CN102164584A - 包含阿利吉仑的盖仑制剂及通过熔融挤出制粒的其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及盖仑制剂以及所述固体口服剂型的制备方法，在该盖仑制剂中单独的或与另一种活性剂成分组合的活性成分阿利吉仑、优选其半富马酸盐经熔融制粒并且含量为按该口服剂型的总重计超过20％重量。

Description

包含阿利吉仑的盖仑制剂及通过熔融挤出制粒的其制备方法
本发明涉及固体口服剂型，其包含作为活性成分的口服活性的肾素抑制剂阿利吉仑(Aliskiren)或其可药用盐。具体地讲，本发明提供了包含单独的或与另一种活性剂组合的阿利吉仑、优选其半富马酸盐的盖仑制剂。本发明还涉及它们的制备方法和它们作为药物的用途。
如果没有特别定义，以下术语“阿利吉仑”应理解为游离碱和其盐，特别是其可药用盐，最优选其半富马酸盐。
从肾脏释放的肾素在循环中裂解血管紧张素原，形成十肽的血管紧张素I。然后它在肺、肾和其他器官中被血管紧张素转化酶裂解，形成八肽血管紧张素II。该八肽既可以直接通过动脉血管收缩升高血压，又可以通过从肾上腺释放钠离子储留激素醛固酮而间接升高血压，伴随细胞外液体积的增加。肾素的酶活性的抑制剂导致血管紧张素I形成的减少。结果产生了较少量的血管紧张素II。该活性肽类激素浓度的降低是例如肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此，可以将肾素抑制剂或其盐用作例如抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。
无论年龄、性别或种族如何，已知肾素抑制剂阿利吉仑、特别是其半富马酸盐在降低血压的治疗中是有效的，并且也耐受良好。游离碱形式的阿利吉仑如下式所示：
Figure BDA0000051839990000011
其化学命名为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。如上所述，最优选的是尤其在EP 678503 A中以实施例83形式公开的其半富马酸盐。
与胃肠外施用相比，优选此类药学活性剂通过口服途径施用，因为其允许患者自己施用，而肠胃外剂型大多数情况下必须通过医师或医务相关人员施用。
然而，阿利吉仑是一种由于其物理化学性质而难以制成剂型的药物，并且通常难以用可靠和稳定的方式制备片剂形式的口服制剂。此外，在高剂量阿利吉仑或其可药用盐(每片多达300mg游离碱)的特定情况下，需要高载药量，以便达到合理的片剂大小。因此，需要研发克服这些问题的适合和稳定的盖仑制剂。
已经描述并研发了湿法制粒的阿利吉仑制剂的实例，其采用按口服剂型总重计大于46％重量的高载药量。该阿利吉仑的固体口服剂型例如描述于WO2005/089729中。然而，从经济的观点看，湿法制粒方法不具吸引力，因为它们需要使用制粒溶剂和额外的干燥步骤。
用湿法制粒技术制备阿利吉仑制剂的替代方案最近已在WO2008/116601中公开。该制备阿利吉仑制剂的替代方法是基于热熔制粒(hot-melt granulation)方法。根据WO2008/116601，热熔制粒是活性成分和任选赋形剂与熔融状态的粘合剂一起制粒的制粒方法。根据WO2008/116601的方法，用熔点低于阿利吉仑或其盐的熔点的粘合剂将单独或与至少一种赋形剂混合的阿利吉仑或其药用盐制粒。如说明书第7页第3段所述，所述粘合剂的熔点比阿利吉仑或其盐的熔点低至少10℃，制粒方法中所用的温度范围可以为40至90℃(第5页第2段)。该发明通过使用以下粘合剂示例：熔点为52-57℃的粘合剂Poloxamer 188和407、熔点为50-58℃的粘合剂PEG 4000、熔点为40-48℃的粘合剂Gelucire 50/13和熔点为44℃的粘合剂Gelucire 44/14。将所述粘合剂加热至比它们熔点高3℃的温度(表1，步骤2，说明书第18页)、比它们熔点高5℃的温度(表3，步骤2，说明书第20页)或加热至70℃(实施例17，说明书第21页)。鉴于上述情况，WO2008/116601中公开的热熔制粒方法不熔化活性成分阿利吉仑或其盐，反而其将阿利吉仑或其盐(固体状态)分散在熔化的粘合剂中。
根据WO2008/116601，阿利吉仑在与水接触后变成无定形态，这导致产物的稳定性下降。令人惊讶的是，根据本发明，发现阿利吉仑或其可药用盐的稳定的盖仑制剂可用熔融挤出(melt extrusion)制粒方法制备。如下文所述，阿利吉仑或其可药用盐的熔融挤出制粒涉及其中挤出物温度至少为阿利吉仑或其盐的熔化温度并且因而阿利吉仑或其盐熔化的制粒方法。根据本发明的阿利吉仑或其盐和任选一种或多种制粒赋形剂的熔融挤出导致阿利吉仑或其盐转化为其无定形态，并且令人惊讶地导致片剂特性的改善。因此，发现与涉及例如湿法制粒或滚压制粒方法的制剂的颗粒和/或片剂性质相比较，根据本发明的制剂表现出的颗粒性质如密度或粒度和/或片剂性质如脆碎度、硬度、崩解时间或溶出时间的差异性较小。具体地讲，在物理稳定性方面，在或低于40℃/75％RH(室内湿度)下贮存至少6个月和在25℃/60％RH下贮存12个月的复验期后，本发明的制剂未表现出重结晶或降解的趋势。
根据本发明，还发现当通过熔融挤出制粒方法对阿利吉仑进行制粒时可获得的载药量高于通过湿法制粒、滚压方法或热融制粒获得的载药量。具体来讲，鉴于WO2008/116601中所述的实施例，可通过热融制粒得到的颗粒可包含50％至73％的阿利吉仑半富马酸盐，并且阿利吉仑片芯可包含32％至45％的游离碱形式的阿利吉仑。如本文所述的实施例中示例，可通过熔融制粒得到的颗粒可包含88％至100％的阿利吉仑半富马酸盐，如果使用游离碱，那么百分数将相应地进行换算。因此，我们的熔融挤出制粒方法所提供的颗粒中阿利吉仑的载药量远远高于根据WO2008/116601通过热融制粒得到的载药量。由于颗粒中阿利吉仑的载药量有这样的增加，所以片剂中阿利吉仑的载药量也高于可通过热融制粒得到的载药量。如本文所附的实施例中示例，通过熔融挤出制粒制备的阿利吉仑片芯可含有例如44％至51％的游离碱形式的阿利吉仑，如果使用游离碱如其半富马酸盐，那么百分数将相应地进行换算。因此，该载药量高于WO2008/116601中实施例的载药量。因此，作为另外的益处，熔融挤出制粒提供了减少片剂大小的方法，其可有助于提高患者顺应性。此外，熔融制粒的方法具有经济上的优势，因为其避免使用制粒溶剂并提供连续生产的方法。
本发明提供了盖仑制剂，其中活性成分阿利吉仑或其可药用盐、优选其半富马酸盐可通过单独的或与一种或多种制粒赋形剂组合的熔融制粒得到。
在一个实施方案中，本发明涉及盖仑制剂，包含作为唯一活性成分的阿利吉仑或其药用盐、优选其半富马酸盐，可通过单独或与一种或多种制粒赋形剂组合的熔融制粒得到。
在另一个实施方案中，根据本发明的盖仑制剂包含口服活性的肾素抑制剂阿利吉仑或其可药用盐(组分(a))和一种其它活性成分(组分(b))。具体来讲，本发明涉及药物口服固定剂量组合，其包含：
a)治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐，
b)治疗有效量的缬沙坦或其可药用盐，
其中单独的或与一种或多种制粒赋形剂组合的活性成分阿利吉仑或其可药用盐、优选其半富马酸盐可通过熔融制粒得到。
在根据本发明的固体口服剂型中，优选活性剂阿利吉仑或其可药用盐的含量为每单位剂型75mg至600mg游离碱。
在根据本发明的固体口服剂型中，优选活性剂阿利吉仑或其可药用盐的含量为每单位剂型75mg至300mg游离碱。
在根据本发明的固体口服剂型中，优选活性剂阿利吉仑或其可药用盐的含量为每单位剂型150mg至300mg游离碱。
在本发明的进一步优选实施方案中，阿利吉仑的剂量是其半富马酸盐的形式，并且含量为每单位剂型约83mg、约166mg、约332mg或约663mg，即相当于每单位剂型75mg、150mg或300mg游离碱。
在一个实施方案中，根据本发明的盖仑制剂包含作为唯一活性剂的阿利吉仑，其量为按该口服剂型的总重计20％或更多、例如40％或更多，特别是50％或更多、例如40％至60％或40％至55％。这些百分数是指游离碱，并且如果应用盐、例如其半富马酸盐，那么百分数将相应地换算。
在另外的实施方案中，根据本发明的盖仑制剂包含作为唯一活性剂的阿利吉仑，其含量范围按该口服剂型的总重计为20至80％、例如30至70％、例如40至60％，特别是40至55％、例如44至52％重量。这些百分数是指游离碱，并且如果应用盐、例如其半富马酸盐，那么百分数将相应地换算。
在优选的实施方案中，根据本发明的盖仑制剂包含阿利吉仑，其含量范围按挤出物的总重计为60至100％、例如75至100％、例如80至100％、例如85％至100％重量。这些百分数是指游离碱，并且如果应用盐、例如其半富马酸盐，那么百分数将相应地换算。
除非另有说明，否则上下文所用的一般术语在本发明环境中优选具有下述含义：
就本申请的目的而言，所谓术语“熔融挤出”或“挤出”或“熔融挤出制粒”或“熔融制粒”意指这样的挤出方法，其中挤出物温度至少为阿利吉仑半富马酸盐或其它阿利吉仑盐或阿利吉仑游离碱的熔化温度、熔化范围、软化温度或软化范围，或者更高，例如95℃或更高、例如100℃或更高、例如110℃或更高、例如95℃至140℃，特别是100℃至120℃、例如105℃至115℃。在挤出方法中，该熔融挤出温度起因于挤出机螺杆加热或挤出机螺杆加热以及由混炼螺杆(kneading screw)内材料之间的阻抗产生的剪切力；并且在该温度下，阿利吉仑半富马酸盐或其它阿利吉仑盐、或阿利吉仑游离碱熔化或软化，因而导致阿利吉仑或其盐转化成其无定形态。在一个实施方案中，挤出方法在制粒赋形剂、特别是聚合物如HPC或聚合物混合物存在下进行，所述聚合物或聚合物混合物具有的玻璃化转变温度、玻璃化转变范围、熔化温度或熔化范围、特别是玻璃化转变温度或玻璃化转变范围高于阿利吉仑半富马酸盐或其它阿利吉仑盐的熔点、熔化范围、软化温度或软化范围，尤其高于阿利吉仑半富马酸盐或其它阿利吉仑盐或阿利吉仑游离碱的熔点、熔化范围、软化点或软化范围。
就本申请的目的而言，术语“熔融挤出的”或“挤出的”或“熔融制粒的”是指进行前段所定义的方法。
本文所用的术语“挤出物(extrudate)”、“熔融挤出的颗粒”或“通过熔融制粒可获得的颗粒”是指通过挤出方法获得的产物。
本文所用的术语“挤出物温度”是指如用插入一个模具开口中的便携式热电偶测量的模具出口处的材料的温度。
本文所用的术语“熔融挤出温度”或“挤出温度”是指挤出机区域被加热达到的温度。
本文所用的术语“熔融挤出处理温度”是指挤出机区域被加热达到的最高温度。
如本文所用，术语“玻璃化转变温度”或“软化温度”是指加热后无定形或部分无定形固体变软的温度。
如本文所用，术语“室温”或“环境温度”是指15至30℃、例如20至30℃、例如20至25℃的温度。
如本文所用，术语“药物组合物”是指含有向哺乳动物例如人施用以预防、治疗或控制影响哺乳动物的特定疾病或病症的治疗性化合物的混合物。
如本文所用，术语“可药用的”是指在合理医学判断范围内、适于与哺乳动物、尤其是人组织接触、没有过度的毒性、刺激性、变态反应和其它有问题的并发症、与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，术语“治疗性化合物”是指具有治疗或药理学作用并适合施用于哺乳动物例如人的任何化合物、物质、药物、药品或活性成分，其位于特别是适于口服施用的组合物中。除非另有详细说明，否则本文所用的“治疗性化合物”、“药物”、“活性物质”、“活性成分”、“活性剂”是指阿利吉仑。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指停止或减轻所治疗病症的进程或其完全或部分治愈或缓解病症的活性成分或药物的量。
在上下文中，如果没有特别定义，术语“阿利吉仑”既可以理解为游离碱，又可以理解为其盐，尤其是其可药用盐，例如其半富马酸盐。
如本文所用的术语“崩解”是指药物口服固定剂量组合、通常借助液体分解成分离的颗粒并分散开的过程。根据USP<701>，当固体口服剂型处于以下状态时即实现了崩解：残留在试验装置的筛网上的固体口服剂型的任何残留物、除不溶包衣或胶囊壳碎片之外(如果其存在)是没有可明显感觉到的硬核的软块状态。用于测定崩解性质的液体是水，例如自来水或去离子水。通过本领域技术人员已知的标准方法测量崩解时间，参见药典USP<701>和EP 2.9.1和JP中所述的统一方法。
如本文所用，术语“制粒赋形剂”是指能如下文进一步描述的那样与治疗性化合物一起熔融挤出或熔融制粒的任何可药用的材料或物质。制粒赋形剂例如可以是聚合物或非聚合物材料。在一个实施方案中，该制粒赋形剂是聚合物。
如本文所用，术语“聚合物”是指本身或组合使用时具有高于或低于治疗性化合物的熔点或熔化范围的玻璃化转变温度、软化温度或熔化温度的聚合物或聚合物混合物。玻璃化转变温度(“Tg”)是该聚合物特性从高粘度特性变为相对更低粘性物质的温度。聚合物的类型包括但不限于水溶性、水溶胀性、水不溶性聚合物和上述聚合物的组合物。
聚合物的实例包括但不限于：
N-乙烯基内酰胺类的均聚物和共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物(例如聚乙烯吡咯烷酮)、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物；
纤维素酯类和纤维素醚类(例如甲基纤维素和乙基纤维素)、羟烷基纤维素类(例如羟丙基纤维素)、羟烷基烷基纤维素类(例如羟丙基甲基纤维素)、纤维素邻苯二甲酸酯类(例如邻苯二甲酸醋酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)和纤维素琥珀酸酯类(例如琥珀酸羟丙基甲基纤维素或琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素)；
高分子聚环氧烷类如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(例如两侧为聚(环氧乙烷)链的聚(环氧丙烷)，也称为商标名普朗尼克(pluronics))；
聚丙烯酸酯类和聚甲基丙烯酸酯类(例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲氨基乙基酯共聚物、聚(丙烯酸羟烷基酯类)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯类))；
聚丙烯酰胺类；
醋酸乙烯酯聚合物，如醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯酯；
聚乙烯醇；和
寡糖和多糖如角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶，或它们中的一种或多种的混合物。
在一个实施方案中，该聚合物选自：聚环氧烷类、聚乙烯基吡咯烷酮如PVPK 30、纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素(例如HPMC 3cps)和羟丙基纤维素(例如HPC-EXF)或其混合物。最优选该聚合物是羟丙基纤维素(例如HPC-EXF)。当聚合物存在时，优选阿利吉仑与聚合物的比率为按游离碱计80∶20至98∶2，例如85∶15至96∶4，例如86∶14、90∶10、92∶8、95∶5，特别是92∶8，并且如果应用盐，那么百分数将相应地换算。
非聚合物制粒赋形剂包括但不限于酯类、氢化油类、油类、天然蜡类、合成蜡类、烃类、脂肪醇类、脂肪酸类、甘油单酯类、甘油二酯类、甘油三酯类和它们的混合物。在一个实施方案中，非聚合物制粒赋形剂是脂肪酸，例如硬脂酸。
酯类如甘油酯类的实例包括但不限于甘油单硬脂酸酯，例如得自Abitec公司(Columbus，OH)的CAPMUL GMS；棕桐酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)；乙酰化的甘油单硬脂酸酯；失水山梨醇单硬脂酸酯，例如得自Uniqema公司(New Castle，DE)的ARLACEL 60；和鲸蜡醇十六酸酯，例如得自Cognis公司(Düsseldorf，德国)的CUTINA CP、硬脂酸镁和硬脂酸钙。
氢化油类的实例包括但不限于氢化蓖麻油；氢化棉籽油；氢化大豆油；和氢化棕相油。油的实例包括芝麻油。
蜡类的实例包括但不限于巴西棕榈蜡、蜂蜡和鲸蜡。烃类的实例包括但不限于微晶蜡和石蜡。脂肪醇类即具有14至31个碳原子的较高分子量的非挥发性醇类的实例包括但不限于鲸蜡醇，例如得自Croda公司(Edison，NJ)的CRODACOL C-70；硬脂醇，例如得自Croda公司的CRODACOL S-95；月桂醇；和肉豆蔻醇。可具有10至22个碳原子的脂肪酸的实例包括但不限于硬脂酸，例如得自Crompton公司(Middlebury，CT)的HYSTRENE 5016；癸酸；棕榈酸；月桂酸；和肉豆蔻酸。
阿利吉仑或其可药用盐例如可以用本身已知的方法、尤其是EP 678503A、例如实施例83中所述的方法制备。
固体口服剂型包含胶囊，或更优选为片剂或薄膜包衣片剂。
根据本发明的固体口服剂型包含适用于制备本发明的固体口服剂型的添加剂或赋形剂。可以使用片剂制剂中常用的压片助剂，可以参考大量关于这主题的文献，特别是参见Fiedler’s“Lexicon der Hilfstoffe”，第4版，ECV Aulendorf 1996。这些可药用的添加剂包括但不限于填充剂或稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、表面活性剂、成膜剂、软化剂、色素等。在药物口服固定剂量组合中，各添加剂的量可在本领域的常规范围内变化。
合适的填充剂非限制性地包括微晶纤维素(例如纤维素MK)、甘露醇、蔗糖或其他糖类或糖衍生物、磷酸氢钙类、淀粉类、优选玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组合，优选微晶纤维素，例如可以以注册商标AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或PHARMACEL获得的产品。当填充剂存在时，填充剂的用量范围可以是该剂型(在任何任选的薄膜包衣之前)的10％至50％、优选12％至45％、更优选15％至40％重量。
合适的粘合剂非限制性地包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)如PVP K 30或PVP90F、聚乙二醇(PEG)例如PEG 4000、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、预胶化淀粉及其组合。粘合剂的用量范围可以是该剂型(在任何任选的薄膜包衣之前)的0.01％至50％、优选0.01％至10％、更优选0.1％至5％重量。
合适的润滑剂非限制性地包括硬脂酸镁、硅酸铝或硅酸钙、硬脂酸、CUTINA(氢化蓖麻油)、PEG 4000-8000、滑石粉、甘油山嵛酸酯、硬脂酰富马酸钠(PRUV)及其组合，优选硬脂酸镁。当润滑剂存在时，润滑剂的用量范围可以是该剂型(在任何任选的薄膜包衣之前)的0.1％至10％、优选0.5％至5％、更优选1.1％至3.3％重量。
合适的崩解剂非限制性地包括羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联PVP(例如CROSPOVIDONE、POLYPLASDONE或KOLLIDON XL)、海藻酸、海藻酸钠和瓜尔胶，最优选交联PVP(PVPXL，CROSPOVIDONE)、交联CMC(Ac-Di-Sol)、羧甲基淀粉-Na(PIRIMOJEL和EXPLOTAB)或其组合。最优选的崩解剂是交联PVP，优选PVPP XL和/或羧甲基淀粉钠。当崩解剂存在时，崩解剂的用量范围可以是该剂型(在任何任选的薄膜包衣之前)的5％至30％、优选10％至25％重量。
合适的助流剂非限制性地包括胶态二氧化硅(例如Aerosil 200)、三硅酸镁、粉状纤维素、滑石粉及其组合。最优选是胶态二氧化硅。当存在助流剂并不将淀粉视为助流剂时，助流剂的用量范围可以是该剂型(在任何任选的薄膜包衣之前)的0.05％至5％、优选0.1％至1％重量。
本发明的固体口服剂型具有不大于0.8％、优选不大于0.6％的低脆碎度。脆碎度用本领域技术人员已知的标准方法测量，参见药典USP<1216>和EP 2.9.7和JP中所述的统一方法。
本发明的固体口服剂型还具有适宜的硬度(例如平均硬度范围为180N至310N，例如为180N至250N，特别是200N至250N)。该平均硬度在向固体剂型应用任何薄膜包衣之前测定。可以根据欧洲药典4，2.9.8中第201页所述的方法测量硬度。试验使用由2个相对的钳口组成的装置，其中一个向另一个移动。钳口的平面垂直于移动的方向。钳口的压碎表面是平的并且比接触片剂的区域大。用具有1牛顿精密度的系统来校准装置。将片剂放置在钳口之间。每一次测量，片剂都以相对于所应用的力的方向相同的方式取向。对10个片剂进行测量。结果用压碎片剂所需的力的平均值、最小值和最大值(以牛顿为单位)表述。
本发明的优选实施方案涉及薄膜包衣的固体口服剂型。适宜的薄膜包衣是已知的和可商业得到，或者可以按照已知方法制备。通常，薄膜包衣材料是亲水性聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素等，其中优选的是羟丙基甲基纤维素。薄膜包衣组合物成分可包括常规量的增塑剂，例如聚乙二醇(例如聚乙二醇6000)、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油，以及遮光剂如二氧化钛，和着色剂如氧化铁、铝色淀(aluminum lake)等。通常，薄膜包衣材料的用量提供固体口服剂型1％至6％重量的薄膜包衣。优选使用干混合物例如Colorcon公司生产的Sepifilm或Opadry混合物。这些产品是成膜组合物、遮光剂、着色剂和增塑剂的分别制备的干预混合物，其被进一步加工成含水薄膜包衣悬液。
一般而言，可以涂敷薄膜包衣以获得1至10wt.％、优选2至6wt.％的固体口服剂型增重。
可以通过常规技术、在适宜的包衣锅或流化床装置中、用水和/或常规有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、酮(丙酮)等涂敷薄膜包衣。
本发明的另一个实施方案是制备根据本发明的固体口服剂型的工艺。该固体口服剂型可通过包括以下步骤的方法制备：(1)将阿利吉仑或其可药用盐和任选一种或多种制粒赋形剂熔融挤出，形成阿利吉仑颗粒；(2)任选地将该颗粒与另外的可药用添加剂混合；(3)任选地将最终掺和物压制成片；和(4)任选地将所得片剂薄膜包衣。
更特定地，制备方法包括以下步骤：
(a)将阿利吉仑或其可药用盐和任选一种或多种制粒赋形剂掺和，得到预掺和的材料；
(b)将掺和的材料过筛，得到经筛分的材料；
(c)将经过筛的材料掺和，得到经掺和的材料；
(d)将经掺和的材料熔融挤出，得到挤出物；
(e)例如通过使用冷却刨片单元(chiller flaker unit)、例如可得自BBACooler，将挤出物冷却至环境温度，例如15至25℃、例如20至25℃、例如22或23℃的温度；
(f)研磨经冷却的挤出物；
(g)任选地将经研磨的挤出物与一种或多种可药用赋形剂掺和，形成最终的经掺和的材料；
(h)任选地将最终掺和物压制成片；以及
(i)任选地涂敷薄膜包衣以便获得薄膜包衣片剂。
在一个实施方案中，根据包括以下步骤的方法进行步骤(d)，优选使用50mm挤出机：
(d1)优选预热挤出机，优选在进料之前、在以下挤出温度对挤出机预热，例如25℃至30℃、例如25℃的1-3区，50℃至80℃、例如50℃的4区，60℃至80℃、例如60℃的5区，70℃至100℃、例如70℃的6区，80℃至120℃、例如80℃的7-8区和60℃至120℃、例如60℃的9-10区，
(d2)优选在以下挤出温度进行挤出方法，例如25℃至70℃、例如25℃至35℃、例如30℃的1-3区，45℃至90℃、例如45℃至55℃、例如50℃的4-6区，45℃至90℃、例如45℃至55℃、例如50℃的7-8区和40℃至120℃、例如40℃至50℃、例如45℃的9-10区。
在另一个实施方案中，优选在未对挤出机进行预热下，优选用16mm挤出机进行步骤(d)，优选地在如下挤出温度进行挤出方法：25℃至55℃、例如25℃至30℃、例如25℃的1区，25℃至70℃、例如25℃至30℃、例如25℃的2区，25℃至90℃、例如25℃至30℃、例如25℃的3区，30℃至130℃、例如30℃至50℃、例如40℃的4区和50℃至130℃、例如50℃至80℃、例如70℃的5区。
在另一个实施方案中，优选在未对挤出机进行预热下，优选用27mm挤出机进行步骤(d)，优选地在如下挤出温度进行挤出方法：例如25℃至50℃、例如25℃至35℃、例如30℃的1-3区，25℃至50℃、例如25℃至40℃、例如35℃的4区，25℃至50℃、例如25℃至40℃、例如35℃的5区，40℃至70℃、例如40℃至50℃、例如45℃的6区和40℃至70℃、例如40℃至50℃、例如45℃的7-8区。
在另外的实施方案中，优选根据包括以下步骤的方法进行步骤(d)，优选使用50mm挤出机：
(d1)任选地预热挤出机，优选在进料之前在如下挤出温度对挤出机进行预热：25℃的1-3区，50℃的4区，60℃的5区，70℃的6区，80℃的7-8区和60℃的9-10区，
(d2)优选在如下挤出温度进行挤出方法，30℃的1-3区，50℃的4-6区，50℃的7-8区和45℃的9-10区。
在又一个实施方案中，优选用16mm挤出机进行步骤(d)，优选在如下挤出温度进行挤出方法：25℃的1区，25℃的2区，25℃的3区，40℃的4区和70℃的5区。
在另一个实施方案中，优选用27mm挤出机进行步骤(d)，优选在如下挤出温度进行挤出方法，30℃的1-3区，35℃的4区，35℃的5区，45℃的6区和45℃的7-8区。
在优选的实施方案中，熔融挤出操作利用50mm、27mm或16mm挤出机，优选其中以1至80kg/h、优选1至60kg/h、例如1kg/h、9kg/h或50kg/h的速率进料。
在优选的实施方案中，步骤d)中，挤出物的温度为95℃或更高、例如100℃或更高、例如110℃或更高、例如95℃至140℃，特别是100℃至120℃、例如105℃至115℃。因此，优选步骤c)中，将挤出物从在步骤d)中获得挤出物的优选温度冷却至环境温度。
一旦获得挤出物，则可通过加入构成药物组合物外相的另外的常规赋形剂将它们配制成口服形式，例如固体口服剂型，例如片剂、丸剂、锭剂、胶囊形片剂(caplet)、胶囊或小药囊(sachets)。药物组合物的外相也可包含另外的治疗性化合物。该固体口服剂型例如是单位口服剂型。该赋形剂的实例包括但不限于释放阻滞剂、增塑剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂，特别是The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，Rowe等人编辑，American Pharmaceuticals Association(2003)；和Remington：the Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)的相关章节中所述的赋形剂。本领域技术人员可根据固体口服剂型的特定所需性质、通过常规试验、没有任何过度负担的情况下选择一种或多种前述赋形剂。所用的每种赋形剂的量可以在本领域的常规范围内变化。
在根据本发明的制备方法中，关注本领域中所用的过筛、掺合和混合的大量的已知方法，例如在自由下落或滚翻搅拌器中混合，在单冲或旋转压片机上压制成片或在滚压装置上压实。过筛步骤可用任何适合的方法完成，例如使用振荡过筛或手动/振动过筛。掺和步骤可使用任何适合的方法完成。通常，将阿利吉仑或阿利吉仑颗粒和可药用添加剂分送到适合的容器，例如扩散掺和器或扩散混合器。
研磨/筛分步骤可使用任何适合的方法完成，例如通过具有至少1.0筛径、例如1.0或1.2mm的筛的筛分研磨机或振荡筛分/研磨机研磨。优选将经研磨的材料在扩散掺和器中混合，通常与可药用的添加剂例如润滑剂、填充剂、崩解剂和助流剂(“外相”)混合。
口服药用产品例如片剂通常以批量处理的方式生产。这意味着药品根据单一生产次序、在相同的生产周期中制备。批量处理与其它生产技术相比，产品质量/数量低，灵活性小，且人工成分高。相反，连续生产允许以单一连续方式由原料生产终产品，例如将产量维持在恒定的速率。
在优选的实施方案中，根据本发明的固体口服剂型药物组合物的生产涉及熔融挤出连续过程。所述的连续过程利用设备链，特征在于各件单元操作如混合、过筛、制粒、研磨、压制、压片或包衣设备通过传送方式如真空、重力、输送带、振动带或斗式输送带(bucket belt))连接起来。在没有任何来自设备链的操作人员的干预或帮助的情况下，连续地将制药材料(即原料，例如阿利吉仑或其盐、一种或多种可药用赋形剂或前述的混合物、药物中间产物和药物终产物)从一件单元操作设备送往下一件操作设备。因此，最终结果是，独立的单元操作链连接成一个设备链，其允许在设备链上游输入原料和在下游产出固体口服剂型，例如片剂、丸剂、胶囊形片剂、胶囊或小药囊，优选片剂。
例如，示例性的设备链可包含以下部件：掺和机；挤出机；研磨机；和压片机。本发明中可以使用本领域普通技术人员已知的任何类型的掺和机，例如箱式掺和机(bin blender)。本发明所用的挤出机装配用于熔融制粒。通常，挤出机包括固定桶内的一个或多个旋转螺杆。沿着螺杆的全部长度，通过桶内的螺杆旋转提供物料(例如阿利吉仑或其盐和任选地一种或多种制粒赋形剂)的分布式揉捏。将挤出的产品即挤出物转运至冷却塔。冷却塔使挤出物冷却至环境温度，并且一旦冷却，就可以将挤出物转运至在线研磨机，从而研磨成颗粒。优选地，本发明的挤出机是双螺杆挤出机，例如50mm、27mm或16mm双螺杆挤出机。在本发明中可以使用本领域的普通技术人员已知的任何类型的研磨机，例如速率为2000rpm、使用1mm或2mm筛的Frewitt锤磨机。在本发明中可以使用本领域的普通技术人员已知的任何类型的压片机。该压片机的实例包括但不限于低速或高速压片机、单层/双层/多层压片机、和包芯片(tablet-in-tablet)压片机。压片机使用2-90kN的力来压制经研磨的材料。
在优选的实施方案中，熔融挤出连续过程例如包含挤出、冷却、刨片和研磨的操作。优选地，冷却操作使用冷却刨片单元，其冷却熔化挤出物并且将形成的固体段切成小薄片。经过冷却塔将薄片运送至研磨机，并且通过筛网、例如2mm筛进行研磨。
在另外的实施方案中，根据本发明的盖仑制剂包含口服活性的肾素抑制剂阿利吉仑或其可药用盐，以及一种或多种另外的活性成分。
在一个实施方案中，根据本发明的盖仑制剂包含口服活性的肾素抑制剂(组分(a))阿利吉仑或其可药用盐，以及一种其它活性成分(组分(b))。在优选的实施方案中，组分(b)是缬沙坦或其盐。在另一个优选的实施方案中，组分(b)是氢氯噻嗪(HCT)或是氨氯地平，其中“氨氯地平”既可理解为游离碱，又可以理解为其盐，尤其是其可药用盐，最优选地是其苯磺酸盐。最优选以其苯磺酸盐使用氨氯地平。
在另一个实施方案中，根据本发明的盖仑制剂包含口服活性的肾素抑制剂(组分(a))阿利吉仑或其可药用盐，以及两种另外的活性成分(组分(b)和(c))。在优选的实施方案中，组分(b)是氢氯噻嗪(HCT)和组分(c)是氨氯地平，其中“氨氯地平”如上定义。
通常，包含组分(a)和(b)的药物口服固定剂量组合是固体剂型，例如单层片剂或多层片剂，例如双层片剂。
在根据本发明的一个实施方案中，组分(a)和(b)以单层形式一起配制。根据本发明的单层例如可用包括以下步骤的方法制备：(1)将组分(a)和可药用添加剂制粒，如上所述；(2)将组分(b)和可药用的添加剂制粒，例如如下所述，例如用滚压；(3)将各颗粒过筛；(4)任选地将各颗粒与外相赋形剂混合；(5)混合各颗粒；(6)筛分来自步骤(5)的材料；(7)任选地，将所得的来自(6)的经过筛的材料与另外的可药用添加剂掺和在一起；(8)压制来自(7)的掺和物，形成单层片剂；以及(9)任选地将所得的单层片剂薄膜包衣。
根据本发明，适用于单层片剂的可药用添加剂包括但不限于如上定义的稀释剂或填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、着色剂及其组合。
在一个优选的实施方案中，任选地在制粒液体存在下，将组分(b)和可药用添加剂制粒。制粒液体可以是制粒领域中众所周知的任何液体或液体混合物，例如乙醇，乙醇和水的混合物，乙醇、水和异丙醇的混合物。于是该方法被称为有机湿法制粒。湿法制粒通过用以下方法完成：(1)在制粒液体存在下将组分(b)与可药用添加剂掺和，形成经掺和的材料；(2)将经掺和的材料干燥；(3)将经掺和的材料过筛；以及(4)将经过筛的材料筛分，以分离出湿法制粒的部分。
备选地，组分(b)的制粒通过使用包括以下步骤的干法制粒方法完成：(1)将组分(b)与可药用添加剂掺和，形成经掺和的材料；(2)将经掺和的材料过筛；(3)将经过筛的材料掺和，形成最终掺和材料；(4)压制最终掺和材料，形成经压制的材料；(5)将经压制的材料研磨，形成经研磨的材料；以及(6)将经研磨的材料掺和，从而形成干法制粒的部分。特别优选的是滚压方法，其中用滚压机进行压制步骤。在这种情况下，可使用任何适合的方法完成压制步骤。通常，使用具有2kN至6kN i.O.、优选3至5kN的压制力(用于开发规模机器)的滚压机完成压制。也可通过将经掺和的粉末先击压成大片，然后再减小尺寸来进行压制。优选地，所用设备是Freund Corporation；TF Mini型滚压机。使用该设备，适当调节螺杆速度以确保滚压材料的适当质量。优选地，螺杆转速高于15rpm、例如20至30rpm。而且，使用该设备，适当调节辊速以确保滚压材料的适当质量。优选地，辊速为3至5rpm。也优选不使用预压力。
在另一个优选的实施方案中，组分(b)用熔融挤出制粒方法制粒。熔融挤出制粒通常通过使用以下方法完成：(1)将组分(b)和任选的一种或多种制粒赋形剂掺和，形成经掺和的材料；(2)将经掺和的材料过筛；(3)将经过筛的材料熔融挤出；(4)将挤出物冷却至环境温度，(5)将熔融制粒材料研磨，(6)任选地将经研磨的熔融制粒材料与经过筛的另外可药用添加剂掺和，从而得到最终熔融颗粒。
在优选的实施方案中，组分(b)用滚压制粒。
在根据本发明的另一个实施方案中，将组分(a)和(b)以物理分离的方法配制，例如将它们配制成单独的层，例如多层或双层片剂，优选双层片剂。多层片剂至少具有两层(双层片剂)或可以具有三层、四层、五层或更多层。每一层含有不超过一种组分。优选地，片剂具有两层，在两层之中的一层有各组分之一，但是也可能除了这两层之外，片剂还含有仅包含载体并且可用作例如隔离层或外包衣层的层。备选地，如果存在超过两个层，则各组分可存在于不止一个层中，只要这些组分不在相同的层中即可。为了实际应用，优选双层片剂，但以下详述的全部信息同样适用于多层片剂。
根据本发明的多层片剂，特别是双层片剂，其特征在于一层含有组分(a)而另一层含有组分(b)。根据本发明，优选含有组分(a)的层用如上文所述的熔融挤出制备。含有组分(b)的层可例如用如上所述的制粒方法制备。
根据本发明，适用于多层片剂、特别是双层片剂的可药用添加剂包括但不限于如上定义的稀释剂或填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、着色剂及其组合。
根据本发明的多层、优选双层片剂药物口服固定剂量组合具有低脆碎度和适宜的硬度(例如就双层形式而言，平均硬度范围为180N至310N，例如250N至300N或200N至250N)。优选脆碎度不超过0.8％。脆碎度用本领域技术人员已知的标准方法测量，参见药典USP<1216>和EP 2.9.7和JP中所述的统一方法。在将任何薄膜包衣涂敷到药物口服固定剂量组合上之前确定平均硬度。
在一个实施方案中，在根据本发明的多层片剂、例如双层片剂中，组分(a)的含量按药物口服固定剂量组合的总重计为20％或更多、例如22％或更多、例如25％重量或更多。这些百分数基于组分(a)的游离碱，并且如果应用盐，那么百分数将相应地换算。
在另一个实施方案中，在根据本发明的多层片剂、例如双层片剂中，组分(a)的含量按含有组分(a)的层的总重计为40％或更多、例如50％或更多、例如60％重量或更多。这些百分数基于组分(a)的游离碱，并且如果应用盐，那么百分数将相应地换算。
在另外的实施方案中，在根据本发明的多层片剂、例如双层片剂中，组分(a)的含量按含有组分(a)的层的总重计为40至70％、例如50至65％、例如50至60％、特别是60至70％重量。这些百分数基于组分(a)的游离碱，并且如果应用盐，那么百分数将相应地换算。
在另外的实施方案中，在根据本发明的多层片剂、例如双层片剂中，组分(a)的含量按含有组分(a)的挤出物的总重计为70至100％、例如75至98％、例如85至98％重量。这些百分数基于组分(a)的游离碱，并且如果应用盐，那么百分数将相应地换算。
在另一个实施方案中，在根据本发明的多层片剂、例如双层片剂中，组分(b)的含量按药物口服固定剂量组合的总重计为20％或更多、例如23％或更多、例如25％或更多、例如28％重量或更多。这些百分数基于组分(b)的游离酸或游离碱，并且如果应用盐，那么百分数将相应地换算。
在又一个实施方案中，在根据本发明的多层片剂、例如双层片剂中，组分(b)的含量按含有组分(b)的层的总重计为50％重量或更多。这些百分数基于组分(b)的游离酸或游离碱，并且如果应用盐，那么百分数将相应地换算。
在另一个实施方案中，在根据本发明的多层片剂、例如双层片剂中，组分(b)的含量按含有组分(b)的层的总重计为30％至70％重量。这些百分数基于组分(b)的游离酸或游离碱，并且如果应用盐，那么百分数将相应地换算。
在一个优选的实施方案中，组分(b)是缬沙坦，因此组分(b)的百分数是指游离酸，并且如果应用其盐，那么百分数将相应地换算。
关于组分(a)和(b)以及可药用添加剂的细节、即来源、量等在上下文中列出。
根据本发明的多层、优选双层片剂可例如通过包括以下步骤的方法制备：(1)如上所述将组分(a)熔融制粒，形成阿利吉仑颗粒；(2)例如如上所述将组分(b)制粒；(3)将各颗粒过筛；(4)任选地将各颗粒与外相赋形剂混合；以及(5)一起压制组分(a)和(b)两者的颗粒，从而形成双层片剂。通常，使用双层旋转压片机完成压制。典型的压制力范围是12kN至45kN。优选，将含有组分(b)的层进行预压，并且将含有组分(a)的层加入到所得的预压层，然后两层都进行压制。任选地，所述方法包括对多层片剂、优选双层片剂进行薄膜包衣的步骤。可以用任何适合的方法完成薄膜包衣。适合的薄膜包衣是已知的和商业可得的，或者可以根据已知方法制备。通常，薄膜包衣材料是聚合物薄膜包衣材料，其包括例如羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉和着色剂的材料。通常，薄膜包衣材料的用量提供薄膜包衣片剂重量的1％至6％的薄膜包衣。
可通过使用任何本领域已知的适合方法完成掺合、干燥、过筛和混合步骤。通常，通过分别使用扩散掺和器或扩散混合器完成掺合和混合步骤。例如可通过使用振荡过筛完成过筛步骤。
如果没有特别定义，术语“缬沙坦”既可以理解为游离碱、又可以理解为其盐，尤其是其可药用盐。缬沙坦或其可药用盐例如可用本身已知的方法、例如在WO2004/026847、WO2005/014602和US5,399,578中所述的方法制备。
优选的盐形式包括酸加成盐。具有至少一个酸基团(例如COOH或5-四唑基)的化合物也能够与碱成盐。合适的与碱形成的盐是例如金属盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、钙或镁盐，或者与氨或有机胺的盐，例如吗琳、硫吗琳、哌啶、吡咯烷、单低级烷基胺、二低级烷基胺或三低级烷基胺如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙基胺，或单羟基低级烷基胺、二羟基低级烷基胺或三羟基低级烷基胺如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。而且可以形成相应的内盐。还包括不适合于药学使用、但能够用于例如游离化合物I或其可药用盐的分离或纯化的盐。甚至更优选的盐选自例如无定形态的单钠盐；无定形态或结晶形式的缬沙坦的二钠盐，尤其是其水合物形式；无定形态的缬沙坦的单钾盐；无定形态或结晶形式的缬沙坦的二钾盐，尤其是其水合物形式；结晶形式的缬沙坦的钙盐，尤其是其水合物形式，主要是其四水合物；结晶形式的缬沙坦的镁盐，尤其是其水合物形式，主要是其六水合物；结晶形式的缬沙坦的钙/镁混合盐，尤其是水合物形式；结晶形式的缬沙坦的二-二乙基铵盐，尤其是水合物形式；结晶形式的缬沙坦的二-二丙基铵盐，尤其是水合物形式；结晶形式的缬沙坦的二-二丁基铵盐，尤其是水合物形式，主要是其半水合物；无定形态的缬沙坦的单-L-精氨酸盐；无定形态的缬沙坦的二-L-精氨酸盐；无定形态的缬沙坦的单-L-赖氨酸盐；无定形态的缬沙坦的二-L-赖氨酸盐。最优选地，缬沙坦以游离酸使用。缬沙坦制粒可用任何适合的方法完成。在本发明的一个优选的实施方案中，缬沙坦制粒可通过以下方法完成：(1)将组分(b)与可药用添加剂掺和，形成经掺和的材料；(2)将经掺和的材料过筛；(3)将经过筛的材料掺和，形成最终掺和材料；(4)压制最终掺和材料，形成经压制的材料；(5)对经压制的材料研磨，得到经研磨的材料；以及(6)将经研磨的材料掺和，从而形成缬沙坦颗粒。
可使用任何适合的方法完成掺和的步骤(1和3)。通常，将组分b)和可药用添加剂分送到适合的容器，例如扩散掺和器或扩散混合器。可使用任何适合的方法如上述那些方法完成步骤(2)的过筛。可使用任何适合的方法完成步骤(4)的压制。例如，通常对于组分b)，使用压力范围为20kN至60kN、优选35kN的滚压机完成压制。也可通过将经掺和的粉末先击压成大片然后再减小尺寸来进行压制。可使用任何适合的方法完成步骤(5)的研磨。通常，通过筛分研磨机将经压制的材料研磨。可使用任何适合的方法完成步骤(6)的掺和。优选将经研磨的材料在扩散掺和器中掺和，通常与可药用添加剂例如润滑剂掺和。
优选缬沙坦的含量按游离酸计每单位剂型75至350mg、例如100至200mg、更优选80mg至320mg、例如160至320mg、特别是80mg、160mg或320mg，例如160或320mg，并且如果应用盐，那么百分数将相应地换算。
在本发明的一个优选的实施方案中，缬沙坦的含量按药物口服固定剂量组合的总重计为15至40％、例如20至40％、例如20至30％重量。这些百分数基于游离酸，并且如果应用盐，那么百分数将相应地换算。
优选地，阿利吉仑与缬沙坦的重量比范围为1∶0.001至1∶5，更优选1∶0.5至1∶4或1∶0.03至1∶0.07。最优选，重量比按(a)的游离碱和(b)的游离酸计为1∶1.0至1.1；1∶2.1至2.2；或1∶0.005至0.006。最优选，组分(a)和(b)的用量按(a)的游离碱和(b)的游离酸计为75/80mg、75/160mg、150/80mg、150/160mg、300/320mg、300/160mg或150/320mg，最优选150/160mg、300/320mg、300/160mg或150/320mg(a)/(b)。在一个实施方案中，优选使用300mg(a)和/或320mg(b)、最优选300/320mg(a)/(b)的高载药量。当应用组分(a)的盐、例如半富马酸盐时，比率将相应地换算。
本发明所形成的制剂表现出以下优点：
Figure BDA0000051839990000211
可容易地获得相对高的载药量；
Figure BDA0000051839990000212
使具有足够的硬度、抗脆碎性、崩解时间等的固体口服剂型的制剂成为可能；
Figure BDA0000051839990000213
将药物的粘结趋势和较差的流动性降到最低；
获得了稳定的制备方法；
Figure BDA0000051839990000215
获得了实现可重复操作的制剂和方法的规模化；
Figure BDA0000051839990000221
获得足够的稳定性从而达到合理的贮存期限；
Figure BDA0000051839990000222
获得了较短的加工时间，特别是因为熔融制粒的方法避免使用制粒溶剂由此避免任何干燥步骤，因此使该方法更为经济；和
Figure BDA0000051839990000223
获得了其中阿利吉仑是其无定形态的制剂。
本发明同样涉及用于制备如上文所述的固体口服剂型的方法。可以通过加工适宜量的如上文所定义的组分来生产该固体口服剂型，从而形成单位固体口服剂型。
本发明的固体口服剂型可用于降低血压，包括收缩压或舒张压或者两者。本发明所适用的病症非限制性地包括高血压(恶性的、原发的、肾血管的、糖尿病的、单纯收缩期的或其他的继发类型)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定型或不稳定型)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、左心室肥大、认知功能障碍(例如阿尔茨海默病)、中风、头痛和慢性心力衰竭。
本发明同样涉及治疗高血压(恶性的、原发的、肾血管的、糖尿病的、单纯收缩期的或其他的继发类型)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定型或不稳定型)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、左心室肥大、认知功能障碍例如阿尔茨海默病、中风、头痛和慢性心力衰竭的方法，该方法包括向需要该治疗的动物、包括人类患者施用治疗有效的根据本发明的固体口服剂型。
本发明同样涉及根据本发明的固体口服剂型在制备治疗下述疾病的药物中的用途，所述疾病为高血压(恶性的、原发的、肾血管的、糖尿病的、单纯收缩期的或其他的继发类型)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定型或不稳定型)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、左心室肥大、认知功能障碍例如阿尔茨海默病、中风、头痛和慢性心力衰竭。
本发明同样涉及用于治疗高血压(恶性的、原发的、肾血管的、糖尿病的、单纯收缩期的或其他的继发类型)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定型或不稳定型)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、左心室肥大、认知功能障碍例如阿尔茨海默病、中风、头痛和慢性心方衰竭的药物组合物，其包含根据本发明的固体口服剂型。
最终，所施用的活性剂和具体制剂的精确剂量取决于许多因素，例如所治疗的病症、需要的治疗持续时间和活性剂的释放速率。例如，根据已知的体外或体内技术，在测定特定的活性剂的血药浓度能够维持在可接受的疗效水平上多长时间后，可以确定所需的活性剂的量和其释放速率。
以上说明书充分地公开了本发明，包括其优选的实施方案。本文所具体公开的实施方案的变通和改进涵盖于以下权利要求的范围内。不需要进一步的详细说明，认为本领域技术人员使用以上说明书能够将本发明应用到其最大程度。因此，本文的实施例被视为仅仅是举例说明，不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
以下生产方法意在显示实施本发明的方法。下面提及的挤出机用来示例本发明，但不限制本发明的范围，而它们另一方面表示实现熔融挤出步骤d)的优选实施方案。同样，挤出机的温度区是示例性的。
将阿利吉仑或其可药用盐以及任选的一种或多种制粒赋形剂在箱式掺和机中掺和两百转，得到预掺和材料。通过2mm筛将掺和物过筛，得到经筛分的材料，接着将其再掺和两百转，得到掺和的材料。将掺和物加入双螺杆挤出机的进料区或加料斗。适合的双螺杆挤出机是例如50mm、27mm或16mm Leistritz挤出机。在进料之前，可如下所示对挤出机预热。预热后(如果需要预热)，将挤出机加热至下面所示的熔融挤出温度。设定螺杆速率，调整容量进料速率。挤出机螺杆加热以及由混炼螺杆内材料之间的阻抗产生的剪切力使阿利吉仑半富马酸盐或其它阿利吉仑盐熔化。通过使用冷却刨片单元、例如可得自BBA Cooler，将挤出物或颗粒冷却至环境温度。然后将冷颗粒研磨。适合的研磨机是速率优选设定为2000rpm、使用2mm或1mm筛的Frewitt锤磨机。就外相而言，将外相赋形剂首先通过适合的筛目。例如，用1.0mm筛筛分微粉硅胶(aerosol)200，用0.9mm筛筛分硬脂酸镁，并用0.5mm筛筛分靛蓝lake(indigotine lake)。然后使用适合的箱式掺和机将赋形剂与所得颗粒掺和。通过使用常规旋转压片机以适当的压力将所形成的最终掺和物压制成片剂。
50mm挤出机：挤出机预热(15分钟)
  温度区1-3   25℃
  温度区4   50℃
  温度区5   60℃
  温度区6   70℃
  温度区7-8   80℃
  温度区9-10   60℃
50mm挤出机：熔融挤出温度条件
  温度区1-3   30℃(±5℃)   25℃   30℃   35℃
  温度区4-6   50℃(±5℃)   45℃   50℃   55℃
  温度区7-8   50℃(±5℃)   45℃   50℃   55℃
  温度区9-10   45℃(±5℃)   40℃   45℃   50℃
  进料速率   50kg/h-固定   ＊＊   ＊＊   ＊＊
  螺杆速率   150rpm(±5rpm)   145rpm   150rpm   155rpm
在一个实施方案中(＊＊)＝50kg/h
27mm挤出机：熔融挤出温度条件(未预热)
  温度区1-3   30℃(±5℃)   25℃   30℃   35℃
  温度区4   35℃(±5℃)   45℃   50℃   55℃
  温度区5   35℃(±5℃)   45℃   50℃   55℃
  温度区6   45℃(±5℃)   40℃   45℃   50℃
  温度区7-8   45℃(±5℃)   40℃   45℃   50℃
  进料速率   9kg/h-固定   ＊＊＊   ＊＊＊   ＊＊＊
  螺杆速率   150rpm(±5rpm)   145rpm   150rpm   155rpm
在一个实施方案中(＊＊＊)＝9kg/h
16mm挤出机：熔融挤出温度条件(未预热)
  温度区1  25℃   ＊   ＊   ＊
  温度区2  25℃   ＊   ＊   ＊
  温度区3  25℃   ＊   ＊   ＊
  温度区4  40℃(±5℃)   35℃   40℃   45℃
  温度区5  70℃(±5℃)   65℃   70℃   75℃
  进料速率  1kg/h-固定   #   #   #
  螺杆速率  140rpm(±10rpm)   130rpm   140rpm   150rpm
在一个实施方案中(＊)＝25℃且(#)＝1kg/h
  研磨/筛分参数   阿利吉仑和聚合物   冷挤出物   外相赋形剂
  筛(mm)   2.0   2.0   0.5-1.0
实施例1：具有熔融制粒的阿利吉仑层的双层制剂
如上所述制备阿利吉仑层。
如本文所述将缬沙坦层的组分混合、制粒并压制。对于所有双层变体而言，将缬沙坦层填充到偏心型压片机中，用＜2.5kN的压力压制。将阿利吉仑层加到缬沙坦层之上，用5kN至40kN的压力压制片芯，从而获得双层片剂芯。
变体1.熔融挤出物：阿利吉仑和HPC；
16mm挤出机，挤出物温度105-110℃
HPC＊：在10％w/w浓度下水粘度为300-600mPas，且平均分子量为80,000的羟丙基纤维素
变体2.熔融挤出物：阿利吉仑和HPC；
16mm挤出机，挤出物温度105-110℃
27mm挤出机，挤出物温度105-110℃
50mm挤出机，挤出物温度105-115℃
Figure BDA0000051839990000271
Figure BDA0000051839990000281
HPC＊：在10％w/w浓度下水粘度为300-600mPas且平均分子量为80,000的羟丙基纤维素
变体3.熔融挤出物：阿利吉仑和HPC；
16mm挤出机，挤出物温度105-110℃
27mm挤出机，挤出物温度105-110℃
50mm挤出机，挤出物温度105-115℃
Figure BDA0000051839990000282
Figure BDA0000051839990000292
HPC＊：在10％w/w浓度下水粘度为300-600mPas且平均分子量为80,000的羟丙基纤维素
实施例2：熔融挤出物：阿利吉仑半富马酸盐和PVP K30
变体1：16mm挤出机，挤出物温度110-120℃
Figure BDA0000051839990000293
Figure BDA0000051839990000301
溶出曲线参数
溶出介质：0.01N HCl
试验介质体积：500ml
方法：篮法(100rpm)
PVP K30＊：在10％w/w浓度下水粘度为5.5-8.5mPas且平均分子量为44,000-54,000的聚乙烯吡咯烷酮
变体2：16mm挤出机，挤出物温度110-120℃
Figure BDA0000051839990000302
Figure BDA0000051839990000311
溶出曲线参数
溶出介质：0.01N HCl
试验介质体积：500ml
方法：篮法(100rpm)
PVP K30＊：在10％w/w浓度下水粘度为5.5-8.5mPas且平均分子量为44,000-54,000的聚乙烯吡咯烷酮
变体3：16mm挤出机，挤出物温度110-120℃
Figure BDA0000051839990000312
Figure BDA0000051839990000321
溶出曲线参数
溶出介质：0.01N HCl
试验介质体积：500ml
方法：篮法(100rpm)
PVP K30＊：在10％w/w浓度下水粘度为5.5-8.5mPas且平均分子量为44,000-54,000的聚乙烯吡咯烷酮
实施例3：熔融挤出物：阿利吉仑半富马酸盐和HPMC 3cps16mm挤出机，挤出物温度110-120℃
Figure BDA0000051839990000322
Figure BDA0000051839990000331
实施例4：熔融挤出物：阿利吉仑半富马酸盐，PVP K-30和PVP XL16mm挤出机，挤出物温度105-115℃
Figure BDA0000051839990000332
PVP K30＊：在10％w/w浓度下水粘度为5.5-8.5mPas且平均分子量为44,000-54,000的聚乙烯吡咯烷酮
实施例5：熔融挤出物：阿利吉仑半富马酸盐
变体1：16mm挤出机，挤出物温度95-100℃
Figure BDA0000051839990000341
PVP K30＊：在10％w/w浓度下水粘度为5.5-8.5mPas且平均分子量为44,000-54,000的聚乙烯吡咯烷酮
变体2：16mm挤出机，挤出物温度95-100℃
Figure BDA0000051839990000342
Figure BDA0000051839990000351
实施例6：熔融挤出物：阿利吉仑和HPC16mm挤出机，挤出物温度95-100℃
Figure BDA0000051839990000352
HPC＊：在10％w/w浓度下水粘度为300-600mPas且平均分子量为80,000的羟丙基纤维素
溶出度试验
如下通过使用pH 4.5或1的桨法验证依照本发明制剂的溶出性质。
桨法装置由以下组成：由玻璃或其他惰性、透明材料制成的带盖容器；马达，和作为搅拌部件的由桨叶和桨轴构成的桨。容器局部浸没在任何大小适当的合适水浴中或者置于加热套中。水浴或加热套允许容器内温度在试验期间保持在37±0.5℃并且保持浴液恒定、平稳流动。装置、包括放置该装置的环境在内，除了因为流畅转动的搅拌部件外，任何部件不产生显著的移动、搅动或振动。在试验期间允许观察样品和搅拌部件的装置具有以下尺寸和容量：高为160mm至210mm，其内径为98mm至106mm。顶部边缘带有凸缘。所搭配的盖子可以用于延缓蒸发。
将桨轴定位，使其轴线的任意点距容器的垂直轴线都不超过2mm，并且平稳旋转且没有明显的摇摆。桨叶的垂直中心线穿过桨轴的轴线以便桨叶的底部与轴的底部平齐。在试验期间，桨叶和容器的内底之间的距离维持在25±2mm。金属或合适惰性的、坚硬的桨叶和桨轴构成单个实体。只要在试验期间保持装置牢固连接，就可以使用合适的两部分可拆卸的设计。桨叶和桨轴可以涂覆有合适的惰性包衣。在桨叶开始旋转前，将剂型单元沉到容器底部。可以将小的、活动的非反应性材料的部件如不超过几圈的螺线附着到会漂浮的剂型单元上。可以使用其他经过验证的下沉装置。
pH 6.8的篮法：
装置由以下组成：由玻璃或其他惰性、透明材料制成的带盖容器：马达，金属驱动轴；和圆柱形篮。容器局部浸没在任何大小适当的合适水浴中或者置于加热套中。水浴或加热套允许容器内温度在试验期间保持在37±0.5℃并且保持浴液恒定、平稳流动。装置、包括放置该装置的环境在内，除了因为流畅转动的搅拌部件外，任何部件不产生显著的移动、搅动或振动。在试验期间允许观察样品和搅拌部件的装置具有以下尺寸和容量：高为160mm至210mm，其内径为98mm至106mm。顶部边缘带有凸缘。搭配的盖子可以用于延缓蒸发。
将轴定位，使其轴线的任意点距容器的垂直轴线都不超过2mm，并且平稳转动且没有明显的摇摆。使用速度调节装置，选择轴的转速并且维持在100rpm。搅拌部件的轴和篮组件是不锈钢型316或等效物。在每次试验开始时，将剂型单元置于干燥的篮中。在试验期间，容器的内底和篮之间的距离维持在25±2mm。
将溶出介质＊(1L，除非另有说明)置于装置的容器中。使溶出介质平衡至37±0.5℃，移走温度计。将1个剂型(例如片或胶囊)置于装置中，小心地从剂型单元的表面除去气泡，取决于pH，迅速以75±3rpm或100±3rpm的速率运行该装置。在特定的时间间隔(例如10、20、30、45、60、90和120分钟)内，或者在所述的每一个时间点，从溶出介质表面和旋转桨叶尖之间的中间区域距容器壁不小于1cm取样(≥1m1)。[注意：用37℃的等体积新鲜溶出介质代替为了分析而取出的部分，或者在可以不必替换介质的情况下，在计算中校正体积的变化。在试验期间保持容器盖着盖子，并且在合适的时间检验该试验混合物的温度]。用合适的过滤器、例如0.45μmPVDF滤器(Millipore)过滤样品，并弃去该滤液的前几毫升(2-3毫升)。用HPLC或UV检测方法分析。用另外的剂型单元重复试验至少6次。
＊pH 4.5的溶出介质：1L缓冲水溶液，调至pH 4.5±0.05(将13.61g磷酸氢钾溶于750ml去离子水中并用去离子水稀释至1L，得到0.1M磷酸盐缓冲液)。
pH 1的溶出介质：除非另有说明，500mL 0.01M盐酸。
pH 6.8的溶出介质：1L缓冲水溶液，调至pH 6.8±0.05(将6.8g磷酸氢钾和0.9g氢氧化钠溶于1L去离子水中而得到0.05M磷酸盐缓冲液)。

Claims (33)

1.一种固体口服剂型，其包含单独的或与另一种活性剂组合的阿利吉仑或其可药用盐，其中阿利吉仑或其可药用盐可通过与任选的一种或多种制粒赋形剂进行熔融制粒而得到。
2.根据权利要求1的固体口服剂型，其中阿利吉仑的含量按该口服剂型的总重计为20％重量或更多。
3.根据权利要求1的固体口服剂型，其中阿利吉仑的含量按口服剂型的总重计为20至80％、例如30至70％、例如40至60％、特别是40至55％、例如44至52％重量。
4.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中阿利吉仑或其可药用盐的含量为每单位剂型75mg至300mg游离碱。
5.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中阿利吉仑是半富马酸盐形式，并且含量为每单位剂型约83mg、约166mg或约332mg。
6.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中阿利吉仑可通过与一种或多种聚合物熔融制粒得到。
7.根据权利要求6的固体口服剂型，其中所述聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮或纤维素的聚合物。
8.根据权利要求7的固体口服剂型，其中所述聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
9.根据权利要求6的固体口服剂型，其中所述聚合物是羟丙基纤维素。
10.根据权利要求6至9中任一项的固体口服剂型，其中阿利吉仑与聚合物的比率为80∶20至98∶2，优选为85∶15至96∶4。
11.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中阿利吉仑的含量按可通过熔融颗粒得到的颗粒总重计为60至100％、例如75至100％、例如80至100％、例如85％至100％重量。
12.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中所述剂型还包含填充剂，所述填充剂的量优选为该剂型的12至45％重量。
13.根据权利要求12的固体口服剂型，其中所述填充剂是微晶纤维素。
14.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中所述剂型还包含崩解剂，所述崩解剂的量优选为该剂型的5至30％重量。
15.根据权利要求14的固体口服剂型，其中所述崩解剂是交联聚维酮。
16.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中所述剂型还包含润滑剂，所述润滑剂的量优选为该剂型的0.5至4％重量。
17.根据权利要求16的固体口服剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
18.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中所述剂型还包含助流剂，所述助流剂的量优选为该剂型的0.1至1.0％重量。
19.根据权利要求18的固体口服剂型，其中所述助流剂是aerosil 200。
20.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中所述剂型还包含缬沙坦或其可药用盐。
21.根据权利要求20的固体口服剂型，其中阿利吉仑或其可药用盐与缬沙坦或其可药用盐物理分离。
22.根据权利要求20或21的固体口服剂型，其是双层片剂形式，包含含有阿利吉仑或其可药用盐的层和含有缬沙坦或其可药用盐的层。
23.根据权利要求20至22中任一项的固体口服剂型，其中缬沙坦或其可药用盐可通过滚压以颗粒形式得到。
24.根据权利要求20至23中任一项的固体口服剂型，其中缬沙坦或其可药用盐的含量为每单位剂型75至350mg游离酸。
25.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭。
26.一种用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项的固体口服剂型。
27.根据权利要求1至25中任一项的固体口服剂型在制备用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭的药物中的用途。
28.用于制备根据任何前述权利要求的固体口服剂型的方法，所述方法包括以下步骤：将阿利吉仑或其可药用盐和任选的一种或多种制粒赋形剂熔融挤出；任选地与可药用添加剂混合；以及任选地将最终掺和物压制成片。
29.根据权利要求28的方法，其还包括在压制成片之前添加另外的活性成分、例如缬沙坦的颗粒的步骤。
30.用于制备根据任何前述权利要求的固体口服剂型的方法，所述方法包括以下步骤：
(a’)将阿利吉仑或其可药用盐和任选的一种或多种制粒赋形剂熔融挤出，形成阿利吉仑颗粒；
(b’)将另外的活性成分、例如缬沙坦制粒；
(c’)将各颗粒过筛；
(d’)任选地将各颗粒与外相赋形剂混合；以及
(e’)将两种颗粒一起压制，从而形成双层片剂。
31.根据权利要求28至30中任一项的方法，其包括以下步骤：
(a)将阿利吉仑或其可药用盐和任选的一种或多种制粒赋形剂掺和，得到预掺和的材料；
(b)将预掺和的材料过筛，得到经筛分的材料；
(c)将经过筛的材料掺和，得到经掺和的材料；
(d)将经掺和的材料熔融挤出，得到挤出物；
(c)将挤出物冷却；
(d)将经冷却的挤出物研磨；
(e)任选地将经研磨的挤出物与一种或多种可药用赋形剂掺和，形成最终的经掺和的材料；
(h)任选地将最终掺和物压制成片；以及
(i)任选地涂敷薄膜包衣以便获得薄膜包衣片剂。
32.根据权利要求31的方法，其中所述挤出物的温度(步骤d)为95℃或更高、例如100℃或更高、例如110℃或更高、例如95℃至130℃，特别是100℃至120℃、例如105℃至115℃。
33.根据权利要求30至32中任一项的方法，其中所述整个方法是连续的方法。
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