JP2010508370A - ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形 - Google Patents
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Abstract
Description
今般、驚くことに、以下に具体的に示される、むしろ特殊な条件下で得ることができるヘミフマル酸アリスキレンの新規な結晶形を見出すことができた。これらの結晶形は所望の改良された特性を示す。
これらの図面(これらも本発明の特定の実施形態の開示の一部である)は次のことを示す(括弧内のパラメーターは実施例1の前の表のものに加えて示す)。
本発明の好ましい種々の結晶形の関係の全体像は、図12に示されている変換スキームで表される。
ここで、実施例5に示されている結晶のパラメーターはまた、この溶媒和物形SDのさらに好ましい種類を特徴付ける。
本発明はまた、本明細書に記載されている結晶形の製造方法、ならびにこのような方法によって得ることができる(好ましくは、得られた)結晶形に関する。
より一般には、変形Aは、SAから溶媒をゆっくり乾燥させることによって得ることができる。
より一般には、変形Bは、溶媒形SBから、例えばまさに記載されている条件下で乾燥させることによって得ることができる。
溶媒形SBは、例えば、濾過および乾燥工程を省くこと以外は、変形に関して上記された通りに得ることができる。
溶媒形SCは、ヘミフマル酸アリスキレンのイソプロパノール溶液から、貧溶媒としてヘプタンを用いて沈殿させることによって得ることができる。
溶媒形SD’は、ヘミフマル酸アリスキレンのエタノール溶液から、貧溶媒としてヘプタンを用いて沈殿させることによって得ることができる。
溶媒形タイプIIは、変形Aおよび/または非晶質ヘミフマル酸アリスキレンから、それをtert−ブチルメチルエーテル雰囲気下で維持することによって得ることができる。
溶媒形タイプIII(溶媒形SDに相当)は、変形Aから、それをジオキサン、テトラヒドロフランおよび/または酢酸エチル雰囲気下で維持することによって得ることができる。
溶媒形タイプIVは、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンから、それをアセトニトリル雰囲気下で維持することによって得ることができる。
溶媒形Vは、変形Aから、それをペンタノール雰囲気下で維持することによって、かつ/または非晶質ヘミフマル酸アリスキレンから、それをn−ブタノール、2−プロパノール、1−ヘキサノールもしくはエタノール雰囲気下で維持することによって得ることができる。
溶媒形タイプVIは、変形Aから、それをエタノールおよび/またはメタノール雰囲気下で維持することによって得ることができる。
シクロヘキサンまたはn−ヘプタン中では、結晶性変形A、変形Bおよび非晶質ヘミフマル酸アリスキレンに変化は見られない。
非晶質材料は、例えばエタノール溶液から慣用の条件下で噴霧乾燥させ、好ましくはその後、得られた材料を例えば20ミリバール、30℃でさらに乾燥させることによって得ることができる。
(a)高血圧症(悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、孤立性収縮期、またはその他の続発型のいずれも)、うっ血性心不全、腎機能不全または不全、特に、慢性腎不全、経皮経管血管形成術後の再狭窄および冠動脈バイパス術後の再狭窄;
(b)アテローム性動脈硬化症、腎症、腎不全、例えば、慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞、特に、心筋梗塞(MI)後の生存、冠動脈性心疾患、例えば、狭心症(不安定型または安定型のいずれも)、高齢者高血圧症、家族性異脂肪症性高血圧症、コラーゲン形成の増加、繊維症および高血圧症後のリモデリング(組合せの抗増殖性作用)、高血圧症を伴う、または伴わない全てのこれらの疾患または状態;
(c)高血圧症を伴う、または伴わない内皮機能不全、または末梢血管疾患;
(d)高脂血症、高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症;
(e)緑内障;
(f)II型糖尿病(インスリン抵抗性)
(g)代謝症候群(X症候群とも呼ばれる;下記基準の少なくとも3つを満たすときに存在する:1)腹囲が、男性では102cmを超える、女性では88cmを超えること;2)空腹時血漿HDL−C(高密度脂質コレステロール)が、男性では40mg/dlを超える、女性では50mg/mlを超えること;3)空腹時血漿トリグリセリドが150mg/dlを超えること;4)血圧が130/85mmHgを超えること;および5)グルコース調節障害/インスリン抵抗性=空腹時血漿グルコースが100mg/dl以上であること(J. Am. Med. Assoc. 285(3), 2486-97 (1991)参照);
(h)(f)および/または(g)に記載されている状態から生じる疾患、例えば、炎症、高血圧、高トリグリセリドレベル、内臓脂肪、一般に肥満、易血栓状態(例えば、繊維素溶解障害および/または凝固促進)、低HDL−Cレベル、高血糖レベル、特に、グルコース不耐性、神経障害、網膜症、腎症、心血管障害および糖尿病;ならびに
(i)左心室肥大、認知障害、例えば、アルツハイマー病、卒中、頭痛および慢性心不全
からなる群から選択される疾患または状態の予防および処置に使用可能である。
(i)HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(ii)アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(iii)カルシウムチャネル遮断薬(CCB)またはその薬学的に許容される塩、
(iv)アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(vi)デュアルアンギオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(vii)エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(viii)アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)またはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿薬またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される組成物とともに作製され得る。
好ましいステロイド系アルドステロン拮抗薬はエプレレノン(eplerenone)またはスピロノラクトン(spironolactone)である。
好ましいエンドセリン拮抗薬としては、例えば、ボセンタン(bosentan)(EP526708A参照)、さらに、テゾセンタン(tezosentan)(WO96/19459参照)、または各場合においてその薬学的に許容される塩がある。
利尿薬としては、例えば、クロロチアジド(chlorothiazide)、メチクロチアジド(methylclothiazide)およびクロロサリドン(chlorothalidon)からなる群から選択されるチアジド誘導体があり、特に、ヒドロクロロチアジド(hydrochlorothiazide)である。
好ましい実施形態では、本発明の固体経口投与形は、添加剤として増量剤に加えて崩壊剤を含む。
好ましい実施形態では、本発明の固体経口投与形は、添加剤として増量剤および崩壊剤に加えて滑沢剤を含む。
好ましい実施形態では、本発明の固体経口投与形は、添加剤として増量剤、崩壊剤および滑沢剤に加えて流動促進剤を含む。
好ましい実施形態では、本発明の固体経口投与形は、添加剤として増量剤、崩壊剤、滑沢剤および流動促進剤に加えて結合剤を含む。
結合剤、特にPVP K30の好ましい量は、単位投与形当たり約3〜4重量%の範囲である。
崩壊剤、特にクロスポビドンの好ましい量は、単位投与形当たり約13.5〜15重量%の範囲である。
流動促進剤、特にコロイド二酸化ケイ素の好ましい量は、単位投与形当たり約0.4〜0.6重量%の範囲である。
フィルムコーティング剤、特にHPMC 3cpsの好ましい量は、単位投与形当たり約4〜7mg/cm2の範囲である。
アリスキレンおよび添加剤の好ましい量は、さらに実施例で示される。
非コーティング単位投与形の総重量内の結合剤の量は、好ましくは単位投与形当たり2〜5重量%、最も好ましくは3〜4重量%である。
非コーティング単位投与形の総重量内の崩壊剤の量は、好ましくは単位投与形当たり0〜20重量%、最も好ましくは13.5〜16重量%である。
非コーティング単位投与形の総重量内の滑沢剤の量は、好ましくは、ステアリン酸Mgでは、単位投与形当たり0.2〜5重量%、最も好ましくは0.8〜1.5重量%である。
フィルムコーティング剤、特にHPMC 3cpの好ましい量は、単位投与形当たり約4〜約7mg/cm2である。
アリスキレンと崩壊剤の重量比は、好ましくは約2:1〜約4:1、より好ましくは約2.5:1〜約3.7:1の範囲である。最も好ましくは、この重量比は約3.1:1である。
アリスキレンと流動促進剤の重量比は、好ましくは約75:1〜約125:1、より好ましくは約80:1〜約90:1の範囲である。最も好ましくは、この重量比は約83.3:1である。
アリスキレンと滑沢剤の重量比は、好ましくは約25:1〜約63:1、より好ましくは約30:1〜約50:1の範囲である。最も好ましくは、この重量比は約30:1である。
・該湿式造粒は造粒中にヘミフマル酸アリスキレンの嵩を減じること;
・薬剤物質の品質変化の影響が最小となること;
・単位投与形当たり46重量%を超える高い薬剤負荷が容易に達成できること;
・十分な硬度、破砕耐性、崩壊時間、溶解速度などを有する錠剤の形成が可能となること;
・薬剤物質の粘着傾向および不十分な流動性が最小まで軽減されること;
・DPの堅牢な製造方法が達せられること;
・再現性あるDP性能が得られる製剤および加工のスケールアップが達せられること;および
・合理的な保存期間を達成するに十分な安定性が達せられること。
本発明は同様に、本明細書で上記したような固体経口投与形の製造方法に関する。このような固体経口投与形は、上記で定義された成分を適当な量で後処理して単位投与形を形成することによって製造することができる。
1)本発明の結晶形と添加剤を混合し、該成分を、造粒液を用いて造粒すること;
2)得られた顆粒を乾燥させること;
3)該乾燥顆粒を外相賦形剤と混合すること;
4)得られた混合物を打錠して固体経口投与形をコア錠剤として形成すること;および
5)場合により、コア錠剤をコーティングしてフィルムコーティング錠剤を形成すること
を含む方法を提供する。
上記のように、コア錠剤を、次に、場合によりフィルムコーティングしてもよい。
本発明は特に、請求項、特に従属請求項に示されている実施形態に関する。よって、これらの請求項は出典明示により本明細書の一部とされる。
本発明は特に実施例で例示され、また、実施例で呼称される新規な結晶形、およびそれらの使用、およびその製造方法に関する。
DSC=示差走査熱量測定
TG=TGA=熱重量分析(分析)
XRPD=X線粉末回折
表1:用いた方法および条件の表(特に断りのない限り)
40gのSPP100塩基を51gのエタノールALIに溶解させる。35℃のエタノールALI中、フマル酸の溶液(2g/46g)を、室温下20分で塩基に滴下する。この溶液を加熱し、エタノールの一部を、SPP/EtOH比が1/0.9となるまで蒸留する。次に、50℃で30gのアセトニトリルを1.7gのエタノールとともに加え、EtOH/CH3CN比を40/60に調整する。さらに98gのアセトニトリルを、37℃を超える温度で加え、CH3CN/EtOH比を87/13とする。この溶液に37℃にて、0.5mlのSPP100変形A懸濁液(例えば、実施例10 f)(iv)の場合のような平衡実験から得られる)を播種し、200分で37℃から17℃まで冷却する。この懸濁液を20分攪拌した後、40分で17℃から37℃まで加熱し、10分攪拌する。この懸濁液を200分で37℃から17℃まで冷却し、20分攪拌し、40分で17℃から37℃まで加熱する。攪拌下で10分後、この懸濁液を200分で22℃まで冷却し、20分攪拌する。この懸濁液を留去し、20℃で115gのCH3CNを加える。この懸濁液を180分で3℃まで冷却し、濾過する。この固体を母液の一部で洗浄し、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶変形Aを得る。
この形態はアセトニトリル/エタノール混合物中で得られた溶媒和物形SAの乾燥製品である(実施例2)。
変形Aのバッチは下記のピーク(図1に対する説明に示されている条件下):ピーク(°2θ):6.0、7.3、8.6、9.2、9.9、15.0、17.2および17.9、例えば、より詳しくは、6.0、7.3、8.6、9.2、9.9、15.0、17.2、17.9、19.2、19.7、20.1を有するX線回折図を示す。例えば、バッチは図1に示されるX線回折図を示す。
この目的は、SPP100ヘミフマル酸塩の結晶性形態に対する保存条件の影響を評価することである。この目的で、2つの異なる実験を行った。最初のものは、SPP100ヘミフマル酸塩変形Aを窒素流に曝し、種々の時点で相当するXRPD図を記録することからなる。第二の実験では、結晶性変形Aに対する相対湿度の影響をXRPD測定により決定する。対応する結果を以下の表にまとめた。
乾燥前の変形Aの溶媒和物形を、懸濁液(CH3CN/EtOH 87/13 w/w)が濾過されないこと以外は、実施例1に記載の通りに得る。
溶媒和物SAのバッチは下記のピーク(図4に対する説明に示されている条件下):ピーク(°2θ):4.5、5.9、7.1、14.8、16.8、18.0、19.1および20.7、例えば、より詳しくは、4.5、5.9、7.1、8.6、9.1、11.0、11.2、13.2、14.2、14.8、15.2、16.0、16.4、16.8、18.0、19.1、19.7、20.7、21.4、22.4、22.6を有するX線回折図を示し、例えば、バッチは図4に示されるXRPDを示す。
この結晶形は、55℃で281gのエタノールALIに溶解させた150gのSPP100ヘミフマル酸塩から得られる。この溶液に、1125gのCH3CNを滴下し、この溶液を37℃で30分放置する。この溶液を35℃に冷却したところ、1時間後に溶液に若干の曇りが出る。この溶液(CH3CN/エタノール比=80/20 w/w)を200分で20℃まで冷却し、この懸濁液を室温で放置する。物質が結晶化した後、この懸濁液を濾液し、この固体を40℃、10ミリバール下で2日間乾燥させ、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶変形Bを得る。
この形態、変形Bは、アセトニトリル/エタノール混合物中で得られた溶媒和物形SBの乾燥製品である(実施例2)。
変形Bのバッチは、下記のピーク(図2に対する説明に示されている条件下):ピーク(°2θ):3.8、6.5、7.7、8.0、15.6および17.4、例えば、より詳しくは、3.8、6.5、7.7、8.0、13.8、14.5、15.6、17.4を有するX線回折図を示し、例えば、バッチは図2に示されるXRPDを示す。
乾燥前の変形の溶媒和物形を、懸濁液(CH3CN/EtOH 80/20 w/w)が濾過されないこと以外は、実施例3に記載の通りに得る。
溶媒和物SBのバッチは、下記のピーク(図5に対する説明に示されている条件下):ピーク(°2θ):6.7、7.2、8.0、12.2、15.6、16.9、17.3および18.3、例えば、より詳しくは、3.7、6.1、6.4、6.7、7.2、8.0、10.0、11.1、12.2、15.6、16.9、17.3、18.3、18.7、19.5を有するX線回折図を示し、例えば、バッチは図5に示されるXRPDを示す。
特性決定:構造上、溶媒和物形SCおよびSDは単結晶X線回折により特徴付けられる。これらの単結晶を、貧溶媒としてヘプタンを用いて成長させる。SPP100ヘミフマル酸塩のイソプロパノールおよびエタノール溶媒和物は、それぞれイソプロパノールまたはエタノール溶液から、貧溶媒ヘプタンを用いて沈殿させることによって小針状結晶として成長し得る。データの質がより良いことから、エタノール/ヘプタンから得られたエタノール溶媒和物形(すなわちSD、実施例9に述べられている形態Dに相当する)だけを詳細に考察する。しかし、これらのデータから、イソプロパノール溶媒和物(すなわち、SC)がエタノール溶媒和物(貧溶媒としてヘプタンを用いる場合)と同型構造であるという結論が導くことができる。溶媒和物SDは化学量論的には、SPP100分子1個、フマル酸基1/2個および溶媒分子3個からなる。
非晶質SPP100ヘミフマル酸塩は、400gのエタノールALI中、100gのSPP100の溶液を噴霧乾燥させることによって得る。噴霧乾燥の後に約80gの非晶質SPP100ヘミフマル酸塩が得られる。この固体を30℃、20ミリバール下で乾燥させ、窒素雰囲気下で保存する。
a)DSC試験
装置:Perkin Elmer pan:219-041、温度範囲:10℃〜140℃
非晶質SPP100ヘミフマル酸塩のガラス遷移は約60℃で見られる。ΔH融解変化は概算でΔcp=0.5J/g℃として見出せる。
非晶質ヘミフマル酸アリスキレンのバッチは図3に示されるX線回折図を示す。有意なピークは認められない。
結晶変形(=形態)AおよびB/乾燥で得られた結果は、下記の表および説明にまとめられる形態を特徴とする。
A)一般分析データ
プロトンおよび13C NMRデータならびにIRおよび元素分析データにより、ヘミフマル酸アリスキレンの構造を確認する(詳細は示さず)。
約100mgの材料を密閉ガラスアンプルに入れる。25℃で平衡化した後、このアンプルを100mlの水の中で割る。溶解中に生じた熱を測定し、3回測定した平均値を表9に示す。
表9:
(i)変形A中の変形B
XRPD:SPP100ヘミフマル酸塩はXRPDで同定:変形Bは、4%を超える検出限界(LOD)で、SPP100ヘミフマル酸塩変形Aとの混合物中で検出可能である。
変形Bは、FT−IR法にて1465cm−1領域のバンドを用い、変形Aから区別可能である。しかしながら、変形Aおよび変形BのFT−IRスペクトル間には著しい類似性がある。
変形Bは、FT−Ramanにより変形Aから区別可能である。しかしながら、変形Bには、変形AのFT−RAMANスペクトルとの比較における典型的なバンドが存在しない。
XRPD:XRPDによるSPP100ヘミフマル酸塩非晶質の含量:SPP100ヘミフマル酸塩の非晶質含量の定量はX線粉末回折(XRPD)により可能である。FT−IRおよびFT−RAMAN分光法:FT−IRおよびT−RAMANスペクトルは、非晶質SPP100ヘミフマル酸塩材料とSPP100ヘミフマル酸塩変形Aとの間で有意な差が存在せず、定量法を開発した。
この結晶形は、エタノール/アセトンの溶媒混合物からの平衡化によって得られ、変形Aと、アセトンとの反応反応(シッフ塩基の形成)によって得られた分解産物の間の混合物に相当する。よって、ここではこれ以上考察を行わない。他のケトン(例えば、メチルエチルケトン、5−ノナノン、シクロヘキサノン)を用いた場合も、化学反応生成物(おそらくこれもシッフ塩基)が見られる。
形態Dは、テトラヒドロフラン中での結晶化(平衡化および乾燥)により得られ、実施例11 a)(i)の、いわゆる溶媒和物タイプIIIの基に相当する。
200mg〜700mgの間の薬剤物質を水浴中、所定の温度±0.1℃で少なくとも24時間、0.5〜1mlの溶媒で平衡化する。平衡化した後、これらの溶液を濾過する。固体部分をXRPD(X線粉末回折)によって調べる。
//は、物質が溶解し過ぎるため行わなかった。
+は、変化が検出
−は、変化は検出されない
注釈:アセトニトリル、シクロヘキサンおよびn−ヘプタン中での平衡化は変形Aの変換を示さない。
a)変形Aと類似の溶媒和物形:
(i)タイプIII(結晶形Dに相当する) この結晶性形態は、25℃、ジオキサン中、およびテトラヒドロフラン中で平衡化された変形Aから得られる。これはまた、25℃、THF雰囲気下で維持した非晶質材料からも得ることができる。XRPD図は、低θで分解の良いピークの存在を伴った適切な結晶性を示す。タイプIIIのバッチは、下記のピーク(°2θ):5.4、7.4、8.7、9.1、10.3、15.4、16.0および18.2、例えば、より詳しくは、5.4、7.4、8.7、9.1、10.3、11.3、11.7、12.3、14.2、15.1、15.4、16.0、16.6、17.8、18.2、19.4、19.9、20.2を有するX線回折図(図6に対する説明に示されている条件下);例えば、図6に示されるXRPDを示す。
(i)タイプI:この溶媒和物は、室温、酢酸エチルまたは酢酸メチルの溶媒蒸気下で非晶質材料から結晶化させることにより得られる。XRPD図は極めて低い結晶性を示し、変形Bといくらかの類似性を示す。タイプIのバッチは、下記のピーク:ピーク(°2θ):6.5、8.0、14.6および15.5を有するX線回折図(図8に対する説明に示されている条件下);例えば、図9に示されるXRPDを示す。
表11:非晶質材料の溶媒蒸気下での維持から得られた結果
以下の医薬製剤の製剤例は、湿式造粒製造工程で、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形A(変形A)とともに有効成分である出発材料を用いて製造したものである。
Claims (42)
- ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形(この「結晶形」には溶媒和物形が含まれる)。
- 80〜110℃の範囲の融解温度を有する、請求項1に記載の結晶形。
- 90〜105℃の範囲の融解温度を有する、請求項1に記載の結晶形。
- 2θ+/−0.3°:6.0、7.3、8.6、9.2、9.9、15.0、17.2および17.9において得られる主要ピークを示すX線粉末回折図を特徴とする、変形Aと呼ばれる請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶形。
- 2θ+/−0.3°:6.0、7.3、8.6、9.2、9.9、15.0、17.2、17.9、19.2、19.7、20.1においてピークとして得られるX線粉末回折図を特徴とする、変形Aと呼ばれる請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶形。
- 好ましくは10K/分の加熱速度において90〜100℃、特に96〜98℃の範囲の融点を有する、請求項4〜6のいずれか一項に記載の結晶形。
- ヘミフマル酸アリスキレンの総量に対して20重量%、好ましくは30重量%以上、特に40重量%以上の純度を有する、請求項4〜7のいずれか一項に記載の結晶形。
- ヘミフマル酸アリスキレンの総量に対して50重量%以上の純度を有する、請求項4〜7のいずれか一項に記載の結晶形。
- 加えて、下記の特性:
アセトニトリル:エタノールの比が80:20〜99:1、より好ましくは85:15〜90:10、特に87:13の範囲の溶液から、15〜40℃の範囲の温度で、次いで、好ましくは変形Aの種結晶を加えた後に(例えば37℃)、37℃から17℃に冷却し、再び37℃に加温し、この冷却と加温を繰り返し、その後、22℃に冷却し;溶媒を留去し;ヘミフマル酸アリスキレンとアセトニトリルの重量比約8:23でアセトニトリルを加え、約20℃で維持し、約0〜5℃、例えば3℃に冷却し、濾過および洗浄(好ましくは母液で)を行った後に乾燥させて得ることができること;および/または
融解エンタルピーが10K/分の加熱速度において29±7(標準偏差)J/gの範囲であること
の1以上、好ましくは1つまたは2つを有する、請求項4〜9のいずれか一項に記載の結晶形。 - 2θ+/−0.3°:3.8、6.5、7.7、8.0、15.6および17.4において得られる主要ピークを示すX線粉末回折図を特徴とする、変形Bと呼ばれる請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶形。
- 2θ+/−0.3°:3.8、6.5、7.7、8.0、13.8、14.5、15.6、17.4においてピークとして得られるX線粉末回折図を特徴とする、変形Bと呼ばれる請求項1〜3または11のいずれか一項に記載の結晶形。
- 好ましくは10K/分の加熱速度において、95〜105℃、特に99〜102℃の範囲の融点を有する、請求項11〜13のいずれか一項に記載の結晶形。
- 20重量%、好ましくは30重量%以上、特に40重量%以上の純度を有する、請求項11〜14のいずれか一項に記載の結晶形。
- 50重量%以上の純度を有する請求項11〜15のいずれか一項に記載の結晶形。
- 総ヘミフマル酸アリスキレンに対して90重量%以上、好ましくは95重量%以上の純度を有する、請求項11〜16のいずれか一項に記載の結晶形。
- 加えて、下記の特性:
アセトニトリル:エタノールの重量比(w/w)が90:10〜75:25(例えば80:20)の範囲の溶液から、15〜40℃の範囲の適当な温度で、例えば37℃から35℃に冷却し、特に曇りが生じた後にはさらに20℃まで引き下げてヘミフマル酸アリスキレンを結晶化させ、濾過し、例えば、40℃、10ミリバール下で真空乾燥させて得ることができること;および/または
融解エンタルピーが10K/分の加熱速度において56±8(標準偏差)J/gの範囲であること
の1以上、好ましくは1つまたは2つを有する、請求項11〜17のいずれか一項に記載の結晶形。 - 濾過および乾燥工程が省かれていること以外は請求項10に記載のように得ることができる、請求項19に記載の結晶形。
- 濾過および乾燥工程が省かれていること以外は請求項18に記載のように得ることができる、請求項21に記載の結晶形。
- 請求項4〜10のいずれか一項に記載のような変形Aから、ジオキサン、テトラヒドロフランおよび/または酢酸エチル雰囲気下でそれを維持することによって得ることができる、請求項23に記載の結晶形。
- 非晶質ヘミフマル酸アリスキレンから、アセトニトリル雰囲気下でそれを維持することによって得ることができる、請求項25に記載の結晶形。
- 請求項4〜10のいずれか一項に記載のような変形Aから、エタノールおよび/またはメタノール雰囲気下でそれを維持することによって得ることができる、請求項27に記載の結晶形。
- 酢酸エチルおよび/または酢酸メチル雰囲気下でそれを維持することによって非晶質材料から結晶化させることにより得ることができる、請求項29に記載の結晶形。
- 請求項4〜10のいずれか一項に記載の変形Aから、および/または非晶質ヘミフマル酸アリスキレンから、tert−ブチルメチルエーテル雰囲気下でそれを維持することによって得ることができる、請求項31に記載の結晶形。
- 請求項4〜10のいずれか一項に記載の変形Aからペンタノール雰囲気下でそれを維持することによって、および/または非晶質ヘミフマル酸アリスキレンからn−ブタノール、2−プロパノール、1−ヘキサノールまたはエタノール雰囲気下でそれを維持することによって得ることができる、請求項33に記載の結晶形。
- ヘミフマル酸アリスキレンのイソプロパノール溶液から、貧溶媒としてヘプタンを用いて沈殿させることによって得ることができる、SC型と呼ばれる溶媒和物である、請求項1に記載の結晶形。
- ヒトの処置(この用語は治療および/または予防を含む)に用いるための、特に、AT1受容体を遮断することによって調節可能な温血動物における疾患の処置に用いるための、請求項1〜36のいずれか一項に記載の結晶形。
- AT1受容体を遮断することによって調節可能な温血動物における疾患の処置に有用な医薬製剤の製造のための、請求項1〜36のいずれか一項に記載の結晶形の使用。
- AT1受容体を遮断することによって調節可能な温血動物における疾患の処置に有用な医薬製剤の製造のための方法であって、請求項1〜36のいずれか一項に記載の結晶形と少なくとも1種類の薬学的に許容される担体材料を混合することを含む、方法。
- 請求項1〜36のいずれか一項に記載の結晶形と薬学的に許容される担体材料を含む、医薬製剤。
- ヒトにおいてAT1受容体を遮断することによって調節可能な疾患の処置に用いるための、請求項40に記載の医薬製剤。
- 処置を必要とする温血動物、特に、処置を必要とするヒトのAT1受容体を遮断することによって調節可能な疾患の処置方法であって、請求項1〜36のいずれか一項に記載の結晶形を該疾患の予防および/または処置に有効な量で投与することを含む、方法。
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