KR20090083918A

KR20090083918A - 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20090083918A
Application number: KR1020097011654A
Authority: KR
Inventors: 프랑크 스토바써; 스테파니 모니에
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-11-07
Filing date: 2007-11-05
Publication date: 2009-08-04
Also published as: AU2007323465A1; MX2009004885A; RU2009121651A; PE20121179A1; CO6180428A2; ECSP099385A; CN101594857A; NO20092102L; JP2010508370A; CA2668828A1; CL2007003194A1; US8119841B2; AU2007323465B2; PE20081157A1; MA30921B1; MY148758A; WO2008061622A1; TN2009000174A1; GT200900116A; AR063560A1

Abstract

본 발명은 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정 형태 및 이와 관련된 다양한 실시양태, 예를 들어 제약 제제, 상기 결정 형태의 제조 방법, 제약 용도 등에 관한 것이다. 상기 결정 형태는 특히 이로운 특성, 예를 들어 혈압 강하 제약 제제 등의 제조에 유용한 특성을 갖는다.

알리스키렌, 결정 형태, 고혈압

Description

알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정질 형태 {CRYSTALLINE FORMS OF ALISKIREN HEMIFUMARATE}

본 발명은 알리스키렌(aliskiren) 헤미푸마레이트의 신규 결정 (용매화물 포함) 형태 및 이를 포함하는 제약 제제, 그의 제조 방법, 뿐만 아니라 다양한 질환 및 장애의 치료에서의 상기 결정 형태 또는 제제의 용도, 및 하기 상세히 제공된 관련 발명 실시양태에 관한 것이다.

레닌-안지오텐신 시스템 (RAS)은 혈압 (BP)의 조절 및 부피 항상성에서 중요한 역할을 한다. 레닌은 순환하는 부피와 혈압의 감소에 반응하여 신장에서 분비되고, 기질인 안지오텐시노겐을 절단하여 비활성 데카펩티드 안지오텐신 I (Ang I)을 형성한다. Ang I은 폐, 신장 및 다른 기관에서 안지오텐신 전환 효소 (ACE)에 의해 전환되어 활성 옥타펩티드 Ang II을 형성한다. Ang II는 혈관 수축을 유도하는 세포 수용체와 상호작용하여, 부신 수질 및 접합전 신경 말단으로부터 카테콜아민을 방출한다. 이는 또한 알도스테론 분비 및 나트륨 재흡수를 촉진한다. 또한, Ang II는 레닌 방출을 억제하여, 시스템으로의 음성 되먹임을 제공한다. Ang II는 다양한 수준에서 (예를 들어, 혈관구조, 교감 신경계, 부신 피질 및 부신 수질) 작용하여 혈관 저항성 및 BP를 증가시킨다.

RAS는 다양한 수준에서 차단될 수 있다. 안지오텐신 II 수용체 차단제는 Ang II 및 AT₁ 수용체 간의 상호작용을 억제함으로써 RAS에 대해 작용한다. ACE 억제제는 Ang I의 Ang II로의 전환을 차단하고, 브라디키닌을 상승작용시킨다. 레닌 억제제는 캐스케이드에서 ACE 억제제보다 더 이른 점에서 RAS를 차단하고, RAS의 구성성분에 대해 상이한 효과를 가진다. 레닌 억제제를 투여한 후에는, Ang I 및 Ang II 둘 모두의 형성이 차단되며, 이에 의해 ACE 및 비-ACE 경로에 의해 안지오텐신 펩티드의 형성이 방지된다. RAS에 대한 이들 효과는 고혈압 및 심혈관계 질환에서 레닌 억제의 연구에 약물학적 원리를 제공하고, 알리스키렌 (SPP100, SPP100A 또는 SPP100B)은 인간 레닌의 강력하고 선택적인 억제제이다. SPP100A (히드로클로라이드 염)는 인간 레닌의 강력한 시험관내 억제를 나타내었다 (IC50 = 0.6 nM).

생체내에서, 심각한 나트륨-결핍 명주원숭이에 의한 여러 연구에서 경구 또는 정맥내 둘 모두로 투여된 SPP100은 혈장 레닌 활성의 완전한 억제, 평균 동맥압의 지속적인 감소, 및 활성 및 총 레닌의 혈장 농도의 유의한 증가를 야기시켰다.

4주 지속시간의 보행 혈압 모니터링에 대한 알리스키렌 및 로사르탄의 효과의 용량 범위 연구를 경도 내지 중등도 고혈압이 있는 환자에서 수행하였다. 알리스키렌 75 mg 내지 300 mg의 투여량 범위에서 혈압의 용량 의존적 감소가 관찰되었다.

NYHA 클래스 II-IV 심부전증 및 LVEF < 35%를 갖는 환자에서 안전성, 관용 성, BNP (뇌 나트륨 이뇨 펩티드) 및 RAAS (레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템) 호르몬에 대한 알리스키렌 대 라미프릴의 효과를 비교하는 공개 무작위 예비 연구를 수행하였다. 어떠한 군에서도 호르몬 파라미터에 대한 유해한 효과가 주목되지 않았다. 알리스키렌 군 및 라미프릴 군 둘 모두에서 감소된 안지오텐신 II 수준에 대한 경향이 관찰되었다. PRA는 알리스키렌 군에서 억제되고, 라미프릴 군에서 증가되었으며, 이는 PRA에 대한 레닌 및 ACE 억제의 상이한 효과와 일치하였다.

레닌 억제제 알리스키렌 (INN 명칭)은 화학적으로 하기 화학식 I의 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드이다.

상기 화합물 및 그의 제조는 제EP 678503 A호에 구체적으로 개시되어 있다.

활성 성분 알리스키렌은 제EP 678503 A호에 구체적으로 기재된 유리 염기이며, 이는 위치 5에 1개의 염기성기인 아미노기를 갖는다. 상기 기는 9.79의 pKa를 가지므로, 산과 염을 형성할 수 있다.

제EP 678503 A호에는 알리스키렌의 특정 염으로서 히드로클로라이드 염 (실시예 137) 및 헤미푸마레이트 염 (실시예 83)이 개시되어 있다. 결정질 형태에 대 한 개시는 없다.

정제 또는 캡슐로서의 알리스키렌과 같은 약제의 경구 투여는 비경구 투여, 예컨대 i.v. 또는 i.m.보다 특정 장점을 갖는다. 통증이 있는 주사가능한 제형에 의한 치료를 필요로 하는 질환은 경구 투여 형태에 의해 치료될 수 있는 상태보다 더 심각한 것으로 고려된다. 그러나, 비경구 제형은 대부분의 경우 의사 또는 의료보조인에 의해 투여되어야 하는 반면, 경구 제형이 갖는 주요 장점은 자가 투여에 대한 적합성이다.

알리스키렌 헤미푸마레이트는 제제화하기 어렵다. 전형적으로, 알리스키렌 헤미푸마레이트를 포함하는 갈레닉 제형에서, 정제 제제화를 어렵게 만드는 특성을 갖는 약물 물질 (DS)은 통상적으로 많은 양을 필요로 한다.

약물 물질 품질은 정제의 가공성에 대한 효과, 예를 들어 입자 크기 분포, 벌크 밀도, 유동성, 습윤 거동, 표면적 및 점착 경향에 의해 매우 가변적이다. 지금까지 공지된 알리스키렌 헤미푸마레이트는 기본적으로 무정형이다. 또한, 알리스키렌은 매우 흡습성이다. 이들 장애물의 조합은 표준 정제 제조 방법을 극히 어렵게 만든다.

낮은 결정화도, 흡습성 및 상대적으로 낮은 안정성은, 특히 습기 존재시에, (특히 최종 생성물 단리시에) 더욱 복잡한 제조 공정을 초래한다. 구체적으로, 알리스키렌 헤미푸마레이트의 상기 언급된 덜 바람직한 특성들의 결과로서, 여과 및 건조와 같은 공정들이 매우 길어질 수 있다. 알리스키렌 헤미푸마레이트는 또한 과립화 공정에 민감하다.

따라서, 알리스키렌이 이루어낸 매우 중요한 공헌에도 불구하고, 보고되어 있는 바람직하지 않은 특성들이 공정의 경제성에 있어서 방해물이 되고 있다.

따라서, 화학적 제조 공정의 최종 단계 후의 건조, 여과 또는 과립화 공정에서, 그리고 제약 제제의 제조를 위한 단계들에서 취급이 한층 더 용이하며, 더 안정한 형태의 알리스키렌이 요구되고 있다. 염의 형성을 통해, 이상적으로는 가능한 한 결정질임은 물론 물리적 및 화학적으로 안정한 형태인 개선된 형태를 발견하기 위한 많은 헛된 시도들이 있어 왔다.

놀랍게도 본 발명에 이르러, 하기 구체화된 특정 조건하에 수득가능한 알리스키렌 헤미푸마레이트의 신규 결정 형태를 발견할 수 있었다. 이들 결정 형태는 바람직한 개선된 특성을 나타낸다.

이들 결정질 물질의 장점 중에서, 결정질 형태로서 그의 이용가능성으로 인해 이들 물질은 고순도 생성물을 허용하고, 물질의 취급을 더 용이하게 하고, 벌크 물질의 더 큰 안정성을 허용하여, 예를 들어 더 용이하고 더 긴 저장을 허용하고, 다른 장점, 예컨대 편리한 건조성, 양호한 유동 특성, 결정성의 측면에서 더 높은 순도, 양호한 특성 한정 등을 나타낸다는 것이 언급된다.

따라서, 본 발명은 알리스키렌 헤미푸마레이트의 신규 결정 형태, 그의 제조 방법, 제약 분야에서의 그의 용도, 및 1종 이상의 이들 결정 형태를 포함하는 제약 제제, 및/또는 상기 제약 제제의 제조 중에 얻어지는 상이한 형태의 알리스키렌 헤미푸마레이트, 뿐만 아니라 그의 제조 방법 및 본원에서 언급된 임의의 관련된 또는 다른 실시양태에 관한 것이다.

도면 (또한 본 발명의 특정 실시양태의 개시의 일부임)은 하기를 나타낸다 (실시예 1 이전에 기재된 표에 있는 파라미터 이외에 괄호에 파라미터를 나타냄):

도 1: 변형 A의 X선 분말 회절 패턴 (Cu K 알파 방사선 공급원이 장착된 신택(Scintag) 장치에 의해 측정된 X선 분말 데이타; 단계 0.020 °, Cnt. 시간 2.400초, 범위 2.00 내지 40.00 (°) 연속 스캔 속도 0.50 °/분).

도 2: 변형 B의 X선 분말 회절 패턴 (Cu K 알파 방사선 공급원이 장착된 신택 장치에 의해 측정된 X선 분말 데이타; 단계 0.020 °, Cnt. 시간 2.400초, 범위 2.00 내지 40.00 (°) 연속 스캔 속도 0.50 °/분).

도 3: 무정형 알리스키렌 헤미푸마레이트의 X선 분말 회절 패턴 (Cu K 알파 방사선 공급원이 장착된 신택 장치에 의해 측정된 X선 분말 데이타; 단계 0.020 °, Cnt. 시간 1.200초, 범위 2.00 내지 40.00 (°) 연속 스캔 속도 1.00 °/분).

도 4: 용매화물 형태 S_A의 X선 분말 회절 패턴 (Cu K 알파 방사선 공급원이 장착된 STOE 스타디 P 콤비(STOE Stadi P Combi) 장치에 의해 측정된 X선 분말 데이타; 캡톤 호일 간의 슬릿 4 mm/2 mm, 투과; 단색: 곡선화된 게르마늄 (111), 방사선 1.54060 Cu, 발생기: 50 kV, 30 mA, 검출기: 선형 PSD/이동/고정된 오메가; 범위 1: 2θ (시작, 종료, 단계) = 2.000, 39.980, 0.020; 325.0초/단계, Imax = 1884).

도 5: 용매화물 형태 S_B의 X선 분말 회절 패턴 (Cu K 알파 방사선 공급원이 장착된 STOE 스타디 P 콤비 장치에 의해 측정된 X선 분말 데이타; 캡톤 호일 간의 슬릿 4 mm/2 mm, 투과; 단색: 곡선화된 게르마늄 (111), 방사선 1.54060 Cu, 발생기: 50 kV, 30 mA, 검출기: 선형 PSD/이동/고정된 오메가; 범위 1: 2θ (시작, 종료, 단계) = 2.000, 39.980, 0.020; 260.0초/단계, Imax = 1728).

도 6: 유형 III (25℃에서 디옥산 중에 평형화된 형태 A)의 X선 분말 회절 패턴 (Cu K 알파 방사선 공급원이 장착된 STOE 스타디 P 콤비 장치에 의해 측정된 X선 분말 데이타; 캡톤 호일 간의 슬릿 4 mm/2 mm, 투과; 단색: 곡선화된 게르마늄 (111), 방사선 1.54060 Cu, 발생기: 50 kV, 30 mA, 검출기: 선형 PSD/이동/고정된 오메가; 범위 1: 2θ (시작, 종료, 단계) = 2.000, 39.980, 0.020; 390.00초/단계, Imax = 3259; 샘플 위치 90.000, 45.000).

도 7: 유형 IV (25℃에서 아세토니트릴 분위기 하에 유지된 무정형)의 X선 분말 회절 패턴 (Cu K 알파 방사선 공급원이 장착된 STOE 스타디 P 콤비 장치에 의해 측정된 X선 분말 데이타; 아세테이트 호일 약 15 mg 간의 슬릿 4 mm/ 콜 2 mm, 투과; 단색: 곡선화된 게르마늄 (111), 방사선 1.54060 Cu, 발생기: 50 kV, 30 mA, 검출기: 선형 PSD/이동/고정된 오메가; 범위 1: 2θ (시작, 종료, 단계) = 2.000, 39.980, 0.020; 260.0초/단계, Imax = 808).

도 8: 유형 VI (25℃에서 에탄올 ALI (기술적 등급 에탄올) 분위기 하에 유지된 형태 A)의 X선 분말 회절 패턴 (Cu K 알파 방사선 공급원이 장착된 STOE 스타 디 P 콤비 장치에 의해 측정된 X선 분말 데이타; 아세테이트 호일 약 15 mg 간의 슬릿 4 mm/ 콜 2 mm, 투과; 단색: 곡선화된 게르마늄 (111), 방사선 1.54060 Cu, 발생기: 50 kV, 30 mA, 검출기: 선형 PSD/이동/고정된 오메가; 범위 1: 2θ (시작, 종료, 단계) = 2.000, 39.980, 0.020; 260.0초/단계, Imax = 1327).

도 9: 유형 I (25℃에서 에틸아세테이트 분위기 하에 유지된 무정형)의 X선 분말 회절 패턴 (Cu K 알파 방사선 공급원이 장착된 STOE 스타디 P 콤비 장치에 의해 측정된 X선 분말 데이타; 아세테이트 호일 약 15 mg 간의 슬릿 4 mm/ 콜 2 mm, 투과; 단색: 곡선화된 게르마늄 (111), 방사선 1.54060 Cu, 발생기: 50 kV, 30 mA, 검출기: 선형 PSD/이동/고정된 오메가; 범위 1: 2θ (시작, 종료, 단계) = 2.000, 39.980, 0.020; 260.0초/단계, Imax = 1381).

도 10: 유형 II (25℃에서 tert-부틸 메틸-에테르 중에 평형화된 형태 A)의 X선 분말 회절 패턴 (Cu K 알파 방사선 공급원이 장착된 STOE 스타디 P 콤비 장치에 의해 측정된 X선 분말 데이타; 콜 2 mm 슬릿, 샘플 위치 10.000, 45.000, 투과; 단색: 곡선화된 게르마늄 (111), 방사선 1.54060 Cu, 발생기: 50 kV, 30 mA, 검출기: 선형 PSD/이동/고정된 오메가; 범위 1: 2θ (시작, 종료, 단계) = 2.000, 39.980, 0.020; 390.0초/단계, Imax = 4043).

도 11: 유형 V (25℃에서 n-부탄올 분위기 하에 유지된 무정형)의 X선 분말 회절 패턴 (Cu K 알파 방사선 공급원이 장착된 STOE 스타디 P 콤비 장치에 의해 측정된 X선 분말 데이타; 아세테이트 호일 약 15 mg 간의 슬릿 4 mm/ 콜 2 mm, 투과; 단색: 곡선화된 게르마늄 (111), 방사선 1.54060 Cu, 발생기: 50 kV, 30 mA, 검출 기: 선형 PSD/이동/고정된 오메가; 범위 1: 2θ (시작, 종료, 단계) = 2.000, 39.980, 0.020; 260.0초/단계, Imax = 2433).

도 12: 알리스키렌 헤미푸마레이트의 상이한 결정질 및 무정형 형태의 전환 반응식 (vap = 증기; toluol = 톨루엔; DMAc = 디메틸아세테이트; TBME = tert-부틸 메틸에테르; Hept = 헵탄).

본원에서 상기 및 하기 사용되는 일반적인 용어는 달리 지시되지 않는 한 바람직하게는 본 개시물 내에서 하기 의미를 갖는다 (바람직한 실시양태는 하나 이상을 (a) 본원에서 제공된 보다 구체적인 또는 보다 바람직한 정의(들)을 갖는 모든 일반적인 표현 또는 부호로 대체함으로써 한정될 수 있음):

화합물, 염, 결정 형태, 제약 조성물, 질환 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염, 결정 형태, 제약 조성물 등을 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "결정 형태" (또는 또한 변형, 또는 용매가 존재하는 경우 용매화물 또는 용매화물 형태)는 바람직하게는 약물 물질 (DS)의 특정 결정질 형태 (특히 다른 형태 및/또는 바람직하게는 무정형 물질 이외에) 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상, 보다 더 바람직하게는 40% 이상, 특히 50% 이상 (각각 중량%이고, 존재하는 총 알리스키렌 헤미푸마레이트 (= 100%)를 기준으로 함)을 포함하는 알리스키렌 헤미푸마레이트 (약물 물질 = DS)의 형태에 관한 것이다. 특정 결정질 형태 중에서, 하기 더 상세히 기재된 변형 B 및 특히 변형 A가 특히 바람직하다. 또한, 이 표현 은 또한 용매화물 형태, 특히 형태 S_A (또한 본원에서 형태 E라고 함) 및 S_B 뿐만 아니라 S_C (이소프로판올을 포함함) 및 S_D (에탄올을 포함함), 유형 I (에틸 아세테이트를 포함함), 유형 II (tert-부틸메틸에테르를 포함함), 유형 III (디옥산 또는 테트라히드로푸란을 포함함) (유형 D에 상응함), 유형 IV (아세토니트릴을 포함함), 유형 V (펜탄올, n-부탄올, 2-프로판올, 1-헥산올 또는 에탄올을 포함함) 및 유형 VI (에탄올 또는 메탄올을 포함함)에 관한 것이다 (특히, 퍼센트는 제공됨). 특히 그의 X선 회절 패턴과 관련하여, 유형 I, II 및 V는 변형 A와 관련되고, 유형 III, IV 및 VI는 변형 B와 관련된다는 것을 주목한다.

용어 용매화물은 수화물을 포함하고, 구체적으로 언급된 용매화물이 바람직하다.

본 발명에 따른 바람직한 상이한 결정 형태의 관계의 개관은 도 12에 제공된 전환 반응식에 의해 표시된다.

특히, 제조를 위해 사용되는 벌크 물질은 본 발명에 따른 결정 형태를 포함하나, 또한 결정질 형태 (특히, 바람직하게는 상기 및 하기 제공된 약물 물질의 다른 (특히 무정형) 형태를 기준으로 결정질 형태의 퍼센트가 제공됨)의 약물 물질을 포함하는 제약 제제가 본 발명의 바람직한 실시양태이다.

제조 중에, 결정질 형태의 적어도 부분은 특히 하기 기재된 바와 같이 습식 과립화 중에 손실될 수 있다 (예를 들어, 무정형 물질 및/또는 용매화물로서 존재하는 알리스키렌 헤미푸마레이트의 부분을 야기함). 그럼에도 불구하고, 취급이 더 용이할수록, 벌크 물질의 저장 안정성 등은 더 양호해지고, 이는 또한 상기 결정화 손실이 일어나는 제약 제제의 제조에서 장점을 제공한다. 따라서, 약물 물질의 상기 형태로부터의 제약 제형의 제조는 또한 본 발명의 바람직한 실시양태이다.

본 발명에 따른 하기 바람직한 결정 형태에 대해 X선 데이타가 언급되는 경우, 이는 바람직하게는 상응하는 도면 범례에 기재된 조건하에 수득된다.

본 발명은 특히 6.0. 7.3, 8.6, 9.2 및 9.9, 보다 바람직하게는 6.0, 7.3, 8.6, 9.2, 9.9, 15.0, 17.2 및 17.9, 보다 더 바람직하게는 6.0, 7.3, 8.6, 9.2, 9.9, 15.0, 17.2, 17.9, 19.2, 19.7, 20.1에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴 (도 1에 기재된 조건하에); 특히 도 1에 제공된 것에 상응하는 X선 회절 다이어그램을 갖는 변형 A라고 명명되는 결정 형태를 기재로 하는 (주요 무정형 물질 및 가능한 다른 결정질 형태 이외에 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상, 보다 더 바람직하게는 40% 이상, 매우 바람직하게는 50% 이상, 가장 바람직하게는 60% 이상 (각각 중량%) (예를 들어, 각각의 경우에 90% 이하, 보다 바람직하게는 95% 이하)를 포함하는) 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정 형태에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 3.8, 6.5, 7.7, 8.0, 보다 바람직하게는 3.8, 6.5, 7.7, 8.0, 15.6 및 17.4, 보다 더 바람직하게는 3.8, 6.5, 7.7, 8.0, 13.8, 14.5, 15.6, 17.4에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴 (도 2에 기재된 조건하에); 특히 도 2에 제공된 것에 상응하는 X선 회절 다이어그램을 갖는 변형 B라고 명명되는 결정 형태를 기재로 하는 (주요 무정형 물질 및 가능한 다른 결정질 형태 이외에 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상, 보다 더 바람직하게는 40% 이상, 매우 바람직하게는 50% 이상, 더 매우 바람직하게는 80% 이상 및 가장 바람직하게는 90% 이상 (각각 중량%)을 포함하는) 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정 형태에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 4.5, 5.9, 7.1, 14.8, 16.8, 18.0, 19.1 및 20.7, 보다 바람직하게는 4.5, 5.9, 7.1, 8.6, 9.1, 11.0, 11.2, 13.2, 14.2, 14.8, 15.2, 16.0, 16.4, 16.8, 18.0, 19.1, 19.7, 20.7, 21.4, 22.4, 22.6에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴 (도 4에 기재된 조건하에); 특히 도 4에 제공된 것에 상응하는 X선 회절 다이어그램을 갖는 용매화물 형태 S_A라고 명명되는 결정 용매화물 형태를 기재로 하는 (주요 무정형 물질 및 가능한 다른 결정질 형태 이외에 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상, 보다 더 바람직하게는 40% 이상, 매우 바람직하게는 50% 이상, 더 매우 바람직하게는 80% 이상 및 가장 바람직하게는 90% 이상 (각각 중량%)을 포함하는) 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정 형태에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 6.7, 7.2, 8.0, 12.2, 15.6, 16.9, 17.3 및 18.3, 보다 바람직하게는 3.7, 6.1, 6.4, 6.7, 7.2, 8.0, 10.0, 11.1, 12.2, 15.6, 16.9, 17.3, 18.3, 18.7, 19.5에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴 (도 5에 기재된 조건하에); 특히 도 5에 제공된 것에 상응하는 X선 회절 다이어그램을 갖는 용매화물 형태 S_B라고 명명되는 결정 용매화물 형태를 기재로 하는 (주요 무정형 물질 및 가능한 다른 결정질 형태 이외에 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상, 보다 더 바람직하게는 40% 이상, 매우 바람직하게는 50% 이상, 더 매우 바람직하게는 80% 이상 및 가장 바람직하게는 90% 이상 (각각 중량%)을 포함하는) 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정 형태에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 5.4, 7.4, 8.7, 9.1, 10.3, 15.4, 16.0 및 18.2, 보다 바람직하게는 5.4, 7.4, 8.7, 9.1, 10.3, 11.3, 11.7, 12.3, 14.2, 15.1, 15.4, 16.0, 16.6, 17.8, 18.2, 19.4, 19.9, 20.2에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴 (도 6에 기재된 조건하에); 특히 도 6에 제공된 것에 상응하는 X선 회절 다이어그램을 갖는 유형 III이라고 명명되는 결정 용매화물 형태를 기재로 하는 (주요 무정형 물질 및 가능한 다른 결정질 형태 이외에 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상, 보다 더 바람직하게는 40% 이상, 매우 바람직하게는 50% 이상, 더 매우 바람직하게는 80% 이상 및 가장 바람직하게는 90% 이상 (각각 중량%)을 포함하는) 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정 형태에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 4.5, 5.9, 7.2, 8.6, 9.2, 10.0, 11.1, 15.0 및 16.0, 보다 바람직하게는 4.5, 5.9, 7.2, 8.6, 9.2, 10.0, 11.1, 11.6, 15.0, 16.0, 17.4, 17.9, 19.2, 21.7에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴 (도 7에 기재된 조건하에); 특히 도 7에 제공된 것에 상응하는 X선 회절 다이어그램을 갖는 유형 IV라고 명명되는 결정 용매화물 형태를 기재로 하는 (주요 무 정형 물질 및 가능한 다른 결정질 형태 이외에 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상, 보다 더 바람직하게는 40% 이상, 매우 바람직하게는 50% 이상, 더 매우 바람직하게는 80% 이상 및 가장 바람직하게는 90% 이상 (각각 중량%)을 포함하는) 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정 형태에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 4.6, 5.9, 7.1, 9.2, 11.2, 14.8, 16.4, 16.9 및 19.2, 보다 바람직하게는 4.6, 5.9, 7.1, 8.4, 9.2, 11.2, 11.6, 12.1, 12.8, 14.8, 16.4, 16.9, 18.5, 19.2, 19.8, 20.8, 21.4, 21.8, 23.3에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴 (도 8에 기재된 조건하에); 특히 도 8에 제공된 것에 상응하는 X선 회절 다이어그램을 갖는 유형 VI이라고 명명되는 결정 용매화물 형태를 기재로 하는 (주요 무정형 물질 및 가능한 다른 결정질 형태 이외에 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상, 보다 더 바람직하게는 40% 이상, 매우 바람직하게는 50% 이상, 더 매우 바람직하게는 80% 이상 및 가장 바람직하게는 90% 이상 (각각 중량%)을 포함하는) 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정 형태에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 6.5, 8.0, 14.6, 15.5에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴 (도 9에 기재된 조건하에); 특히 도 9에 제공된 것에 상응하는 X선 회절 다이어그램을 갖는 유형 I이라고 명명되는 결정 용매화물 형태를 기재로 하는 (주요 무정형 물질 및 가능한 다른 결정질 형태 이외에 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상, 보다 더 바람직하게는 40% 이상, 매우 바람직하게는 50% 이상, 더 매우 바람직하게는 80% 이상 및 가장 바람직하게는 90% 이상 (각각 중량%)을 포함하는) 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정 형태에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 4.4, 6.7, 15.4 및 16.6, 보다 바람직하게는 4.4, 6.7, 9.4, 11.6, 15.4, 16.6, 19.7에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴 (도 10에 기재된 조건하에); 특히 도 10에 제공된 것에 상응하는 X선 회절 다이어그램을 갖는 유형 II라고 명명되는 결정 용매화물 형태를 기재로 하는 (주요 무정형 물질 및 가능한 다른 결정질 형태 이외에 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상, 보다 더 바람직하게는 40% 이상, 매우 바람직하게는 50% 이상, 더 매우 바람직하게는 80% 이상 및 가장 바람직하게는 90% 이상 (각각 중량%)을 포함하는) 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정 형태에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 3.7, 6.5, 8.0, 14.6, 15.5, 17.2, 18.8 및 20.1, 보다 바람직하게는 3.7, 6.3, 6.5, 7.2, 8.0, 9.6, 10.1, 12.4, 14.6, 15.1, 15.5, 17.2, 17.7, 18.8, 19.3, 19.6, 20.1, 22.1, 23.1에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴 (도 11에 기재된 조건하에); 특히 도 11에 제공된 것에 상응하는 X선 회절 다이어그램을 갖는 유형 V라고 명명되는 결정 용매화물 형태를 기재로 하는 (주요 무정형 물질 및 가능한 다른 결정질 형태 이외에 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상, 보다 더 바람직하게는 40% 이상, 매우 바람직하게는 50% 이상, 더 매우 바람직하게는 80% 이상 및 가장 바람직하게는 90% 이상 (각각 중량%)을 포함하는) 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결 정 형태에 관한 것이다.

"상응하는 X선 패턴"은 특히 각 실시예, 예를 들어 도면 기재 및 실시예에 기재된 바와 동일한 조건하에 동일한 피크, 특히 거의 동일한 X선 다이어그램을 나타내는 X선 패턴에 관한 것이다.

도면에서 제공된 데이타 이외에 X선 데이타를 얻기 위한 조건에 대해서는 (또한 도면에서) 실시예 1 이전에 기재된 "사용된 방법 및 조건의 표 (달리 언급되지 않은 경우)"를 참조한다.

X선 회절 패턴 측정 장치는 X선 공급원의 각과 관련하여 회절된 X선 세기 (1초당 개수, cps)를 측정한다. 결정질 샘플만이 잘 한정된 각에서 회절하므로, 결정 형태의 성질에 의존하여 날카로운 피크가 관찰된다. 형태 각각은 독특한 회절 패턴을 제공할 것이다. 피크 세기는 입자 크기 및 형상에 의존적이므로, 이는 결정질 형태의 특성이 아닌 배치의 특성이다. 회절 피크 (패턴)는 분자 내의 원자 각각의 위치를 정의하고, 주어진 결정계에 대한 결정 대칭 및 스페이스 그룹을 정의한다.

사용되는 특정 회절분석기, 분석가 및 샘플 제조 기술을 기초로 하여, 관찰된 2θ 각 또는 d-간격 값의 약간의 변화가 예상된다는 것을 기억해야 한다. 더 큰 변화가 상대 피크 세기에 대해 예상된다.

화합물의 정확한 결정질 형태의 확인은 상대 피크 세기에 전혀 중요하지 않게 기인하는 관찰된 2θ 각을 주로 기초로 해야 한다.

2θ 각 및 d-간격의 할당에서 몇몇 오차 한계가 가능하기 때문에, 특정 결정 질 형태의 확인을 위해 X선 분말 회절 패턴을 비교하는 바람직한 방법은 공지된 형태의 X선 분말 회절 패턴 위에 비공지된 형태의 X선 분말 회절 패턴을 올려놓는 것이다. 주어진 임의의 2θ 각은 바람직하게는 +/-0,3 °, 보다 바람직하게는 +/-0,1 °의 간격 내에서 본원에서 제공된 임의의 2θ 각 값과 상이할 수 있다.

상기 및 하기 언급된 결정 형태 중 임의의 형태가 이로우나, 특히 변형 B 및 가장 특히 변형 A (둘 모두 본 발명의 임의의 실시양태와 관련됨) (비록 비발포성 무정형 물질이 여기에 존재할 수 있다고 하더라도)가 매우 바람직하며, 이는 이들이 더 편리한 정제, 예를 들어 더 용이한 여과, 더 순수한 최종 물질을 야기하는 적어도 부분적 결정화로 인한 약물 물질의 화학적 제조로부터 기인하는 오염물질로부터의 더 양호한 분리, 벌크 물질의 더 양호한 취급 (예를 들어, 건조 물질의 더 용이한 붓기, 더 용이한 투여, 더 안정함, 더 용이한 건조 등)을 허용하기 때문이다.

변형 B는 보다 순수한 형태로 수득될 수 있기 때문에 보다 더 바람직하다 (무정형 물질이 매우 소량, 예를 들어 10% 이하, 보다 바람직하게는 5% 이하 존재하며, 여기서 %는 중량%이고, 결정 형태 제제에 존재하는 총 알리스키렌 헤미푸마레이트를 기준으로 함).

변형 A는 수반되는 무정형 물질과 관련하여 덜 순수할 수 있지만, 이는 변형 B와 같이 바늘-유사 결정의 번들을 형성하지 않으므로, 더 낮은 순도로 인한 가능한 단점은 결정질 약물 물질 뿐만 아니라 이를 포함하는 제약 제제 둘 모두의 제조를 위해 더 편리한 형상의 결정의 존재에 의해 보상되기 때문에, 변형 A가 보다 더 바람직하다.

결정 형태는 X선 회절 패턴 이외에, 실시예, 특히 그의 제조 방법 (결정화 공정)에 제공된 상응하는 특성, 시차 주사 열량계로부터의 결과 (특히, 융점 범위 및/또는 용융 엔탈피), 질소 흐름하에 저장시 XRPD 패턴의 변화의 결핍, 다양한 상대 습도에서의 X선 회절 특성, 역학 증기 흡착 중량 변화, 용해열, 용매의 평형 거동, 및/또는 본원에 언급된 다른 특성 중 하나 이상을 추가로 특징으로 할 수 있다.

이들 특성, 특히 융점 (예를 들어, SPP100 헤미푸마레이트는 10 K/분의 가열 속도에서 변형 A의 경우 약 95 내지 104℃, 특히 96 내지 98℃의 범위 내에서, 변형 B의 경우 95 내지 105℃, 특히 99 내지 102℃의 범위 내에서 각각 용융함) 및 X선 회절 패턴 중 하나 이상의 조합이 특히 바람직하다. 실시예에 기재된 제조 방법 및 표로부터의 X선 회절 패턴, 보다 바람직하게는 도면에 나타낸 X선 다이어그램으로부터의 X선 회절 패턴의 조합이 보다 더 바람직하다.

이소프로판올 용매화물 S_C 및 에탄올 용매화물 S_D 둘 모두의 경우, 단일 결정이 수득된다.

따라서, 또한 이 용매화물 형태 S_D의 추가 바람직한 버젼은 실시예 5에 나타낸 결정의 파라미터를 특징으로 한다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 결정 형태의 제조 방법, 뿐만 아니라 상기 방법에 의해 수득가능한 (바람직하게는 수득된) 결정 형태에 관한 것이다.

변형 A 및 B는 항용매로서 아세토니트릴에 의해 에탄올 중 알리스키렌 헤미푸마레이트의 용액으로부터 제조될 수 있다. 에탄올 함량과 비교하여 아세토니트릴의 상대적으로 더 높은 함량은 변형 A의 수득에 유리하고, 상대적으로 더 낮은 함량은 변형 B의 수득에 유리하다. 또한, 결정화 온도가 중요하다. 결정화 중에 사용되는 더 높은 온도는 변형 A의 수득에 유리하다.

예를 들어, 변형 A는 (바람직하게는 예를 들어 37℃에서 변형 A의 시딩 결정의 첨가 후), 37℃로부터 17℃로 냉각하고, 37℃로 재가온하고, 냉각 및 가온을 반복한 후, 22℃로 냉각하고, 용매를 증류하고, 예를 들어 약 8:23의 알리스키렌 헤미푸마레이트 (처음 사용된 양):아세토니트릴 중량비로 아세토니트릴을 첨가하고, 약 20℃에서 유지하고, 약 0 내지 5℃, 예를 들어 3℃로 냉각하고, (바람직하게는 모액으로) 여과하고 세척한 후, 온화하게 건조시킴으로써, 15 내지 40℃ 범위의 적절한 온도에서 80:20 내지 99:1, 보다 바람직하게는 85:15 내지 90:10 (예를 들어, 87:13) 범위의 아세토니트릴:에탄올의 중량 (w/w) 비율을 갖는 용액으로부터 수득될 수 있다.

보다 일반적으로, 변형 A는 용매 형태 S_A의 온화한 건조에 의해 수득될 수 있다.

변형 B는 예를 들어 37℃로부터 35℃로 냉각하고, (특히, 흐림이 발생한 후) 추가로 20℃로 냉각하여, 알리스키렌 헤미푸마레이트를 결정화시키고, 여과하고, 진공하에, 예를 들어 10 mbar 하에 40℃에서 건조시킴으로써, 15 내지 40℃ 범위의 적절한 온도에서 80:20 내지 75:25 범위 (예를 들어, 80:20)의 아세토니트릴:에탄올의 중량 (w/w) 비율을 갖는 용액으로부터 수득될 수 있다.

보다 일반적으로, 변형 B는 건조 (예를 들어, 바로 앞에 기재된 조건하에)에 의해 용매 형태 S_B로부터 수득될 수 있다.

변형 B는 또한 에틸아세테이트 또는 이소프로판올로부터의 저속 용매 증발에 의해, 예를 들어 알리스키렌 헤미푸마레이트를 약 20℃에서 용매에 용해시킨 후, 실온에서 천천히 증발시킴으로써 수득될 수 있다.

용매 형태 S_A는 예를 들어 여과 및 건조 단계를 생략한 것으로 제외하고 변형 A의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.

용매 형태 S_B는 예를 들어 여과 및 건조 단계를 생략한 것으로 제외하고 변형 B에 대해 상기 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.

용매 형태 S_C는 항용매로서 헵탄을 사용하는 침전에 의해 알리스키렌 헤미푸마레이트의 이소프로판올 용액으로부터 수득될 수 있다.

용매 형태 S_D는 항용매로서 헵탄을 사용하는 침전에 의해 알리스키렌 헤미푸마레이트의 에탄올 용액으로부터 수득될 수 있다.

용매 형태 유형 I은 에틸아세테이트 및/또는 메틸아세테이트 분위기 하에 유지시킴으로써 무정형 물질의 결정화에 의해 수득될 수 있다.

용매 형태 유형 II는 tert-부틸 메틸 에테르 분위기 하에 유지시킴으로써 변 형 A 및/또는 무정형 알리스키렌 헤미푸마레이트로부터 수득될 수 있다.

용매 형태 유형 III (용매 형태 S_D에 상응함)은 디옥산, 테트라히드로푸란 및/또는 에틸 아세테이트 분위기 하에 유지시킴으로써 변형 A로부터 수득될 수 있다.

용매 형태 유형 IV는 아세토니트릴 분위기 하에 유지시킴으로써 무정형 알리스키렌 헤미푸마레이트로부터 수득될 수 있다.

용매 형태 V는 펜탄올 분위기 하에 유지시킴으로써 변형 A로부터 및/또는 n-부탄올, 2-프로판올, 1-헥산올 또는 에탄올 분위기 하에 유지시킴으로써 무정형 알리스키렌 헤미푸마레이트로부터 수득될 수 있다.

용매 형태 유형 VI은 에탄올 및/또는 메탄올 분위기 하에 유지시킴으로써 변형 A로부터 수득될 수 있다.

본 발명에 따른 결정 형태의 수득을 위한 이들 및 다른 조건은 또한 실시예 뿐만 아니라 도 12로부터 추론될 수 있다.

시클로헥산 또는 n-헵탄에서 결정질 변형 A, 변형 B 및 무정형 알리스키렌 헤미푸마레이트의 변화는 관찰되지 않는다.

무정형 물질은 예를 들어 통상적인 조건하에 (예를 들어, 에탄올 용액으로부터) 분무 건조에 의해, 바람직하게는 수득된 물질을 예를 들어 20 mbar 및 30℃에서 추가로 건조시킴으로써 수득될 수 있다.

용어 "포함하는"이 사용되는 경우, 이는 이후 언급되거나 나열되는 구성성 분, 구성성분들, 작용, 작용들, 특성 또는 특성들이 오직 단독으로 달성될 수 있는 것이 아니라, 또한 구체적으로 언급된 것들 이외에 하나 이상의 다른 구성성분 및/또는 특성 (예를 들어, 다른 첨가제, 다른 작용)이 존재할 수도 있다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 이는 "함유하는" 또는 "~으로 구성된" 표현 이전에 구체적으로 언급된 것을 제외하고는 다른 구성성분 또는 특성이 포함되지 않고 따라서 특성 및/또는 구성성분의 완전한 나열/제시를 나타내는 것을 의미하는 용어 "함유하는" 또는 "~으로 구성된"과 대조적이다. "포함하는"이 사용되는 경우, 이는 (다른 경우와 독립적으로) 가능하고 편리한 경우 더 한정된 용어 "~으로 구성된"에 의해 또는 (공정 또는 방법의 경우) "~의 단계를 함유하는"에 의해 대체되어, 본 발명의 특정 및 바람직한 실시양태를 초래할 수 있다.

무정형 상태는 일반적으로 정렬되지 않은 고체 상태이고, 이는 예를 들어 약물 물질 (결정화 단계, 건조, 밀링) 또는 약물 생성물 (과립화, 압축)의 제조 중에 나타날 수 있다.

"상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 형태" ("수득가능한"은 언급되는 경우 특히 "수득된"을 의미함)는 바람직하게는 제조 공정 중에 결정 형태가 본래의 결정 형태 (예를 들어, 습식 과립화 절차 중에)로부터 변형되고/거나 (적어도 부분적으로) 제거될 수 있는 경우, 다른 형태 (예를 들어, 무정형 및/또는 용매화물 형태 등)가 형성될 수 있고, 본래의 결정 형태의 전부 또는 바람직하게는 오직 부분 대신에 최종 제약 제형에 존재할 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 결정 형태 (예를 들어, 상기 바람직한 것으로 주어진 퍼센트로) 및 상기로부터 수득가능한 형태 (예를 들어, 무정형 또는 용매화물 형태) 둘 모두는 동시에 존재한다. 결정 형태가 처리, 제조 등과 관련하여 언급되는 경우, 이는 바람직하게는 "결정 형태 및 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 형태"를 포함한다.

본 발명에 따른 결정 형태 (바람직하게는, 이들 중 하나, 특히 변형 A), 또는 (또는 바람직하게는 및) 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태는 예를 들어 제약 제제의 제조에서 사용될 수 있으며, 상기 제약 제제는 활성 성분, 특히 치료 유효량의 활성 물질을, 임의로 장, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여에 적합한 제약상 허용되는 담체, 예를 들어 무기 또는 유기, 고체 또는 임의로 또한 액체 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다.

본 발명은 특히 활성 성분으로서 본 발명에 따른 결정 형태를 사용하여 수득가능한 제약 조성물, 특히 고체 투여량 단위의 제약 조성물, 바람직하게는 경구 투여용 제약 조성물 (임의로 제약상 허용되는 담체를 함께 포함함)에 관한 것이다.

이러한 종류의 제약 제제는 예를 들어 AT₁ 수용체의 차단에 의해 치료 또는 조정, 특히 억제될 수 있는 질환 또는 상태, 예를 들어 하기로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 상태의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다:

(a) 고혈압 (악성 고혈압, 본태성 고혈압, 신장혈관성 고혈압, 당뇨병성 신병증성 고혈압, 당뇨병성 심근병증 고혈압, 고립성 수축기 고혈압 또는 기타 이차 유형의 고혈압); 울혈성 심부전증, 신장 기능부족 또는 신부전증, 특히 만성 신부 전증, 경피 경혈관 확장술후 재협착 및 관상 동맥 우회로 수술후 재협착;

(b) 죽상경화증, 신장병증, 신부전증, 예를 들어 만성 신부전증, 갑상선저하증, 심근 경색, 특히 심근 경색 (MI)후 생존, 관상동맥 심장 질환, 예를 들어 협심증 (불안정한 또는 안정한 협심증), 노인성 고혈압, 가족성 이상지질혈증 고혈압, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증 및 고혈압후 재형성 (조합의 항증식성 효과), 고혈압과 관련된 또는 관련되지 않은 모든 이들 질환 또는 상태;

(c) 고혈압이 있는 또는 없는 내피세포 기능장애, 또는 말초 혈관 질환,

(d) 과지질혈증, 과지단백혈증, 죽상경화증 및 과콜레스테롤혈증,

(e) 녹내장,

(f) 제2형 (인슐린 저항성) 당뇨병

(g) 대사 증후군 (또한 소위 증후군 X; 하기 기준 중 3개 이상이 충족되는 경우 존재함: 1) 남성 > 102 cm/여성 > 88 cm의 복위; 2) 남성에서 공복 혈장 HDL-C (고밀도 지질 콜레스테롤) < 40 mg/dl, 여성에서 < 50 mg/ml; 3) 공복 혈장 트리글리세리드 > 150 mg/dl; 4) 혈압 > 130/85 mmHg; 및 5) 손상된 글루코스 조절/인슐린 저항성 = 100 mg/dl 이상의 공복 혈장 글루코스 (문헌 [J. Am. Med. Assoc. 285(3), 2486-97 (1991)] 참조),

(h) (f) 및/또는 (g)하에 언급된 상태로부터 기인하는 질환, 예컨대 염증, 고혈압, 높은 트리글리세리드 수준, 내장 지방증, 전신 비만, 혈전유발 상태 (예를 들어, 손상된 섬유소용해 및/또는 응고촉진 포함), 낮은 HDL-C 수준, 높은 혈당 수준, 특히 글루코스 불내성, 신경병증, 망막병증, 신장병증, 심혈관 장애 및 당뇨 병, 및

(i) 좌심실 비대증, 인지 기능장애, 예를 들어 알쯔하이머병, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전증.

따라서 본 발명은 또한 상기 언급된 하나 이상의 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 결정 형태 (그 자체로서 또는 제약 제제의 형태로서, 또는 (또는 바람직하게는 및) 본 발명에 따른 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태로서)의 용도, 상기 언급된 하나 이상의 임의의 질환의 예방 및/또는 치료에서 사용될 수 있는 (바람직하게 사용되는) 제약 제제의 제조에서의 결정 형태 (그 자체로서 또는 제약 제제의 형태로서, 또는 (또는 바람직하게는 및) 본 발명에 따른 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태로서)의 용도, 본 발명에 따른 결정 형태, 또는 상기 결정 형태, 또는 (또는 바람직하게는 및) 본 발명에 따른 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태를 포함하는 제약 제제를 상기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 특히 치료를 필요로 하는 인간의 치료 방법, 뿐만 아니라 본 발명에 따른 결정 형태 또는 결정 형태의 사용 (또는 (또는 바람직하게는 및) 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 형태) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.

주요 용도는 고혈압 및 울혈성 심부전증, 뿐만 아니라 심근 경색후의 치료를 위한 것이다.

본 발명에 따른 알리스키렌의 결정 형태의 효율은 예를 들어 제EP 0 678 503 A1호에서 확인된 시험 시스템에 의해 용이하게 확인될 수 있으며, 상기 문헌은 이와 관련하여 본원에 참고로 도입된다. 예를 들어, 상이한 검정 시스템, 예를 들어 인간 혈장, 정제된 인간 레닌을 합성 또는 천연 레닌 기질 각각과 함께 사용하는 레닌 억제 활성의 시험관내 결정이 가능하다. 한 가능한 시험 시스템은 다음과 같다: 신장으로부터의 인간 레닌의 추출물 (단리된 또는 재조합으로 수득된) (0.5 mGU (= 밀리-골드블라트(Goldblatt)-단위)/ml)을, 1시간 동안 37℃ 및 pH 7.2에서 23 ㎍/ml 합성 레닌 기질, 데카펩티드 H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH를 함유하는 1-몰의 수성 2-N-(트리스-히드록시메틸메틸)-아미노-에탄술폰산 완충 용액 중에서 인큐베이션한다. 형성된 안지오텐신 I의 양을 방사선면역 검정법에 의해 결정한다. 활성 주성분으로서 알리스키렌을 함유하는 결정 형태를 상이한 농도로 각각 첨가한다. 안지오텐신 II의 형성을 50%만큼 감소시키는 각 화합물의 농도를 소위 IC₅₀이라고 한다. 전임상 연구 및 임상 연구는 생체내 효능을 확인한다.

당업자는 본원에서 상기 및 하기 나타낸 치료 적응증 및 유리한 효과를 증명하기 위해, 및/또는 상응하는 임상 시험을 수행하기 위해 관련 및 표준 동물 시험 모델을 용이하게 선택할 수 있다.

필요에 따라 조합 생성물의 경우, 본 발명에 따른 결정 형태 및/또는 이러한 결정 형태로부터의 상응하는 제약 제제의 제조 중에 수득된 알리스키렌 헤미푸마레 이트의 형태 이외에, 약리상 활성 물질을 추가로 포함할 수 있는 본 발명의 제약 제제는 그 자체 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조되며, 바람직하게는 동결건조물의 경우 활성 물질 (본원에서 알리스키렌 헤미푸마레이트) 또는 조합물의 경우 활성 물질들 약 0.1% 내지 100%, 특히 약 1% 내지 약 50%, 100% 이하를 포함한다.

본 발명은 유사하게 본 발명에 따른 결정 형태, 특히 변형 A 및/또는 그의 용매화물 (100%인 존재하는 알리스키렌 헤미푸마레이트의 총량에 대한 중량%로 주어진 퍼센트)의 10% 이상, 보다 바람직하게는 20% 이상, 보다 더 바람직하게는 30% 이상, 매우 바람직하게는 40% 이상 및 가장 바람직하게는 50% 이상 비율로, 본 발명에 따른 결정 형태, 바람직하게는 알리스키렌 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 유사하게 바람직하게는 제약 제제의 제조를 위한, 특히 레닌 억제에 의해 조정될 수 있는 질환 또는 상태의 예방 및 또한 치료용 제약 제제의 제조를 위한 본 발명에 따른 결정 형태의 용도에 관한 것이다. 주요 용도는 고혈압, 신부전증, 좌심실 기능장애 및 심부전증의 치료를 위한 것이다.

본 발명은 유사하게 레닌 억제에 의해 조정될 수 있는 질환 또는 상태의 예방 및 치료를 위한 본 발명에 따른 결정 형태, 및/또는 (바람직하게는 및) 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태의 용도에 관한 것이며, 이러한 치료를 필요로 하는 인간 환자를 비롯한 환자에게, 치료 유효량의 본 발명에 따른 결정 형태, 및/또는 (바람직하게는 및) 상응하는 제약 제 제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태를, 임의로 심혈관 질환 및 상기 또는 하기 나열된 관련된 상태 및 질환의 치료를 위한 1종 이상의 추가 활성 물질과 조합하여 투여하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 유사하게 본 발명에 따른 결정 형태, 및/또는 (바람직하게는 및) 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태를, 1종 이상의 추가 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 심혈관 질환 및 상기 또는 하기 나열된 관련된 상태 및 질환의 치료를 위한 1종 이상의 추가 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조합물, 예를 들어 제약 조합물에 관한 것이다. 심혈관 질환 및 상기 또는 하기 나열된 관련된 상태 및 질환의 치료를 위한 다른 조성물 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용되는 염과의 조합물은 유사하게 본 발명의 목적이다.

조합물은 예를 들어

(i) HMG-Co-A 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(ii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(iii) 칼슘 채널 차단제 (CCB) 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(iv) 알도스테론 신타제 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(v) 알도스테론 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(vi) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(vii) 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(viii) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및

(ix) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용가능한 염

으로 구성된 군에서 선택된 조성으로 구성될 수 있다.

HMG-Co-A 환원효소 억제제 (또한 β-히드록시-β-메틸글루타릴-조효소-A 환원효소 억제제라고도 함)는 혈중 콜레스테롤을 비롯한 지질 수준을 강하시키기 위해 사용될 수 있는 활성제인 것으로 이해된다.

HMG-Co-A 환원효소 억제제 종류에는 다양한 구조적 특징을 가지는 화합물들이 포함된다. 예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콤팩틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴 및 벨로스타틴, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물을 언급할 수 있다.

바람직한 HMG-Co-A 환원효소 억제제는 시중에서 유통되는 제제들이며, 가장 바람직한 것은 플루바스타틴 및 피타바스타틴, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용가능한 염이다.

소위 ACE-억제제 (또한 안지오텐신 전환 효소 억제제라고 함)를 사용한 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 효소적 분해의 차단은 혈압 조절을 위한 성공적인 변형법이며, 그에 따라 또한 울혈성 심부전증의 치료를 위한 치료 방법을 이용가능하게 한다.

ACE 억제제 종류에는 다양한 구조적 특징을 가지는 화합물들이 포함된다. 예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 캡토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물을 언급할 수 있다.

바람직한 ACE 억제제는 시중에서 유통되는 제제들이며, 가장 바람직한 것은 베나제프릴 및 에날라프릴이다.

CCB 종류에는 본질적으로 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP, 예컨대 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형의 CCB가 포함된다.

상기 조합에서 유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀, 펠로디핀, 라이오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀으로 구성된 군에서 선택된 대표적인 DHP이며, 바람직하게는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀, 및 각각의 경우에 이들의 제약상 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 대표적인 비-DHP이다. 이들 모든 CCB는, 예를 들어 항고혈압약, 항협심증약 또는 항부정맥약으로서 치료적으로 사용된다. 바람직한 CCB에는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀, 또는 예를 들어 특정 CCB에 의존하여 이들의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. DHP로서 특히 바람직한 것은 암로디핀 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 베실레이트이다. 특히 바람직한 대표적인 비-DHP는 베라파밀 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 히드로클로라이드이다.

알도스테론 신타제 억제제는 코르티코스테론을 히드록실화하여 18-OH-코르티코스테론을 형성하고 18-OH-코르티코스테론을 알도스테론으로 전환함으로써 코르티코스테론을 알도스테론으로 전환하는 효소이다. 알도스테론 신타제 억제제 종류는 고혈압 및 일차 알도스테론증의 치료에 적용되는 것으로 알려져 있으며, 스테로이드성 및 비-스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제 모두가 포함되는데, 후자가 가장 바람직하다.

바람직한 것은 시판되는 알도스테론 신타제 억제제 또는 보건 당국에 의해 승인된 알도스테론 신타제 억제제이다.

알도스테론 신타제 억제제 종류에는 다양한 구조적 특징을 가지는 화합물들이 포함된다. 예를 들어, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제인 아나스트로졸, 파드로졸 (그의 (+)-거울상이성질체 포함), 뿐만 아니라 스테로이드성 아로마타제 억제제인 엑세메스탄, 또는 경우에 따라 각각의 경우에 이들의 제약상 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물을 언급할 수 있다.

가장 바람직한 비-스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제는 파드로졸의 히드로클로라이드의 (+)-거울상이성질체이다 (미국 특허 제4617307호 및 제4889861호).

바람직한 스테로이드성 알도스테론 길항제는 에플레레논 스피로노락톤이다.

바람직한 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제는, 예를 들어 오마파트릴레이트 (제EP 629627호 참조), 파시도트릴 또는 파시도트 릴레이트, 또는 경우에 따라 이들의 제약상 허용가능한 염이다.

바람직한 엔도텔린 길항제는, 예를 들어 보센탄 (제EP 526708 A호 참조), 또한 테조센탄 (제WO 96/19459호 참조), 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용가능한 염이다.

본 발명의 조합물에 사용될 수 있는 적합한 안지오텐신 II 수용체 차단제에는 다양한 구조적 특징을 가지는 AT₁-수용체 길항제가 포함되며, 바람직한 것은 비-펩티드성 구조를 가지는 것들이다. 예를 들어, 발사르탄 (제EP 443983호), 로사르탄 (제EP 253310호), 칸데사르탄 (제EP 459136호), 에프로사르탄 (제EP 403159호), 이르베사르탄 (제EP 454511호), 올메사르탄 (제EP 503785호), 타소사르탄 (제EP 539086호), 텔미사르탄 (제EP 522314호), 하기 화학식

의 E-4177로 지칭되는 화합물, 하기 화학식

의 SC-52458로 지칭되는 화합물, 및 하기 화학식

의 화합물 ZD-8731로 지칭되는 화합물, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물을 언급할 수 있다.

바람직한 AT₁-수용체 길항제는 시중에서 구입가능한 제제들이며, 가장 바람직한 것은 발사르탄 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.

이뇨제는, 예를 들어 클로로티아지드, 메틸클로티아지드, 클로로탈리돈 및 특히 히드로클로로티아지드로 구성된 군에서 선택된 티아지드 유도체이다.

바람직하게는, 합하여 치료 유효량의 본 발명의 조합물에 따른 활성제는 동시에 또는 순서에 관계 없이 순차적으로, 개별적으로 또는 고정된 조합으로 투여될 수 있다.

일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 일람표 ["The Merck Index"]의 현재판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔날(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈 (IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다. 그의 해당 내용은 본원에 참고로 도입된다. 당업자는 활성제를 쉽게 식별할 수 있을 것이며, 마찬가지로 이러한 참조문헌에 기초하여 시험관내 및 생체내 둘 모두의 표준 시험 모델로 제약 지침 및 특성들을 제작하고 시험할 수 있을 것이다.

상응하는 활성 성분 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 수화물과 같은 용매화물의 형태로 사용되거나 또는 침전 또는 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함하는 형태로 사용될 수도 있다.

조합되는 화합물들은 제약상 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 이러한 화합물들이 예를 들어 하나 이상의 염기성 중심(basic center)을 가지고 있는 경우, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 상응하는 산 부가염은 경우에 따라 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖도록 형성될 수도 있다. 산 기 (예를 들어, COOH)를 갖는 화합물은 염기와 염을 형성할 수도 있다.

그의 변형법에서, 유사하게 본 발명은, 예를 들어 본 발명에 따라 조합되는 구성성분들이 독립적으로 또는 구분된 양의 구성성분을 갖는 서로 다른 고정된 조합물을 사용하여 (즉, 동시에 또는 상이한 시점에) 투여될 수 있다는 점에서 "부분품들의 키트" 형태의 제약 조성물에 관한 것이다. 따라서, 부분품들의 키트의 부분품은, 예를 들어 동시에 투여되거나, 또는 시간순서로 번갈아서, 즉 부분품들의 키트의 임의의 부분품에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 상이한 시점에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 시간 간격은 치료되는 질환 또는 상태에 대한 부분품의 조합 사용에서의 효과가 구성성분 중 어느 하나만을 사용함으로써 수득되는 효과보다 더 크도록 선택된다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 조합물을, 동시, 개별 또는 순차적 사용에 대한 지침과 함께 포함하는 상업용 패키지 (제약 생성물)에 관한 것이다.

본 발명에 따른 결정 형태, 및/또는 (바람직하게는 및) 상응하는 제약 제제 의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태의 투여량은 투여 방식, 종, 연령 및/또는 개체 상태와 같은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 대략 75 kg 체중의 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여되는 투여량, 특히 레닌 활성의 억제, 예컨대 혈압 강하에 효과적인 투여량은 알리스키렌의 유리 염기를 기준으로 약 3 mg 내지 약 3 g, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1 g, 예를 들어 20 내지 600 mg/개체/일이며, 이는 바람직하게는 1 내지 4개의 단일 투여분 (예를 들어, 동일한 크기일 수 있음)으로 분할된다. 보통, 어린이는 성인 투여량의 약 절반을 투여받는다. 각 개체가 필요로 하는 투여량은, 예를 들어 활성 성분의 혈청 농도를 측정함으로써 모니터링하여, 최적의 수준으로 조정될 수 있다. 단일 용량은 알리스키렌의 유리 염기 기준으로 예를 들어 성인 환자 당 75 mg, 150 mg 또는 300 mg을 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 결정 형태, 및/또는 (바람직하게는 및) 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태, 및 1종 이상 제약상 허용되는 담체 물질 (고체 경구 투여 형태의 대규모 제조에 적합한 공정에서 특히 유용함)을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 특히 치료 유효량의 본 발명에 따른 결정 형태 (활성 성분 (알리스키렌 유리 염기로서 계산됨)은 사용되는 임의의 코팅 또는 캡슐 물질에 의존적으로 또는 독립적으로 경구 투여 형태의 총 중량을 기준으로 46 중량% 초과의 양으로 존재함)를 포함하는 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다.

사용되는 임의의 코팅 또는 캡슐에 독립적인 경우, 활성 성분은 경구 투여 형태의 총 중량을 기준으로 48 중량% 초과의 양으로 존재한다. 사용되는 임의의 코팅 또는 캡슐에 의존적인 경우, 활성 성분은 경구 투여 형태의 총 중량을 기준으로 46 중량% 초과의 양으로 존재한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 활성 성분은 경구 투여 형태의 총 중량을 기준으로 46 내지 60 중량% 범위의 양으로 존재한다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 활성제는 경구 투여 형태의 총 중량을 기준으로 46 중량% 초과 56 중량% 이하의 양으로 존재한다.

본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태 (활성제는 전체가 본 발명에 따른 결정 형태, 및/또는 (바람직하게는 및) 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태로 구성됨)에서, 상기 활성 성분이 단위 투여 형태 당 유리 염기 약 75 mg 내지 약 600 mg (바람직하게는 내지 약 300 mg) 범위의 양으로 존재하는 경우가 바람직하다.

본 발명의 추가 바람직한 실시양태에서, 투여량은 알리스키렌 헤미푸마레이트 염을 기준으로 단위 투여 형태 당 약 83, 약 166, 약 332 또는 약 663 mg의 양으로 존재한다.

본 발명에 따른 바람직한 고체 경구 투여 형태는 활성제의 주어진 단위 용량에 대해 가능한 형태보다 더 작은 경구 형태의 활성 성분의 투여를 제공한다. 또한, 수득된 경구 투여 형태는 제조 공정 및 저장, 예를 들어 약 2년 동안 통상적인 패키지, 예를 들어 밀봉된 알루미늄 블리스터 팩에서 안정하다.

용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료될 상태의 진행을 정지시키거나 또 는 감소시키는 활성 성분 또는 활성제, 또는 달리 개선된 방법으로 상태를 완전하게 또는 부분적으로 치유하거나 또는 달리 상태에 대해 작용하는 활성 성분 또는 활성제의 양을 지칭한다.

고체 경구 투여 형태는 캡슐, 보다 바람직하게는 정제 또는 필름-코팅 정제를 포함한다.

본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태의 제조에 적합한 제약상 허용되는 담체 물질, 예를 들어 첨가제 또는 부형제를 포함한다. 정제 제제화에서 통상적으로 사용되는 타정 보조제가 사용될 수 있고, 대상체에 대한 광범위한 문헌, 특히 문헌 [Fiedler's "Lexikon der Hilfstoffe" (lexicon of adjuvants), 5th Edition, ECV Aulendorf 2002]을 참조하며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 이들에는 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 충전제 또는 희석제, 계면활성제, 필름-형성제, 연화제, 안료 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 첨가제로서 충전제를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 첨가제로서 충전제 이외에 붕해제를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 첨가제로서 충전제 및 붕해제 이외에 윤활제를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 첨가제로서 충전제, 붕해제 및 윤활제 이외에 활택제를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 첨가제로서 충전제, 붕해제, 윤활제 및 활택제 이외에 결합제를 포함한다.

충전제로서, 전분, 예를 들어 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 및 바람직하게는, 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 등록 상표명 아비셀(AVICEL), 필트랙(FILTRAK), 헤웨텐(HEWETEN) 또는 파마셀(PHARMACEL)하에 이용가능한 제품을 언급할 수 있다.

습식 과립화용 결합제로서, 특히 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예를 들어 PVP K 30, HPMC, 예를 들어 점도 등급 3 또는 6 cps, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어 PEG 4000을 언급할 수 있다. 가장 바람직한 결합제는 PVP K 30이다.

붕해제로서, 특히 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (CMC-Na), 가교 PVP (예를 들어, 크로스포비돈(CROSPOVIDONE), 폴리-플라스돈(POLY-PLASDONE) 또는 콜리돈(KOLLIDON) XL), 알긴산, 알긴산나트륨 및 구아 검, 가장 바람직하게는 가교 PVP (크로스포비돈), 가교 CMC (Ac-Di-SoI), 카르복시메틸전분-Na (피리모젤(PIRIMOJEL) 및 엑스플로탭(EXPLOTAB))을 언급할 수 있다. 가장 바람직한 붕해제는 크로스포비돈이다.

활택제로서, 특히 콜로이드성 실리카, 예컨대 콜로이드성 이산화규소, 예를 들어 에어로실(AEROSIL), 마그네슘 (Mg) 트리실리케이트, 분쇄된 셀룰로스, 전분, 탈크 및 삼염기성 인산칼슘, 또는 충전제 또는 결합제, 예를 들어 규화 미세결정질 셀룰로스 (PROSOLV)와 이들의 조합을 언급할 수 있다. 매우 바람직한 활택제는 콜로이드성 이산화규소 (예를 들어, 에어로실 200)이다.

충전제 또는 희석제로서, 제과 당, 압축성 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 (특히, 약 0.45 g/㎤의 밀도를 갖음), 예를 들어 아비셀, 분쇄된 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 탈크를 언급할 수 있다. 가장 바람직한 충전제는 미세결정질 셀룰로스이다.

윤활제로서, 특히 Mg 스테아레이트, 알루미늄 (Al) 또는 Ca 스테아레이트, PEG 4000 내지 8000 및 탈크, 수소화 피마자유, 스테아르산 및 그의 염, 글리세롤 에스테르, Na-스테아릴푸마레이트, 수소화 면실유 등을 언급할 수 있다. 가장 바람직한 윤활제는 Mg 스테아레이트이다.

필름코팅 물질로서 사용되는 첨가제에는 중합체, 예컨대 HPMC, PEG, PVP, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (PVP-VA), 폴리비닐 알콜 (PVA) 및 필름 형성제로서 당이 포함된다. 가장 바람직한 코팅 물질은 HPMC, 특히 HPMC 3 cps (바람직한 양 5 내지 6 mg/㎠), 및 추가 첨가제, 예를 들어 등록 상표명 오파드리(OPADRY)하에 이용가능한 첨가제와의 혼합물이다. 추가 첨가제에는 안료, 염료, 레이크, 가장 바람직한 TiO₂ 및 산화철, 항점착제, 예컨대 탈쿰 및 연화제, 예컨대 PEG 3350, 4000, 6000, 8000 등이 포함된다. 가장 바람직한 첨가제는 탈쿰 및 PEG 4000이다.

유사하게, 본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 발명에 따른 결정 형태, 및/또는 (바람직하게는 및) 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태, 및 첨가제 (제약상 허용되는 담체 물질)로서 충전제를 포함하는 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 추가 첨가제로는 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 필름 형성제, 안료, 연화제 및 항점착제 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 활성 성분 및 추가 첨가제의 양은 바람직하게는 상기 한정된 바와 같다.

유사하게, 본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 발명에 따른 결정 형태, 및/또는 (바람직하게는 및) 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태, 및 첨가제로서 충전제 및 붕해제를 포함하는 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 추가 첨가제로는 결합제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 필름 형성제, 안료, 연화제 및 항점착제 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 활성 성분 및 추가 첨가제의 양은 바람직하게는 상기 한정된 바와 같다.

유사하게, 본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 발명에 따른 결정 형태, 및/또는 (바람직하게는 및) 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태, 및 첨가제로서 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 추가 첨가제로는 결합제, 활택제, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 필름 형성제, 안료, 연화제 및 항점착제 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 활성 성분 및 추가 첨가제의 양은 바람직하게는 상기 한정된 바와 같다.

유사하게, 본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 발명에 따른 결정 형태, 및/또는 (바람직하게는 및) 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태, 및 첨가제로서 충전제, 붕해제, 윤활제 및 활택제를 포함하는 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 추가 첨가제로는 결합제, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 필름 형성제, 안료, 연화제 및 항점착제 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 활성 성분 및 추가 첨가제의 양은 바람직하게는 상기 한정된 바와 같다.

유사하게, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 결정 형태, 및/또는 (바람직하게는 및) 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태, 및 첨가제로서 충전제, 붕해제, 윤활제, 활택제 및 결합제를 포함하는 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 추가 첨가제로는 안정화제, 희석제, 계면활성제, 필름 형성제, 안료, 연화제 및 항점착제 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 활성 성분 및 추가 첨가제의 양은 바람직하게는 상기 한정된 바와 같다.

1종 이상의 이들 첨가제는 통상적인 실험에 의해 임의의 과도한 부담 없이 고체 경구 투여 형태의 특정 바람직한 특성과 관련하여 당업자에 의해 선택되고 사용될 수 있다.

사용되는 첨가제의 각 유형, 예를 들어 활택제, 결합제, 붕해제, 충전제 또는 희석제 및 윤활제 또는 필름 코트의 양은 당분야에서 통상적인 범위 내에서 다양할 수 있다. 따라서, 예를 들어 윤활제의 양은 0.2 내지 5 중량%, 특히, Mg 스 테아레이트의 경우 0.5 내지 2.0 중량%, 예를 들어 0.8 내지 1.5 중량%의 범위 내에서 다양할 수 있고; 결합제의 양은 0 내지 약 20 중량%, 예를 들어 3 내지 4 중량%의 범위 내에서 다양할 수 있고; 붕해제의 양은 0 내지 약 20 중량%, 예를 들어 13.5 내지 16 중량%의 범위 내에서 다양할 수 있고; 충전제 또는 희석제의 양은 0 내지 약 80 중량%, 예를 들어 20 내지 32 중량%의 범위 내에서 다양할 수 있는 반면; 활택제의 양은 0 내지 약 5 중량%, 예를 들어 0.4 내지 0.6 중량%의 범위 내에서 다양할 수 있고; 필름 코트의 양은 0 내지 20 mg/㎠, 예를 들어 4 내지 7 mg/㎠의 범위 내에서 다양할 수 있다.

활성제를 고함량 함유하나 첨가제를 상대적으로 소량만을 함유하는 것이 바람직한 고체 경구 투여 형태의 특징이다. 이는 물리적으로 작은 단위 투여 형태의 제조를 가능하게 한다. 주어진 비코팅된 단위 투여량 중 첨가제의 총량은 고체 경구 투여 형태의 총 중량을 기준으로 약 60 중량% 이하, 보다 구체적으로 약 54 중량% 이하일 수 있다. 바람직하게는, 첨가제 함량은 약 35 내지 55 중량%의 범위이고, 보다 구체적으로 첨가제 함량은 약 50 내지 약 52 중량%의 범위이다.

충전제, 특히 미세결정질 셀룰로스의 바람직한 양은 단위 투여 형태 당 약 20 내지 32 중량%의 범위이다.

결합제, 특히 PVP K 30의 바람직한 양은 단위 투여 형태 당 약 3 내지 4 중량%의 범위이다.

붕해제, 특히 크로스포비돈의 바람직한 양은 단위 투여 형태 당 약 13.5 내지 15 중량%의 범위이다.

활택제, 특히 콜로이드성 이산화규소의 바람직한 양은 단위 투여 형태 당 약 0.4 내지 0.6 중량%의 범위이다.

윤활제, 특히 Mg 스테아레이트의 바람직한 양은 단위 투여 형태 당 약 0.8 내지 1.5 중량%의 범위이다.

필름 코트, 특히 HPMC 3 cps의 바람직한 양은 단위 투여 형태 당 약 4 내지 7 mg/㎠의 범위이다.

알리스키렌 및 첨가제의 바람직한 양은 예시적인 실시예에 추가로 나타낸다.

각 첨가제의 절대량 및 다른 첨가제에 대한 상대량은 유사하게 고체 경구 투여 형태의 바람직한 특성에 의존적이고, 또한 통상적인 실험에 의해 임의의 과도한 부담 없이 당업자에 의해 선택될 수 있다. 예를 들어, 고체 경구 투여 형태는 활성제의 방출량이 제어된 또는 제어되지 않는 활성제의 가속화 또는 지연 방출을 나타내도록 선택될 수 있다.

따라서, 가속화 방출이 바람직한 경우, 붕해제, 예컨대 가교 PVP, 예를 들어 등록 상표명 폴리플라스돈 XL 또는 콜리돈 CL 하에 이용가능한 제품, 특히 1,000,000 초과의 분자량을 갖는 제품, 보다 구체적으로 400 ㎛ 이하, 바람직하게는 74 ㎛ 이하의 입자 크기 분포를 갖는 제품, 또는 물의 존재하에 정제의 급속 붕해를 수행하는 반응성 첨가제 (발포성 혼합물)를 포함하는 제품, 예를 들어 고체 형태의 산, 전형적으로 시트르산을 함유하는 소위 발포성 정제 (화학적으로 조합된 이산화탄소, 예를 들어 탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨을 함유하는 기재에 대해 물에서 작용하고 이산화탄소를 방출함)를 사용할 수 있다.

지연 방출이 바람직한 경우, 다중미립자 (예를 들어, 펠렛, 미니정제), 왁스 매트릭스 시스템, 중합체 매트릭스 정제를 위한 코팅 기술, 또는 당분야에서 통상적인 중합체 코팅 또는 다른 기술을 사용할 수 있다.

활성제의 방출량의 제어는 당분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 달성될 수 있다. 이러한 투여 형태는 경구 삼투압 시스템 (예를 들어, OROS), 코팅된 정제, 매트릭스 정제, 압축-코팅된 정제, 다층 정제 등으로서 공지되어 있다.

활성제가 본 발명에 따른 결정 형태, 및/또는 (바람직하게는 및) 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태, 또는 다른 활성 제약 성분과 알리스키렌의 조합으로 구성된 고체 경구 투여 형태에서, 바람직한 첨가제는 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 가교 PVP, PVP, PEG, CMC-Na 또는 CMC-Ca, Mg 스테아레이트, Ca 스테아레이트 또는 Al 스테아레이트, 무수 콜로이드성 실리카, 탈크, 이산화티타늄 및 산화철 안료이다. 사용되는 첨가제의 양은 얼마나 많은 양의 활성제가 사용되는가에 의존적일 수 있다. 스테아레이트, 예를 들어 Mg 스테아레이트는 바람직하게는 0.8 내지 1.5 중량%의 양으로 사용된다. 반면, 실리카는 바람직하게는 0.4 내지 0.6 중량%의 양으로 사용된다.

비코팅된 단위 투여 형태의 총 중량 내의 헤미푸마레이트 형태의 알리스키렌의 양은 바람직하게는, 약 83 내지 약 663 mg의 범위이고, 가장 바람직하게는 알리스키렌 헤미푸마레이트의 양은 단위 투여 형태 당 약 83, 약 166 또는 약 332 mg이다.

비코팅된 단위 투여 형태의 총 중량 내의 결합제의 양은 바람직하게는 단위 투여 형태 당 2 내지 5 중량%, 가장 바람직하게는 3 내지 4 중량%이다.

비코팅된 단위 투여 형태의 총 중량 내의 붕해제의 양은 바람직하게는 단위 투여 형태 당 0 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 13.5 내지 16 중량%이다.

비코팅된 단위 투여 형태의 총 중량 내의 활택제의 양은 바람직하게는 단위 투여 형태 당 0 내지 5 중량%, 가장 바람직하게는 0.4 내지 0.6 중량%이다.

비코팅된 단위 투여 형태의 총 중량 내의 윤활제의 양은 바람직하게는 단위 투여 형태 당 0.2 내지 5 중량%, 가장 바람직하게는 Mg 스테아레이트의 경우 0.8 내지 1.5 중량%이다.

필름 코트, 특히 HPMC 3 cps의 바람직한 양은 단위 투여 형태 당 약 4 내지 약 7 mg/㎠이다.

알리스키렌 대 결합제의 중량비는 바람직하게는 약 8:1 내지 약 25:1, 보다 바람직하게는 약 11:1 내지 약 15:1의 범위이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 12.5:1이다.

알리스키렌 대 붕해제의 중량비는 바람직하게는 약 2:1 내지 약 4:1, 보다 바람직하게는 약 2.5:1 내지 약 3.7:1의 범위이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 3.1:1이다.

알리스키렌 대 활택제의 중량비는 바람직하게는 약 75:1 내지 약 125:1, 보다 바람직하게는 약 80:1 내지 약 90:1의 범위이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 83.3:1이다.

알리스키렌 대 윤활제의 중량비는 바람직하게는 약 25:1 내지 약 63:1, 보다 바람직하게는 약 30:1 내지 약 50:1의 범위이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 30:1이다.

본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 또한 필름-코팅된 정제 또는 당의정의 형태일 수 있으며, 이 경우 고체 경구 투여 형태에는 코팅, 전형적으로 중합체, 예컨대 HPMC, PVP 등, 당, 쉘락 또는 당분야에 완전히 통상적인 다른 필름-코팅이 제공된다. 당분야에서 사용되는 수많은 공지된 코팅 방법, 예를 들어 유동상에서의 분무 코팅, 예를 들어 천공된 팬 코팅기에서 에어로매틱(Aeromatic), 글라트(Glatt), 우르스터(Wurster) 또는 휘틀린(Huettlin)으로부터 이용가능한 기구를 사용하는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 아셀라 코타(Accela Cota), 글라트(Glatt), 드리암(Driam) 등으로부터의 기구를 사용하는 공지된 방법, 또는 당분야에서 통상적인 다른 방법이 주목된다. 당제에서 통상적으로 사용되는 첨가제가 상기 방법에서 사용될 수 있다.

본 발명의 추가 실시양태는, 본 발명에 따른 결정 형태 (특히, 변형 A를 기재로 함)를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질과 혼합하는, 본 발명에 따른 제약 제제 (특히, 고체 경구 투여 형태)의 제조 방법이다. 상기 방법은 예를 들어 습식 과립화, 슬러깅(slugging), 분무 건조 구형화 또는 결정화, 코팅 또는 다른 단계를 비롯한, 제약 제제를 제조하기 위한 당분야에 공지된 임의의 방법을 포함할 수 있다.

물 및/또는 수성 결합제 용액을 사용하는 부형제에 의한 본 발명에 따른 결 정 형태의 습식 과립화는, 예를 들어 부분적으로 무정형 상태 ("및/또는 (바람직하게는 및), 상응하는 제약 제제의 제조 공정 중에 상기로부터 수득가능한 (특히 수득된) 형태"로 나타냄)로 변화하는 약물 물질의 다형성의 변화를 초래할 수 있고, 약물 생성물 (DP)의 열등한 화학적 안정성을 야기할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 또한 이들 경우에, 상응하는 제약 제형의 제조를 위한 출발 물질로서 본 발명에 따른 결정 형태의 사용은 유용하고, 특히 출발 물질은 결정화로 인해 더 큰 순도를 갖기 때문에 더 오래 저장될 수 있고, 더 양호하게 건조될 수 있고, 침전후 더 양호하게 여과될 수 있으며, 투여 및 취급 등을 위한 더 양호한 형태를 갖는다.

그래서, 유기 용매 또는 유기 결합제 용액의 혼합물을 사용하는 본 발명에 따른 결정 형태의 습식 과립화는 예를 들어 하기 장점을 나타내는 적합한 알리스키렌 헤미푸마레이트 고체 경구 투여 형태, 특히 정제의 매우 이로운 제조 방법인 것으로 밝혀졌다:

● 상기 습식 과립화는 과립화 중에 알리스키렌 헤미푸마레이트의 벌크 부피를 감소시키고;

● 변화하는 약물 물질 품질의 영향을 최소화하고;

● 단위 투여 형태 당 46 중량% 초과의 높은 약물 하중을 용이하게 달성할 수 있고;

● 충분한 경도, 마손도에 대한 저항성, 붕해 시간, 용해 속도 등을 갖는 정제의 제제화가 가능하고;

● 약물 물질의 점착 경향 및 불량한 유동성이 최소치로 감소되고;

● DP의 강건한 제조 공정이 달성되고;

● 제제화의 스케일-업 및 재현가능한 DP 수행을 야기하는 공정이 달성되고;

● 적당한 저장수명을 달성하기에 충분한 안정성이 달성된다.

부형제는 부분적으로 내부(과립)상에 분포되고 부분적으로 외부상에 분포될 수 있으며, 이는 기재된 발명의 사례이다. 미세결정질 셀룰로스 (충전제) 및 크로스포비돈 (붕해제)은 부분적으로 내부상에 존재하고, 부분적으로 외부상에 존재하며, 과립화 중 결합제인 PVP K 30 (결합제)은 오직 내부상의 부분인 반면, 콜로이드성 이산화규소 (활택제) 및 Mg 스테아레이트 (윤활제)는 오직 외부상의 부분이다.

내부상 부형제, 예를 들어 충전제, 결합제 및 붕해제, 및 약물 물질을 혼합하고, 결합제 및 추가 에탄올의 에탄올성 용액으로 과립화한다. 과립을 건조시키고, 체질한다. 예를 들어, 붕해제, 충전제, 활택제 및 윤활제를 함유하는 외부상을 건조된 과립으로 스크리닝하고, 혼합한다. 혼합물을 정제로 압축한다. 코어를 임의로 필름-코트로 코팅할 수 있다.

과립상은 내부상으로서 정의되고, 과립에 첨가된 부형제는 타정 혼합물의 외부상으로서 정의된다.

본 발명은 유사하게 본원에 상기 기재된 고체 경구 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 고체 경구 투여 형태는 단위 투여 형태를 형성하기 위한 적절한 양의 본원에 상기 정의된 후처리 구성성분에 의해 제조될 수 있다.

따라서, 본 발명은

1) 본 발명에 따른 결정 형태 및 첨가제를 혼합하고, 상기 구성성분들을 과립화 액체에 의해 과립화하는 단계;

2) 얻어지는 과립을 건조시키는 단계;

3) 건조된 과립을 외부상 부형제와 혼합하는 단계;

4) 얻어지는 혼합물을 압축시켜 코어 정제로서 고체 경구 투여 형태를 형성시키는 단계; 및

5) 임의로 얻어지는 코어 정제를 코팅하여, 필름-코팅된 정제를 제공하는 단계

를 포함하는, 본 발명의 고체 경구 투여 형태의 제조 방법을 제공한다.

바람직하게는, 단계 (1)의 첨가제는 충전제, 붕해제 및 결합제에서 선택되고; 단계 (3)의 외부상 부형제는 충전제, 붕해제, 윤활제 및 활택제에서 선택된다.

과립화 액체는 에탄올, 에탄올 및 물의 혼합물, 에탄올, 물 및 이소프로판올의 혼합물, 또는 상기 언급된 혼합물 중 PVP의 용액일 수 있다. 에탄올 및 물의 바람직한 혼합물은 약 50/50 내지 약 99/1 (% w/w)의 범위이고, 가장 바람직하게는 약 94/6 (% w/w)이다. 에탄올, 물 및 이소프로판올의 바람직한 혼합물은 약 45/45/5 내지 약 98/1/1 (% w/w/w), 가장 바람직하게는 약 88.5/5.5/6.0 내지 약 91.5/4.5/4.0 (% w/w/w)의 범위이다. 상기 명명된 혼합물 중 PVP의 바람직한 농도는 약 5 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 15 내지 약 25 중량%, 보다 바람직하게는 약 16 내지 약 22 중량%의 범위이다.

당분야에서 사용되는 수많은 공지된 과립화, 건조 및 혼합 방법, 예를 들어 유동상에서의 분무 과립화, 고전단 혼합기에서의 습식 과립화, 용융 과립화, 유동상 건조기에서의 건조, 자유 낙하 또는 텀블 블렌더에서의 혼합, 단일-펀치 또는 회전식 정제 프레스에서의 정제로의 압축이 주목된다.

과립의 제조는 유기 과립화 공정에 적합한 표준 장비에서 수행될 수 있다. 최종 블렌드의 제조 및 정제의 압축은 또한 표준 장비에서 수행될 수 있다.

예를 들어, 단계 (1)은 고전단 과립화기, 예를 들어 콜레트 그랄(Collette Gral)에 의해 수행될 수 있고; 단계 (2)는 유동상 건조기에서 수행될 수 있고; 단계 (3)은 자유 낙하 혼합기 (예를 들어, 컨테이너 블렌더, 텀블 블렌더)에 의해 수행될 수 있고; 단계 (4)는 건조 압축 방법, 예를 들어 회전식 정제 프레스를 사용하여 수행될 수 있다.

상기 기재된 바와 같이, 코어 정제는 그 후 임의로 필름-코팅될 수 있다.

다형성 변화와 관련하여 본 발명의 결정 형태의 높은 흡습성 및 물 민감성으로 인해, 물의 사용은 바람직하게는 상기 언급된 이유 (무정형 상태, 열악한 화학적 안정성)로 약물 물질을 다형성 변화로부터 방지하기 위해 회피되어야 한다. 상기 문제점의 해결책은 유기 필름-코팅 공정을 적용하는 것이다.

표준 필름-코트 조성물을 사용하는 수성 필름 코팅 공정은 다형성의 추가 변화 없이 알리스키렌 코어 정제에 적용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

필름-코트는 바람직하게는 중합체로서 HPMC, 착색제로서 산화철 안료, 이산화티타늄, 연화제로서 PEG 및 항점착제로서 탈크로 구성된다. 착색제 또는 염료의 사용은 외관을 향상시키고, 조성물을 식별하는 작용을 할 수 있다. 사용하기에 적 합한 다른 염료로는 전형적으로 카로티노이드, 클로로필 및 레이크를 들 수 있다.

필름 코팅 조건은 정제 코어가 상당량의 습기를 흡수하지 않도록 해야 하고, 정제 내의 약물 물질이 물 소적과 인접하게 접촉되지 않도록 해야 한다. 이는 정제 코어로 흡수되는 수분량을 감소시키는 공정 파라미터 설정에 의해 달성된다.

본 발명의 고체 경구 투여 형태는 혈압, 수축기 혈압 또는 이완기 혈압 또는 둘 모두의 강하, 및/또는 또한 본원에 언급된 1종 이상의 임의의 다른 질환/장애의 치료에 유용하다.

본 발명은 유사하게 고혈압 (악성 고혈압, 본태성 고혈압, 신장혈관성 고혈압, 당뇨병성 고혈압, 고립성 수축기 고혈압 또는 기타 이차 유형 고혈압), 및/또는 본원에 언급된 1종 이상의 임의의 다른 질환/장애의 치료 방법에 관한 것이다.

본원에서, 용어 "(제약) 조성물" 및 "(제약) 제형"은 동일한 의미를 갖는다.

본 발명은 특히 청구항, 특히 종속 청구항에 주어진 실시양태에 관한 것이다. 따라서, 청구항은 본원에 참고로 도입된다.

본 발명은 특히 실시예에 주어진 결정 형태 및 제약 제형, 특히 실시예에 주어진 변형 A 및 이를 포함하는 제약 제형에 관한 것이다.

본 발명은 특히 실시예에 의해 예시되고, 또한 실시예에서 명명된 신규 결정 형태 및 그의 용도 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 임의의 방법으로 본 발명을 예시한다. "SPP 100"은 알리스키렌이고, 그의 헤미푸마레이트는 또한 종종 약물 물질 (DS)로서 지칭된다. 에탄올 ALI는 기술적 등급 에탄올이다.

DSC = 시차 주사 열량계

TG = TGA = 열중량측정법 (분석법)

XRPD = X선 분말 회절

사용된 방법 및 조건 (달리 언급되지 않는 한)
TG-방법
장치	TGA851e 메틀러 톨레도 스타 시스템(Mettler Toledo STAR System)
질소 흐름	50 ml/분
DSC-방법
장치	퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 피리스(Pyris)
질소 흐름	20 ml/분
XRPD-방법
장치	X1 또는 XDS2000; 신택 INC
방사선조사	CuKα (45 kV, 40 mA)

발산 슬라이스	3 mm 및 2 mm
측정 슬라이스	0.3 mm 및 0.2 mm
차퍼(Chopper)	0.02 °
스캔 방식	반사
스캔 유형	연속 스캔
스캔 속도	0.5 /분 (2θ 값)
스캔 범위	2°내지 40° (2θ 값)
장치	STOE 분말 회절 시스템
방사선조사	CuKα (50 kV, 30 mA)
검출기	선형 PSD
스캔 방식	투과
스캔 유형	단계 스캔
스캔 범위	2°내지 40° (2θ 값)
IR-방법
장치	FT-IR 브루커(Bruker) IFS-55
검출기	TGS
방식	투과
스캔 범위	4000 cm^-1 내지 400 cm^-1
기술	2개의 KBr 플레이트 및 KBr 디스크 간의 누졸(Nujol)
RAMAN
장치	브루커 IFS-10OS
미세열량계
장치	열활성 모니터, 스웨덴 자르팔라 소재의 서모메트릭스(Thermometrics)
현미경법
장치	제올(Jeol) JSM 6300

실시예 1: 결정 변형 A (또한 소위 형태 A)

SPP100 염기 4O g을 에탄올 ALI 51 g에 용해시켰다. 35℃에서 에탄올 ALI 중 푸마르산의 용액 (2 g/46 g)을 실온에서 20분 내에 염기에 적가하였다. 용액을 가열하고, SPP/EtOH의 비율이 1/0.9에 도달될 때까지 에탄올 일부를 증류시켰다. 그 후, EtOH/CH₃CN 비율을 40/60으로 조절하기 위해 에탄올 1.7 g과 함께 아세토니트릴 30 g을 50℃에서 첨가하였다. CH₃CN/EtOH의 비율이 87/13에 도달될 때까지 T>37℃에서 아세토니트릴 추가 98 g을 첨가하였다. 용액을 37℃에서 현탁액 중 SPP100 변형 A (예를 들어 실시예 10 f) (iv)에서와 같이 평형 실험으로부터 수득됨) 0.5 ml에 의해 시딩하고, 37℃로부터 17℃로 200분 내에 냉각하였다. 현탁액을 20분 동안 교반한 후, 17℃로부터 37℃로 40분 내에 가열하고, 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 37℃로부터 17℃로 200분 내에 냉각하고, 20분 동안 교반하고, 17℃로부터 37℃로 40분 내에 가열하였다. 10분 동안 교반한 후, 현탁액을 22℃로 200분 내에 냉각하고, 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 증류시키고, CH₃CN 115 g을 20℃에서 첨가하였다. 현탁액을 3℃에서 180분 내에 냉각하고, 여과하였다. 고체를 모액 일부로 세척하여, 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정 변형 A를 수득하였다.

특징화:

상기 형태는 아세토니트릴/에탄올 혼합물에서 수득된 용매화된 형태 S_A의 건조된 생성물이었다 (실시예 2).

a) 시차 주사 열량계 (DSC) 연구:

가열 속도의 영향

변형 A 장치: 메틀러 톨레도 DSC822e (Nr. 17-1), 가열 속도: 10 K/분
		용융 (℃)	엔탈피 (J/g)
평균 값:	X = 6	96.6	29

적용된 가열 속도에 따라, 추가 열 사건의 존재를 유리 전이에 상응하는 약 60℃에서 관찰할 수 있었다. 변형 A의 무정형 부분의 존재를 또한 X선 분말 회절 (XRPD)에 의해 관찰하였다 (대략 50%인 것으로 계산됨).

b) X선 분말 회절 (XRPD)

변형 A의 배치는 (도 1의 기재에 주어진 조건하에) 하기 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 나타내었다: 피크 (°2θ): 6.0, 7.3, 8.6, 9.2, 9.9, 15.0, 17.2 및 17.9, 예를 들어 보다 상세히, 6.0, 7.3, 8.6, 9.2, 9.9, 15.0, 17.2, 17.9, 19.2, 19.7, 20.1. 예를 들어, 배치는 도 1에 주어진 X선 회절 패턴을 나타내었다.

c) 다양한 상대 습도 (RH)에서의 변형 A의 X선 분말 회절 연구

목적은 SPP100 헤미푸마레이트의 결정질 형태에 대한 저장 조건의 영향을 평가하는 것이었다. 이 목적을 위해, 2개의 상이한 실험을 수행하였다. 첫번째 실험은 SPP100 헤미푸마레이트 변형 A를 질소 흐름에 두고, 다양한 시간에서 상응하는 XRPD 패턴을 기록하는 것으로 구성되었다. 두번째 실험 중에, 결정질 변형 A에 대한 상대 습도의 영향은 XRPD 측정에 의해 결정하였다. 상응하는 결과는 하기 표에 요약되어 있다.

(i) 표 3: 질소 흐름하 저장

시간 (시)	0.00	2.25	4.53	7.80	13.10	14.75
XRPD	Mod A	Mod A	Mod A	Mod A	Mod A	Mod A
변화	없음	없음	없음	없음	없음	없음

코멘트: 질소 흐름하 저장 중에 변형의 어떠한 변화도 관찰되지 않았다.

(ii) 표 4: 상대 습도의 영향

시간 (시)	0	2.55	5.01	7.4	9.8	24.23	26.86	32.51	47.6	143.9
RH (%)	0%*	10%	25%	35%	45%	45%	60%	70%	70%	70%
XRPD	Mod A	Mod A	Mod A	Mod A	Mod A	Mod A	Mod A	Mod A	Mod A	Mod A

코멘트: 어떠한 유의한 변화도 관찰되지 않았다.

실시예 2: 용매화물 S_A (또한 소위 결정 형태 E):

현탁액 (CH₃CN/EtOH 87/13 w/w)을 여과하지 않은 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조전 변형 A의 용매화된 형태를 수득하였다.

X선 분말 회절 (XRPD)

용매화물 S_A의 배치는 (도 4의 기재에 주어진 조건하에) 하기 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 나타내고, 예를 들어 배치는 도 4에 주어진 XRPD를 나타내었다: 피크 (°2θ): 4.5, 5.9, 7.1, 14.8, 16.8, 18.0, 19.1 및 20.7, 예를 들어 보다 상세히, 4.5, 5.9, 7.1, 8.6, 9.1, 11.0, 11.2, 13.2, 14.2, 14.8, 15.2, 16.0, 16.4, 16.8, 18.0, 19.1, 19.7, 20.7, 21.4, 22.4, 22.6.

실시예 3: 결정 변형 B (또한 소위 형태 B)

상기 결정 형태는 55℃에서 에탄올 ALI 281 g에 용해된 SPP100 헤미푸마레이트 15O g으로부터 수득하였다. 이 용액에 CH₃CN 1125 g을 적가하고, 용액을 30분에 37℃에서 방치하였다. 용액을 35℃에서 냉각하였더니, 1시간 후 용액은 약간 뿌옇게 되었다. 용액 (비율 CH₃CN/에탄올 = 80/20 w/w)을 200분 내에 20℃로 냉각하고, 현탁액을 실온에서 방치하였다. 물질의 결정화 후, 현탁액을 여과하고, 고체를 2일 동안 10 mbar 하에 40℃에서 건조시켜, 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정 변형 B를 수득하였다.

특징화:

형태 변형 B는 아세토니트릴/에탄올 혼합물에서 수득된 용매화된 형태 S_B의 건조된 생성물이었다 (실시예 2).

a) DSC 연구:

변형 B 장치: 메틀러 톨레도 DSC822e (Nr. 17-1), 가열 속도: 10 K/분
		용융 (℃)	엔탈피 (J/g)
평균 값:	X = 6	100.7	569

DSC 실험은 변형 B의 무정형 부분의 존재를 나타내지 않았다.

b) X선 분말 회절 (XRPD)

변형 B의 배치는 (도 2의 기재에 주어진 조건하에) 하기 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 나타내고; 예를 들어, 배치는 도 2에 주어진 XRPD를 나타내었다: 피크 (°2θ): 3.8, 6.5, 7.7, 8.0, 15.6 및 17.4, 예를 들어 보다 상세히, 3.8, 6.5, 7.7, 8.0, 13.8, 14.5, 15.6, 17.4.

실시예 4: 용매화물 형태 S_B:

현탁액 (CH₃CN/EtOH 80/20 w/w)을 여과하지 않은 것을 제외하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 건조전 변형 B의 용매화된 형태를 수득하였다.

X선 분말 회절 (XRPD)

용매화물 S_B의 배치는 (도 5의 기재에 주어진 조건하에) 하기 피크를 갖는 X선 회절을 나타내고, 배치는 도 5에 주어진 XRPD를 나타내었다: 피크 (°2θ): 6.7, 7.2, 8.0, 12.2, 15.6, 16.9, 17.3 및 18.3, 예를 들어 보다 상세히, 3.7, 6.1, 6.4, 6.7, 7.2, 8.0, 10.0, 11.1, 12.2, 15.6, 16.9, 17.3, 18.3, 18.7, 19.5.

실시예 5: 용매화물 형태 S_C 및 S_D, 단일 결정

특징화: 구조적으로, 용매화물 형태 S_C 및 S_D는 단일 결정 X선 회절을 특징으로 한다. 항용매로서 헵탄을 사용하여 단일 결정을 성장시켰다. SPP100 헤미푸마레이트의 이소프로판올 및 에탄올 용매화물은 헵탄 항용매에 의한 침전에 의해 이소프로판올 또는 에탄올 용액으로부터 각각 작은 바늘로서 성장할 수 있었다. 데이타 품질이 양호하기 때문에, 에탄올/헵탄으로부터 수득된 에탄올 용매화물 형태 (소위, 실시예 9에 언급된 형태 D에 상응하는 S_D)만을 상세히 논의한다. 그러나, 데이타로부터, 이소프로판올 용매화물 (소위 S_C)은 에탄올 용매화물에 대해 등구조인 결론을 내릴 수 있었다 (헵탄을 항용매로서 사용하는 경우). 용매화물 S_D 화학량비는 SPP 100 분자 1개, 푸마레이트기 1/2개 및 용매 분자 3개로 구성된다.

S_C 및 S_D의 구조는 둘 모두 공기 및 습도에 매우 민감하고 급속하게 분해한다. 이들은 전체 결정 구조 부피의 약 25%를 차지하는 결정학적 b-축에 따라 독특한 채널 구조로 구성된다. 채널 내에서 강한 무질서를 나타내는 용매 분자를 발견할 수 있었다. 수소 결합은 SPP100 (SPP100의 히드록실기 및 양성자화된 아민기)와 푸마레이트기 간에, 그리고 SPP100 분자 (양성자화된 아민기 및 산소) 간에 발견할 수 있었다. 다른 H-결합은 에탄올과 SPP100 (산소 및 아민기) 간에 존재하였다. H-결합의 지배적인 확대 벡터는 결정학적 b-축이었다. 몇몇 H-결합을 발견할 수 있었으나, 구조의 주요 패킹 힘 (3차원 결정에서)은 구조의 불안정성의 원인인 반 데르 발스 상호작용으로 보였다.

에탄올 S_D를 갖는 SPP 100 헤미푸마레이트 용매화물 형태의 결정 데이타
	에탄올 (항용매 헵탄)
결정계	사방정계
스페이스 그룹	P 2₁2₁2
a, Å	20.114(9)
b, Å	12.497(5)
c, Å	17.596(8)
V, Å³	4423(3)
D_calc, g cm^-3	1.169
Z	4
방사선, Å	1.5406
θ 범위, °	2.51-54.23
정교화된 변수 수	495
구속(restraint) 수	75
정교화된 반사 수	5359
GOF	1.052
최종 R₁ [l>2σ(l)]	0.0783
최종 wR₁ [l>2σ(l)]	0.1992
GOF = 적합도.

실시예 6: 무정형 물질:

에탄올 ALI 400 g 중 SPP100 100 g의 용액을 분무 건조시킴으로써 무정형 SPP 100 헤미푸마레이트를 수득하였다. 분무 건조후 무정형 SPP100 헤미푸마레이트 약 80 g을 수득하였다. 고체를 20 mbar 및 30℃에서 건조시키고, 질소 분위기 하에 저장하였다.

특징화:

a) DSC 연구

장치: 퍼킨 엘머 팬: 219 내지 041, 온도 범위: 10℃ 내지 140℃.

무정형 SPP100 헤미푸마레이트의 유리 전이는 약 60℃에서 관찰되었다. ΔH 용융 변화는 대략 Δc_p = 0.5 J/g℃로서 발견할 수 있었다.

b) X선 분말 회절 (XRPD)

무정형 알리스키렌 헤미푸마레이트의 배치는 도 3에 주어진 X선 회절 패턴을 나타내었다. 유의한 피크가 관찰되지 않을 수 있다.

실시예 7: 결정 변형 A, 결정 변형 B 및 무정형 물질의 추가 물리-화학적 특징화:

결정 변형 (= 형태) A 및 B의 건조에 의해 수득된 결과는 하기 표 및 기재에 요약된 형태를 특징으로 한다.

A) 일반적 분석 데이타

양성자 및 ¹³C NMR 데이타 뿐만 아니라 IR 및 원소 분석 데이타는 알리스키렌 헤미푸마레이트의 구조를 확인한다 (상세히 나타내지 않음).

B) 변형 A, 변형 B 및 무정형 물질의 역학 증기 흡착 등온

하기 표 7 및 8에서, R.H.는 상대 습도를, Sorpt.는 흡착을, Desorpt.는 탈착을 상징한다.

코멘트: SPP100 헤미푸마레이트 변형 A, 변형 B 및 무정형 형태는 강한 흡습성 거동을 나타내었다. 물 흡수는 60%의 최대 상대 습도에 대해 가역적이었다. 상기 값 초과에서, SPP100 헤미푸마레이트 변형 A, 변형 B 및 무정형 형태는 상기 물질이 용액이 될 때까지 상대 습도의 유의한 증가를 나타내었다.

물 흡착/탈착의 연속 증가/감소는 결정 구조의 파괴 없이 협력적인 수화/탈수화를 제안한다. 이 거동은 결정 구조에서 채널 또는 층의 존재로 인한 것일 수 있다. 물 분자를 수용하는 물질의 능력은, 결정 구조가 항상 물리적 응력에 놓이기 때문에 그의 결정성에 대한 유의한 효과를 가질 수 있다.

특정 상대 습도 (25℃에서 60% R.H.) 이하에서, SPP100 헤미푸마레이트 변형 A, 변형 B 및 무정형의 흡습성은 가역적이었다. 60% R.H. 초과에서, 화합물은 융화되었다. 상기 현상은 물 중 물질의 높은 용해도와 관련되어 있다.

변형 B는 이들 3개의 변형물 중 최소 흡습성 형태이다. 물과의 최소 친화성은 상이한 결정 구조에 의해 설명될 수 있다. 25℃에서 60% R.H.보다 높은 상대 습도의 경우, 물 중 물질의 용해로 인해 변형 A 및 무정형과 동일한 거동이 관찰되었다.

C) 용해열

물질 약 100 mg을 밀봉된 유리 앰플에 위치시켰다. 25℃에서 평형 후, 물 100 ml에서 앰플을 깼다. 용해 중에 생성된 열을 측정하고, 3개의 결정의 평균은 하기 표 9에 주어진다.

코멘트: 무정형 및 변형 A 간의 유의한 변화는 없었다.

D) 분석 방법 및 검출 한계의 비교:

(i) 변형 A 중 변형 B

XRPD: XRPD에 의한 SPP100 헤미푸마레이트 동일성: 변형 B는 4%보다 양호한 검출 한계 (LOD)로 SPP100 헤미푸마레이트 변형 A와의 혼합물에서 검출할 수 있었다.

FT-IR:

변형 B는 면적 1465 cm^-1에서의 밴드를 사용하는 FT-IR 기술로 변형 A와 구별할 수 있었다. 그러나, 변형 A 및 변형 B의 FT-IR 스펙트럼 간의 강한 유사성이 존재하였다.

FT-RAMAN:

변형 B는 FT-RAMAN에 의해 변형 A와 구별할 수 있었다. 그러나, 변형 B는 변형 A의 FT-RAMAN 스펙트럼과 비교하여 전형적인 밴드를 제공하지 않았다.

(ii) 변형 A 중 무정형 부분

XRPD: XRPD에 의한 SPP100 헤미푸마레이트 무정형 함량: 무정형 함량 SPP100 헤미푸마레이트의 정량은 X선 분말 회절 (XRPD)에 의해 가능하다. FT-IR 및 FT-RAMAN 분광법: FT-IR 및 FT-RAMAN 스펙트럼은 무정형 SPP100 헤미푸마레이트 물질 및 SPP100 헤미푸마레이트 변형 A 간의 유의한 차이를 제공하지 않았다 (정량 방법의 개발).

역학 증기 흡착 (DVS): 샘플에 존재하는 무정형 함량 및 물 흡수 간의 선형 관계는 변형 A 및 무정형 물질을 사용하여 수행된 여러 혼합물로부터 관찰할 수 있었다.

실시예 8: 결정 형태 C:

에탄올/아세톤의 용매 혼합물로부터 평형에 의해 상기 결정 형태를 수득하였으며, 이는 아세톤과의 화학적 반응(쉬프(Schiff) 염기 형성)에 의해 수득된 분해 생성물 및 변형 A 간의 혼합물에 상응하였다. 따라서, 본원에서 추가로 고려하지 않았다. 또한 다른 케톤 (예를 들어, 메틸 에틸 케톤, 5-노나논, 시클로헥사논)과의 화학적 반응 생성물 (아마도 쉬프 염기)을 발견하였다.

실시예 9: 결정 형태 D:

테트라히드로푸란 중 결정화 (평형 및 건조)에 의해 형태 D를 수득하였으며, 이는 실시예 11 a) (i)에서 소위 용매화물 유형 III 군에 상응하였다.

실시예 10: 용매화물 형태 S_A 및 S_B의 추가 특징화. 변형 A 및 B 및 탈용매화에 의한 다른 형태 / 용매화물 형태 S_A 및 S_B의 건조 연구: 평형 실험

약물 물질 200 mg 내지 700 mg을, 결정된 온도 ± 0.1℃에서 수조에서 24시간 이상 동안 용매 0.5 내지 1 ml에 의해 평형화하였다. 평형 후, 용액을 여과하였다. 고체 부분을 XRPD (X선 분말 회절)에 의해 연구하였다.

변형 A의 25℃에서의 평형화
용매	XRPD
아세톤	+ 화학적 반응
아세토니트릴	-
시클로헥산	-
디클로로메탄	//
디옥산	+ Typ III
DMF	//
DMAc	+ Typ III
에탄올	//
n-헵탄	-
이소프로판올	+ Mod. B
메틸에틸케톤	+ 화학적 반응
펜탄올	+ Typ V
TBME	+ 무정형 + Typ II
테트라히드로푸란	+ Typ III
톨루올	+ 무정형

부호의 의미: // 물질의 용해도가 너무 높아 수행하지 않음

+ 변화가 검출됨

- 변화가 검출되지 않음

코멘트: 아세토니트릴, 시클로헥산 및 n-헵탄에서의 평형은 변형 A의 전환을 나타내지 않았다.

실시예 11: SPP 100 헤미푸마레이트의 다른 용매화물 형태

a) 변형 A와 유사한 용매화물 형태:

(i) 유형 III (결정 형태 D에 상응함): 디옥산 및 테트라히드로푸란에서 25℃에서 평형화된 변형 A로부터 상기 결정질 형태를 수득하였다. 또한, 이는 25℃에서 THF 분위기 하에 유지된 무정형 물질로부터 수득할 수 있다. XRPD 패턴은 낮은 θ에서 잘 분해된 피크의 존재를 갖는 정확한 결정성을 제공하였다. 유형 III의 배치는 (도 6의 기재에 주어진 조건하에) 하기 피크를 갖는 X선 회절 패턴, 예를 들어 도 6에 주어진 XRPD을 나타내었다: 피크 (°2θ): 5.4, 7.4, 8.7, 9.1, 10.3, 15.4, 16.0 및 18.2, 예를 들어 보다 상세히, 5.4, 7.4, 8.7, 9.1, 10.3, 11.3, 11.7, 12.3, 14.2, 15.1, 15.4, 16.0, 16.6, 17.8, 18.2, 19.4, 19.9, 20.2.

(ii) 유형 IV: 실온에서 아세토니트릴 분위기 하에 저장된 무정형 물질로부터 상기 용매화물을 수득하였다. 이 결정질 형태의 XRPD 패턴의 개시는 변형 A에 대해 관찰된 것과 유사하였다. 유형 IV의 배치는 (도 7의 기재에 주어진 조건하에) 하기 피크를 갖는 X선 회절 패턴, 예를 들어 도 7에 주어진 XRPD을 나타내었다: 피크 (°2θ): 4.5, 5.9, 7.2, 8.6, 9.2, 10.0, 11.1, 15.0 및 16.0, 예를 들어 보다 상세히, 4.5, 5.9, 7.2, 8.6, 9.2, 10.0, 11.1, 11.6, 15.0, 16.0, 17.4, 17.9, 19.2, 21.7.

(iii) 유형 VI: 에탄올 (진한 에탄올 또는 ALI) 분위기 하에, 또는 메탄올 분위기 하에 유지된 변형 A로부터 상기 용매화물을 수득하였다. 이 변형은 낮은 2θ에서 날카로운 피크의 존재를 갖는 양호한 결정성을 나타내었다. 유형 VI의 배치는 (도 8의 기재에 주어진 조건하에) 하기 피크를 갖는 X선 회절 패턴, 예를 들어 도 8에 주어진 XRPD을 나타내었다: 피크 (°2θ): 4.6, 5.9, 7.1, 9.2, 11.2, 14.8, 16.4, 16.9 및 19.2, 예를 들어 보다 상세히, 4.6, 5.9, 7.1, 8.4, 9.2, 11.2, 11.6, 12.1, 12.8, 14.8, 16.4, 16.9, 18.5, 19.2, 19.8, 20.8, 21.4, 21.8, 23.3.

b) 변형 B와 유사한 용매화물 형태:

(i) 유형 I: 실온에서 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트의 용매 증기 하에 무정형 물질로부터 결정화에 의해 상기 용매화물을 수득하였다. XRPD 패턴은 매우 낮은 결정성을 나타내고, 변형 B와 어느 정도 유사성을 나타내었다. 유형 I의 배치는 (도 8의 기재에 주어진 조건하에) 하기 피크를 갖는 X선 회절 패턴, 예를 들어 도 9에 주어진 XRPD을 나타내었다: 피크 (°2θ): 6.5, 8.0, 14.6 및 15.5.

(ii) 유형 II: 25℃에서 TBME (tert-부틸-메틸 에테르) 분위기 하에 평형화된 무정형 물질 및 변형 A로부터 상기 용매화물을 수득하였다. XRPD 패턴은 매우 낮은 결정성을 나타내었다. 스펙트럼의 개시는 변형 B와 어느 정도 유사성을 나타내었다. 유형 II의 배치는 (도 10의 기재에 주어진 조건하에) 하기 피크를 갖는 X선 회절 패턴, 예를 들어 도 10에 주어진 XRPD을 나타내었다: 피크 (°2θ): 4.4, 6.7, 15.4 및 16.6, 예를 들어 보다 상세히, 4.4, 6.7, 9.4, 11.6, 15.4, 16.6, 19.7.

(iii) 유형 V: 25℃에서 펜탄올 분위기 하에 평형화된 변형 A로부터, 및 n-부탄올, 2-프로판올, 1-헥산올 및 에탄올 분위기 하에 실온에서 유지된 무정형 물질로부터 상기 형태를 수득하였다. 이 유형은 변형 B와 매우 유사하였다 (오직 몇몇의 피크 위치의 이동 및 종종 추가 피크의 존재). 매질 결정성. 유형 V의 배치는 (도 11의 기재에 주어진 조건하에) 하기 피크를 갖는 X선 회절 패턴, 예를 들어 도 11에 주어진 XRPD을 나타내었다: 피크 (°2θ): 3.7, 6.5, 8.0, 14.6, 15.5, 17.2, 18.8 및 20.1, 예를 들어 보다 상세히, 3.7, 6.3, 6.5, 7.2, 8.0, 9.6, 10.1, 12.4, 14.6, 15.1, 15.5, 17.2, 17.7, 18.8, 19.3, 19.6, 20.1, 22.1, 23.1.

예를 들어, 무정형 물질 약 100 mg을 실온에서 1주일 이상 동안 유기 용매 증기 하에 두었다. XRPD (X선 분말 회절)에 의해 고체 물질을 연구하고, 하기 결과를 수득하였다:

무정형 물질을 용매 증기하에 유지시킴으로써 얻은 결과:
용매	XRPD에 의해 수득된 변형
아세토니트릴	+ Typ. IV
n-부탄올	+ Typ. V
디메틸포름아미드	주로 무정형
에탄올	무정형 + Typ. V
에틸 아세테이트	+ 무정형 + 소량의 Typ. III
1-헥산올	+ Typ V
메틸 아세테이트	+ Typ I
2-프로판올	+ Typ V
TBME	-
테트라히드로푸란	+ Typ III
톨루엔	-

실시예 12: 제약 제제

습식 과립화 제조 공정으로 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정 형태 A (변형 A)와 함께 활성 성분 출발 물질을 사용하여 제약 제제의 하기 제형 실시예를 제조하였다:

결정 형태 A (무정형 물질 없이 수득되지 않았으나)는 바람직하게는 개시물의 일반적 부분에서 상기 기재된 바와 같이 습식 과립화 공정으로 제약 제제의 제조에서 사용하였다.

대안적으로, 이 결정 형태는 바늘-유사 결정의 번들을 형성하는 경향이 있으나, 바람직하게는 결정 형태 B를 또한 사용하였다.

실시예 13: (습식 과립화에 의해 수득된) 조성물

Claims

용어 "결정질 형태"에 용매화물 형태가 포함되는, 알리스키렌(aliskiren) 헤미푸마레이트의 결정 형태.
제1항에 있어서, 80℃ 내지 110℃ 범위의 융점을 갖는 결정 형태.
제1항에 있어서, 90℃ 내지 105℃ 범위의 융점을 갖는 결정 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 6.0, 7.3, 8.6, 9.2, 9.9, 15.0, 17.2 및 17.9에서 주요 피크 (°2θ +/- 0.3 °)를 나타내는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 변형 A라고 명명된 결정 형태.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 6.0, 7.3, 8.6, 9.2, 9.9, 15.0, 17.2, 17.9, 19.2, 19.7, 20.1에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 변형 A라고 명명된 결정 형태.
제5항에 있어서, 하기 도면에 상응하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 10 K/분의 가열 속도에서 90 내지 100℃, 특히 96 내지 98℃ 범위의 융점을 갖는 결정 형태.
제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 알리스키렌 헤미푸마레이트의 총량에 대해 20 중량% 이상, 바람직하게는 30 중량% 이상, 특히 40 중량% 이상의 순도를 갖는 결정 형태.
제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 알리스키렌 헤미푸마레이트의 총량에 대해 50 중량% 이상의 순도를 갖는 결정 형태.
제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 예를 들어 37℃에서 변형 A의 시딩 결정의 첨가 후, 37℃로부터 17℃로 냉각한 후, 37℃로 재가온하고, 냉각 및 가온을 반복한 후, 22℃로 냉각하고, 용매를 증류하고, 예를 들어 약 8:23의 알리스키렌 헤미푸마레이트:아세토니트릴 중량비로 아세토니트릴을 첨가하고, 약 20℃에서 유지하고, 약 0 내지 5℃, 예를 들어 3℃로 냉각하고, (바람직하게는 모액으로) 여과하고 세척한 후 건조시킴으로써, 15 내지 40℃ 범위의 온도에서 80:20 내지 99:1, 보다 바람직하게는 85:15 내지 90:10 범위, 특히 87:13의 아세토니트릴:에탄올의 비율을 갖는 용액으로부터 수득가능하다는 점; 및/또는

10 K/분의 가열 속도에서 29 ± 7 (표준 편차) J/g 범위의 용융 엔탈피

중 하나 이상의 특성, 바람직하게는 둘 이상의 특성을 또한 갖는 결정 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 3.8, 6.5, 7.7, 8.0, 15.6 및 17.4에서 주요 피크 (°2θ +/- 0.3 °)를 나타내는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 변형 B라고 명명된 결정 형태.
제1항 내지 제3항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 3.8, 6.5, 7.7, 8.0, 13.8, 14.5, 15.6, 17.4에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 변형 B라고 명명된 결정 형태.
제12항에 있어서, 하기 도면에 상응하는 X선 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 10 K/분의 가열 속도에서 95 내지 105℃, 특히 99 내지 102℃ 범위의 융점을 갖는 결정 형태.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 20 중량% 이상, 바람직하게는 30 중량% 이상, 특히 40 중량% 이상의 순도를 갖는 결정 형태.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 50 중량% 이상의 순도를 갖는 결정 형태.
제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알리스키렌 헤미푸마레이트의 총량에 대해 90 중량% 이상, 바람직하게는 95 중량% 이상의 순도를 갖는 결정 형태.
제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 37℃로부터 35℃로 냉각하고 (특히, 흐림이 발생한 후), 추가로 20℃로 냉각하여, 알리스키렌 헤미푸마레이트를 결정화시키고, 여과하고, 진공하에, 예를 들어 10 mbar 하에 40℃에서 건조시킴으로써, 15 내지 40℃ 범위의 적절한 온도에서 90:10 내지 75:25 (예를 들어, 80:20) 범위의 아세토니트릴:에탄올의 중량 (w/w) 비율을 갖는 용액으로부터 수득가능하다는 점; 및/또는

10 K/분의 가열 속도에서 56 ± 8 (표준 편차) J/g 범위의 용융 엔탈피

중 하나 이상의 특성, 바람직하게는 둘 이상의 특성을 또한 갖는 결정 형태.
제1항에 있어서, 4.5, 5.9, 7.1, 14.8. 16.8, 18.0, 19.1 및 20.7, 보다 바람직하게는 4.5, 5.9, 7.1, 8.6, 9.1, 11.0, 11.2, 13.2, 14.2, 14.8, 15.2, 16.0, 16.4, 16.8, 18.0, 19.1, 19.7, 20.7, 21.4, 22.4, 22.6에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴; 특히 하기 도면에 상응하는 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 용매화물 S_A라고 명명된 용매화물인 결정 형태.
제19항에 있어서, 여과 및 건조 단계를 생략한 것을 제외하고 제10항에 기재된 바와 같이 수득가능한 결정 형태.
제1항에 있어서, 6.7, 7.2, 8.0, 12.2, 15.6, 16.9, 17.3 및 18.3, 보다 바람직하게는 3.7, 6.1, 6.4, 6.7, 7.2, 8.0, 10.0, 11.1, 12.2, 15.6, 16.9, 17.3, 18.3, 18.7, 19.5에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴; 특히 하기 도면에 상응하는 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 용매화물 S_B라고 명명된 용매화물인 결정 형태.
제21항에 있어서, 여과 및 건조 단계를 생략한 것을 제외하고 제18항에 기재된 바와 같이 수득가능한 결정 형태.
제1항에 있어서, 5.4, 7.4, 8.7, 9.1, 10.3, 15.4, 16.0 및 18.2, 보다 바람직하게는 5.4, 7.4, 8.7, 9.1, 10.3, 11.3, 11.7, 12.3, 14.2, 15.1, 15.4, 16.0, 16.6, 17.8, 18.2, 19.4, 19.9, 20.2에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴; 특히 하기 도면에 상응하는 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 유형 III이라고 명명된 용매화물인 결정 형태.
제23항에 있어서, 디옥산, 테트라히드로푸란 및/또는 에틸 아세테이트 분위기 하에 유지시킴으로써 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 변형 A로부터 수득가능한 결정 형태.
제1항에 있어서, 4.5, 5.9, 7.2, 8.6, 9.2, 10.0, 11.1, 15.0 및 16.0, 보다 바람직하게는 4.5, 5.9, 7.2, 8.6, 9.2, 10.0, 11.1, 11.6, 15.0, 16.0, 17.4, 17.9, 19.2, 21.7에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴; 특히 하기 도면에 상응하는 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 유형 IV라고 명명된 용매화물인 결정 형태.
제25항에 있어서, 아세토니트릴 분위기 하에 유지시킴으로써 무정형 알리스키렌 헤미푸마레이트로부터 수득가능한 결정 형태.
제1항에 있어서, 4.6, 5.9, 7.1, 9.2, 11.2, 14.8, 16.4, 16.9 및 19.2, 보다 바람직하게는 4.6, 5.9, 7.1, 8.4, 9.2, 11.2, 11.6, 12.1, 12.8, 14.8, 16.4, 16.9, 18.5, 19.2, 19.8, 20.8, 21.4, 21.8, 23.3에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴; 특히 하기 도면에 상응하는 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 유형 VI이라고 명명된 용매화물인 결정 형태.
제27항에 있어서, 에탄올 및/또는 메탄올 분위기 하에 유지시킴으로써 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 변형 A로부터 수득가능한 결정 형태.
제1항에 있어서, 6.5, 8.0, 14.6 및 15.5에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴; 특히 하기 도면에 상응하는 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 유형 I이라고 명명된 용매화물인 결정 형태.
제29항에 있어서, 에틸아세테이트 및/또는 메틸아세테이트 분위기 하에 유지 시킴으로써 무정형 물질로부터 결정화에 의해 수득가능한 결정 형태.
제1항에 있어서, 4.4, 6.7, 15.4 및 16.6, 보다 바람직하게는 4.4, 6.7, 9.4, 11.6, 15.4, 16.6, 19.7에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴; 특히 하기 도면에 상응하는 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 유형 II라고 명명된 용매화물인 결정 형태.
제31항에 있어서, tert-부틸 메틸 에테르 분위기 하에 유지시킴으로써 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 변형 A로부터 및/또는 무정형 알리스키렌 헤미푸마레이트로부터 수득가능한 결정 형태.
제1항에 있어서, 3.7, 6.5, 8.0, 14.6, 15.5, 17.2, 18.8 및 20.1, 보다 바람직하게는 3.7, 6.3, 6.5, 7.2, 8.0, 9.6, 10.1, 12.4, 14.6, 15.1, 15.5, 17.2, 17.7, 18.8, 19.3, 19.6, 20.1, 22.1, 23.1에서 피크 (°2θ +/- 0.3 °)로서 제공된 X선 회절 패턴; 특히 하기 도면에 상응하는 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으 로 하는, 유형 V라고 명명된 용매화물인 결정 형태.
제33항에 있어서, 펜탄올 분위기 하에 유지함으로써 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 변형 A로부터, 및/또는 n-부탄올, 2-프로판올, 1-헥산올 또는 에탄올 분위기 하에 유지함으로써 무정형 알리스키렌 헤미푸마레이트로부터 수득가능한 결정 형태.
제1항에 있어서, 항용매로서 헵탄을 사용하는 침전에 의해 알리스키렌 헤미푸마레이트의 이소프로판올 용액으로부터 수득가능한, 형태 S_C라고 명명된 용매화물인 결정 형태.

제1항에 있어서, 바람직하게는 알리스키렌 분자 1개, 푸마레이트기 1/2개 및 용매 분자 3개의 화학량비를 갖고, 보다 바람직하게는 하기 특성을 갖는 단일 결정을 갖는, 항용매로서 헵탄을 사용하는 침전에 의해 알리스키렌 헤미푸마레이트의 에탄올 용액으로부터 수득가능한, 형태 S_D라고 명명된 용매화물인 결정 형태.

에탄올 (항용매 헵탄) 결정계 사방정계 스페이스 그룹 P 2₁2₁2 a, Å 20.114(9) b, Å 12.497(5) c, Å 17.596(8) V, Å³ 4423(3) D_calc, g cm^-3 1.169 Z 4 방사선, Å 1.5406 θ 범위, ° 2.51-54.23 정교화된 변수 수 495 구속(restraint) 수 75 정교화된 반사 수 5359 GOF 1.052 최종 R₁ [l>2σ(l)] 0.0783 최종 wR₁ [l>2σ(l)] 0.1992 GOF = 적합도.

제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 인간의 치료 및/또는 예방을 포함하는 치료에서 사용하기 위한, 특히 AT₁ 수용체의 차단에 의해 조정될 수 있는 온혈 동물의 질환의 치료에서 사용하기 위한 결정 형태.
AT₁ 수용체의 차단에 의해 조정될 수 있는 온혈 동물의 질환의 치료에 유용한 제약 제제의 제조를 위한 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태의 용도.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태를 1종 이상의 제약상 허 용되는 담체 물질과 혼합하는 것을 포함하는, AT₁ 수용체의 차단에 의해 조정될 수 있는 온혈 동물의 질환의 치료에 유용한 제약 제제의 제조 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태 및 제약상 허용되는 담체 물질을 포함하는 제약 제제.
제40항에 있어서, 인간에서 AT₁ 수용체의 차단에 의해 조정될 수 있는 질환의 치료에서 사용하기 위한 제약 제제.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태를 AT₁ 수용체의 차단에 의해 조정될 수 있는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, AT₁ 수용체의 차단에 의해 조정될 수 있는 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 특히 이를 필요로 하는 인간의 AT₁ 수용체의 차단에 의해 조정될 수 있는 질환의 치료 방법.