KR20200020746A - 하이브리드 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

만성 심부전 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물의 주성분으로 이용될 수 있는 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 결합하여 이루어지는 하이브리드 화합물이 개시된다.

Description

하이브리드 화합물 및 그 제조방법{HYBRID COMPOUNDS AND PREPARATION METHOD FOR THE SAME}
본 발명은 약리활성을 나타내는 두 개 이상의 화합물이 결합하여 이루어지는 신규 하이브리드 화합물에 관한 것으로서, 구체적으로는 발사르탄 및 사쿠비트릴이 결합되어 있는 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 발사르탄 및 사쿠비트릴의 약리활성을 발휘하는 약제학적 조성물의 주성분으로 사용하기 위한 단일 하이브리드 화합물로서 발사르탄 및 사쿠비트릴이 결합되어 있는 화합물에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 상기 하이브리드 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
의약품의 효능 효과를 직접 또는 간접적으로 발휘한다고 기대되는 성분을 유효성분이라 하며, 1종의 유효성분을 포함하는 의약품을 단일제라 한다. 한편, 2종 이상의 유효성분을 함유하는 의약품을 복합제라 지칭하며, 다만, 유효성분이 합성물로서 각각의 성분을 분리, 정제하기 곤란하거나 그 조작이 불필요한 것은 단일제로 본다. 의약품 제형의 설계 및 허가과정에 있어서 단일제와 복합제는 그 국면을 달리하는데, 복합제의 경우 2종 이상 주성분의 상호 약리작용, 안전성, 안정성 및 인체 투여시의 혈중 프로파일을 각 개별 주성분의 측면에서 살펴 보아야 하므로 단일제와 비교하여 제제설계 및 허가과정에서 보다 세밀한 접근이 요구된다.
최근 제약분야에서는 공결정에 대한 관심이 증가하고 있다. 구체적으로, 2개 이상의 활성성분을 공결정(drug-drug co-crystal)의 형태로 하여 이를 주성분으로 포함하는 의약품을 개발할 수 있다. 예를 들면, 트라마돌과 셀레콕시브의 공결정에 대한 임상2상 시험이 수행된 바 있고, 유럽 식품의약품안전처(EMA)에서는 공결정에 대한 새로운 허가 기준을 발표했다. 이와 같은 약물-약물 공결정에 대한 관심과 아울러, 약물-기능성 성분(nutraceuticals)이 결합된 형태의 화합물이나 약물-무기염의 결합된 형태의 화합물 등에 대해서도 추후 관심이 높아질 것으로 예상된다. 나아가, 2개 이상의 화합물이 공침전되어 얻어지는 형태의 단일 신규 화합물에 대한 관심 역시 증대될 것이다.
대한민국 특허 제984939호는 (i) AT 1-길항제 발사르탄 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 (ii) NEP 저해제 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염과 제약학적으로 허용 가능한 담체로 이루어진 조합 제제를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 발사르탄 및 사쿠비트릴을 유효성분으로 포함하고, 고혈압 등의 치료를 의약용도로 하는 복합제가 개시되어 있다. 이 특허의 기술적 특징은 고혈압 치료제로서 공지되어 있었던 발사르탄 및 사쿠비트릴을 병용투여하여 고혈압을 치료함에 있어서, 발사르탄 또는 사쿠비트릴을 단독으로 투여할 때와 비교하여 상승적인 치료효과를 나타냄을 밝힌 것이다.
대한민국 특허 제1549318호는 하나의 분자에 동일하거나 상이한 작용 방식을 갖는 이중 작용 화합물 또는 초분자 복합체에 관한 것으로서, 구체적으로는, 발사르탄 및 사쿠비트릴이 비공유 결합을 통해 연결된 이중 작용 화합물을 개시한다. 이 특허의 기본개념은 서로 다른 화합물(즉, 발사르탄과 사쿠비트릴)을 링커(L)로 연결하여 하나의 화합물(복합체)을 형성하는 것으로서, 링커(L)는 소디움 이온과 같은 양이온이거나, 또는 다른 비공유 결합(예를 들어, 수소 결합)일 수 있음을 개시한다. 또한, 위 이중 작용 화합물에는 용매가 추가로 개입됨으로써, 결국, 링커(L)로 연결된 두 개의 화합물 및 용매가 함께 복합체를 형성할 수 있음을 개시한다.
대한민국 특허 제984939호 대한민국 특허 제1549318호
Multidrug co-crystals: towards the development of effective therapeutic hybrids(Drug Discovery Today, Volume 21, Number 3, March 2016)
이 사건 특허발명의 해결과제는, 공지되거나 공지되어 있지 않은 2개 이상의 약물이 결합하여 이루어지는 단일 하이브리드 화합물, 또는, 약물과 기능성 성분이 결합하여 이루어지는 단일 하이브리드 화합물 또는 약물과 무기염 등이 결합하여 이루어지는 단일 하이브리드 화합물을 제공하는 것이다. 이와 같은 화합물은 약리활성을 나타내는 국면에서는 복합제의 성격을 띠고 있으나, 제제설계의 국면에서는 단일제와 유사한 패턴을 보인다.
다양한 결합수단을 이용하여 2개 이상의 약물을 하나의 단일 하이브리드 화합물로 제공함으로써 상기 해결과제를 달성할 수 있다. 이와 같은 수단으로서는, 공침전, 공결정, 이온결합, 비이온결합, 공유결합, 비공유결합 및 수소결합 등의 물리화학적 결합수단을 채택할 수 있다.
본 발명에서 제시하는 하이브리드 화합물은 의약품의 주성분으로 이용된다. 하이브리드 화합물은 약리작용을 발휘하는 2개 이상의 성분(활성본체, active moiety)이 단일 화합물의 형태로 구현되어 있는 것으로서 의약품 원료의 제조, 보관 및 제제설계 단계에서 유리하다. 나아가, 각각의 성분을 개별적으로 포함하는 의약품과 비교하여 약리활성의 발현 국면에서도 생체이용률 등이 증가할 수 있어 치료효과를 높일 수 있다.
약리활성을 나타내는 복수의 성분을 하나의 제형에 포함시키는 것은 통상적인 의약품 개발과정에서 종종 나타난다. 특정 질병을 치료함에 있어서 하나의 타겟이 아닌 복수 타겟에 작용하는 것이 치료효과가 높은 경우가 많고, 나아가, 단일제를 2개 이상 투여하는 것 보다 복합제를 투여하는 것이 약물 경제학상 유리하고 부작용 저감에도 도움을 주며 복용 편의성이 좋아지기 때문이다. 그러나, 복합제 개발을 함에 있어서는 약물 상호간 발생하는 안정성 문제, 각 약물의 용해도의 차이, 그리고, 약물 상호간 혼화 부적합성이 주된 이슈가 되고, 따라서, 이를 해결하기 위한 수단이 절실하다.
본 발명은 2개 이상의 약물(또는 기능성 성분과 같은 약리작용을 나타내거나 보조하는 성분, 이하 같다)을 하나의 제형에 포함시키는 것을 대체하는 수단으로서, 2개 이상의 약물이 결합하여 이루어지는 하이브리드 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에서 사용하는 용어 "하이브리드 화합물"이라 함은, 그 어떤 결합형태를 막론하고, 2개 이상의 약물 또는 활성본체가 결합하여 이루어지는 단일 화합물로서, 결합되는 각각의 약물 또는 활성본체와는 물리화학적 성질이 구분되는 것을 의미하고, 단순한 물리적 혼합물은 제외한다. 예를 들면, 2개 이상 약물 또는 활성본체의 공침전, 공결정, 공-무정형 화합물, 이온결합 화합물, 비이온결합 화합물, 공유결합 화합물, 비공유결합 화합물 및 수소결합 화합물을 모두 포함한다. 하이브리드 화합물의 특정 염, 에스터 화합물, 프로드럭 또한 본 발명에서 규정하는 하이브리드 화합물의 정의에 부합할 것이다.
하이브리드 화합물은 약리효과의 상승 및/또는 부작용의 경감과 관련하여 우수한 효과를 갖는다. 또한, 제제학적인 측면에 있어서 제제개발시 단일제에 준하는 설계를 할 수 있으므로 제조공정상의 다양한 이점을 갖는다. 예를 들면, 하이브리드 화합물을 구성하는 개별 약물의 용해도의 증가, 생체이용률의 증가, 분자내 결합력에 기초한 안정성의 증가 등의 효과를 기대할 수 있다.
한편, 어떤 특정 약물과 관련하여 이 약물이 어떤 다른 약물과 하이브리드 화합물을 형성할 수 있는지에 대하여 확립된 이론체계는 존재하지 않는다. 또한, 하이브리드 화합물을 생성하기 위해서 특정 약물을 유리 형태(free base)상태로 이용해야 하는지, 또는 염의 형태로 해야 하는지, 특정 결정형 또는 수화물의 형태로 해야 하는지에 대해서도 정해진 이론은 없고 실험적으로 확인해야만 한다. 즉, 유리 형태의 특정 약물과 또 다른 유리 형태의 특정 약물 사이에 하이브리드 화합물이 형성되지 않았다고 하여도, 그 약물의 특정한 염을 이용하였을 때에는 하이브리드 화합물이 생성될 수 있는데, 이는 본 발명자가 본 발명을 통하여 도출해 낸 새로운 기술사상의 영역에 해당하는 것이다.
본 발명에서는 구체적인 하나의 태양으로서 발사르탄과 사쿠비트릴이 결합하여 이루어지는 하이브리드 화합물이 개시된다. 발사르탄은 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[비페닐-4-일]메틸]-L-발린의 화학식과 하기 화학식 1의 구조I를 갖는 안지오텐신-II-수용체 차단제를 말하며
[화학식 1]
Figure pat00001
혈관수축 작용으로 혈압을 상승시키며 산화물질, 염증물질 발생 및 혈전 생성을 야기시키는 안지오텐신 Ⅱ의 작용을 차단시켜 혈관을 이완시키는 항고혈압제 뿐만 아니라 심부전, 허혈성심장질환, 뇌졸중 등의 심뇌혈관질환, 신장질환, 등의 치료에 이용된다.
사쿠비트릴은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물로서, 그 화학명은 4-{[(2S,4R)- l-(4-바이페닐일)-5-에톡시-4-메틸-5-옥소-2-펜타닐]아미노}-4-옥소부탄산(4-{[(2S,4R)-l-(4-biphenylyl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-2-pentanyl]amino}-4-oxobutanoic acid)이다. 사쿠비트릴은 네프릴리신(neprilysin; NEP) 효소의 작용을 억제하여 심장의 보호적인 신경 호르몬 체계를 향상시킴으로써 심혈관계 치료제로서 유용하게 사용된다.
[화학식 2]
Figure pat00002
상술한 바와 같이, 선행문헌에서는 발사르탄과 사쿠비트릴을 병용투여했을 때의 이점이 개시되어 있으며, 특히, 특허 제1549318호에서는 발사르탄 및 사쿠비트릴이 비공유 결합을 통해 연결된 이중 작용 화합물을 개시한다. 그러나, 위 특허에서 실제로 개시하고 있는 화합물은 6개의 발사르탄과 6개의 사쿠비트릴, 그리고, 18개의 나트륨 이온 및 15개의 물 분자의 결합에 의해 형성된 초분자 복합체일 뿐 본 발명의 하이브리드 화합물과는 다르다.
본 발명에 의하면, 발사르탄과 사쿠비트릴이 결합하여 이루어지는 하이브리드 화합물로서 무정형의 발사르탄 및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염 하이브리드 화합물; 무정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴 하이브리드 화합물; 무정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염 하이브리드 화합물; 결정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염 하이브리드 화합물; 발사르탄 사쿠비트릴 삼포타슘염 하이브리드 화합물, 발사르탄 사쿠비트릴 삼암모늄염 하이브리드 화합물; 발사르탄 사쿠비트릴 이포타슘 헤미칼슘염 하이브리드 화합물; 무정형의 발사르탄 사쿠비트릴 소듐 칼슘염 하이브리드 화합물; 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염 하이브리드 화합물이 개시된다.
본 발명에 의한 하이브리드 화합물은 의약품의 단일 주성분으로 사용할 수 있는 우수한 안정성을 보이며, 각각의 하이브리드 화합물은 다른 하이브리드 화합물과 융점, XRD 패턴에서 확연한 차이를 보이는 상이한 화합물이다.
본 발명의 하이브리드 화합물은 고혈압 또는 심부전증을 예방하거나 치료하는 약학 조성물의 주성분으로 사용된다. 따라서, 본 발명은 발사르탄-사쿠비트릴 하이브리드 화합물을 주성분으로 포함하는 고혈압 또는 심부전증 예방, 치료용 약학 조성물을 제공하며, 본 발명의 약학 조성물을 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제, 희석제 등을 추가로 포함할 수 있다.
이러한 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오즈, 덱스트로오즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 이외에도, 본 발명의 약학 조성물에 약학적으로 허용되는 각종 첨가제를 적절하게 첨가하여 임의의 약학 제제로 제제화할 수 있다. 이러한 첨가제로는 약학적으로 허용되면서 또한 약리적으로 허용되는 것이고, 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 범위에서 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 첨가제는 붕해제, 활택제, 착색제, 계면활성제, 안정화제 등을 사용할 수 있고, 이에 특별히 제한되지 않는다.
상기 붕해제로는 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 칼멜로스칼슘, 칼멜로스나트륨, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 상기 활택제로는, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 탈크, 스테아르산 등을 들 수 있다. 상기 착색제로는 예를 들면 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철, 식용 황색 4호, 5호, 식용 적색 3호, 102호, 식용 청색 3호 등을 들 수 있다. 상기 계면 활성제로는 예를 들면 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방족 에스테르(폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다. 상기 첨가제들을 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 적절하게 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 주성분으로 하이브리드 화합물을 약학 조성물 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 70 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 다양한 경로, 예를 들면, 경구 또는 비경구 경로를 통해 유효량으로 환자에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 캡슐, 정제, 분산액 및 현탁액과 같은 경구 투여 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 하이브리드 화합물의 투여량은 통상적으로 의약 용도(적응증)에 의해 적절하게 선택되지만, 치료학적으로 유효한 양 또는 예방학적으로 유효한 양이라면 특별히 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 하이브리드 화합물은 안정성이 향상되어 장기간 보관이 가능하고, 상업적인 생산 시 제품의 품질에 변성이 없이 제조가 가능하여 대량 생산에 적합하고 효율적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능하고 이와 같은 변경 및 수정된 구체적인 태양도 본 발명의 권리범위에 속한다.
<제조예 1>
발사르탄 칼슘염 4수화물
Figure pat00003
발사르탄 칼슘염 4수화물의 제조
발사르탄 4.36g 및 25~28wt% 암모니아 수용액 1.43g을 정제수49ml에 넣고 50℃로 가열교반하였다. 반응액에 26 wt% 염화칼슘수용액 7ml를 15분간 적가하고, 상온에서 2시간동안 더 교반한 뒤 여과하고 44℃에서 16시간동안 공기순환 건조하여 표제의 화합물 5.23g(95% 수율)을 제조하였다.
수분 13.52%
DSC(℃)=157(s),166(w).
<제조예 2>
사쿠비트릴 시클로헥실아민염
사쿠비트릴 시클로헥실아민염 제조 방법
500 mL 플라스크에 에틸아세테이트 100 mL를 주입하고 SB.HCl((2R,4S)-4-아미노-5-(바이페닐-4-일)-2-메틸펜탄오익액시드 에틸에스터 하이드로클로라이드) 10.8g 과 석신산무수물 4.25g을 투입한 후 온도를 15~25℃ 유지하며 TEA(트리에틸아민) 3.76g을 에틸아세테이트 50 mL에 용해시켜 1시간 동안 적가한다. 적가가 완료되면 실온으로 1시간 교반하고 정제수 100 mL를 주입하여 분리한 후 정제수 100 mL 및 10% 염화나트륨 수용액 20mL로 세척한다.
분리액을 감압 농축한 후 에틸아세테이트 100 mL를 주입하고 사이클로핵실아민 3.54g을 적가한 후 2시간동안 실온교반한다.
여과하고 건조하여 표제의 화합물 14.2g(89.6% 수율)을 제조하였다.
<제조예 3>
사쿠비트릴 헤미칼슘염
사쿠비트릴 헤미칼슘염의 제조
제조예 2에서 얻어진 사쿠비트릴 시클로헥실아민염 1.00g을 정제수 10ml 및 이소프로필알콜 0.5ml 혼합용액에 넣고 가열교반 하였다. 반응액에 염화칼슘.2수화물 180mg를 정제수 2ml에 용해시켜 가하고 실온으로 냉각한 뒤 여과하고 50℃에서 16시간동안 감압 건조하여 표제의 화합물 0.67g(64% 수율)을 제조하였다.
수분 1.99%
XRD 분석결과 무정형
<실시예 1>
사쿠비트릴 헤미칼슘염.수화물의 제조
제조예 3의 방법으로 얻어진 사쿠비트릴 헤미칼슘염 11.5g을 메탄올 12ml에 가온 용해시키고 정제수 70ml를 가하여 10분간 환류교반 후 35℃로 냉각하여 1시간동안 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 적량의 정제수로 세척하고 45℃에서 19시간 공기순환 건조하여 11.0g의 표제화합물을 얻었다.
수분 4.99%
DSC(℃)=113(s), 137(w), 204(w).
<실시예2>
사쿠비트릴 헤미칼슘염.수화물의 안정성 시험
1)포장방법
제품명 장기, 가속 가혹
실시예1 화합물 PE bag(2중 포장) 및 지함 petridish(open)
2)보관조건
구분 보관조건 시험기간 분석 주기
가속 시험 40℃±2℃
RH 75±5%		 2주간 초기,5,13일
장기보존 시험 25℃±2℃RH 60±5% 2주간 초기,5,13일
가혹 시험 상온, 상압(15~25℃) 2주간 초기,5,13일
3)결과
수분(%)
구분 초기 5일후 13일후
가속 시험 4.79 4.89 4.72
장기보존 5.00 4.68
가혹 시험 5.14 4.95
순도(area %)
구분 초기 5일후 13일후
가속 시험 100 100 100
장기보존 100 100
가혹 시험 100 100
DSC(℃)
구분 초기 5일후 13일후
가속 시험 110(s),136(w), 205(w) 110(s),136(w), 205(w) 110(s),137(w), 205(w)
장기보존 110(s),137(w), 205(w) 110(s),136(w), 205(w)
가혹 시험 110(s),136(w), 205(w) 110(s),136(w), 205(w)
상기와 같은 조건으로 2주간 가혹, 장기, 가속 조건으로 안정성 시험 결과 수분, 순도, 결정형에서 안정한 결정임을 확인하였고 사쿠비트릴 헤미칼슘염.수화물로 1.25수화물이다.
<실시예 3>
무정형의 발사르탄및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염 하이브리드 화합물의 제조방법
실시예 1에서 얻은 사쿠비트릴 헤미칼슘염.수화물 0.45g 및 제조예 1에서 얻은 발사르탄 0.44g을 디클로로메탄 2ml 및 에틸아세테이트 2ml 혼합용액에 넣고 완전히 용해될 때까지 가열 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 45℃에서 3일 동안 공기 순환 건조하여 표제의 화합물을 760mg(88% 수율)을 얻었다.
수분 1.62%
XRD 분석결과 무정형임
발사르탄 : 사쿠비트릴 = 1.01:1(HPLC)
<실시예 4>
무정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴 하이브리드 화합물의 제조방법
제조예 2에서 얻은 사쿠비트릴 시클로헥실아민염 2.44g을 에틸아세테이트 20ml에 넣어 녹이고, 2N 염산 수용액 2ml와 증류수 15ml를 넣어 격렬하게 교반하였다. 교반을 멈추고 유기층을 분리하여 제조예 1에서 얻은 발사르탄 칼슘염 2.02g을 넣고 얻어진 용액의 1/3 부피를 취하여 회전 증발기를 이용하여 농축하였다. 농축 잔사물에 이소프로필 에테르(isopropyl ether) 7ml를 넣어 결정화시킨 뒤 여과하고, 45℃에서 16시간동안 공기순환 건조하여 표제의 화합물 0.80g(90% 수율)을 얻었다.
수분 2.30%
XRD 분석결과 무정형임
<실시예 5>
무정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염 하이브리드 화합물의 제조
실시예 1에서 얻은 사쿠비트릴 헤미칼슘염.수화물 0.91g 및 제조예 1에서 얻은 발사르탄 칼슘염 1.10g을 메틸알콜 5ml에 넣고 완전히 용해될 때까지 가열하였다. 완전히 용해된 뜨거운 용액을 여과하고 얻어진 용액을 감압 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거하여 얻어진 잔사물에 이소프로필아세테이트 10ml에 넣고 감압증발을 2회 실시한후 8ml 이소프로필 아세테이트를 넣고 2시간동안 환류교반한 후에 상온에서 5시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 45℃에서 15시간동안 공기순환 건조하여 표제의 화합물 1.85g(97% 수율)을 얻었다.
수분 4.58%
XRD 분석결과 무정형임
발사르탄 : 사쿠비트릴 = 0.96 : 1(HPLC)
<실시예 6>
결정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염 하이브리드 화합물의 제조
발사르탄 0.44g을 6ml 의 정제수에 가하고 0.16g의 28%암모니아수를 가하여 실온에서 용해시킨 뒤 0.51g의 사쿠비트릴 시클로헥실아민염을 가하고 50℃로 가온 교반하였다. 반응용액에 0.62g의 염화칼슘.2수화물을 2ml 정제수에 용해시켜 15분간 적가 하고 1시간동안 교반 후 30~35도 수조에서 2시간동안 더 교반하여 생성된 고체를 여과하였다. 1ml 정제수로 2회 세척 후 45℃에서 16시간동안 공기순환 건조하여 0.89g(90% 수율)의 표제화합물을 얻었다.
수분 8.47%
DSC(℃)=157(s), 168(w).
발사르탄 : 사쿠비트릴 = 0.98 : 1(HPLC)
<실시예 7>
발사르탄 포타슘염 3.5수화물의 제조
플라스크에 발사르탄 4.36g을 투입하고 아세톤 10ml를 주입하고 수산화칼륨 1.38g을 정제수 1ml 용해시킨 후 아세톤 10ml와 혼합하여 15분 동안 적가한다. 적가가 완료되면 40℃로 30분 동안 교반한 후 상온으로 15시간 이상 교반하여 결정을 생성시키고 여과한 뒤 45℃에서 15시간이상 공기순환 건조하여 표제의 화합물 5.02g(87.1% 수율)을 제조하였다.
수분 11.2%, 11.3%
XRD 분석결과 결정형임
회절각(2θ 값) : 4.68, 8.85, 9.26, 11.24, 12.64, 13.86, 14.87, 15.40, 16.45, 17.83, 18.3, 19.00, 21.35, 23.18, 24.01, 25.52, 26.65, 26.99
DSC(℃) : 131.4℃
<실시예 8>
사쿠비트릴 포타슘염의 제조
플라스크에 사쿠비트릴 3.06g을 투입하고 에틸아세테이트 30ml와 정제수 12ml를 주입하고 2N 염산 수용액 3.6ml를 적가한다. 유기층을 분리하여 정제수 6ml로 세척한 후 황산나트륨으로 건조 한 후 여과하여 감압농축한다. 감압농축이 완료되면 테트라하이드로퓨란 10ml를 주입하고 탄산칼륨 384mg을 정제수 5ml에 용해시켜 주입한 후 60℃에서 1시간동안 교반하고 감압 농축한다. 아세톤 20ml를 주입한 후 감압농축하고 감압 건조하여 표제의 화합물 2.18g(80.6%)을 제조하였다.
<실시예 9>
발사르탄 사쿠비트릴 삼포타슘염 하이브리드 화합물의 제조
플라스크에 발사르탄 포타슘염.3.5수화물 513mg 사쿠비트릴 포타슘염 450mg을 투입하고 에틸아세테이트 3ml를 주입하고 65℃로 가온하여 용해시킨다. 서서히 온도를 상온으로 냉각한 후 헵탄 1ml를 적가하여 겔 상태로 15시간이상 교반한 후 헵탄 3ml를 추가하고 다사 15시간이상 상온 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 45℃에서 15시간동안 공기순환 건조하여 표제의 화합물 902g(93.5% 수율)을 얻었다.
XRD 분석결과 무정형임
<실시예 10>
발사르탄 사쿠비트릴 삼포타슘염 하이브리드 화합물의 제조
플라스크에 발사르탄 포타슘염.3.5수화물 513mg 사쿠비트릴 포타슘염 450mg을 투입하고 에틸아세테이트 3ml를 주입하고 65℃로 가온하여 용해시킨다. 감압농축하고 이소프로필아에테이트 5ml를 주입하고 온도를 10℃이하로 냉각하여 고체를 생성시키고 헵탄 5ml를 적가하여 15시간이상 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 45℃에서 15시간동안 공기순환 건조하여 표제의 화합물 875mg(90.7% 수율)을 얻었다.
XRD 분석결과 무정형임
<실시예 11>
발사르탄 사쿠비트릴 삼암모늄염 하이브리드 화합물의 제조
플라스크에 발사르탄 800mg 사쿠비트릴 811mg을 투입하고 에틸아세테이트 10ml를 주입하고 7N 메탄올 암모니아 용액 1.6ml를 적가한다. 상온으로 2시간 교반 후 감압 농축한다.
농축 후 에틸아세테이트 5ml와 헵탄 5ml를 주입하여 5시간이상 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 45℃에서 15시간동안 공기순환 건조하여 표제의 화합물 765mg(85.2% 수율)을 얻었다.
<실시예 12>
발사르탄 사쿠비트릴 이포타슘 헤미칼슘염 하이브리드 화합물의 제조
플라스크에 발사르탄 이포타슘 염 579mg 사쿠비트릴 헤미칼슘염 457mg을 투입하고 이소프로필아세테이트 5ml를 주입하고 60~65℃로 가온하여 용해시킨다. 헵탄 5ml를 주입한 후 상온으로 15시간 이상 교반하여 고체를 생성시키고 여과한 뒤 45℃에서 15시간이상 공기순환 건조하여 표제의 화합물 823mg(90.3% 수율)을 제조하였다.
XRD 분석결과 무정형임
DSC(℃) : 233.2℃
<실시예 13>
발사르탄 사쿠비트릴 이포타슘 헤미칼슘염 하이브리드 화합물의 제조
플라스크에 발사르탄 이포타슘 염 579mg 사쿠비트릴 헤미칼슘염 457mg을 투입하고 아세톤 4ml를 주입하고 30~40℃로 가온하여 용해시킨다. 상온으로 15시간 이상 교반하여 고체를 생성시키고 여과한 뒤 45℃에서 15시간이상 공기순환 건조하여 표제의 화합물 720mg(73.1% 수율)을 제조하였다.
XRD 분석결과 무정형임
DSC(℃) : 119.6℃, 231.8℃
<실시예 14>
무정형의 발사르탄 사쿠비트릴 소듐.칼슘염 하이브리드 화합물의 제조
발사르탄 653mg을 아세톤 5ml에 가하고 소디움 하이드록사이드 120mg을 물 1ml에 용해시켜 가한후 아세톤 2ml로 세척하여 가한다. 발사르탄칼슘 4수화물 817mg을 가하여 현탁시키고 사쿠비트릴 헤미칼슘염 1.25수화물을 1.42g을 가하고 메탄올 1ml로 세척하여 용해시킨후 감압 농축하고 아세토니트릴 8ml를 가하여 감압농축하고 1회 반복 실시한 다음 아세토니트릴 8ml를 가하고 가온 용해후 50°C에서 침전을 시키고 실온에서 5시간동안 교반하여 여과하고 아세토니트릴 1.5ml로 2회 세척후 디아이소프로필 에테르 1.5ml.로 2회 세척하고 44℃로 18시간 공기순환 건조하여 2.67g(95.9%수율)의 표제화합물을 얻는다.
수분: 2.20%
XRD: 무정형
본 발명에 따른 하이브리드 화합물은 만성 심부전 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물의 주성분으로 이용될 수 있다.

Claims (13)

  1. 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 결합하여 이루어지는 하이브리드 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 무정형의 발사르탄 및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 무정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴로 이루어지는 하이브리드 화합물
  4. 제1항에 있어서, 무정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 결정형의 발사르탄 칼슘염 및 무정형의 사쿠비트릴 헤미칼슘염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 발사르탄 사쿠비트릴 삼포타슘염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 발사르탄 사쿠비트릴 삼암모늄염으로 이루어지는 하이브리드 화합물
  8. 제1항에 있어서, 발사르탄 사쿠비트릴 이포타슘헤미칼슘염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 무정형의 발사르탄 사쿠비트릴 소듐 칼슘염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 발사르탄 사쿠비트릴 마그네슘염으로 이루어지는 하이브리드 화합물.
  11. 제1항에 기재된 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 결합하여 이루어지는 하이브리드 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (1) 상기 하이브리드 화합물을 형성할 수 있는 발사르탄의 형태를 결정하여 이를 제조하는 단계;
    (2) 상기 하이브리드 화합물을 형성할 수 있는 사쿠비트릴의 형태를 결정하여 이를 제조하는 단계;
    (3) 상기 단계 (1) 및 (2)에서 제조된 화합물을 용해시키는 단계; 및
    (4) 상기 단계(3)의 용액으로부터 고체 화합물을 침전시키는 단계
    를 포함하는 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 하이브리드 화합물을 형성할 수 있는 발사르탄의 형태가, 무정형의 발사르탄, 무정형의 발사르탄 칼슘염, 결정형의 발사르탄 칼슘염, 발사르탄 칼륨염, 발사르탄 마그네슘염 및 발사르탄 리튬염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 하이브리드 화합물을 형성할 수 있는 사쿠비트릴의 형태가, 무정형의 사쿠비트릴, 사쿠비트릴 시클로헥실아민염, 사쿠비트릴 헤미칼슘염, 사쿠비트릴 이소듐헤미칼슘염 및 사쿠비트릴 삼암모늄염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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