) Estearato de Mg 3.00 0.54 (externo) Alisquireno Composición Composición / Valsarían por unidad por unidad 150/160mg [mg/unidad] [%] Total 560.0 100.00 220 N Dureza media [N] (190-250 N) Fragilidad 10St. /6.5g 500 U [%] 0.1% Tiempo de desintegración para la capa de de 3 a 6 valsartan [minutos] minutos Tiempo de desintegración para la capa de de 15 a 19 alisquireno minutos] minutos HPC*: Hidroxi-propil-celulosa con una viscosidad acuosa de 300 600 mPas, en una concentración del 10 por ciento en peso/peso, con un peso molecular promedio de 80,000.

VARIANTE 3. Extrudado fundido: Alisquireno y HPC.

Extrusora de 16 milímetros, temperatura del extrudado de 105°C 110°C.

Extrusora de 27 milímetros, temperatura del extrudado de 105°C 110°C.

Extrusora de 50 milímetros, temperatura del extrudado de 105°C 115°C.

Alisquireno/ Composición Composición Valsartan por unidad por unidad 300/320mg [mg/unidad] [%] Capa de Hemi-fumarato 331.50 29.60 alisquireno de alisquireno HPC* 24.00 2.14 Celulosa MKGR 89.25 7.97 Crospovidona 50.00 4.46 Aerosil 200 2.50 0.22 Laca de indigotina 0.25 0.02 12196 Estearato de 2.50 0.22 magnesio Alisquireno/ Composición Composición Valsartan por unidad por unidad 300/320mg [mg/unidad] [%] Capa de Valsartan 320.00 28.57 valsartan Celulosa MK 216.00 19.29 GR Crospovidona 60.00 5.36 Aerosil 200 6.00 0.54 Estearato de 12.00 1.07 Mg (interno) Estearato de 6.00 0.54 Mg (externo) Total 1120.00 100.00 240 N Dureza media [N] (210-280 N) Fragilidad 10St. /6.5g 500 U [%] 0.2% Tiempo de desintegración para la capa de de 3 a 6 valsartan [min] minutos Alisquireno/ Composición Composición Valsartan por unidad por unidad 300/320mg [mg/unidad] [%] Tiempo de desintegración para la capa de de 17 a 22 alisquireno [min] minutos HPC*: Hidroxi-propil-celulosa con una viscosidad acuosa de 300 a 600 mPas, en una concentración del 10 por ciento en peso/peso, y con un peso molecular promedio de 80,000.

Ejemplo 2: Hemi-f umarato de alisquireno y PVP K30.

Variante 1: Extrusora de 16 milímetros, temperatura del extrudado de 1 0°C a 120°C.

VARIANTE 1 Mg/Unidad Fase interna (extrudado fundido) Hemi-fumarato de alisquireno 331.5 PVP K30* 14.7 Temperatura de procesamiento de extrusión de fusión = 110°C - extrusora de 16 milímetros de bajo esfuerzo cortante Fase externa Polivinil-pirrolidona XL 96.4 Celulosa microcristalina Grn 223.8 Aerosil 200 3.6 Estearato de magnesio 10.0 Peso total de la tableta de 680 mg núcleo Dureza media [N] 213-228 Fragilidad [500 caídas] 0.07% Tiempo de desintegración de 15 minutos las tabletas de núcleo Tiempo de desintegración de 17 minutos las tabletas recubiertas Perfil de disolución de las tabletas de núcleo (% de liberación de fármaco, n = 3 tabletas) 15 minutos 30 minutos 60 minutos 77.63 102.24 103.27 Perfil de disolución de las tabletas recubiertas (% de liberación de fármaco, n=3 tabletas) 15 minutos 30 minutos 60 minutos 69.15 102.67 103.48 Parámetros del perfil de disolución Medio de disolución: HCI 0.01 N.

Volumen del medio de prueba: 500 mililitros.

Método: método de canasta (100 rotaciones por minuto).

PVP K30*: Polivinil-pirrolidona con una viscosidad acuosa de 5.5 a 8.5 mPas, en una concentración del 10 por ciento en peso/peso, y con un peso molecular promedio de 44,000 a 54,000.

Variante 2: Extrusora de 16 milímetros, temperatura del extrudado de 110°C a 120°C.

VARIANTE 2 Mg/Unidad Fase interna (extrudado fundido) Hemi-fumarato de alisquireno 331.5 PVP K30* 24 Temperatura de procesamiento de extrusión de fusión = 110°C - extrusora de 16 milímetros de bajo esfuerzo cortante Fase externa Polivinil-pirrolidona XL 96.4 Celulosa microcristalina Grn 214.5 Aerosil 200 3.6 Estearato de magnesio 10.0 Peso total de la tableta de 680 mg núcleo Dureza media [N] 198-215 Fragilidad [500 caídas] 0.2% Tiempo de desintegración de 16 minutos las tabletas de núcleo Tiempo de desintegración de de 18 a 19 minutos las tabletas recubiertas Perfil de disolución de las tabletas de núcleo (% de liberación de fármaco, n = 3 tabletas) 15 minutos 30 minutos 60 minutos 81.25 101.77 101.40 Perfil de disolución de las tabletas recubiertas (% de liberación de fármaco, n=3 tabletas) 15 minutos 30 minutos 60 minutos 67.05 100.54 101.51 Parámetros del perfil de disolución Medio de disolución: HCI 0.01 N.

Volumen del medio de prueba: 500 mililitros.

Método: método de canasta (100 rotaciones por minuto).

PVP K30*: Polivinil-pirrolidona con una viscosidad acuosa de 5.5 a 8.5 mPas, en una concentración del 10 por ciento en peso/peso, y con un peso molecular promedio de 44,000 a 54,000.

Variante 3: Extrusora de 16 milímetros, temperatura del extrudado de 110°C a 120°C.

VARIANTE 3 Mg/Unidad Fase interna (extrudado fundido) Hemi-fumarato de alisquireno 331.5 PVP K30* 30.79 Temperatura de procesamiento de extrusión de fusión = 110°C - extrusora de 16 milímetros de bajo esfuerzo cortante Fase externa Polivinil-pirrolidona XL 96.4 Celulosa microcristalina Grn 207.71 Aerosil 200 3.6 Estearato de magnesio 10.0 Peso total de la tableta de 680 mg núcleo Dureza media [N] 205-215 Fragilidad [500 caídas] 0% Tiempo de desintegración de de 16 a 17 minutos las tabletas de núcleo Tiempo de desintegración de 19 minutos las tabletas recubiertas Perfil de disolución de las tabletas de núcleo (% de liberación de fármaco, n = 3 tabletas) 15 minutos 30 minutos 60 minutos 79.43 100.56 101.43 Parámetros del perfil de disolución Medio de disolución: HCI 0.01 N.

Volumen del medio de prueba: 500 mililitros.

Método: método de canasta (100 rotaciones por minuto).

PVP K30*: Polivinil-pirrolidona con una viscosidad acuosa de 5.5 a 8.5 mPas, en una concentración del 10 por ciento en peso/peso, y con un peso molecular promedio de 44,000 a 54,000.

Ejemplo 3: Extrudado fundido: hemi-f umarato de alisquireno y HPMC 3 cps.

Extrusora de 16 milímetros, temperatura del extrudado de 110°C a 120°C.

Mg/Unidad Fase interna (extrudado fundido) Hemi-fumarato de alisquireno 331.5 HPMC 3 cps 24 Temperatura de procesamiento de extrusión de fusión = 110°C - extrusora de 16 milímetros de bajo esfuerzo cortante Fase externa Polivinil-pirrolidona XL 96.4 Celulosa microcristalina Grn 214.5 Aerosil 200 3.6 Estearato de magnesio 10.0 Peso total de la tableta de 680 mg núcleo Dureza media [N] 208-229 Fragilidad [500 caídas] 0% Tiempo de desintegración de 15 minutos la tableta de núcleo Ejemplo 4: Extrudado fundido: hemi-fumarato de alisquireno, PVP K-30 y PVP XL.

Extrusora de 16 milímetros, temperatura del extrudado de 105°C a 115°C.

Mg/Unidad Fase interna (extrudado fundido) Hemi-fumarato de alisquireno 331.5 PVP K-30* 15.4 Polivinil-pirrolidona XL 15.4 Temperatura de procesamiento de extrusión de fusión = 110°C - extrusora de 16 milímetros de bajo esfuerzo cortante Fase externa Polivinil-pirrolidona XL 81.0 Celulosa microcristalina Grn 223.1 Aerosil 200 3.6 Estearato de magnesio 10.0 Peso total de la tableta de 680 mg núcleo Dureza media [N] 196-216 Fragilidad [500 caídas] 0% Tiempo de desintegración de 20 minutos la tableta de núcleo PVP K30*: Polivinil-pirrolidona con una viscosidad acuosa de 5.5 a 8.5 mPas, en una concentración del 10 por ciento en peso/peso, y con un peso molecular promedio de 44,000 a 54,000.

Ejemplo 5: Extrudado fundido: hemi-f umarato de alisquireno Variante 1: Extrusora de 16 milímetros, temperatura del extrudado de 95°C a 100°C.

VARIANTE 1 Mg/Unidad Fase interna (extrudado fundido) Hemi-fumarato de alisquireno 331.5 Temperatura de procesamiento de extrusión de fusión = 95°C; extrusora de 16 milímetros de alto esfuerzo cortante Fase externa PVP -30* / HPMC 3 cps 24 PolivinM-pirrolidona XL 96.4 Celulosa microcristalina Grn 214.5 Aerosil 200 3.6 Estearato de magnesio 10.0 Peso total de la tableta de 680 mg núcleo PVP K30*: Polivinil-pirrolidona con una viscosidad acuosa de 5.5 a 8.5 mPas, en una concentración del 10 por ciento en peso/peso, y con un peso molecular promedio de 44,000 a 54,000.

Variante 2: Extrusora de 16 milímetros, temperatura del extrudado de 95°C a 100°C.

VARIANTE 2 Mg/Unidad Fase interna (extrudado fundido) Hemi-fumarato de alisquireno 331.5 Temperatura de procesamiento de extrusión de fusión = 70°C; extrusora de 16 milímetros de alto esfuerzo cortante Fase externa Polivinil-pirrolidona XL 82.36 Celulosa microcristalina Grn 154.628 Aerosil 200 3.016 Estearato de magnesio 8.468 Peso total de la tableta de 580 mg núcleo Dureza media [N] 170-200 Fragilidad [500 caídas] 0.2% Tiempo de desintegración de 16 minutos la tableta de núcleo Ejemplo 6: Extrudado fundido: alisquireno y HPC Extrusora de 16 milímetros, temperatura del extrudado de 95°C a 100°C.

Composición Composición por unidad por unidad [mg/unidad] [%] Hemi-fumarato de Alisquireno 331.5 48.75 alisquireno HPC* 24.0 3.53 Composición Composición por unidad por unidad [mg/unidad] [%] Celulosa MKGR 214.5 31.54 Crospovidona 96.4 14.18 Aerosil 200 3.6 0.53 Estearato de 10.0 1.47 magnesio Total 680.0 mg 100.00 220 N Dureza media [N] (170-250 N) Fragilidad 10St. /6.5g 500 U [%] 0.1% Tiempo de desintegración para alisquireno de 15 a 20 [minutos] minutos HPC*: Hidroxi-propil-celulosa con una viscosidad acuosa de 300 a 600 mPas, en una concentración del 10 por ciento en peso/peso, y con un peso molecular promedio de 80,000.

PRUEBA DE DISOLUCIÓN Se confirmó la propiedad de disolución de las formulaciones de acuerdo con la presente invención mediante el uso de un método de paletas a un pH de 4.5 o de 1 , como sigue.

El ensamble del método de paletas consiste en lo siguiente: un recipiente cubierto hecho de vidrio u otro material inerte transparente; un motor, y una paleta formada a partir de una hoja y una flecha como el elemento de agitación. El recipiente se sumerge parcialmente en un baño de agua adecuado de un tamaño conveniente, o se coloca en una camisa de calentamiento. El baño de agua o la camisa de calentamiento permite tener la temperatura dentro de los recipientes a 37°C +. 0.5°C durante la prueba, y mantener el fluido del baño en un movimiento suave y constante. Ninguna parte del ensamble, incluyendo el medio ambiente en donde se coloca el ensamble, contribuye con un movimiento, agitación, o vibración significativos más allá que los debidos al elemento de agitación de rotación suave. El aparato que permite hacer la observación de la muestra y el elemento de agitación durante la prueba, tiene las siguientes dimensiones y capacidades: la altura es de 160 milímetros a 210 milímetros, y su diámetro interno es de 98 milímetros a 106 milímetros. Sus lados tienen pestañas en la parte superior. Se puede utilizar una cubierta ajustada para retardar la evaporación.

La flecha se coloca de tal manera que su eje no esté a más de 2 milímetros en cualquier punto desde el eje vertical del recipiente, y que gire suavemente sin un bamboleo significativo. La línea central vertical del aspa pasa a través del eje de la flecha, de tal manera que la parte inferior del aspa está al ras con la parte inferior de la flecha. Se mantiene la distancia de 25 + 2 milímetros entre el aspa y el fondo interno del recipiente durante la prueba. El aspa y la flecha rígidas metálicas o adecuadamente inertes comprenden una sola entidad. Se puede emplear un diseño separable en dos partes adecuado, en el entendido de que el ensamble permanezca firmemente acoplado durante la prueba. El aspa y la flecha de la paleta se pueden recubrir con un recubrimiento inerte adecuado. La unidad de dosificación se deja hundirse hasta el fondo del recipiente antes de iniciar la rotación del aspa. Se puede conectar una pequeña pieza floja de material no reactivo, tal como no más de unas cuantas vueltas de alambre helicoidal, a las unidades de dosificación, que de otra manera flotarían. Se pueden utilizar otros dispositivos hundidores válidos.

Para el método de canasta a un pH de 6.8: El ensamble consiste en lo siguiente: un recipiente cubierto hecho de vidrio o de otro material transparente inerte; un motor, una flecha de impulso metálica; y una canasta cilindrica. El recipiente se sumerge parcialmente en un baño de agua adecuado de cualquier tamaño conveniente, o se coloca en una camisa de calentamiento. El baño de agua o la camisa de calentamiento permite mantener la temperatura dentro de los recipientes a 37°C + 0.5°C durante la prueba, y mantener el fluido del baño en un movimiento suave y constante. Ninguna parte del ensamble, incluyendo el medio ambiente en donde se coloque el ensamble, contribuye a un movimiento significativo, agitación, o vibración más allá de lo debido para el elemento de agitación que gira suavemente. El aparato que permite la observación de la muestra y del elemento de agitación durante la prueba tiene las siguientes dimensiones y capacidades: la altura es de 160 milímetros a 210 milímetros, y su diámetro interno es de 98 milímetros a 106 milímetros. Sus lados tienen pestañas en la parte superior. Se puede utilizar una cubierta ajustada para retardar la evaporación.

La flecha se coloca de tal manera que su eje no quede a más de 2 milímetros en cualquier punto desde el eje vertical del recipiente, y que gire suavemente sin un bamboleo significativo. Se utiliza un dispositivo regulador de velocidad que permite que se seleccione y se mantenga la velocidad de rotación de la flecha a 100 rotaciones por minuto. Los componentes de la flecha y la canasta del elemento de agitación son de tipo de acero inoxidable 316 o equivalente. La unidad de dosificación se coloca en una canasta seca al principio de cada prueba. La distancia entre el interior del fondo del recipiente y la canasta se mantiene a 25 + 2 milímetros durante la prueba.

El Medio de Disolución* (1 litro, a menos que se indique de otra manera) se coloca en el recipiente del aparato. El Medio de Disolución se equilibra a 37°C + 0.5°C, y se remueve el termómetro. Se coloca una forma de dosificación (por ejemplo, tableta o cápsula) sobre el aparato, teniendo cuidado de excluir las burbujas de aire desde la superficie de la unidad de la forma de dosificación, e inmediatamente se opera el aparato a una velocidad de 75 + 3 rotaciones por minuto o de 100 + 3 rotaciones por minuto, dependiendo del pH. Dentro del intervalo de tiempo especificado (por ejemplo, 10, 20, 30, 45, 60, 90, y 120 minutos), o en cada uno de los tiempos mencionados, se retira una muestra (>1 mililitro) a partir de una zona a la mitad del camino entre la superficie del Medio de Disolución, y la parte superior del aspa giratoria, a no menos de 1 centímetro desde la pared del recipiente. [NOTA - las alícuotas extraídas para el análisis son reemplazadas con volúmenes iguales de Medios de Disolución frescos a 37°C, o, cuando se pueda demostrar que no es necesario el reemplazo del medio, se corrige el cambio de volumen en el cálculo. El recipiente se mantiene cubierto por la duración de la prueba, y se verifica la temperatura de la mezcla bajo prueba en los tiempos adecuados]. La muestra se filtra a través de un filtro adecuado, por ejemplo un filtro de PVDF de 0.45 mieras (Millipore), y se detectan los primeros mililitros (de 2 a 3 mililitros) del filtrado. El análisis se lleva a cabo mediante HPLC o detección ultravioleta. La prueba se repite cuando menos seis veces, con las unidades de las formas de dosificación adicionales.

*Medio de disolución para un pH de 4.5: Un litro de una solución acuosa regulada, ajustada a un pH de 4.5 + 0.05 (solución reguladora de fosfato 0.1 M obtenida durante la disolución de 13.61 gramos de fosfato ácido de potasio en 750 mililitros de agua desionizada, y diluidos hasta 1 litro con agua desionizada).

Medio de disolución para un pH de 1: 500 mililitros, a menos que se indique de otra manera, de clorhidrato 0.01M.

Medio de disolución para un pH de 6.8: Un litro de una solución acuosa regulada, ajusta a un pH de 6.8 + 0.05 (solución reguladora de fosfato 0.05M obtenida mediante la disolución de 6.8 gramos de fosfato ácido de potasio, y 0.9 gramos de hidróxido de sodio, en 1 litro de agua desionizada).

Modalidades Preferidas: Modalidad 1. Una forma de dosificación oral sólida que comprende alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con otro agente activo, en donde el alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede obtener mediante granulación de fusión, con opcionalmente uno o más excipientes de granulación.

Modalidad 2. Una dosificación oral sólida de acuerdo con la modalidad 1, en donde el alisquireno está presente en una cantidad del 20 por ciento o más en peso, basándose en el peso total de la forma de dosificación oral.

Modalidad 3. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la modalidad 1, en donde el alisquireno está presente en una cantidad en el intervalo del 20 al 80 por ciento, tal como del 30 al 70 por ciento, tal como del 40 al 60 por ciento, en particular del 40 al 55 por ciento, tal como del 44 al 52 por ciento en peso, basándose en el peso total de la forma de dosificación oral.

Modalidad 4. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad en el intervalo de 75 a 300 miligramos de la base libre por forma de dosificación unitaria.

Modalidad 5. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el alisquireno está en la forma de un hemi-f umarato del mismo, y está presente en una cantidad de aproximadamente 83, aproximadamente 166, ó aproximadamente 332 miligramos por forma de dosificación unitaria.

Modalidad 6. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el alisquireno se puede obtener mediante la granulación de fusión con uno o más polímeros.

Modalidad 7. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la modalidad 6, en donde el polímero es un polímero de N-vinil-pirrolidona o de celulosa.

Modalidad 8. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la modalidad 7, en donde el polímero se selecciona a partir de idroxi-propil-metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, y polivinil-pirrolidona.

Modalidad 9. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la modalidad 6, en donde el polímero es hidroxi-propil-celulosa.

Modalidad 10. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades 6 a 9, en donde la proporción del alisquireno al polímero es de 80:20 a 98:2, de preferencia de 85:15 a 96:4.

Modalidad 11. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el alisquireno está presente en una cantidad en el intervalo del 60 al 100 por ciento, tal como del 75 al 100 por ciento, tal como del 80 al 100 por ciento, por ejemplo del 85 por ciento al 100 por ciento en peso, basándose en el peso total del granulado que se puede obtener mediante granulación de fusión.

Modalidad 12. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la forma de dosificación comprende adicionalmente un relleno, de preferencia en una cantidad del 12 al 45 por ciento en peso de la forma de dosificación.

Modalidad 13. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la modalidad 12, en donde el relleno es celulosa microcristalina.

Modalidad 14. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la forma de dosificación además comprende un desintegrante, de preferencia en una cantidad del 5 al 30 por ciento en peso de la forma de dosificación.

Modalidad 15. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la modalidad 14, en donde el desintegrante es crospovidona.

Modalidad 16. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la forma de dosificación comprende adicionalmente un lubricante, de preferencia en una cantidad del 0.5 al 4 por ciento en peso de la forma de dosificación.

Modalidad 17. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la modalidad 16, en donde el lubricante es estearato de magnesio.

Modalidad 18. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la forma de dosificación comprende además un derrapante, de preferencia en una cantidad del 0.1 al 1.0 por ciento en peso de la forma de dosificación.

Modalidad 19. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la modalidad 18, en donde el derrapante es Aerosil 200.

Modalidad 20. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la forma de dosificación comprende además valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Modalidad 21. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la modalidad 20, en donde el alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está físicamente separado del valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Modalidad 22. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con las modalidades 20 ó 21, en la forma de una tableta de dos capas, la cual comprende una capa que comprende alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una capa que comprende valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Modalidad 23. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades 20 a 22, en donde el valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede obtener en la forma de un granulado, mediante compactación con rodillo.

Modalidad 24. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades 20 a 23, en donde el valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad en el intervalo de 75 a 350 miligramos del ácido libre por forma de dosificación unitaria.

Modalidad 25. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, angina, infarto de miocardio, ateroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción cognitiva, embolia, dolor de cabeza, e insuficiencia cardíaca crónica.

Modalidad 26. Un método para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, angina, infarto de miocardio, ateroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción cognitiva, embolia, dolor de cabeza, e insuficiencia cardíaca crónica, cuyo método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 11, a un paciente que lo necesite.

Modalidad 27. El uso de una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 25, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, angina, infarto de miocardio, ateroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción cognitiva, embolia, dolor de cabeza, e insuficiencia cardíaca crónica.

Modalidad 28. Un proceso para la elaboración de una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, el cual comprende los pasos de extruir por fusión el alisquireno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente uno o más excipientes de granulación; opcionalmente mezclar con aditivos farmacéuticamente aceptables; y opcionalmente comprimir la mezcla final en una tableta.

Modalidad 29. Un proceso de acuerdo con la modalidad 28, el cual comprende además el paso de agregar el granulado de un ingrediente activo adicional, por ejemplo valsarían, antes de la compresión en una tableta.

Modalidad 30. Un proceso para la elaboración de una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, el cual comprende los pasos de: (a1) extruir por fusión el alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente uno o más excipientes de granulación, para formar un granulado de alisquireno; (b1) granular un ingrediente activo adicional, por ejemplo valsarían; (c') tamizar los granulados respectivos; (d1) opcionalmente mezclar los granulados respectivos con los excipientes de la fase externa; y (e') comprimir ambos granulados juntos para formar una bicapa.

Modalidad 31. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 28 a 30, el cual comprende los pasos de: (a) mezclar el alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente uno o más excipientes de granulación, para dar un material previamente mezclado; (b) tamizar el material mezclado para dar un material cernido; (c) mezclar el material tamizado para dar un material mezclado; (d) extruir por fusión el material mezclado para dar un exudado; (e) enfriar el extrudado; (f) moler el extrudado enfriado; (g) opcionalmente mezclar el extrudado molido con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado final; (h) opcionalmente comprimir la mezcla final para formar una tableta; y (i) opcionalmente aplicar un recubrimiento de película con el objeto de obtener una tableta recubierta de película.

Modalidad 32. Un proceso de acuerdo con la modalidad 31, en donde la temperatura del extrudado (paso d) es de 95°C o más alta, por ejemplo de 100°C o más alta, tal como de 110°C o más alta, por ejemplo de 95°C a 130°C, en particular de 100°C a 120°C, tal como de 105°C a 115°C.

Modalidad 33. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30 a 32, en donde todo el proceso es un proceso continuo.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación oral sólida que comprende alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con otro agente activo, en donde el alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede obtener mediante granulación de fusión, con opcionalmente uno o más excipientes de granulación, la cual es un proceso de extrusión en donde la temperatura del extrudado es cuando menos la temperatura de fusión, el intervalo de fusión, la temperatura de reblandecimiento, o el intervalo de reblandecimiento del alisquireno, o de la sal del mismo, o más alta.

2. Una dosificación oral sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el proceso de extrusión da como resultado la conversión del alisquireno', o de la sal del mismo, hasta su forma amorfa.

3. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el alisquireno se puede obtener mediante la granulación de fusión con uno o más polímeros.

4. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el polímero es un polímero de N -vi ni I-pirrolidona o de celulosa.

5. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el polímero se selecciona a partir de hidroxi-propil-metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, y polivinil-pirrolidona.

6. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la forma de dosificación comprende además valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está físicamente separado del valsartan, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con las reivindicaciones 6 ó 7, en la forma de una tableta de dos capas, la cual comprende una capa que comprende alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una capa que comprende valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, angina, infarto de miocardio, ateroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción cognitiva, embolia, dolor de cabeza, e insuficiencia cardíaca crónica.

10. Un método para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, angina, infarto de miocardio, ateroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción cognitiva, embolia, dolor de cabeza, e insuficiencia cardíaca crónica, cuyo método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, a un paciente que lo necesite.

11. El uso de una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, angina, infarto de miocardio, ateroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción cognitiva, embolia, dolor de cabeza, e insuficiencia cardíaca crónica.

12. Un proceso para la elaboración de una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual comprende los pasos de extruir por fusión el alisquireno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente uno o más excipientes de granulación; opcionalmente mezclar con aditivos farmacéuticamente aceptables; y opcionalmente comprimir la mezcla final en una tableta.

13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, el cual comprende además el paso de agregar el granulado de un ingrediente activo adicional, por ejemplo valsarían, antes de la compresión en una tableta.

14. Un proceso para la elaboración de una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual comprende los pasos de: (a1) extruir por fusión el alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente uno o más excipientes de granulación, para formar un granulado de alisquireno; (b) granular un ingrediente activo adicional, por ejemplo valsarían; (c') tamizar los granulados respectivos; (d1) opcionalmente mezclar los granulados respectivos con los excipientes de la fase externa; y (e') comprimir ambos granulados juntos para formar una bicapa.

15. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, el cual comprende los pasos de: (a) mezclar el alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente uno o más excipientes de granulación, para dar un material previamente mezclado; (b) tamizar el material mezclado para dar un material cernido; (c) mezclar el material tamizado para dar un material mezclado; (d) extruir por fusión el material mezclado para dar un exudado; (e) enfriar el extrudado; (f) moler el extrudado enfriado; (g) opcionalmente mezclar el extrudado molido con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado final; (h) opcionalmente comprimir la mezcla final para formar una tableta; y (i) opcionalmente aplicar un recubrimiento de película con el objeto de obtener una tableta recubierta de película.