TW201016210A - Galenical formulations of organic compounds - Google Patents

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201016210 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含口服活性腎素抑制劑阿利吉余 (aliskiren)或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成份的固2 . 口服劑型。詳言之’本發明提供包含單獨存在或與另一活 - 性劑組合之阿利吉侖（較佳其半反丁烯二酸鹽）的蓋倫調配 物（galenic formulation)。本發明亦係關於其製備方法及其 作為藥物之用途。 ' ® 【先前技術】 在下文中，絲特定定義，則術語「阿利吉命」將理解 為游離鹼及其鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽最佳為其 半反丁烯二酸鹽。 腎喊釋放之腎素在循ί裒中裂解血管收縮素原，形成十狀 血管收縮素I。此十肽接下來在肺、腎及其他器官中由血 管收縮素轉化酶裂解，形成八肽血管收縮素„。該八肽藉 • ㈣脈血管收縮直接增加4，且藉由自腎上腺釋出留納 離子激素㈣酮而間接增加血壓，伴隨細胞外液體積增 加。腎素之酶促活性的抑制劑使血管收縮素〗之形成減 夕因此，產生較少量的血管收縮素II。該活性肽激素之 淚度降低為例如腎素抑制劑之抗高金廢作用的直接原因。 因此腎素抑制劑或其鹽可例如用作抗高血壓劑，或用於 治療充血性心臟衰竭。 已知，腎素抑制劑阿利吉侖、尤其其半反丁稀二酸鹽在 降血塵治療中有效，而與年齡、性別或種族無關，且亦具 I42943.doc 201016210 良好耐受性。呈游離鹼形式之阿利吉侖由下式表示：

且在化學上定義為2(S)、4(S)、5(S)、7(S)-N-(3-胺基·2,2_ 二曱基-3-側氧基丙基）_2,7-二（1_甲基乙基）_4_羥基_5_胺基_ 8-[4-曱氧基_3_(3_甲氧基-丙氧基）苯基]_辛醯胺。如上文所 述’其半反丁稀二酸鹽最佳，該鹽在ΕΡ 678503 Α中作為 實例83具體揭示。 經由口服途徑投與此種藥劑優於非經腸投藥，此係因為 其允許患者自我投藥，而非經腸調配物在大多數情況下不 得不由醫師或輔助醫務人員投與。 然而’阿利吉侖為由於其物理化學性質而難以調配之藥 物’且以可靠而穩固之方式製造呈鍵劑形式的口服調配物 並非易事。此外，在高劑量阿利吉侖或其醫藥學上可接受 之鹽（高達每鍵劑300 mg游離驗）的特殊情況下，必需高藥 物負載量，以便達成合理錠劑尺寸。因此，需要開發適合 而穩固的蓋倫（galenical)調配物來克服此等問題。 已描述及開發經濕式粒化之阿利吉侖調配物的實例，其 採用以口服劑型之總重量計超過46重量％的高藥物負載 量。此種阿利吉侖固體口服劑型描述於例如 WO 2005/089729中。然而，自經濟立場而言，濕式粒化法 142943.doc 201016210 不具吸引力’此係因為其要求使用粒化溶劍及額外的乾燥 步驟。 藉由濕式粒化技術製備阿利吉余調配物之替代方法最近 已於WO 2008/116601中公開。此種製備阿利吉侖調配物之 替代方法係基於熱熔融粒化法。根據W〇 2〇〇8/1166〇1，埶 熔融粒化為用呈熔融狀態之黏合劑使活性成份及視情況選 用之賦形劑粒化的粒化法。根據WO 2008/116601中之方 法，用熔點低於阿利吉侖或其鹽的黏合劑進行阿利吉侖或 其醫藥鹽（單獨存在或與至少一種賦形劑混合）的粒化。如 β玄說明書之第7頁第3段所描述，該黏合劑之熔點至少比阿 利吉侖或其鹽之熔點低1 (TC ’且粒化製程中所使用之溫度 可處於40°C至90。(：之間的範圍内（第5頁，第2段）。藉由使 用以下黏合劑說明該發明：黏合劑p〇l〇xanier 1 88及407， 其具有52°C至57。(：之熔點；黏合劑PEG 4000，其具有50°C 至58C之炼點；黏合劑Geiucire 50/13，其具有40°C至48°C φ 之溶點；及黏合劑Gelucire 44/14，其具有44°C之熔點。該 等黏合劑加熱至比其熔點高3t：之溫度（該說明書中第18頁 之表1 ’步驟2)、比其熔點高5。(：之溫度（該說明書中第2〇頁 之表3 ’步驟2) ’或7〇。〇(該說明書中第21頁之實例17)。鑒 於上文’ W02008/116601中所揭示之熱熔融粒化法並不使 活性成份阿利吉侖或其鹽熔融，而是使阿利吉侖或其鹽 (以固態）分散在熔融之黏合劑中。 根據WO 2008/116601 ’阿利吉侖與水接觸後即變為非晶 態’導致產物穩定性降低。令人驚訝的是，根據本發明， 142943.doc 201016210 發現可藉由使用熔融擠出粒化法製備阿利吉侖或其醫藥學 上"T接受之鹽的穩固蓋倫調配物。如下文中所述，阿利吉 侖或其醫藥學上可接受之鹽的熔融擠出粒化係關於擠出物 度至少為阿利吉余或其鹽之熔融溫度且因而使阿利吉命 或其鹽熔融的粒化法。根據本發明，阿利吉侖或其鹽及視 情況選用之一或多種粒化賦形劑的熔融擠出使阿利吉侖或 其鹽轉變成其非晶形式，且令人驚訝地改良錠劑特性。因 此’發現與涉及例如濕式或滾筒壓實粒化法之調配物的顆 粒性質及/或錠劑性質相比，本發明之調配物在顆粒性質 (諸如密度或粒度）及/或鍵劑性質（諸如易碎度、硬度、崩 解時間或溶解時間）方面變化較小。詳言之，在物理穩定 性方面，當在40。(：或低於40。(：/75。/〇1〇1(室内濕度）下儲存 時經至少6個月’及當在25。(： /60% RH下儲存時經12個月之 重複試驗期時，本發明之調配物未顯示再結晶或降解傾 向0 根據本發明，亦發現當藉由熔融擠出粒化法粒化阿利吉 阳時可達成的藥物負載量比可藉由濕式粒化、滾筒壓實法 或熱熔融粒化達成的藥物負載量高。詳言之，鑒於 WO 2008/116601中所描述之實例，可藉由熱熔融粒化獲得 的顆粒可能含有50%至73%阿利吉侖半反丁烯二酸鹽，且 阿利吉侖核心錠劑可含有32%至45%呈游離鹼形式之阿利 吉侖。如本文中描述之實例中所說明，可藉由熔融粒化獲 得的顆粒可含有88%至1〇〇%阿利吉侖半反丁烯二酸鹽，且 若使用游離鹼，則將相應地調節該等百分比。因而，與可 142943.doc 201016210 藉由WO 2008/116601之熱熔融粒化獲得的顆粒相比，吾等 之熔融擠出粒化法在顆粒中提供顯著較高的阿利吉侖負載 篁由於顆粒中阿利吉余負載量之此增加，因此，與可藉 由熱熔融粒化獲得的錠劑相比，該錠劑中之阿利吉侖負載 量亦較高。如本文中包括之實例所說明，藉由熔融擠出粒 化製得的阿利吉侖核心錠劑可含有例如44%至51%呈游離 鹼形式之阿利吉侖，且若使用鹽，諸如其半反丁烯二酸 鹽，則將相應地調節該等百分比。因而，此負載量比 WO 2008/116601中之實例的負載量高。因此，熔融擠出粒 化提供降低錠劑尺寸之方法作為另一效益，其會有助於改 良患者順應性。此外，溶融粒化法具有經濟優勢，此係因 為其避免使用粒化溶劑且提供連績製造方法。 【發明内容】 本發明提供蓋倫調配物，其中活性成份阿利吉侖或其醫 藥學上可接受之鹽（較佳其半反丁烯二酸鹽）可藉由單獨或 與一或多種粒化賦形劑組合來進行熔融粒化而獲得。 在一實施例中，本發明係關於蓋倫調配物，其包含阿利 吉侖或其醫藥鹽（較佳其半反丁烯二酸鹽）作為唯一活性成 伤，且可藉由單獨或與一或多種粒化賦形劑組合來進行熔 融粒化而獲得。 在另實施例中’本發明之蓋倫調配物包含口服活性腎 素抑制劑阿利吉侖或其醫藥學上可接受之鹽（組份（a))及另 活性成份（組份（b)) ^詳言之，本發明係關於一種固定劑 量口服醫藥組合，其包含： 142943.doc 201016210 a):療有效量之阿利吉侖或其醫藥學上可接受之鹽； )~療有效量之纈沙坦（valsartan)或其醫藥學上可接受 之鹽； 其中，活性成份阿利吉侖或其醫藥學上可接受之鹽（較佳 半反丁烯一酸鹽）可藉由單獨或與一或多種粒化賦形劑 組合來進行熔融粒化而獲得。 ，在本發明之固體口服劑型中，活性劑阿利吉侖或其醫藥 學上可接受之鹽較佳以每單位劑型75叫至綱mg游離鹼 範圍内之量存在。 在本發明之固體口服劑型中，活性劑阿利吉侖或其醫藥 學上可接受之鹽較佳以每單位劑型75 至⑽〇 游離鹼 範圍内之量存在。 在本發明之固體口服劑型中，活性劑阿利吉侖或其醫藥 學上可接受之鹽較佳以每單位劑型bO mg至3〇〇 mg游離鹼 範圍内之量存在。 在本發明之另一較佳實施例中，阿利吉侖劑量係呈其半 反丁烯二酸鹽形式，且以每單位劑型約83爪吕、約166 mg、約332 mg或約663 mg之量存在，亦即對應於每單位 劑型75 mg、150 mg或300 mg游離鹼。 在一實施例中，本發明之蓋儉調配物以口服劑型之總重 量計以20%或更高，諸如40%或更高，尤其5〇%或更高， 例如40%至60%或40%至55%之量包含阿利吉侖作為唯一活 性劑。此等百分比係指游離鹼，且若使用鹽，諸如其半反 丁烯二酸鹽，則將相應地調節該等百分比。 142943.doc • 8 - 201016210 重量”實鈿例中，本發明之蓋倫調配物以口服劑型之總 ^⑽重量%至80重量％，諸如3〇重量 諸如40重量。/η5 ΑΛ^η/ 至里/〇 44重晉。尤其4〇重量％至55重量％，諸如 . 心丨° 52重量％範圍内之量包含阿利吉余作為唯-活 n等百分_指游離驗1若使用鹽，諸如其半反 丁烯一酸鹽，則將相應地調節該等百分比。 =較佳實施例中，本發明之蓋儉調配物以擠出物之總 ❹番县。二介於60重量％至100重量％，諸如75重量％至1〇〇

重^量諸如80重晉县〇/ I 篁至100重量/〇，例如85重量％至100重 :範圍内之量包含阿利吉侖。此等百分比係指游離鹼， 右使用鹽’諸如其半反丁稀二酸鹽，則將相應地調節該 等百分比。 除非另外指明，否則在上文及下文中使用之—般術語在 本發明之上下文中較佳具有以下含義： 出於本申請案之目的，術語「熔融播出」或「擠出」或 • 「溶融擠出粒化」或「熔融粒化」意謂一種擠出製程，其 中擠出物溫度至少為或高於阿利吉侖半反丁烯二酸鹽或其 他阿利吉侖鹽或阿利吉侖游離驗之炼融溫度、炼融範圍、 ，化溫度或軟化範圍，諸如饥或更高，例如1〇代或更 高，諸如1HTC或更高，例如95。〇至14〇艺，尤其1〇(^至 c諸如105C至115C。在該擠出製程中，該溶融擠 出溫度係由擠出機螺桿加熱或由擠出機螺桿加熱及由捏合 螺桿内材料間之阻力產生的剪切力產生；且阿利吉命半反 丁稀二酸鹽或阿利吉侖之其他鹽或阿利吉命游離驗在此溫 142943.doc 201016210 =融或軟化’因而使阿利吉命或其鹽轉變成其非晶形 式。在-實施例中，擠出製程在粒化賦形劑存在下進行， 賦形劑尤其為諸如Hpc之聚合物或聚合物混合物， 或聚合物混合物之玻璃轉移溫度、玻璃轉移範 1 =溫度或㈣範圍（尤其玻璃轉移溫度或玻璃轉移 ，南於阿利吉命半反丁埽二酸鹽或阿利吉命之其他鹽 的熔點、熔融範圍、軟化溫度或 士八史^ 厌及歡化靶圍，尤其高於阿利 二=二酸鹽或其他阿利吉侖鹽或阿利吉命游離驗 之熔點、熔融範圍、軟化點或軟化範圍。 出於本申請案之目的五 厂 Wdo熔融擠出」、「擠出」或 、、化」意謂進行如前—段中所定義之製程。 =:出物」、「炫融擠出顆粒」或「可藉由熔融粒化 獲得之顆粒」在本文中用立相 ,, 忍明藉由擠出製程獲得的產 物。 術語「擠出物溫度」在本文中 、w 又r用以意明模出口處之材料 -度，如藉由攜帶型熱電偶插入一個模開口中所量測。 ::「：融擠出溫度」或「擠出溫度」在本文中用以意 謂加熱擠出機區域之溫度。 J:之「Γ融擠出處理溫度」在…用以意謂加熱擠出 機區域之最鬲溫度。 如：文中所使用’術語「玻璃轉移溫度」或「軟化溫 又」』非晶形或部分非晶形固體在加熱時變軟的溫度。 。本文中所使用’術語「室溫」或「環境溫度」意謂 叫至3GC之溫度’諸如抑至抓，諸如抓至饥。 142943.doc 201016210 如本文中所使用’術語「醫藥組合物」意謂將投與哺乳 動物(例如人類)以預防、治療或控制影響該哺乳動物之特 定疾病或病狀的含治療性化合物之混合物。 如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理 的醫學判斷範疇内，適合與哺乳動物(尤其人類)之組織接 觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應及其他問題併發症且 與合理效益/風險比相稱的彼等化合物、㈣、組合物及/ 或劑型。 如本文中所錢，術語「治純化合物」意謂具有治療 作用或藥理學仙，且適合以尤其適合經口投藥之組合物 投與哺乳動物(例如人類)的任何化合物 '物質、藥物、藥 劑或活性成份。除非另外規定，否則本文中所使用之「仏 療性化合物」、「藥物」、「活性物質」、「活性成份」、「活： 劑」係指阿利吉侖。 術語「有效量」或「治疼古从具 _ ’、 量」係指阻止或降低所治 ❿ 療之病狀的進展，或者完全專邱公、Λ皮1 兀王或部分治癒或緩解該病狀的活 性成份或藥劑之量。 在上文及下文中’若未明確定義’則術語「阿利吉命」 將理解為游離驗及其鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，諸 如其半反丁烯二酸鹽。 如本文中所使用術吾「朋解」係指固定劑量口服醫藥 組合(通常藉助於流體)碎成獨立顆粒且分散的過程。根據 USP<701>，當固體口服劑刮3 服齊ii呈如下狀態時，達成崩解： 除了不溶解之包衣或膠囊殼的碎片（若存在）以外保留在 142943.doc 201016210 測試裝置之筛網上的固體口服劑型之任何殘餘物為不具明 顯堅硬核心的軟物質。用於測定崩解性f之流體為水諸 如自來水或去離子水1解時間係藉由熟習此項技術者已 知的標準方法來量測，參看藥典usp<7〇1>&Ep 29丨及抒 中所陳述之一致程序。 如本文中所使用，術語「粒化賦形劑」係指可與治療性 化合物一起熔融擠出或熔融粒化的任何醫藥學上可接受之 材料或物質，如下文中進一步描述。舉例而言，粒化賦形 劑可為聚合物或非聚合材料。在—實施例中，粒化賦形劑 為聚合物。 如本文中所使用，術語「聚合物」係指聚合物或聚合物 混合物’該聚合物或聚合物混合物自身或組合之玻璃轉移 溫度、軟化溫度或熔融溫度均高於或低於治療性化合物之 炫點（或熔融範圍）。玻璃轉移溫度（「Tg」）為該聚合物之 特性自高黏性向相對較低黏性變化的溫度。聚合物之類型 包括（但不限於）水溶性聚合物、水膨脹性聚合物、水不溶 性合物’及前述各物之組合。 聚合物之實例包括（但不限於）： -N-乙稀基内醯胺之均聚物及共聚物，例如N-乙烯基吡略 咬酮之均聚物及共聚物（例如聚乙烯吡咯啶酮）、N_乙稀基 °比咯啶酮與乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯之共聚物； -纖維素酯及纖維素醚（例如曱基纖維素及乙基纖維素）、經 烧基纖維素（例如羥丙基纖維素）、羥烷基烷基纖維素（例如 經丙基甲基纖維素）、苯二甲酸纖維素（例如苯二甲酸乙酸 142943.doc -12- 201016210 纖維素及苯二甲酸羥丙基甲基纖維素）及琥珀酸纖維素（例 如琥珀酸羥丙基甲基纖維素或琥珀酸乙酸羥丙基曱基纖維 素）； -高分子聚環氧烷，諸如聚環氧乙烷及聚環氧丙烷，及環 氧乙烷與環氧丙烷之共聚物（例如侧接有聚（環氧乙烷）鏈之 聚（環氧丙烷），亦稱為商標名普朗尼克（pluronics)); -聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯（例如甲基丙烯酸/丙稀酸乙 酯共聚物、曱基丙烯酸/曱基丙烯酸曱酯共聚物、甲基丙 浠酸丁酯/甲基丙烯酸2 -二甲胺基乙醋共聚物、聚（丙浠酸 羥基烷酯）、聚（甲基丙烯酸羥基烷酯））； -聚丙烯醯胺； -乙酸乙烯酯聚合物，諸如乙酸乙婦酯與丁稀酸之共聚 物、部分水解之聚乙酸乙烯酯； -聚乙烯醇；及 -寡糖及多酷’諸如角又菜膠（carrageenan)、聚半乳甘露糖 及二仙膠（xanthan gum) ’或其中一或多者之混合物。 在一實施例中’聚合物係選自由以下組成之群：聚環氧 烧，聚乙烯吡略咬酮，諸如pVpK 3〇;纖維素聚合物，諸 如羥丙基甲基纖維素（例如HPMC 3cps)及羥丙基纖維素（例 如HPC-EXF);或其混合物。聚合物最佳為羥丙基纖維素 (例如HPC-EXF：^當存在時，阿利吉侖與聚合物之比率以 游離鹼計較佳為8(^20至98:2，諸如85:15至96:4，諸如 86:14、90:10、92:8、95:5,尤其92:8;且若使用鹽，則將 相應地調節該等百分比。 142943.doc 13 201016210 非聚合粒化賦形劑包括（但不限於）酯、氫化油、油、天 然蠟、合成蠟、烴、脂肪醇、脂肪酸、單酸甘油酯、二酸 甘油酯、三酸甘油酯及其混合物。在一實施例中，非聚合 粒化賦形劑為脂肪酸，例如硬脂酸。 酯（諸如甘油酯）之實例包括（但不限於）單硬脂酸甘油 醋，例如來自 Abitec Corp.(Columbus，OH)之 CAPMUL GMS ;棕櫚基硬脂酸甘油酯；乙醯化單硬脂酸甘油酯；單 硬脂酸脫水山梨糖醇醋，例如來自Uniqema(New Castle， DE)之ARLACEL ;及棕櫚酸鯨蠟酯，例如來自Cognis Corp.(Diisseldorf，Germany)之 CUTINA CP ;硬脂酸鎮及 硬脂酸約。 氫化油之實例包括（但不限於）氫化蓖麻油；氫化棉籽 油；氫化大豆油；及氫化棕櫊油。油之實例包括芝麻油。 蠟之實例包括（但不限於）巴西棕櫚蠟、蜂蠟及鯨蠟。烴 之實例包括（但不限於）微晶蠟及石蠟。脂肪醇（亦即，具有 14至3 1個碳原子的較高分子量不揮發性醇）之實例包括（但 不限於）蘇堪醇，例如來自Croda Corp.(Edison，NJ)之 CRODACOL C-70 ;硬脂醇，例如來自Croda Corp之 CRODACOL S-95 ;月桂醇；及肉豆謹醇。脂肪酸（其可具 有10至22個碳原子）之實例包括（但不限於）硬脂酸，例如來 自 Crompton Corp.(Middlebury，CT)之 HYSTRENE 5016 ; 癸酸；棕櫚酸；月桂酸；及肉豆蔻酸。 阿利吉侖或其醫藥學上可接受之鹽可以例如本身已知的 方式製備，尤其如EP 678503 A中，例如在實例83中所 142943.doc -14· 201016210 述。 固體口服劑型包含膠囊，或更佳包含錠劑或薄膜包衣錠 劑。 本發明之固體口服劑型包含適用於製備本發明之固體口 服劑型的添加劑或賦形劑。可使用錠劑調配中常用之製錠 -助劑，且參考大量有關此主題之文獻，尤其參看Fiedler之 「Lexicon der Hilfstoffe」，第 4版，ECV Aulendorf 1996。 此等醫藥學上可接受之添加劑包括（但不限於）填充劑或稀 ^ 釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑、穩定劑、界面 活性劑、成膜劑、軟化劑、顏料及類似物。固定劑量口服 醫藥組合中各添加劑之量可在此項技術中習知之範圍内變 化。 適合填充劑包括（但不限於）微晶纖維素（例如纖維素 MK)、甘露醇、蔗糖或其他糖或糖衍生物、優質磷酸氳鈣 (calcium hydrogen phosphate qualities)、優質殿粉（starch φ qualities)(較佳為玉米殿粉）、經低取代經丙基纖維素、經 乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其組合；較佳為微晶纖 維素，例如可以註冊商標AVICEL、FILTRAK、HEWETEN 或PHARMACEL獲得的產品。當存在時，填充劑可以（任何 視情況進行之薄膜包衣塗覆前之）劑型之重量計以10%至 50%、較佳12%至45%、更佳15%至40%範圍内之量使用。 適合黏合劑包括（但不限於）聚乙烯吡咯啶酮（PVP)，諸 如 PVP K 30 或 PVP90F ;聚乙二醇（PEG)，例如PEG 4000 ; 羥丙基曱基纖維素；羥丙基纖維素；預膠凝澱粉；及其組 142943.doc 201016210 合。黏合劑可以（任何視情況進行之薄膜包衣塗覆前之）劑 型之重量計以0.01%至50%、較佳0.01%至10%、更佳0.1% 至5%範圍内之量使用。 適合潤滑劑包括（但不限於）硬脂酸鎂、矽酸鋁或矽酸 鈣、硬脂酸、CUTINA(氫化蓖麻油）、peg 4000-8000、滑 石粉、蘿酸甘油酯、硬脂醯反丁烯二酸鈉（PRUV)及其組 合，較佳為硬脂酸鎂。當存在時，潤滑劑可以（任何視情 況進行之薄膜包衣塗覆前之）劑型之重量計以0.1 %至10%、 較佳0.5%至5%、更佳1.1%至3.3%範圍内之量使用。 參 適合崩解劑包括（但不限於）羧曱基纖維素鈣（CMC-Ca)、 羧曱基纖維素鈉（CMC-Na)、 交聯PVP(例如 CROSPOVIDONE、POLYPLASDONE 或 KOLLIDON XL)、 海蕩酸、海藻酸鈉及瓜耳豆膠（guar gum)，最佳為交聯 PVP(PVP XL、CROSPOVIDONE)、交聯CMC(Ac-Di-Sol)、 羧甲基澱粉鈉（P1RIMOJEL及EXPLOTAB)或其組合。最佳 崩解劑為交聯PVP，較佳為PVPP XL及/或羧曱基澱粉鈉。 當存在時，崩解劑可以（任何視情況進行之薄膜包衣塗覆 前之）劑型之重量計以5%至30%、較佳10%至25%範圍内之 量使用。 適合滑動劑包括（但不限於）膠態二氧化石夕（例如Aerosil 200)、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、滑石粉及其組合。最佳 為膠態二氧化矽。當存在且澱粉不視作滑動劑時，滑動劑 可以（任何視情況進行之薄膜包衣塗覆前之）劑型之重量計 以介於0.05%至5%、較佳0.1 %至1 %範圍内之量使用。 142943.doc • 16· 201016210 本發明之固體口服劑型具有低易碎度，如不超過〇.8%， 較佳不超過0.6%。易碎度係藉由熟習此項技術者已知的標 準方法來量測，參看藥典usp<1216>及Ep 2 9 7及jp中所 陳述之一致程序。 本發明之固體口服劑型亦具有適合硬度（例如平均硬度 在180 N至310 N範圍内，諸如18〇 ]^至25〇 N，尤其2〇〇 n 至250 N)。該平均硬度係在於固體劑型上塗覆任何薄膜包 衣之前測定。硬度可根據歐洲藥典4(The Eur〇pean

Pharmacopoeia 4)第2〇1頁之2 9 8中所描述的方法量測。測 試採用由2個相對夹片（其中一個朝向另一個運動）組成的裝 置。夾片之平坦表面垂直於運動方向。夾片之施壓表面平 坦且比錠劑接觸區大。該裝置係使用精確度為丨牛頓 (Newton)之系統校準。錠劑置於夾片之間。對於各量測， 錠劑係相對於所施加之力的方向以相同方式定向。對1〇個 錠劑進行量測。結果表達為壓碎錠劑所需之力的平均值、 最小值及最大值（以牛頓計）。 本發明之一較佳實施例係針對經塗覆薄膜包衣之固體口 服劑型。適合薄膜包衣為已知的且可購得或可根據已知方 法製造。通常，薄膜包衣材料為親水性聚合物，諸如聚乙 一醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥曱 基纖維素及羥丙基曱基纖維素或類似物，其中羥丙基甲基 纖維素較佳。薄膜包衣組合物成份可包括習知量之增塑 劑’例如聚乙二醇（例如聚乙二醇6000)、檸檬酸三乙酯、 鄰苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油，以及遮光劑（諸如二 142943.doc •17- 201016210 氧化鈦）及著色劑（例如氧化鐵、鋁色澱）等。通常，薄膜包 衣材料係以諸如提供以固體口服劑型之重量計1%至6%範 圍内之薄膜包衣的量進行塗覆。較佳使用乾燥混合物，諸 如Colorcon Corp.製備之8印出1111或〇15以1^混合物此等產 品係個別地製成成膜聚合物、遮光劑、著色劑及增塑劑之 乾燥預混合物，該等預混合物經進—步處理成水性薄膜包 衣懸浮液。 參 通常可塗覆薄膜包衣以使固體口服劑型之重量增加1重 量％至10重量％，且較佳2重量％至6重量％。 薄膜包衣可以適合塗布槽或流化床裝置，使用水及/或 習知有機溶劑（例如甲醇、乙醇、異丙醇）、酮（丙⑴等， 藉由習知技術進行塗覆。 本發明之另—實施例為製造本發明之固體口服劑型的方 法。此種固體口服劑型可藉由如下方法製備$方法包含 以下步驟.⑴熔融擠出阿利吉侖或其醫藥學上可接受之蜂 =視情況選用之-或多種粒化賦形劑，以形成阿利吉^ :=况混合該等顆粒與其他醫藥學上可接受之添加 所獲錠劑塗覆薄膜包衣。以錠劑，及⑷視情況對 更特定言之，該製造方法包含以下步騍： (a) 摻合阿利吉侖或其醫藥學上可 ’ .^ ^ ^ ^ 又之鹽與視情況選用之 一或多種粒化賦形劑，以獲得預摻合材料· 之 (b) 篩分該經摻合之材料以獲得經筛分之材料· (c) 摻合該經篩分之材料以獲得經摻合之材= 142943.doc -18 - 201016210 (d)熔融擠出該經摻合之材料以獲得擠出物； ⑷藉由使用例如冷卻器创片機單元(例如可獲"Μ

Coder之冷卻器㈣機單元）將該擠出物冷卻至環境溫度， 例如15。(：至25t之溫度，諸如聊至饥，諸如饥或 23〇C ； (f) 研磨該經冷卻之擠出物； (g) 視情況摻合該經研磨之擠出物與一或多種醫藥學上可接 受之賦形劑，以形成最終摻合材料； (h) 視情況將該最終摻合物壓製成旋劑；及 (1)視情況塗覆薄膜包衣，以獲得經塗覆薄膜包衣錠劑。 在一實施例中，步驟（d)根據包含以下步驟之方法、較 佳藉由使用5 0 mm擠出機來進行： (dl)視情況預熱擠出機，較佳在饋入材料之前、較佳在 以下擠出溫度下預熱擠出機：諸如1_3區為25。〇至30°C(諸 如 25 C ) ; 4 區為 50°C 至 80。(：（諸如 50。(：）； 5 區為 6(TC 至 8〇°C (諸如 60°C ) ; 6 區為 70°C 至 l〇〇t (諸如 70。(：）； 7-8 區為 80°C 至 120°C (諸如 80。(：）；且 9-10 區為 6(TC 至 120。(：（諸如 60°C )； (d2)較佳在以下擠出溫度下進行擠出製程：諸如i_3區為 25°C 至 70°C (諸如 25°C 至3 5。(：，諸如 30。(：）； 4-6區為 45。(：至 90°C (諸如 45°C 至 55°C ，諸如 50。(：）； 7-8 區為 45°C 至 9〇°C (諸如 45°C 至 55°C，諸如 50。(：）；且 9-10 區為 40。〇 至 120°C (諸如 40°C 至50°C，諸如 45。〇。 在另一實施例中，步驟（d)較佳藉由使用16 mm擠出機、 142943.doc •19- 201016210 較佳在不預熱擠出機下、較佳藉由在以下擠出溫度下進行 擠出製程來進行：諸區為25。〇至551(諸如25。〇至 30°C。，諸如25。〇; 2區為阶至戰（諸如说至抓，諸 如25°C) ; 3區為25t至9吖（諸如2代至3吖，諸如 25°C) ; 4區為抓至丨坑（諸如贼至贼，諸如4旬； 且5區為50C至130°C(諸如50。(：至8〇。(：，諸如7〇。〇。 在另-實施例中，步驟⑷較佳藉由使用27随擠出機、 較佳在不預熱擠出機下、較佳藉由在以下擠出溫度下進行 擠出製程來進行：諸如1-3區為25t：至5〇t:(諸如25它至 35C，諸如 30。〇; 4 區為 25°C 至 50。(〕（諸如 25°C 至 40。(：，諸 如 35。(：）； 5 區為 25°C 至 50°C (諸如 25。(：至 40。(：，諸如 35°C) ; 6 區為 4(TC 至 70t(諸如 40X：至 5(TC，諸如 45。〇 ; 且 7-8 區為 40。(：至 70。(：（諸如 40t 至 50。(：，諸如 4rC)。 在另一實施例中，步驟（d)較佳根據包含以下步驟之方 法、較佳藉由使用50 mm擠出機來進行： (dl)視情況預熱擠出機，較佳在饋入材料之前在以下擠 出溫度下預熱擠出機：諸如1-3區為25°C ; 4區為5〇t ; 5 區為60(：;6區為70。(：；7-8區為80。(：；且9-10區為60。(：； (d2)較佳在以下擠出溫度下進行擠出製程：諸如ι_3區為 3〇°C ; 4-6 區為 50°C ; 7-8 區為 5(TC ;且 9-10 區為 45。(：。 在又一實施例中，步驟（d)較佳藉由使用16 mm擠出機、 較佳在以下擠出溫度下進行擠出製程來進行：諸如1區為 25C ; 2區為25°C ; 3區為25。(：；且4區為40。〇 ;且5區為 70〇C。 142943.doc -20- 201016210 步驟⑷較佳藉由使用27 mm播出機、 下進行擠出製程來進行：諸如1_3區 5區為35°C ; 6區為45Ϊ ;且7-8區為 佳實施例中，熔融擠出操作利用50 mm、27 mm 或16 mm擠出機，較

Kg/h’諸如1K /h 其中以1至80 Kg/h，較佳1至60 S 、9 Kg/h或50 Kg/h之速率饋入材料。 ❹ ’佳實施例中’在步驟d)中，擠出物之溫度為饥 或更咼’例如100它或争古

一间，堵如11〇c>C或更高，例如95〇C 至C，尤其^至⑽，諸如赋至115t。因 而’較佳在步_中，使擠出物自該較佳溫度（在步驟d)中 於^亥溫度下獲得擠出物）冷卻至環境溫度。

在又一實施例中， 較佳在以下擠出溫度 為 30C，4 區為 35°C ; 45°C。 -旦獲得擠出物，即可藉由添加構成醫藥組合物之外部 相的其他習知賦形劑將其調配成口服形式，例如固體口服 劑型’諸：錠劑、藥丸、口含錠、扁膠囊(caplet)、膠囊或 樂囊。醫藥組合物之外部相亦可包含另一治療性化合物。 該固艘口服劑型為例如單位口服劑型。該等賦形劑之實例 包括（但不限於）釋放延遲劑、增塑劑、崩解劑、黏合劑、 潤滑劑、滑動劑、穩定劑、填充刺及稀釋劑，尤其在以下 文獻之相關章節中所述的賦形劑：The Handb〇〇k 〇f

Pharmaceutic^ Exeipients，第 4 版，汉赚等人編， American Pharmaceuticals Ass〇ciati〇n (2〇〇3);及 Remington: the Science and Praetice 〇f pharmacy，第 2i 版，Lippinccm Williams & WiIkins (2〇〇5)。一般技術者可 142943.doc •21 · 201016210 根據固體口服劑型之特定所要性質，藉由常規實驗且在無 任何過度負擔的情況下選擇—或多種上述賦形劑。所用各 賦形劑之量可在此項技術中所習知的範圍内變化。 € 在本發明之製造方法中，注意到此項技術中所採用之許 f已知的筛分、摻合及混合方法，例如在自由下落式或滾 筒式摻口機中混合、在單衝頭或旋轉麼鍵機上壓製成鍵劑 或在滾筒廢實設備上麼實。筛分步驟可藉由使用任何適合 方法完成’例如使用振逢篩分或手動，振動筛。捧合步驟 可藉由使用任何適合方法完成。通常，將阿利吉余或阿利 吉命顆粒及醫藥學上可接受之添加劑配送至諸如擴散接合 機或擴散混合器之適合容器。 研磨/篩選步驟可使用任何適合方法完成，諸如經由具 有網孔尺寸為至少i.o mm(諸如U _或！ 2叫之篩網的 篩磨機或«篩/研磨機進行研磨。較佳在擴散摻合機中 摻合經研磨之材料’通常與醫藥學上可接受之添加劑一 起，諸如潤滑劑、填充劑、崩解劑及滑動劑（「外部 相」）。 口服醫藥產品（例如錠劑）通常以分批處理方式製造。此 意謂藥品係在同一製造循環中根據單一製造順序製造。當 與其他製造技術相比時，分批處理可能導致產出物品質/ =量較低’靈活度較低’且人工成本較高。相反，連續製 造允許以單—連續方式自原料製造最終產品，諸如使產出 物保持一致速率。 在—較佳實施例中，製造本發明之固體口服劑型醫藥組 142943.doc -22- 201016210 合物係關於連續熔融擠出法。該連續方法利用一設備列， 該設備列之特徵在於用於單元操作（諸如混合、筛分、粒 化、研磨、壓縮、製鍵或塗覆包衣）之各件設備係經由轉 =構件（諸如真空、重力、輸送帶、振動帶或稱料帶）連接 一起。醫藥材料（亦即原料，諸如阿利吉余或盆鹽、一 〇㈣藥學上可接受之__料各物线合物·中 間:品；及最終藥品）連續地自一件單元操作設備輸送至 φ 了―件單元操作設備’而設備列之人類操作者不予以任何 干預或輔助。因此，最終結果為一系列獨立單元操作序連 成早-設備列，該設備列允許在該設備列上游饋入原料並 ί下：製得固體口服劑型’諸如錠劑、藥丸、扁膠囊、膝 囊或藥囊’較佳為錠劑。 舉例而言’例示性設備列可包含以下各件··摻合機；擠 出機；研磨機；及壓錠機。一般技術者已知的任何類型之 少口機均可用於本發明，例如箱式換合機（恤bknder)。 ❹本發明所用之播出機經配置用於熔融粒化。-般而言，擠 出機包括處於固定桶内的旋轉螺桿。藉由螺桿在桶内旋轉 提供材料（例如阿利吉命或其鹽，及視情況選用之一或多 種粒化賦形劑）沿螺桿全長之分布性捏合。播出機之產出 物擠出物轉移至冷卻塔。冷卻塔將擠出物冷卻至環境溫 X且紅冷部’擠出物即可轉移至線上研磨機以便研磨 成顆粒。本發明之擠出機較佳為雙螺桿擠出機’例如50 27 _或16 _雙螺桿擠出機…般技術者已知的任 何類型之研磨機均可用於本發明，例如使用imm或2随 142943.doc -23- 201016210 篩網且速率為2000 rpm的Frewitt錘磨機。一般技術者已知 的任何類型之壓錠機亦可用於本發明。該等壓錠機之實例 包括（但不限於）低速或高速壓機、單/雙式多層壓機及鍵包 錠壓機（tablet-in-tablet press)。壓錠機使用介於2让^^與卯 kN之間的力來壓縮經研磨之材料。 在一較佳實施例中，連續熔融擠出法包含例如擠出、冷 卻、刨片及研磨之操作。冷卻操作較佳利用冷卻器刨片機 單元，其冷卻熔融擠出物且將所形成之固體片切成小薄 片。薄片經由冷卻塔輸送至研磨機中，且經由篩網（例如2 mm篩網）研磨。 在另一實施例中，本發明之蓋倫調配物包含口服活性腎 素抑制劑阿利吉侖或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種 其他活性成份。 在一實施例中，本發明之蓋倫調配物包含口服活性腎素 抑制劑（組份（a))阿利吉侖或其醫藥學上可接受之鹽，及另 一活性成份（組份（b))。在一較佳實施例中，組份（b)為纈沙 坦或其鹽。在另一較佳實施例，，組份(b)為氫氣噻嗪 (hydroclorothiazide，HCT)或胺氣地平（aml〇dipine)，其中 「胺氣地平」應理解為游離鹼及其鹽，尤其其醫藥學=可

接受之鹽，最佳為其苯磺酸鹽。胺氣地平最佳以其笨供 鹽形式使用。 S 在另一實施例中，本發明之蓋倫調配物包含口服活性腎 素抑制劑（組份（a))阿利吉侖或其醫藥學上可接受之鹽， 另兩種活性成份（組份（b)及（c)) ^在一較佳實施例中組严 142943.doc -24- 201016210 (b)為氫氣嘆嗓（HCT)，且組份（c)為胺氣地平，其中「胺氣 地平」係如上文所定義。 通常，包含組份（a)及（b)的固定劑量口服醫藥組合為固 體劑型，諸如單層或多層（諸如雙層）錠劑。 在本發明之一實施例中，組份（a)及（b)以單層形式調配 在一起。本發明之單層可藉由例如包含以下步驟之方法製 造：（1)粒化組份（a)及醫藥學上可接受之添加劑，如上文 φ 所述；（2)粒化組份（b)及醫藥學上可接受之添加劑，例如 如下文所述，諸如藉由滾筒壓實；（3)篩分各別顆粒；（4) 視情況混合各別顆粒與外部相賦形劑；（5)混合各別顆粒； (6)篩分來自步驟（5)之材料；（7)視情況一起摻合獲自（幻之 經篩分材料與其他醫藥學上可接受之添加劑；（8)壓製（？) 之摻合物以形成單層錠劑；及（9)視情況對所獲單層錠劑塗 覆薄膜包衣。 根據本發明，適用於單層錠劑之醫藥學上可接受之添加 ❹劑包括(但不限於)稀釋劑或填充劑、崩解劑、滑動劑、潤 滑劑、黏合劑、著色劑及其組合，如上文所定義。 在一較佳實施例中，視情況在粒化液體存在下，粒化組 伤⑻與醫藥學上可接受之添加劑。粒化液體可為粒化技術 中熟知之任何液體或液體混合物，諸如乙醇；乙醇與水之 混合物；乙醇、水及異丙醇之混合物。該方法因而稱為有 機濕式粒化。濕式粒化通轉由使用如下方法來完成 在粒化液體存在下摻合組份（b)與醫藥學上可接受之添加劑 以形成經摻合材料；⑺乾燥該經摻合材料；⑺篩分該細 142943.doc -25· 201016210 摻合材料；及（4)篩分該經篩分材料以分離經濕式粒化之部 分0 或者’組份（b)之粒化係藉由使用乾式粒化法完成，該 方法可包含以下步驟：（1)摻合組份（b)與醫藥學上可接受 之添加劑以形成經摻合材料；（2)筛分該經摻合材料；（3) 摻合該經篩分材料以形成最終摻合物材料；（4)壓實該最終 摻合物材料以形成壓實材料；（5)研磨該壓實材料以形成經

研磨材料；及（6)摻合該經研磨材料以形成乾式粒化部分。 使用滾筒壓實機進行壓實步驟的滾筒壓實法尤其較佳。在 此情況下，壓實步驟可使用任何適合方法完成。通常，壓 實係使用壓力（對於研究規模機器而言）在2 kN至6 kN ι〇.、較佳3 kN至5 kN範圍内的滚筒壓實機完成。壓實亦 可藉由將經摻合粉末敌人线劑中，接著減小該等鍵劑之 尺寸來進行。所用器件較佳為Freund以卬〇加1〇11之叮

⑽型滾筒壓實機。藉由使用此設備，可適當調節螺桿速 度以破保經滾筒壓實之材料的品質適當。 於—諸如-至〜。此外，藉由使用此設備，； 適當調節滾筒速度以確保經滾筒壓實之材料的品質適當。 滾筒速度較佳為3至5 rpm。不施加預壓縮力亦較佳。 在另-較佳實施例中，組份（_藉由熔融擠出粒化; 粒化。熔融擠出粒化通常藉由使用如下方法完成：⑴換/ ^且份⑻與視情況選用之-或多種粒化賦形劑以形成經心 材料；⑽分該經摻合材料；⑽融擠出該經筛分本 科，⑷將該擠出物冷卻至環境溫度；(5)研磨該炫融㈣ 142943.doc • 26 · 201016210 材料，（6)視情況摻合該經研磨熔融粒化材料與其他經篩分 的醫藥學上可接受之添加劑，以獲得最終熔融顆粒。 在一較佳實施例中，組份（b)係藉由滾筒壓實來粒化。 在本發明之另一實施例中，組份（&)及係以使其實體 上分開之方式調配，例如將其調配成獨立層，例如多層或 雙層錠劑，較佳為雙層錠劑。多層錠劑具有至少兩層（雙 層錠劑），或可具有三層、四層、五層或更多層。各層含 ^ 有不超過—種組份。錠劑較佳具有2層，兩層中每層具有 種組伤，但除此兩層之外，錠劑亦有可能含有僅含載劑 且可充當例如分隔層或外部包衣層的其他層。或者，若存 在超過兩個層，則組份可存在於超過一個層中，只要其不 共同存在於同一層中即可。出於實務目的，雙層錠劑較 佳’但下文中詳述之所有資訊同樣適用於多層錠劑。 本發明之多層錠劑，尤其雙層錠劑的特徵在於一層含有 組份（a)而另一層含有組份（b)。根據本發明，含組份（a)之 ❹ 層係藉由如上文所述之炼融擠出製備。含組份（b)之層可藉 由例如如上文所述之粒化法製備。 適用於本發明之多層鍵劑（尤其雙層錠劑）中的醫藥學上 可接受之添加劑包括（但不限於）如上文所定義之稀釋劑或 填充劑、崩解劑、滑動劑、潤滑劑、黏合劑、著色劑及其 組合。 本發明之多層（較佳雙層）錠劑固定劑量口服醫藥組合具 有低易碎度及適合硬度（例如對於雙層形式，平均硬度在 180 N至310 N範圍内，諸如250 N至300 N或200 N至250 142943.doc -27- 201016210 N)。易碎度較佳不超過〇.8%。易碎度係藉由熟習此項技術 者已知的標準方法來量測，參看藥典usp<1216>及Ep 2.9.7及JP中所述之一致程序。該平均硬度係在於固定劑量 口服醫藥組合上塗覆任何薄膜包衣之前測定。 在一實施例中，在本發明之多層錠劑（諸如雙層錠劑） 中，組份（a)係以固定劑量口服醫藥組合之總重量計以汕重 量％或更高之量存在，諸如22重量。/。或更高，諸如25重量 %或更高。此等百分比係以組份（a)之游離鹼計，且若使用 鹽，則將相應地調節該等百分比。 在另一實施例中，在本發明之多層錠劑（諸如雙層錠劑） 中，組份（a)係以包含組份（a)之層的總重量計以4〇重量％或 更高之量存在，諸如50重量％或更高，諸如6〇重量％或更 尚。此等百分比係以組份（a)之游離鹼計，且若使用鹽，則 將相應地調節該等百分比。 在另一實施例中，在本發明之多層錠劑（諸如雙層錠劑） 中，組份（a)係以包含組份之層的總重量計以4〇重量％至 70重量％之量存在，諸如5〇重量％至65重量％，諸如5〇重 量％至60重量％，尤其60重量％至7〇重量％。此等百分比係 以組份（a)之游離鹼計，且若使用鹽，則將相應地調節該等 百分比。 在另一實施例中，在本發明之多層錠劑（諸如雙層錠劑） 中，組份（a)係以包含組份（a)之擠出物的總重量計以川重 量％至u)〇重量％之量存在，諸如75重量％至98重量％，諸 如85重量/。至98重量/。。此等百分比係以組份（&)之游離鹼 142943.doc -28- 201016210 計，且若使用鹽’則將相應地調節該等百分比。 在另實施例中’在本發明之多層旋劑（諸如雙層鍵劑） 中’組份⑻係以固定劑量口服醫藥組合的總重量計以20重 量％或更南之量存在， 于任如23重量％或更高，諸如25重量 %或更高’諸如28重量％或更高。此等百分比係以組份⑻ t游離酸或游離驗計，且若使用鹽，則將相應地調節該等 百分比。 φ 纟又一實施例中’在本發明之多層鍵劑（諸如雙層錠劑） 中組伤（b)係包含組份⑻之層的總重量計以％重量％或 更兩之量存在。此等百分比係以組份（b)之游離酸或游離驗 計，且若使用鹽，則將相應地調節該等百分比。 在另一實施例中，在本發明之多層錠劑（諸如雙層錠劑） 中、且伤（b)係以包含組份（b)之層的總重量計以3〇%重量0/〇 至70重量/〇之量存在。此等百分比係以組份⑻之游離酸或 斿離驗。十且若使用鹽，則將相應地調節該等百分比。 參 在一較佳實施例中，組份(b)為绳沙坦，因而組份(b)之 百分比係指游離酸，且若使用鹽，則將相應地調節該等百 分比。 關於組份⑷及⑻及醫藥學上可接受之添加劑之詳情， 亦即來源、量等係闞述於上文及下文中。 本發明之多層（較佳雙層）錠劑可藉由例如包含以下步驟 之方法製備：（1)如上文所描述熔融粒化組份（a)，以形成 阿利吉命顆粒；（2)例如如本文中所描述粒化組份（b) ; (3) 1刀各別顆粒，（4)視情況混合各別顆粒與外部相賦形劑； 142943.doc -29- 201016210 及（5)將組份（a)及（b)之顆粒壓縮到一起，以形成雙層錠 劑。壓縮通常係使用雙層旋轉壓錠機完成。壓力通常在12 kN至45 kN範圍内。較佳預壓縮含組份（b)之層，且向所得 經預壓縮之層添加含組份（a)之層，且接著壓縮兩個層。該 方法視情況包含對多層（較佳雙層）錠劑塗覆薄膜包衣之步 驟。薄膜包衣可使用任何適合方法完成。適合薄膜包衣為 已知的且可購得，或可根據已知方法製備。薄膜包衣材料 通常為聚合薄膜包衣材料’包含諸如經丙基甲基纖維素、 聚乙二醇、滑石粉及著色劑之材料。薄膜包衣材料通常以 提供以經塗覆薄膜包衣錠劑之重量計丨至6〇/。範圍内之薄 膜包衣的量進行塗覆。 摻合、乾燥、篩分及混合步驟可藉由使用此項技術已知 的任何適合方法來完成。摻合及混合步驟通常分別藉由使 用擴散掺合機或擴散混合器完成。篩分步驟可藉由例如使 用振盡篩來完成。 若未特定定義，則術語「纈沙坦」應理解為游離鹼及其 鹽尤其其醫藥學上可接受之鹽。纈沙坦或其醫藥學上可 接受之鹽可例如以本身已知的方式製備，例如如 WO 2004/026847、WO 2005/0146〇2 及 us 5 399 578 中所 述。 較佳鹽形式包括酸加成鹽。具有至少一個酸基（例如 COOH或5·四唑基）之化合物亦可與鹼形成鹽。與鹼形成之 適口鹽為例如金屬鹽，諸如鹼金屬或驗土金屬帛，例如鈉 鹽卸鹽好鹽或錢鹽；或與氨或有機胺形成之鹽，該等 142943.doc 201016210 有機胺為諸如嗎咐、硫代嗎琳、旅咬、》比洛咬；單、二或 三低㈣基胺’例如乙胺、第三丁胺、二乙胺、二異丙 :二：乙胺、三丁胺或二甲基丙胺；或單、二或三：基低 基胺，例如單乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。此外可 形成相應内鹽。亦包括不適用於醫藥用途但可用於例如分 離或純化游離化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的鹽。甚 2更佳之鹽係選自例如呈非晶形式之單鈉鹽，·呈非晶形式 ^結晶形式，尤其呈其水合物形式之綠沙坦二納鹽。呈非 日日形式之綠沙拍显細越* 〇 JL. α , —鉀鹽，呈非Β曰形式或結晶形式，尤其呈 ，、水合物形式之纈沙坦二鉀鹽。 尤其呈水合物形式㈣沙坦之約鹽（主要 尤其呈―沙 物弗4 Μ & 卿厂呈結日日形式，尤其呈水合 ❹ ==2之_混合鹽；呈結晶形式，尤其呈水 呈水合物广"坦之雙-二乙基銨鹽；呈結晶形式，尤其 尤其呈k形式的纈沙坦之雙-二丙基銨鹽；呈結晶形式， 形式_、 式的織沙坦之單L-精胺酸鹽；呈非晶 心Γ 雙L_精胺酸鹽；呈非晶形式的織沙坦之單 坦最佳、M，呈非晶形式的纈沙坦之雙L-離胺酸鹽。纈沙 - '佳以游離酸形式徒用。链、丨 法完成。在太1 化可藉由任何適合方 以下 明之一較佳實施例中’纈沙坦粒化係藉由 形成：摻人0)摻合組份㈦與醫藥學上可接受之添加劑以 、、、摻-之材料；(2)篩分該經摻合之材料；⑺摻合該 142943.doc -31 - 201016210 經篩分材料以形成最終摻合物材料；（4)壓實該最終摻合物 材料以形成壓實材料；（5)研磨該壓實材料以得到經研磨材 料；及（6)摻合該經研磨材料以形成纈沙坦顆粒。 步驟（1)及（3)之摻合可使用任何適合方法來完成。組份 b)及醫藥學上可接受之添加劑通常配送至諸如擴散摻合機 或擴散混合器之適合容器。步驟（2)之篩分可使用諸如上文 所述之任何適合方法來完成。步驟（4)之壓實可使用任何適 合方法完成。舉例而言，對於組份b)而言，壓實通常使用 壓力在20 kN至60 kN(較佳35 kN)範圍内之滾筒壓實機來完_ 成。壓實亦可藉由將經摻合之粉末嵌入大錠劑中，接著減 小該等錠劑之尺寸來進行。步驟（5)之研磨可使用任何適合 方法來完成。通常以篩磨機研磨壓實材料。步驟（6)之摻合 可使用任何適合方法來完成。較佳在擴散摻合機中通常將 經研磨材料與醫藥學上可接受之添加劑（諸如潤滑劑）一起 換合。 較佳纈沙坦以游離酸計以每單位劑型75 111§至35〇 mgK 圍内之量存在，諸如100 „^至2〇〇 mg ;更佳8〇 至_ mg，諸如！60叫至32〇 mg，尤其8〇吨、16〇叫或32〇 ’ 诸如 160 mg或 320 m〇 u q m * g飞υυ mg,且右使用鹽，則將相應地調 節該等百分比。 =本發明之一較佳實施例中，纈沙坦係以固定劑量口服 醫藥組合之總重量計以15重量％至4()重量％之量存在諸 如2〇重量％至40重量％，諸如2〇重量％至3〇重量％。此等百 分比係以游離酸計’且若使用鹽，則將相應地調節該等百 142943.doc -32· 201016210 分比。 阿利吉侖與纈沙坦之重量比較佳在1:0·001至1:5範圍 内’更佳為1:0.5至1:4或1:0.03至1:〇_〇7。最佳該重量比以 (a)之游離驗及（b)之游離酸計為ι:ι·〇至ι:ι.ι ; ι:2.ι至 1.2.2，或1:0.005至1:0.006。最佳組份（a)及（b)以（a)之游離 鹼及（b)之游離酸計以（a)/(b)為 75/80 mg、75/160 mg、 150/80 mg、150/160 mg、300/320 mg、300/160 mg 或 150/320 mg之量使用，最佳為 150/160 mg、300/320 mg、 3 00/160 mg或150/320·mg。在一實施例中，較佳藉由使用 300 mg(a)及/或320 mg(b)來使用高藥物負載量，最佳 (a)/(b)為300/320 mg。當使用組份（a)之諸如半反丁稀二酸 鹽之鹽時，將相應地調節該等比率。 本發明之所得調配物顯示以下優勢： •可容易地達成相對較高藥物負載量； •可能獲得具有足夠硬度、抗易碎性、崩解時間等的固定 φ 劑量口服醫藥組合之調配物； •使藥物之黏著傾向及不良流動降至最小； •獲得穩固的製造方法； •達成產生可再現效能之調配及方法之規模擴大； •獲得可達成合理存放期的足夠穩定性； •縮短處理時間’尤其由於熔融粒化法避免使用粒化溶劑 且因而避免任何乾燥步驟，因此使該方法更經濟；及 •獲得阿利吉侖呈非晶形式之調配物。 本發明同樣係關於一種製備如上文所述之固體口服劑型 142943.doc -33- 201016210 的方法。該固體口服劑型可藉由處理適量的如上文所定義 之組份以形成單位固體口服劑型來製造。 本發明之固體口服劑型適用於降低血壓，不論為收縮壓 抑或舒張壓。本發明適用之病狀包括（但不限於）高血壓（不 論為惡性、原發性、腎血管性、糖尿病性、單純收縮性抑 或其他繼發性類型）、充血性心臟衰竭、心絞痛（不論為穩 定性抑或不穩定性）、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病 性腎病、糖尿病性心肌病、腎機能不足、周邊血管疾病、 左心室肥大、認知功能障礙（諸如阿茲海默氏病 (Alzheimer's))及中風、頭痛及慢性心臟衰竭》 本發明同樣係關於治療以下病症之方法：高血壓（不論 為惡性、原發性、腎血管性、糖尿病性、單純收縮性抑或 其他繼發性類型）、充血性心臟衰竭、心絞痛（不論為穩定 性抑或不穩定性）、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性 腎病、糖尿病性心肌病、腎機能不足、周邊血管疾病、左 心室肥大、認知功能障礙（例如阿茲海默氏病）、中風、頭 痛及慢性心臟衰竭，該方法包含向需要該治療之動物（包 括人類患者）投與治療有效之本發明固體口服劑型。 本發明同樣係關於本發明固體口服劑型之用途，其係用 於製造治療以下病症之藥物：高血壓（不論為惡性、原發 性、腎血管性、糖尿病性、单純收縮性抑或其他繼發性類 型）、充血性心臟哀竭、心絞痛（不論為穩定性抑或不穩定 性）、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病 性心肌病、腎機能不足 '周邊血管疾病、左心室肥大、認 142943.doc -34· 201016210 知功能障礙（例如阿茲海默氏病）、中風、頭痛及慢性心臟 衰竭。 本發明同樣係關於治療以下病症之醫藥組合物：高血壓 (不論為惡性、自發性、腎血管性、糖尿病性、單純收縮 性抑或其他繼發性類型）、充血性心臟衰竭、心絞痛（不論 為穩定性抑或不穩定性）、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖 尿病性腎病、糖展病性心肌病、腎機能不足、周邊血管疾 病、左心室肥大、認知功能障礙（例如阿茲海默氏病）、中 風、頭痛及慢性心贜衰竭，該組合物包含本發明之固體口 服劑型。 最後，待投與之活性劑及特定調配物之確切劑量取決於 許多因素，例如待治療之病狀、所需治療持續時間及活性 劑之釋放速率。舉例而言，所需活性劑之量及其釋放速率 可根據已知活體外或活體内技術測定，從而確定血漿中之 特定活性劑濃度可在具治療作用之可接受含量下保持多

【實施方式】 以上描述充分揭示本發明，包括其較佳實施例。本文中 具體揭示之實施例的修改及改良處於以下申請專利範圍之 範疇内。在無進一步詳細描述的情況下，咸信熟習此項技 術者可使用以上描述而以最充分程度利用本發明。因此， 本文中之實例應解釋為僅用於說明而非以任何方式限制本 發明之範疇。 實例 142943.doc -35- 201016210 以下製造方法意欲展示實施本發明之方法。下文提及之 擠出機用於說明本發明而非限制其範疇，而另一方面，其 代表實賊融擠出步驟d)之較佳實施例。擠出機區域之溫 度同樣為說明性的。 ❹ 阿利吉命或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之一或 多種粒化賦形劑在箱式摻合機中摻合轉以獲得經預推 合之材料。摻合物經由2 mm篩網筛分以獲得經筛選之材 料，且接著再摻合200轉以獲得經摻合之材料。將掺合物 引入雙螺桿擠出機之饋料區或料斗中。適合雙螺桿擠壓機 為例㈣㈣^職或^職^咖擠出機在饋入材 料之前’擠出機可按照下文所指示進行預熱。預熱後（若 要求預熱），擠出機即加熱至下文所說明之溶融擠出溫 度。設定螺桿速度，並調節體積饋料速率。擠出機螺桿之 加熱及由捏合螺桿内之材料間的阻力產生之剪切力使阿利

吉余半反丁稀二酸鹽或其他阿利吉命鹽溶融。#由使用A

卻器包|J片機單元，例如可得 V ]如了侍自BBA Cooler之冷卻器刨片機 ❿ 疋將擠出物或顆粒冷卻至環境溫度。接著研磨冷卻顆 粒。適合研磨機為使用2 _或1 mm篩網且較佳$定 测啊之Frewitt錘磨機。對於外部相而言相為 劑首先通過適合網孔。舉例而相賦形 ^ 〇 紅由1.0 mm 4網篩潠 aerosil 200 ,經由 〇 Q —^ A由0.9 mm師網篩選硬脂酸鎂，且經 mm篩網篩選靛藍耷 色巍接者，使用適合箱式掺合機換人 賦形劑與所獲顆趣。茲 ’ 藉由使用習知旋轉壓錠機以適當懕Λ 將所得最終摻合物壓製成錠齊卜 力 142943.doc -36 ** 201016210 50 mm擠出機：預熱擠出機（15分鐘）

1-3區之溫度 25°C

4區之溫度 50°C

5區之溫度 60 C

6區之溫度 70°C

7-8區之溫度 80°C

9-10區之溫度 60°C

5 0 mm擠出機：熔融擠出溫度條件 1-3區之溫度 30〇C(±5〇C) 25〇C 30°C 35〇C 4-6區之溫度 50〇C(±5〇C) 45〇C 50°C 55〇C 7·8區之溫度 50〇C(±5〇C) 45〇C 50°C 55〇C 9-10區之溫度 45〇C(±5〇C) 40°C 45〇C 50°C 饋料速率 50kg/h-固定值 氺氺 氺* ** 螺桿速度 150 rpm(±5 rpm) 145 rpm 150 rpm 155 rpm 在一實施例中，（**)=50 kg/h。 27 mm擠出機 ::熔融擠出溫度條件（未預熱） 1-3區之溫度 30〇C(±5〇C) 25〇C 30°C 35〇C 4區之溫度 35〇C(±5〇C) 45〇C 50°C 55〇C 5區之溫度 35〇C(±5〇C) 45〇C 50°C 55〇C 6區之溫度 45〇C(±5〇C) 40°C 45〇C 50°C 7-8區之溫度 45〇C(±5〇C) 40°C 45〇C 50°C 饋料速率 9kg/h-固定值 氺氺本 本氺氺 氺氺水 螺桿速度 150 rpm(±5 rpm) 145 rpm 150 rpm 155 rpm 在一實施例争，（***)=9 kg/h。 142943.doc -37- 201016210 16 mm擠出機：熔融擠出溫度條件（未預熱） 1區之溫度 25〇C 木 氺 氺 2區之溫度 25〇C * 伞 氺 3區之溫度 25〇C 丰 氺 4區之溫度 40〇C(±5〇C) 35〇C 40°C 45〇C 5區之溫度 70〇C(±5〇C) 65〇C 70°C 75〇C 饋料速率 1 kg/h-固定值 # # # 螺桿速度 140 rpm(±10 rpm) 130 rpm 140 rpm 150 rpm 在一實施例中，（*)=25°C 且（#)=1 kg/h。 研磨/篩選參數 阿利吉侖及聚合物 冷卻擠出物 外部相賦形劑 篩網(mm) 2.0 2.0 0.5-1.0 實例1 :具有熔融粒化阿利吉侖層的雙層調配物 如上文所述製備阿利吉命層。 如本文中所述混合、粒化及壓縮纈沙坦層之組份。將纈 沙坦層填充至偏心壓錠機中以獲得所有雙層變化形式，且 以小於2.5 kN之壓力壓縮。在纈沙坦層上部添加阿利吉侖 層，且接著以5 kN至40 kN之壓力壓縮錠劑核心以獲得雙 層錠劑核心。 142943.doc 38- 201016210 變化形式1.熔融擠出物：阿利吉侖及HPC;

16 mm擠出機，擠出物溫度105-110eC Φ HPC* :在1〇% W/讀度下水溶液黏度為30()·_ mPas且平 均分子量為80,0〇〇的羥丙基纖維素 阿利吉侖/ 纈沙坦 300/320 mg 纈沙坦層 每單位之組成 [毫克/單位] 每單名 [%] 阿利吉侖半反丁烯二酸鹽 331.50 29.59 HPC* 45.20 4.03 Avicel 102(MCC) 68.05 6.07 交聯聚維酮XL 50.00 4.46 Aerosil 200 2.50 0.22 彀藍-farBlack 0.50 0.04 硬脂酸鎂 2.50 0.22 纈沙坦 320.00 28.57 Avicel 102(MCC) 229.50 20.49 交聯聚維酮XL 46.50 4.15 Aerosil 200 6.00 0.54 硬脂酸鎂(内） 12.00 1.07 硬脂酸鎂(外） ------ 6.00 0.54 總計 ----—_ --------- 1120.25 100.00 平均硬度[N] 易碎度 10St. /6.5g 500 U p/y 纈沙坦層之崩解時間[分鐘] 阿利吉侖層之崩解時I分鐘1 阿利吉侖在pH 4.5下經1〇分3 之後的溶解概況 22 260N(220-300N) 0.2% 6分鐘-8分鐘 22-29分鐘 阿利吉侖在pH 4.5下經20分鐘 之後的溶解概況 46 142943.doc -39- 201016210 變化形式2.稼敎播出物：阿利吉侖及jjpc 16 mm擠出機，擠出物溫度ι〇5· 11 〇°c 27 mm擠出機，擠出物溫度105-11〇。匚 50 mm擠出機，擠出物溫度105-115。〇 每單位之組成 [毫克/單位] 165.75 12.00 44.63 25.00 1.25 0.13 1.25 160.00 108.00 30.00 3.00 6.00 3.00 每單位之組成 [%] 29.60 2.14 7.97 4.46 0.22 0.02 0.22 28.57 19.29 5.36 0.54 1.07 0.54 560.0 100.00 220N( 190-250) 0.1% 3分鐘-6分鐘 15分鐘-19分鐘 阿利吉侖/ 纊沙坦 150/160 mg 阿利吉侖層阿利吉侖半反丁烯二酸鹽 HPC* 纖維素MKGR 交聯聚維酮 Aerosil 200 靛藍色澱12196 硬脂酸鎂 纈沙坦層 纈沙坦 纖維素MKGR 交聯聚維酮 Aerosil 200 硬脂酸鎂(内） 硬脂酸鎂(外） 總計 平均硬度[N] 易碎度 10St· /6.5g 500 U [%] 纈沙坦層之崩解時間[分鐘] 阿利吉侖層之崩解時間[分鐘] 阿利吉舍在pH 4.5下經10分鐘之後阿利吉侖在pH45下經2〇分鐘之 的溶解概況 後的溶解概況 31 65 HPC* :在10% w/w濃度下水溶液黏度為3〇〇 6〇〇 mpas且平 均分子量為80,000的羥丙基纖維素。 142943.doc -40- 201016210 變化形式3.熔融擠出物：阿利吉侖及HPC; 16mm擠出機，擠出物溫度105-ll〇°C 27 mm擠出機，擠出物溫度105-11 〇°C 5〇111111擠出機，擠出物溫度1〇5-115。(：

結位之組成 阿利吉余/ 纈沙坦 300/320 mg 每單位之組成 [毫克/單位]

HPC* 纖維素MKGR 24.00 2.14 89.25 7.97 交聯聚維酮 Aerosil 200 靛藍色澱12196 硬脂酸鎂 纈沙坦層 纈沙坦 纖維素MK GR 交聯聚維酮 Aerosil 200 硬脂酸鎂(内） ______硬脂酸鎂(外） 總計 度[N] " 易碎度 10St. /6.5g 500 U [%] 纈沙坦層之崩解時間[分鐘] gj1】吉侖層之崩解時間『分鐘] 50.00 2.50 0.25 2.50 320.00 216.00 60.00 6.00 12.00 6.00 1120.00 4.46 0.22 0.02 0.22 28.57 19.29 5.36 0.54 1.07 0.54_ 100.00 — 240(210-280N) 0.2% 3-6分鐘 17-22分鐘 阿利吉侖在pH 4.5下經1 〇分鐘 之後的溶解概況 27 阿利吉侖在pH 4.5下經20分鐘之 後的溶解概況 59 HPC* :在1G%咖濃度下水溶液黏度為300__ mPas且平 均分子量為80,〇〇〇的羥丙基纖維素。 142943.doc •41 - 201016210

實例2.熔融擠出物：阿利吉侖半反丁烯二酸鹽及PVPK30 變化形式1 : 16 mm擠出機，擠出物溫度110-120°C 變化形式1 毫克/單位 内部相(嫁融擠出物） 阿利吉侖半反丁烯二酸鹽 331.5 PVPK30* 14.7 熔融擠出處理溫度=11〇它；16111111低剪切力擠出機 外部相 聚乙烯吡咯啶酮XL 96.4 微晶纖維素Gm 223.8 Aerosil 200 3.6 硬脂酸鎂 10.0 核心錠劑總重量 680 mg 平均硬度[N] 213-228 易碎度【500次下落1 0.07% 核心疑劑之崩解時間 15分鐘 經塗覆包衣錠劑之崩解時間 17分鐘 核心錠劑之溶解概況(藥物釋放％，n=3個錠劑) 15分鐘 30分鐘 60分鐘 77.53 102.24 103.27 經塗復包衣錠劑之溶解概況(藥物釋放％， n=3個錠劑) 15分鐘 30分鐘 60分鐘 69.15 102.67 103.48 溶解概況參數 溶解介質：0.01 N HC1 測試介質體積：500 ml 方法：籃籠法（100 rpm) PVP K30* :在10% w/w濃度下水溶液黏度為5.5-8.5 mPas 且平均分子量為44,000-54,000的聚乙烯吡咯啶酮。 142943.doc -42- 201016210

變化形式2 : 16 mm擠出機，擠出物溫度110-120°C 變化形式2 毫克/單位 内部相(熔融擠出物) 阿利吉侖半反丁烯二酸鹽 331.5 PVPK30* 24 溶融擠出處理溫度=U0°C ; 16mm低剪切力擠出機 外部相 聚乙埽°比略咬嗣XL 96.4 微晶纖維素Gm 214.5 Aerosil 200 3.6 硬脂酸鎂 10.0 核心錠劑總重量 680 mg 平均硬度[N] 198-215 易碎度[500次下落】 0.2% 核心錠劑之崩解時間 16分鐘 經塗覆包衣疑劑之崩解時間 18-19分鐘 核心錠劑之溶解概況(藥物釋放％，n=3個錠劑) 15分鐘 30分鐘 60分鐘 81.25 101.77 101.40 經塗覆包衣錠劑之溶解概況(藥物釋放％，n=3個錠劾 15分鐘 30分鐘 60分鐘 67.05 100.54 101.51 溶解概況參數 溶解介質：0.01 N HC1 測試介質體積：500 ml 方法：籃籠法（l〇〇rpm) PVP K30* :在10% w/w濃度下水溶液黏度為5.5-8.5 mPas 且平均分子量為44,000-54,000的聚乙烯吡咯啶酮。 142943.doc -43- 201016210 變化形式3 : 16 mm擠出機，擠出物溫度110-120°C 變化形式3 毫克/單位 内部相(熔融揆出物) 阿利吉侖半反丁烯二酸鹽 331.5 PVPK30* 30.79 熔融擠出處理溫度=U〇°C ;16mm低剪切力擠出機 外部相 聚乙烯吡咯啶酮XL 96.4 微晶纖維素Gm 207.71 Aerosil 200 3.6 硬脂酸鎂 10.0 核心鍵:劑總重量 680 mg 平均硬度[N] 205-215 易碎度[500次下落] 0% 核心錠劑之崩解時間 16-17分鐘 經塗覆包衣錠劑之崩解時間 19分鐘 核心錠劑之溶解概況(藥物釋放％，n=3個錠劑) 15分鐘 30分鐘 60分鐘 79.43 100.56 101.43 溶解概況參數 溶解介質：0.01 N HC1 測試介質體積：500 ml 方法：籃籠法（100 rpm) ?乂？反30*:在10%评/'^濃度下水溶液黏度為5.5-8.5 111?&3 且平均分子量為44,000-54,000的聚乙烯吡咯啶酮。 142943.doc -44· 201016210 實例3.熔融擠出物：阿利吉侖半反丁烯二酸鹽及HPMC 3 cps

16 mm擠出機，擠出物溫度110-120°C 毫克/單位 内部相(熔融擠出物) 阿利吉侖半反丁稀二酸鹽 331.5 HPMC 3 cps 24 溶融擠出處理溫度=ll〇°C ; 16mm低剪切力擠出機 外部相 聚乙烯吡咯啶酮XL 96.4 微晶纖維素Gm 214.5 Aerosil 200 3.6 硬脂酸鎂 10.0 核心錠劑總重量 680 mg 平均硬度[N】 208-229 易碎度[500次下落] 0% 核心錠劑之崩解時間 15分鐘 142943.doc -45- 201016210

實例4.熔融擠出物：阿利吉侖半反丁烯二酸鹽、PVP Κ-3 0 及 PVP XL

16mm擠出機，擠出物溫度105-115°C 毫克/單位 内部相(熔融擠出物) 阿利吉侖半反丁烯二酸鹽 331.5 PVPK-30* 15.4 聚乙烯吡咯啶酮XL 15.4 溶融擠出處理溫度=110°c ;16mm低剪切力擠出機 外部相 聚乙烯吡咯啶酮XL 81.0 微晶纖維素Gm 223.1 Aerosil 200 3.6 硬脂酸鎂 10.0 核心錠劑總重量 680 mg 平均硬度[N】 196-216 易碎度[500次下落] 0% 核心錠劑之崩解時間 20分鐘 ?¥?尺30*:在10%评/〜濃度下水溶液黏度為5.5-8.5 11^&3 且平均分子量為44,000-54,000的聚乙烯吡咯啶酮。 142943.doc • 46- 201016210

實例5.熔融擠出物：阿利吉侖半反丁烯二酸鹽 變化形式1 : 16 mm擠出機，擠出物溫度95-100°C 變化形式1 毫克/單位 内部相(熔融擠出物) 阿利吉侖半反丁烯二酸鹽 331.5 炼融擠出處理溫度=95°c ; 16mm高剪切力擠出機 外部相 PVPK-30*/HPMC3cps 24 聚乙烯吡咯啶酮XL 96.4 微晶纖維素Gm 214.5 Aerosil 200 3.6 硬脂酸鎂 10.0 核心錠劑總重量 680 mg PVP K30* :在10% w/w濃度下水溶液黏度為5.5-8.5 mPas

且平均分子量為44,000-54,000的聚乙烯吡咯啶酮。 變化形式2 : 16 mm擠出機，擠出物溫度95-100°C 變>ί匕形式2 毫克/單位 内部相(熔融擠出物） 阿利吉侖半反丁烯二酸鹽 331.5 熔融擠出處理溫度=70 r ,· 16 mm高剪切力擠出機 外部相 聚乙浠D比咯咬酮XL 82.36 微晶纖維素Gm 154.628 Aerosil 200 3.016 硬脂酸鎂 8.468 核心錠劑總重量 580 mg 平均硬度[N] 170-200 易碎度[500次下落】 0.2% 核心錠劑之崩解時間 16分鐘 142943.doc -47- 201016210 實例6.熔融擠出物：阿利吉侖及hpc 16mm擠出機，擠出物溫度95_1〇(rc 每單位之組成 [毫克/單位] 每單位之組成[%] 阿利吉余2财侖半反丁 烯二酸鹽 331.5 48.75 HPC* 24.0 3.53 纖維素MKGR 214.5 31.54 交聯聚維酮 96.4 14.18 Aerosil 200 3.6 0.53 硬脂酸錢 10.0 1.47 總計 680.0 mg 100.00 平均硬度[N] 220N(170-250) 易碎度 10St. /6.5g 500 U [%] 0.1% 阿利吉侖之崩解時間[分鐘] 15分鐘-20分鐘 HPC* :在10¼ w/w濃度下水溶液黏度為3〇〇_6〇〇 mpas且平 均分子量為80,0〇〇的羥丙基纖維素。 溶解測試 藉由在pH 4.5或pH 1下使用攪拌槳法根據下文確定本發 明之調配物的溶解性質。 攪拌槳法總成由以下組成：由玻璃或其他惰性、透明材 料製成之經覆蓋容器；馬達；及由葉片及機械轴形成之攪 拌紫（作為攪拌元件）。該容器部分浸入具有任何適宜尺寸 之適合水浴中，或置於加熱套中。水浴或加熱套在測試期 間允許將容器内部之溫度保持在37±〇 5。，且保持浴液恆 H2943.doc -48- 201016210 疋平穩運動。該總成之任何部分（包括置放該總成之環 境）均不會造成比由於平穩旋轉之攪拌元件所產生之運動 顯著的運動、攪動或振動。允許在測試期間觀察試樣及攪 拌元件之裝置具有以下尺寸及容量：高度為16〇 mm至21〇 mm，且其内徑為98 mm至丨〇6瓜瓜。其側面在頂部帶凸 緣。可使用適配之蓋來阻止蒸發。

機械軸經定位以使其軸在任何點與容器之垂直轴相距均 不超過2 mm,且平穩旋轉而無顯著擺動。葉片之垂直中心 線穿過機械轴之轴，以使葉片底部與機械轴之底部齊平。 在測試期間’維持葉片與容器之内部底部之間的距離為 „^金屬或適#惰性的剛性葉片及機械軸構成單個 實體。可使料合之兩部分可拆卸設計，只要該總成在測 試期間保持牢固地接合即可。攪拌槳葉片及機械軸可塗有 適合惰性塗層。在葉片開始旋轉之前，使劑量單位下沈至

容器底部。可將一件軺，丨、B 且鬆弛之非反應性材料（諸如不 超過數圈螺旋線）與劑量輩^ * 刻重卓位連接，否則該劑量單位將會 洋動。可使用其他有效沈降片琴件。 關於在pH 6.8下的籃截法： 〜成由以下組成：由玻磁·^甘/t_ 經覆蓋容器；馬達；金屬驅性、透明材料製成之 喝驅動軸，及圓柱形籃籠。該 m有任何適宜尺寸之適合水浴中或套 在··5。’且保持浴液值定、平穩運動。該總成= 部分(包括置放該總成之環境)均 = 142943.doc -49. 201016210 之授拌元件所產生之運動顯著的運動、搜動或振動。允許 在測試期間觀察試樣及攪拌元件之裝置具有以下尺寸及容 量.咼度為160 111„1至210 mm，且其内徑為98瓜爪至1〇6 麵。其側面在頂部帶凸緣。可使用適配之蓋來阻止蒸 發。

機械轴經定位以使其軸在任何點與容器之垂直軸相距均 不超過2mm，且平穩旋轉而無顯著擺動。使用調速器件以 選擇機械軸轉速並維持在_ _。授拌元件之機械轴及 籃籠組件由3丨6型不鏽鋼或等效物製成。在各測試開始 時’將劑量單位放置在乾燥籃籠中。在測試期間，維持容 器之内部底部與籃籠之間的距離為25±2 mm。 祕解介質*(除非另外指明，否則為i L)放置在該们 之容器+。使溶解介質平衡至37±〇5。，且移除溫度計 將1個劑型（例如疑劑或膠囊）置於該裝置i，小心地自㈣ 單位之表面排除氣泡，且視PH值不同立即以75±3物口― 100士3 rpm之速率操作該裝置。在指定時間間隔(例如10: 2〇、3〇、45、60、9〇及12〇分鐘）内或在所述各時間，自遂 解介質表面與旋轉葉片頂部之間的區域中間（與容器壁相 距不小於i㈣抽取試樣⑷ml)。[注意在37。下以等體賴 新鮮溶解介質置換所抽取以供分析之等分試樣，或若顯示 不必置換介質，則在計算中修正體積變化4測試期間保 持容器被覆蓋’且在合適時間驗證所測試之混合物的、田 度]。經由適合過遽器（例如0.45 μηι PVDF過遽j (MUlipore))過漶試樣，且丢棄最初數毫升（2至3 m⑽液。 I42943.doc •50· 201016210 用其他劑型單位重複測試 藉由HPLC或Uv摘測進行分析 至少6次。 pH 4.5之*溶解介曾· 如 貝.調節至pH 4.5±0.05的1 L缓衝水溶 液（藉由在750…去離子水中溶解1361吕磷酸氫鉀獲得且 以去離子水稀釋至丨酬酸鹽緩衝溶液卜 PH 1之/合解介質：除非另外指明，否則為500 ml 0_01 Μ 氯化氫。

pH 6.8之溶解介質：調節至pH 6.8±〇.〇5的1 L緩衝水溶 液（藉由在1 L去離子水中溶解6.8 g磷酸氫鉀及0.9 g氫氧化 鈉獲得的0.05 Μ磷酸鹽缓衝溶液）。 142943.doc -51 -

Claims (1)

1. 201016210 七、申請專利範園·· 1’ —種ϋ體口服劑型’其包含單獨存在或與另-活性劑组 合的阿利吉余（aliskiren)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 阿利吉侖或其醫藥學上可接受之鹽可藉由視情況與二戈 多種粒化賦形劑一起熔融粒化來獲得。 2·如請求们之固體口服劑型’其中阿利吉命係以該口服 劑型之總重量計以20重量％或更高之量存在。 3. 如請求们之固體口服劑型，其中阿利吉|係以該口服 劑型之總重量計以20重量％至8〇重量％範圍内之量存 。在，諸如30重量％至70重量％，諸如4〇重量％至6〇重量 %，尤其40重量％至55重量％，諸如44重量％至52重量 %。 4. 如剛述請求項中任一項之固體口服劑型，其中阿利吉侖 或其醫藥學上可接受之鹽係以每單位劑型75 mg至300 mg游離鹼範圍内之量存在。 • 5.如則述凊求項中任一項之固體口服劑型，其中阿利吉侖 係呈其半反丁烯二酸鹽形式，且以每單位劑型約83 mg、約166 mg或約332 mg之量存在。 6. 如岫述請求項中任一項之固體口服劑型，其中阿利吉侖 可藉由與—或多種聚合物一起熔融粒化來獲得。 7. 如6月求項6之固體口服劑型’其中該聚合物為N_乙烯基 °比嘻咬_或纖維素之聚合物。 8. 如清求項7之固體口服劑型其中該聚合物係選自羥丙 基甲基纖維素、羥丙基纖維素及聚乙烯B比咯啶酮。 I42943.doc 201016210 9. 如請求項6之固體口服劑型’其令該聚合物為羥 維素。 纖 10. 如请求項6至9中任—項之固體口服劑型，其中該阿利吉 侖與聚合物之比率為80:20至98:2,較佳為仏^至㈣。0 U.如前述請求項中任-項之固體口服劑型，其中阿利吉余 係ス可藉由熔融粒化獲得之顆粒的總重量計以重量％ 。至⑽重量。/。範圍内之量存在，諸如75重量％至1〇〇重量。 %諸如80重量％至100重量％，例如85重量。/。至100重詈 %。 12. 如刚述請求項中任—項之固體口服劑型，其中該劑型進 一步包含較佳該劑型之12重量％至45重量％之量的填充 劑。 13. 如請求項12之固體口服劑型’其中該填充劑為微晶纖維 素。 14. 如前述請求項中任一項之固體口服劑型，其中該劑型進 -步包含較佳該劑型之5重量％至3〇重量％之量的崩解 劑。 15. 如請求項14之固體口服劑型，其中該崩解劑為交聯聚維 酮。 16. 如前述請求項中任—項之固體口服劑型，其中該劑型進 一步包含較佳該劑型之〇. 5重量％至4重量％之量的潤滑 劑。 17. 如„青求項16之固體口服劑型，其中該潤滑劑為硬脂酸 錢0 142943.doc 201016210 18.如前述請求項中任 一步包含較佳該劑 齊ί。 -項之固體口服劑型，其中該劑型進 型之0.1重量。如.0重量％之量的滑動 其中該滑動劑為aer〇sn 19.如請求項18之固體口服劑型 200 〇 20. :前述請求項中任一項之固體口服劑型，其中該劑型進 21. 一步包含纈沙坦（valsartan)或其醫藥學上可接受之鹽。 如請求項20之固體口服劑型，其中阿利吉命或其醫藥學 上可接受之鹽與纈沙坦或其醫藥學上可接受之鹽實體 分離。 22.如請求項20或21之固體口服劑型，其係呈雙層錠劑形 式，該雙層錠劑包含：包含阿利吉侖或其醫藥學上可接 欠之鹽之層；及包含纈沙坦或其醫藥學上可接受之鹽之 層。 23·如請求項20至22中任一項之固體口服劑型，其中纈沙坦 或其醫藥學上可接受之鹽可藉由滾筒壓實以顆粒形式獲 得。 24·如請求項20至23中任一項之固體口服劑型，其中纈沙坦 或其醫藥學上可接受之鹽係以每單位劑型75 „^至35〇 mg游離酸範圍内之量存在。 25.如前述請求項中任一項之固體口服劑型，其係用於治療 高血壓、充血性心臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈粥 樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎機能不 足、周邊血管疾病、左心室肥大、認知功能障礙、中 142943.doc 201016210 風、頭痛及慢性心臟衰竭。 26. 27. 28. 29. 30. 一種治療以下病症之方法：高血壓、充血性心臟衰蝎、 心絞痛、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖 尿病性心肌病、腎機能不足、周邊血管疾病、左心— 至月巴 大、認知功能障礙、中風、頭痛及慢性心臟衰竭，該方 法包含向有需要之患者投與治療有效量的如請求項1至 11中任一項之固體口服劑型。 一種如請求項1至25中任一項之固體口服劑型的用途， 其係用於製造治療以下病症的藥物：高血壓、充血性心 臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性 腎病、糖尿病性心肌病、腎機能不足、周邊血管疾病、 左心室肥大、認知功能障礙、中風、頭痛及慢性心臟衰 竭0 一種製造如前述請求項中任一項之固體口服劑型的方 法，其包含以下步驟：熔融擠出阿利吉侖或其醫藥學上 可接受之鹽與視情況選用之一或多種粒化賦形劑；視情 況與醫藥學上可接受之添加劑混合；及視情況將最終摻 合物壓製成錠劑。 如4求項28之方法，其進一步包含在壓製成錠劑之前添 加例如纈沙坦之另一活性成份之顆粒的步驟。 種製造如前述請求項中任一項之固體口服劑型的方 法，其包含以下步驟： (&·)溶融擠出阿利吉侖或其醫藥學上可接受之鹽與視 【月況選用之一或多種粒化賦形劑，以形成阿利吉侖顆 142943.doc 201016210 粒； (b')粒化另一活性成份，例如纈沙坦； O')篩分各別顆粒； (d·)視情況混合該各別顆粒與外部相賦形劑；及 (e )將兩種顆粒壓合在一起，以形成雙層。 31.如請求項28至30中任一項之方法，其包含以下步驟 (a) 摻合阿利吉侖或其醫藥學上可接受之鹽與視情況選 ^ 用之一或多種粒化賦形劑，以獲得預摻合材料； (b) 篩分該預摻合材料以獲得經筛選之材料； (c) 摻合該經筛分之材料以獲得摻合材料； (d) 熔融擠出該摻合材料以獲得擠出物； (c) 冷卻該擠出物； (d) 研磨該經冷卻之擠出物； (e) 視情況摻合該經研磨之擠出物與一或多種醫藥學上 可接受之賦形劑以形成最終摻合材料； 鲁 （f)視情況將該最終掺合物壓製成錠劑；及 (g)視情況塗覆薄膜包衣，以獲得經塗覆薄膜包衣錠 劑。 32_如凊求項31之方法，其中該擠出物（步驟d)之溫度為95°C 或更高’例如10(TC或更高，諸如11(rc或更高，例如 95C 至 130°C ’ 尤其 10〇°C 至 12〇ec ，諸如 1〇5。(：至 115〇C 〇 33.如請求項3〇至32中任一項之方法其中該整個方法為連 續方法。 142943.doc 201016210 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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