CN101594857A

CN101594857A - 阿利吉仑半富马酸盐的晶形

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Publication number: CN101594857A
Application number: CNA2007800492907A
Authority: CN
Inventors: F·施托瓦塞尔; S·莫尼耶
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2006-11-07
Filing date: 2007-11-05
Publication date: 2009-12-02
Anticipated expiration: 2027-11-05
Also published as: AU2007323465A1; MX2009004885A; RU2009121651A; PE20121179A1; CO6180428A2; ECSP099385A; NO20092102L; JP2010508370A; CA2668828A1; CL2007003194A1; US8119841B2; AU2007323465B2; PE20081157A1; MA30921B1; MY148758A; WO2008061622A1; TN2009000174A1; GT200900116A; AR063560A1; TW200827326A

Abstract

本发明涉及阿利吉仑半富马酸盐的晶形和与其有关的多项实施方案、例如药物制剂、制备晶形的方法、药学用途等。这些晶形特别具有有利的性质、例如可用于制备降低血压的药物制剂等。

Description

阿利吉仑半富马酸盐的晶形

发明概述

本发明涉及阿利吉仑半富马酸盐的新晶形(包括溶剂合物)和包含它们的药物制剂与它们的制备方法以及所述的晶形或制剂在治疗多种疾病和紊乱中的用途和下文详细提出的有关的发明实施方案。

发明背景

肾素-血管紧张素系统(RAS)在调节血压(BP)和容量自体稳定中发挥着重要的作用。响应于循环容量减少和血压降低，肾脏分泌肾素，肾素裂解底物血管紧张肽原，从而形成无活性的十肽血管紧张素I(Ang I)。Ang I在肺、肾脏和其它器官中被血管紧张素转化酶(ACE)转化形成活性的八肽AngII。Ang II与细胞受体相互作用，从而引起血管收缩、肾上腺髓质和接头前神经末梢释放儿茶酚胺类。它还可促进醛固酮分泌和钠重吸收。此外，AngII还可抑制肾素释放，由此提供对系统的负反馈。Ang II在不同水平(例如血管系统、交感神经系统、肾上腺的皮质和髓质)上起作用来增加血管阻力和BP。

RAS可以在不同水平上被阻断。血管紧张素II受体阻断剂通过抑制AngII与AT₁受体之间的相互作用而对RAS起作用。ACE抑制剂阻断Ang I向Ang II的转化并加强缓激肽的效力。肾素抑制剂在级联中在比ACE抑制剂更早的点处阻断RAS，并对RAS的成分具有不同的作用。施用肾素抑制剂后，Ang I和Ang II二者的形成均被阻断，由此阻止通过ACE和非ACE途径形成血管紧张素肽。对RAS的这些作用为肾素抑制在高血压和心血管疾病中的研究提供了药理学理论基础，阿利吉仑(SPP100、SPP100A或SPP100B)是有效的选择性人肾素抑制剂：SPP100A(盐酸盐)证明了在体外可有效地抑制人肾素(IC50＝0.6nM)。

在体内，在使用严重钠衰竭的狨猴进行的数项研究中经口服或静脉内施用SPP100引起了血浆肾素活性被完全抑制、平均动脉压持续降低以及活性肾素和总肾素的血浆浓度显著增加。

在患有轻度至中度高血压的患者中进行了阿利吉仑和氯沙坦对持续4周的动态血压监测的影响的剂量范围研究。在阿利吉仑75mg至300mg的剂量范围内观察到了血压呈剂量依赖性的降低。

进行了开放标记的随机先导研究，该研究在患有NYHA II-IV级心力衰竭且LVEF＜35％的患者中比较了阿利吉仑与雷米普利对安全性、耐受性、BNP(脑钠肽)和RAAS(肾素血管紧张素醛固酮系统)激素的影响。在两组中均未发现对激素参数有有害作用。在阿利吉仑和雷米普利组中均观察到了血管紧张素II水平有降低的趋势。PRA在阿利吉仑组中被抑制而在雷米普利组中增加，这与肾素和ACE抑制对PRA的不同作用相一致。

肾素抑制剂阿利吉仑(INN名称)在化学上是下式的2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺：

该化合物及其制备在EP 678503A中被具体公开。

活性成分阿利吉仑是游离碱，其在EP 678503A中有具体描述，它具有一个碱性基团、即5位上的氨基。该基团具有的pKa为9.79，因此它可以与酸形成盐。

EP 678503A公开了作为阿利吉仑的特定盐的盐酸盐(实施例137)和半富马酸盐(实施例83)。在那里没有发现晶形。

以片剂或胶囊剂口服施用药物物质如阿利吉仑具有优于胃肠道外施用如i.v.或i.m的某些优点。需要用疼痛的可注射制剂进行治疗的疾病被认为比可以用口服剂型进行治疗的那些病症更严重。但是，使用口服制剂的主要优点是其适于自我施用，而胃肠道外制剂在多数情况下必须由医师或辅助医务人员来施用。

阿利吉仑半富马酸盐很难配制。通常，在包含阿利吉仑半富马酸盐的盖仑制剂中，一般需要高量的具有使片剂配制困难的性质的药物物质(DS)。

药物物质的量可以变化很大，其对片剂的可加工性如粒度分布、堆密度、流动性、润湿行为、表面积和粘附倾向产生影响。迄今为止已知的阿利吉仑半富马酸盐基本上是无定形的。而且，阿利吉仑具有高度吸湿性。这些障碍的联合使标准片剂制备过程极其困难。

低结晶性、吸湿性和相对低的稳定性(特别是在水分的存在下)使制备过程更复杂，特别是在分离终产物时。具体而言，由于阿利吉仑半富马酸盐具有以上提到的较不希望的性质，所以诸如过滤和干燥的过程可以非常长。阿利吉仑半富马酸盐还对制粒过程敏感。

因此，虽然阿利吉仑已经做出了非常重要的贡献，但是所报道的不希望的性质已经成为节约过程成本的障碍。

因此，需要有更稳定的阿利吉仑形式，这些形式在化学制备过程的最终阶段后的干燥、过滤或制粒过程中以及在制备药物制剂的步骤中甚至更容易处理。已经进行了很多无效的尝试来通过形成盐去寻找改善的形式，这些形式理想地尽可能是结晶并且在物理上和化学上是稳定的。

发明概述和详述

现在已经出人意料地能够找到阿利吉仑半富马酸盐的新晶形，其可在以下描述的相当特定的条件下得到。这些晶形显示出所需的改善性质。

在这些结晶物质的优点中，可提到的是，由于这些物质能够形成晶形，它们使得高纯度的产物成为可能，使物质的处理更容易，使批料物质具有更好的稳定性并由此例如使储存更容易和储存时间更长，以及显示出其它优点，例如方便干燥、更好的流动特性、由于结晶性而具有更高的纯度、更好的性质确定等。

因此，本发明涉及阿利吉仑半富马酸盐的新晶形、它们的制备方法、它们在药学领域中的用途和包含一种或多种这些晶形和/或在制备所述药物制剂过程中得到的不同形式的阿利吉仑半富马酸盐的药物制剂以及它们的制备方法和本文提到的任何有关或其它实施方案。

附图：附图(它们也是本发明特定实施方案的公开内容的一部分)显示了下图(除了在实施例1之前的表中的那些外，括号中还显示了参数)：

图1：变体A的X-射线粉末衍射模式(使用带有Cu Kα放射源的Scintag仪器测得X-射线粉末数据；步长0.020°，计数时间2.400秒，范围2.00-40.00(度)，恒定扫描速度0.50度/min)

图2：变体B的X-射线粉末衍射模式(使用带有Cu Kα放射源的Scintag仪器测得X-射线粉末数据；步长0.020°，计数时间2.400秒，范围2.00-40.00(度)，恒定扫描速度0.50度/min)

图3：无定形阿利吉仑半富马酸盐的X-射线粉末衍射模式(使用带有CuKα放射源的Scintag仪器测得X-射线粉末数据；步长0.020°，计数时间1.200秒，范围2.00-40.00(度)，恒定扫描速度1.00度/min)

图4：溶剂合物形式S_A的X-射线粉末衍射模式(使用带有Cu Kα放射源的STOE Stadi P Combi仪器测得X-射线粉末数据；狭缝4mm/2mm Kapton箔之间，透射；单色：弯曲锗(111)，放射1.54060Cu，发生器：50kV，30mA，检测器：线性PSD/移动/固定ω；范围1：2θ(开始，结束，步长)＝2.000，39.980，0.020；325.0秒/步，Imax＝1884)

图5：溶剂合物形式S_B的X-射线粉末衍射模式(使用带有Cu Kα放射源的STOE Stadi P Combi仪器测得X-射线粉末数据；狭缝4mm/2mm Kapton箔之间，透射；单色：弯曲锗(111)，放射1.54060Cu，发生器：50kV，30mA，检测器：线性PSD/移动/固定ω；范围1：2θ(开始，结束，步长)＝2.000，39.980，0.020；260.0秒/步，Imax＝1728)

图6：类型III(于25℃在二噁烷中平衡的晶形A)的X-射线粉末衍射模式(使用带有Cu Kα放射源的STOE Stadi P Combi仪器测得X-射线粉末数据；狭缝4mm/2mm Kapton箔之间，透射；单色：弯曲锗(111)，放射1.54060Cu，发生器：50kV，30mA，检测器：线性PSD/移动/固定ω；范围1：2θ(开始，结束，步长)＝2.000，39.980，0.020；390.00秒/步，Imax＝3259；样品位置90.000，45.000)

图7：类型IV(于25℃在乙腈氛围下保持的无定形)的X-射线粉末衍射模式(使用带有Cu Kα放射源的STOE Stadi P Combi仪器测得X-射线粉末数据；狭缝4mm/coll 2mm约15mg醋酸酯箔之间，透射；单色：弯曲锗(111)，放射1.54060Cu，发生器：50kV，30mA，检测器：线性PSD/移动/固定ω；范围1：2θ(开始，结束，步长)＝2.000，39.980，0.020；260.0秒/步，Imax＝808)

图8：类型VI(于25℃在乙醇ALI(工业级乙醇)氛围下保持的晶形A)的X-射线粉末衍射模式(使用带有Cu Kα放射源的STOE Stadi P Combi仪器测得X-射线粉末数据；狭缝4mm/coll 2mm约15mg醋酸酯箔之间，透射；单色：弯曲锗(111)，放射1.54060Cu，发生器：50kV，30mA，检测器：线性PSD/移动/固定ω；范围1：2θ(开始，结束，步长)＝2.000，39.980，0.020；260.0秒/步，Imax＝1327)

图9：类型I(于25℃在乙酸乙酯氛围下保持的无定形)的X-射线粉末衍射模式(使用带有Cu Kα放射源的STOE Stadi P Combi仪器测得X-射线粉末数据；狭缝4mm/coll 2mm约15mg醋酸酯箔之间，透射；单色：弯曲锗(111)，放射1.54060Cu，发生器：50kV，30mA，检测器：线性PSD/移动/固定ω；范围1：2θ(开始，结束，步长)＝2.000，39.980，0.020；260.0秒/步，Imax＝1381)

图10：类型II(于25℃在叔丁基甲基醚中平衡的晶形A)的X-射线粉末衍射模式(使用带有Cu Kα放射源的STOE Stadi P Combi仪器测得X-射线粉末数据；coll 2mm狭缝，样品位置10.000，45.000，透射；单色：弯曲锗(111)，放射1.54060Cu，发生器：50kV，30mA，检测器：线性PSD/移动/固定ω；范围1：2θ(开始，结束，步长)＝2.000，39.980，0.020；390.0秒/步，Imax＝4043)

图11：类型V(于25℃在正丁醇氛围下保持的无定形)的X-射线粉末衍射模式(使用带有Cu Kα放射源的STOE Stadi P Combi仪器测得X-射线粉末数据；狭缝4mm/coll 2mm约15mg醋酸酯箔之间，透射；单色：弯曲锗(111)，放射1.54060Cu，发生器：50kV，30mA，检测器：线性PSD/移动/固定ω；范围1：2θ(开始，结束，步长)＝2.000，39.980，0.020；260.0秒/步，Imax＝2433)

图12：阿利吉仑半富马酸盐的不同晶形和无定形的转化图(vap＝蒸气；toluol＝甲苯；DMAc＝二甲基乙酰胺(dimethylacetate)；TBME＝叔丁基甲基醚；Hept＝庚烷)。

除非另有说明，上下文中所用的通用术语在本公开内容内优选具有以下含义(其中优选的实施方案可以通过用本文给出的更具体或更优选的定义代替一个或多个直至所有通用表述或符号来定义)：

当复数形式用于化合物、盐、晶形、药物组合物、疾病等时，这意欲还表示单个化合物、盐、晶形、药物组合物等。

术语“晶形”(或者还有变体，或者当存在溶剂时还有溶剂合物或溶剂合物形式)指这样的阿利吉仑半富马酸盐(药物物质＝DS)形式：其包含优选至少20％、更优选至少30％、还更优选至少40％、尤其是50％(分别按重量计算，相对于存在的阿利吉仑半富马酸盐总量(＝100％)而言)或更多的DS的特定晶形(尤其是除了其它形式和/或优选无定形物质之外)。在特定的晶形中，尤其优选如下更详细描述的变体B和特别是变体A。此外，该表述还涉及溶剂合物形式，尤其是形式S_A(本文还称为形式E)和S_B以及S_C(包含异丙醇)和S_D(包含乙醇)、类型I(包含乙酸乙酯)、类型II(包含叔丁基甲基醚)、类型III(包含二噁烷或四氢呋喃)(对应于类型D)、类型IV(包含乙腈)、类型V(包含戊醇、正丁醇、2-丙醇、1-己醇或乙醇)和类型VI(包含乙醇或甲醇)，尤其是刚给出的百分数的上述物质。注意，尤其是对于它们的X-射线衍射模式而言，类型I、II和V与变体A相关，类型III、IV和VI与变体B相关。

术语溶剂合物包括水合物；优选具体提到的溶剂合物。

本发明的优选的不同晶形的关系概况以图12给出的转化图表示。

用于制备的批料物质尤其包含本发明的晶形，但是包含结晶形式的药物物质、尤其是以上下文中作为优选项给出的与药物物质的其它(尤其是无形性)形式相关的结晶形式的百分数包含结晶形式的药物物质的药物制剂也是本发明的优选的实施方案。

在制备过程中，至少部分晶形可以损失，尤其是在如下描述的湿法制粒过程中(导致例如一部分阿利吉仑半富马酸盐作为无定形物质和/或溶剂合物存在)。然而，批料物质具有更容易的处理、更好的贮存稳定性等，这在也发生这类结晶损失的药物制剂制备中提供了优点。因此，由药物物质的这类形式来制备药物制剂也是本发明的优选的实施方案。

当对于本发明的以下优选的晶形而言提到X-射线数据时，它们优选在相应图例中描述的条件下得到。

本发明尤其涉及基于(＝包含至少10％、优选至少20％、更优选至少30％、还更优选至少40％、非常优选至少50％、最优选至少60％(分别按重量计算)(例如在各情况下最多90％、更优选最多95％)，除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外)称为变体A的晶形的阿利吉仑半富马酸盐晶形，其中变体A具有以度数2θ±0.3度的峰给出的以下X-射线衍射模式(在对图1的说明中给出的条件下)：6.0、7.3、8.6、9.2和9.9，更优选位于度数6.0、7.3、8.6、9.2、9.9、15.0、17.2和17.9，还更优选6.0、7.3、8.6、9.2、9.9、15.0、17.2、17.9、19.2、19.7、20.1；尤其是具有对应于图1所给出的图的X-射线衍射图。

在另一项实施方案中，本发明涉及基于(＝包含至少10％、优选至少20％、更优选至少30％、还更优选至少40％、非常优选至少50％、高度优选至少80％且最优选至少90％(分别按重量计算)，除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外)称为变体B的晶形的阿利吉仑半富马酸盐晶形，其中变体B具有以度数2θ±0.3度的峰给出的以下X-射线衍射模式(在对图2的说明中给出的条件下)：3.8、6.5、7.7、8.0，更优选位于度数3.8、6.5、7.7、8.0、15.6和17.4，还更优选3.8、6.5、7.7、8.0、13.8、14.5、15.6、17.4；尤其是具有对应于图2所给出的图的X-射线衍射图。

在另一项实施方案中，本发明涉及基于(＝包含至少10％、优选至少20％、更优选至少30％、还更优选至少40％、非常优选至少50％、高度优选至少80％且最优选至少90％(分别按重量计算)，除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外)称为溶剂合物形式S_A的结晶溶剂合物形式的阿利吉仑半富马酸盐晶形，其中溶剂合物形式S_A具有以度数2θ±0.3度的峰给出的以下X-射线衍射模式：峰(°2θ)：4.5、5.9、7.1、14.8、16.8、18.0、19.1和20.7，更优选4.5、5.9、7.1、8.6、9.1、11.0、11.2、13.2、14.2、14.8、15.2、16.0、16.4、16.8、18.0、19.1、19.7、20.7、21.4、22.4、22.6；尤其是具有对应于图4所给出的图的X-射线衍射图。

在另一项实施方案中，本发明涉及基于(＝包含至少10％、优选至少20％、更优选至少30％、还更优选至少40％、非常优选至少50％、高度优选至少80％且最优选至少90％(分别按重量计算)，除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外)称为溶剂合物形式S_B的结晶溶剂合物形式的阿利吉仑半富马酸盐晶形，其中溶剂合物形式S_B具有以度数2θ±0.3度的峰给出的以下X-射线衍射模式(在对图5的说明中给出的条件下)：峰(°2θ)：6.7、7.2、8.0、12.2、15.6、16.9、17.3和18.3，更优选3.7、6.1、6.4、6.7、7.2、8.0、10.0、11.1、12.2、15.6、16.9、17.3、18.3、18.7、19.5；尤其是具有对应于图5所给出的图的X-射线衍射图。

在另一项实施方案中，本发明涉及基于(＝包含至少10％、优选至少20％、更优选至少30％、还更优选至少40％、非常优选至少50％、高度优选至少80％且最优选至少90％(分别按重量计算)，除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外)称为类型III的结晶溶剂合物形式的阿利吉仑半富马酸盐晶形，其中类型III具有以度数2θ±0.3度的峰给出的以下X-射线衍射模式(在对图6的说明中给出的条件下)：峰(°2θ)：5.4、7.4、8.7、9.1、10.3、15.4、16.0和18.2，更优选5.4、7.4、8.7、9.1、10.3、11.3、11.7、12.3、14.2、15.1、15.4、16.0、16.6、17.8、18.2、19.4、19.9、20.2；尤其是具有对应于图6所给出的图的X-射线衍射图。

在另一项实施方案中，本发明涉及基于(＝包含至少10％、优选至少20％、更优选至少30％、还更优选至少40％、非常优选至少50％、高度优选至少80％且最优选至少90％(分别按重量计算)，除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外)称为类型IV的结晶溶剂合物形式的阿利吉仑半富马酸盐晶形，其中类型IV具有以度数2θ±0.3度的峰给出的以下X-射线衍射模式(在对图7的说明中给出的条件下)：峰(°2θ)：4.5、5.9、7.2、8.6、9.2、10.0、11.1、15.0和16.0，更优选4.5、5.9、7.2、8.6、9.2、10.0、11.1、11.6、15.0、16.0、17.4、17.9、19.2、21.7；尤其是具有对应于图7所给出的图的X-射线衍射图。

在另一项实施方案中，本发明涉及基于(＝包含至少10％、优选至少20％、更优选至少30％、还更优选至少40％、非常优选至少50％、高度优选至少80％且最优选至少90％(分别按重量计算)，除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外)称为类型VI的结晶溶剂合物形式的阿利吉仑半富马酸盐晶形，其中类型VI具有以度数2θ±0.3度的峰给出的以下X-射线衍射模式(在对图8的说明中给出的条件下)：峰(°2θ)：峰(°2θ)：4.6、5.9、7.1、9.2、11.2、14.8、16.4、16.9和19.2，更优选4.6、5.9、7.1、8.4、9.2、11.2、11.6、12.1、12.8、14.8、16.4、16.9、18.5、19.2、19.8、20.8、21.4、21.8、23.3；尤其是具有对应于图8所给出的图的X-射线衍射图。

在另一项实施方案中，本发明涉及基于(＝包含至少10％、优选至少20％、更优选至少30％、还更优选至少40％、非常优选至少50％、高度优选至少80％且最优选至少90％(分别按重量计算)，除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外)称为类型I的结晶溶剂合物形式的阿利吉仑半富马酸盐晶形，其中类型I(在对图9的说明中给出的条件下)具有以度数2θ±0.3度的峰给出的以下X-射线衍射模式：峰(°2θ)：6.5、8.0、14.6、15.5；尤其是具有对应于图9所给出的图的X-射线衍射图。

在另一项实施方案中，本发明涉及基于(＝包含至少10％、优选至少20％、更优选至少30％、还更优选至少40％、非常优选至少50％、高度优选至少80％且最优选至少90％(分别按重量计算)，除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外)称为类型II的结晶溶剂合物形式的阿利吉仑半富马酸盐晶形，其中类型II具有以度数2θ±0.3度的峰给出的以下X-射线衍射模式(在对图10的说明中给出的条件下)：峰(°2θ)：4.4、6.7、15.4和16.6，更优选4.4、6.7、9.4、11.6、15.4、16.6、19.7；尤其是具有对应于图10所给出的图的X-射线衍射图。

在另一项实施方案中，本发明涉及基于(＝包含至少10％、优选至少20％、更优选至少30％、还更优选至少40％、非常优选至少50％、高度优选至少80％且最优选至少90％(分别按重量计算)，除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外)称为类型V的结晶溶剂合物形式的阿利吉仑半富马酸盐晶形，其中类型V具有以度数2θ±0.3度的峰给出的以下X-射线衍射模式(在对图11的说明中给出的条件下)：峰(°2θ)：3.7、6.5、8.0、14.6、15.5、17.2、18.8和20.1，更优选3.7、6.3、6.5、7.2、8.0、9.6、10.1、12.4、14.6、15.1、15.5、17.2、17.7、18.8、19.3、19.6、20.1、22.1、23.1；尤其是具有对应于图11所给出的图的X-射线衍射图。

“对应于...的X-射线模式”尤其涉及显示出相同峰的X-射线模式，尤其是在对各实例所描述的相同条件下、例如在附图说明和实施例中的相同条件下的大致相同的X-射线图。

对于得到X-射线数据(还有附图中)的条件，除了附图中给出的数据外，还可参见实施例1之前的“所用方法和条件的表格(若无另外提到的话)”。

X-射线衍射模式测定仪器可测定就x-射线源角度而言的衍射x-射线强度(每秒计数，cps)。只有结晶样品才会以良好确定的角度进行衍射，因此根据晶形的性质可观察到尖峰。每种形式将产生独特的衍射模式。峰强度取决于颗粒大小和形状，因此它是批料的性质而不是晶形的性质。衍射峰(模式)定义了分子内各原子的位置并定义了给定晶系的晶体对称性和空间群。

应当注意，根据所用的具体衍射计、分析者和样品制备技术，预计实测的2θ角或d-间距值有微小改变。预计相对峰强度有更大的改变。

化合物的确切晶形的鉴别应该主要根据实测的2θ角，而相对峰强度的重要性较低。

由于在2θ角和d-间距的归属中可能有一些误差界限，因此比较X-射线粉末衍射模式以鉴别特定晶形的优选方法是将未知形式的X-射线粉末衍射模式覆盖在已知形式的X-射线粉末衍射模式上。所给的任意2θ角可以优选在±0.3°、更优选±0.1°的间隔内不同于本文所给的任意2θ角值。

上下文提到的任意晶形均是有利的，尤其是变体B和最尤其是变体A，对于本发明的任意实施方案而言非常优选这二者，即使无定形物质仍可以存在于其中，因为它们允许更方便地纯化如更容易地过滤、由于至少部分结晶而更好地从由药物物质的化学制备引起的污染物中分离出(从而产生更纯的终物质)、更好地处理批料物质(例如更容易倒出干物质、更容易给药、更稳定、更容易干燥等)。

高度优选变体B，因为它可以以非常纯的形式得到(仅存在低量的无定形物质，例如10％或更少、更优选5％或更少，其中％是重量百分比并且是相对于在晶形制备中存在的阿利吉仑半富马酸盐总量而言的)。

甚至更优选变体A，虽然它就伴随的无定形物质而言是较不纯的，但是它不会象变体B那样形成针状结晶束，因此较低纯度所产生的可能的缺点可以更多地被对结晶药物物质以及包含其的药物制剂的生产目的而言更方便的形状的结晶的存在所补偿。

除了X-射线衍射模式外，晶形可以另外通过实施例中所给出的相应性质中的一种或多种来表征，这些性质尤其是它们的制备方式(结晶方法)、来自差示扫描热量法的结果、(尤其是熔融温度范围和/或熔融焓)、在氮气流下储存时XRPD模式没有变化、在不同相对湿度下的X-射线衍射性质、动态蒸气吸附重量变化、溶解热、在溶剂中的平衡行为和/或本文提到的其它性质。

尤其优选这些性质中一种或多种的组合，尤其是熔点(例如，在10K/min的加热速率下，SPP100半富马酸盐的变体A在约95-104℃、尤其是96-98℃的范围内熔化，变体B在95-105℃、尤其是99-102℃的范围内熔化)和X-射线衍射模式。还更优选实施例中描述的制备方法和来自表格、更优选来自附图中描绘的X-射线图的X-射线衍射模式的组合。

对于异丙醇溶剂合物S_C和乙醇溶剂合物S_D，均可得到单晶。

此处，实施例5中描述的晶体参数也可表征该溶剂合物形式S_D的另外优选的形式。

本发明还涉及制备如本文描述的晶形的方法以及通过该方法可得到的(优选通过该方法得到的)晶形。

变体A和B可以由阿利吉仑半富马酸盐在乙醇中的溶液、使用乙腈作为反溶剂来制备。与乙醇含量相比较高相对含量的乙腈有利于产生变体A，较低相对含量有利于产生变体B。此外，结晶温度也是重要的：在结晶过程中使用较高的温度有利于产生变体A。

例如，变体A可以如下获得：从乙腈∶乙醇的重量比(w/w)为80∶20至99∶1、更优选85∶15至90∶10(如87∶13)的溶液，在15至40℃的适当温度下，例如(优选在例如于37℃加入变体A的晶种后)由37℃冷却到17℃，再次温热到37℃，重复冷却和温热，然后冷却到22℃；蒸馏出溶剂；加入乙腈，例如以约8∶23的阿利吉仑半富马酸盐(开始使用的量)与乙腈的重量比加入乙腈，保持在约20℃，冷却到约0至5℃如3℃，过滤，洗涤(优选用母液)；然后温和干燥。

更通常而言，变体A可以通过将溶剂合物形式S_A温和干燥而得到。

变体B可以例如如下获得：从乙腈∶乙醇的重量比(w/w)为80∶20至75∶25(如80∶20)的溶液，在15至40℃范围的适当温度下，例如从37℃冷却到35℃，(尤其是在发生混浊后)进一步冷却到20℃，允许阿利吉仑半富马酸盐结晶，过滤，在真空下如在10mbar下于40℃干燥。

更通常而言，变体B可以由溶剂合物形式S_B通过干燥、例如在刚才描述的条件下干燥而得到。

变体B还可以如下获得：从乙酸乙酯或异丙醇中缓慢蒸发溶剂，例如于约20℃将阿利吉仑半富马酸盐溶于溶剂中，然后于室温缓慢蒸发。

溶剂合物形式S_A可以例如按照上文对制备变体A所描述的方法、但是略去过滤和干燥而得到。

溶剂合物形式S_B可以例如按照上文对变体B所描述的方法、但是略去过滤和干燥步骤而得到。

溶剂合物形式S_C可以由阿利吉仑半富马酸盐的异丙醇溶液、通过使用庚烷作为反溶剂进行沉淀而得到。

溶剂合物形式S_D可以由阿利吉仑半富马酸盐的乙醇溶液、通过使用庚烷作为反溶剂进行沉淀而得到。

溶剂合物形式类型I可以通过由无定形物质通过将其保持在乙酸乙酯和/或乙酸甲酯氛围下进行结晶而得到。

溶剂合物形式类型II可以由变体A和/或由无定形阿利吉仑半富马酸盐通过将其保持在叔丁基甲基醚氛围下而得到。

溶剂合物形式类型III(对应于溶剂合物形式S_D)可以由变体A通过将其保持在二噁烷、四氢呋喃和/或乙酸乙酯氛围下而得到。

溶剂合物形式类型IV可以由无定形阿利吉仑半富马酸盐通过将其保持在乙腈氛围下而得到。

溶剂合物形式V可以由变体A通过将其保持在戊醇氛围下和/或由无定形阿利吉仑半富马酸盐通过将其保持在正丁醇、2-丙醇、1-己醇或乙醇氛围下而得到。

溶剂合物形式类型VI可以由变体A通过将其保持在乙醇和/或甲醇氛围下而得到。

用于获得本发明的晶形的这些和其它条件还可以从实施例以及图12中推导出。

在环己烷或正庚烷中没有观察到结晶变体A、变体B和无定形阿利吉仑半富马酸盐有变化。

无定形物质可以例如如下获得：在常规条件下、例如由乙醇溶液进行喷雾干燥，优选然后将所得物质进一步干燥、例如在20mBar和30℃下进一步干燥。

当使用术语“包含”时，这意欲表示其后所提到或列举的一种或多种组分、一种或多种作用、一种或多种特征不仅可以单独实行，而且除了所特别提到的那些外还可以存在一种或多种其它组分和/或特征(例如其它添加剂、其它作用)。这与术语“含有”或“由......组成”相反，术语“含有”或“由......组成”在本文中表示除了在该术语之后特别提到的那些外不包括其它组分或特征，因而表示特征和/或组分的完整列举/代表。无论在何处使用“包含”，当可能和便利时其可以(独立于其它地方出现的该术语)被较窄的术语“由......组成”或者(就过程或方法而言)被“含有......的步骤”所替换，由此产生本发明的具体的和优选的实施方案。

无定形态通常是无序的固体状态，它可以例如在药物物质的制备(结晶步骤、干燥、研磨)或药物产品的制备(制粒、压制)过程中出现。

“在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的形式”(无论在何处被提到，“可得到的”尤其表示“得到的”)优选表示：当晶形可以在制备过程中由最初晶形转化和/或(至少部分地)除去(例如在湿法制粒操作期间)时，可以形成其它形式(例如无定形和/或溶剂合物形式等)并且这些其它形式而不是所有或优选仅一部分最初晶形可以存在于最终的药物制剂中。晶形(例如以上文作为优选项给出的百分数)和由此可得到的形式(例如无定形或溶剂合物形式)优选同时存在。当在治疗、制备等中提到晶形时，这优选包括“晶形和在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的形式”。

本发明的晶形(优选其中之一，尤其是变体A)或者优选和在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式可以例如以药物制剂的形式使用，所述药物制剂包含活性成分、尤其是治疗有效量的活性成分，任选地连同可药用载体、例如无机或有机的固体或任选液体的可药用载体一起，其适于肠内如口服或胃肠道外施用。

本发明特别涉及药物组合物、尤其是固体剂量单位的药物组合物，其优选用于口服施用，任选地连同可药用载体一起，可由使用本发明的晶形作为活性成分得到。

这类药物制剂可以用于例如预防和治疗可通过阻断AT₁受体而被治疗或调节、尤其是被抑制的疾病或病症，例如选自如下的疾病或病症：

(a)高血压，无论是恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、单纯收缩期还是其它继发性类型的高血压；充血性心力衰竭、肾机能不全或衰竭、尤其是慢性肾衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路手术后再狭窄；

(b)动脉粥样硬化、肾病、肾衰竭如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退、心肌梗塞、尤其是心肌梗塞(MI)后存活、冠心病如心绞痛(无论是不稳定型还是稳定型)、老年高血压、家族性血脂异常性高血压、胶原形成增加、纤维变性和高血压后重塑(联合的抗增殖作用)，伴有或不伴有高血压的所有这些疾病或病症；

(c)伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍，或外周血管病；

(d)高脂血、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化和高胆固醇血症；

(e)青光眼；

(f)II型糖尿病(抗胰岛素性)；

(g)代谢综合征(还称为X综合征；如果符合以下标准中的至少三种的话则该疾病存在：1)男性腹围＞102cm/女性腹围＞88cm；2)空腹血浆HDL-C(高密度脂胆固醇)＜40mg/dl(男性)，＜50mg/ml(女性)；3)空腹血浆甘油三酯＞150mg/dl；4)血压＞130/85mm Hg；和5)葡萄糖调节受损/抗胰岛素性＝空腹血糖等于或高于100mg/dl(参见：J.Am.Med.Assoc.285(3)，2486-97(1991))；

(h)由在(f)和/或(g)下提到的病症所引起的疾病，例如炎症、高血压、高甘油三酯水平、内脏肥胖、一般性肥胖、前血栓形成状态(包括例如纤维蛋白溶解作用受损和/或促凝血)、低HDL-C水平、高血糖水平、尤其是葡萄糖耐受不良、神经病、视网膜病、肾病、心血管病症和糖尿病，以及

(i)左心室肥大、认知功能障碍如阿尔茨海默病、中风、头痛和慢性心力衰竭。

因此，本发明还涉及：晶形(本身或以药物制剂的形式或者优选和作为本发明的在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式)在预防和/或治疗任意一种或多种上述疾病中的用途；晶形(本身或以药物制剂的形式或者优选和作为本发明的在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式)在制备可以用于(优选用于)预防和/或治疗任意一种或多种上述疾病的药物制剂中的用途；治疗需要这类治疗的温血动物、尤其是需要这类治疗的人的方法，该方法包括以有效预防和/或治疗所述疾病的量施用本发明的晶形或者包含晶形或优选和本发明的在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式的药物制剂；以及药物制剂，其包含本发明的晶形，或者晶形(或者优选和在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的形式)和至少一种可药用载体物质的用途。

主要用途是用于治疗高血压和充血性心力衰竭以及心肌梗塞后。

本发明的阿利吉仑晶形的效力可以容易地例如通过在EP 0 678 503 A1中确定的试验系统来鉴别，在此方面该文献引入本文作为参考。例如，使用不同的试验系统、例如人血浆、纯化的人肾素以及合成或天然的肾素底物分别在体外测定肾素抑制活性是可能的。一种可能的试验系统如下：在37℃和pH7.2下将来自肾脏的人肾素提取物(分离或经重组得到)(0.5mGU(＝毫-戈德布拉特-单位(Milli-Goldblatt-Units))/ml)在含有23μg/ml合成肾素底物十肽H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH的1摩尔浓度的2-N-(三羟甲基甲基)-氨基-乙磺酸缓冲水溶液中孵育1小时。通过放射免疫测定法测定所形成的血管紧张素I的量。各自以不同的浓度加入具有阿利吉仑作为活性成分活性的晶形。各化合物使血管紧张素II的形成减少50％的浓度称为IC₅₀。临床前研究和临床研究证实了体内效能。

相关领域的技术人员完全能够选择相关的和标准的动物试验模型来证明上下文所示的治疗适应症和有益作用和/或进行相应的临床试验。

本发明的药物制剂如果希望的话在组合产品的情况下除了本发明的晶形和/或在相应药物制剂的制备过程中由该晶形得到的阿利吉仑半富马酸盐形式以外可以包含另外的药理活性物质，本发明的药物制剂以本身已知的方式、例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥方法来制备，并且优选包含约0.1％至100％、尤其是约1％至约50％、对于冷冻干燥物而言最多100％的活性物质(在此为阿利吉仑半富马酸盐)，或者对于组合而言包含上述量的多种活性物质。

类似地，本发明涉及包含本发明的晶形的组合物，优选具有至少10％、更优选至少20％、还更优选至少30％、高度优选至少40％且最优选至少50％比例的本发明的晶形、尤其是变体A和/或其溶剂合物的阿利吉仑半富马酸盐(百分数以重量百分比给出，相对于存在的阿利吉仑半富马酸盐总量(＝100％)而言)。

类似地，本发明涉及本发明的晶形优选在制备药物制剂、尤其是用于预防和治疗可以通过抑制肾素而被调节的疾病或病症的药物制剂中的用途。首要用途是用于治疗高血压、肾衰竭、左心室功能障碍和心力衰竭。

类似地，本发明涉及本发明的晶形和/或优选和在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式在预防和治疗可以通过抑制肾素而被调节的疾病或病症中的用途，其特征在于给需要这类治疗的患者、包括人类患者施用治疗有效量的本发明的晶形和/或优选和在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式，任选地组合有至少一种另外的用于治疗心血管疾病和上下文列出的相关病症和疾病的活性物质。

类似地，本发明涉及组合、例如药物组合，其含有本发明的晶形和/或优选和在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式以及一种或多种另外的活性成分或其可药用盐、尤其是用于治疗心血管疾病和上下文列出的相关病症和疾病的那些。具有用于治疗心血管疾病和上下文列出的相关病症和疾病的其它组分或其各自的可药用盐的组合同样是本发明的目标。

该组合可以例如用选自下组的以下组分来制备：

(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，

(ii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐，

(iii)钙通道阻滞剂(CCB)或其可药用盐，

(iv)醛固酮合酶抑制剂或其可药用盐，

(v)醛固酮拮抗剂或其可药用盐，

(vi)血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其可药用盐，

(vii)内皮素拮抗剂或其可药用盐，

(viii)血管紧张素II受体阻断剂(ARB)或其可药用盐，和

(ix)利尿剂或其可药用盐。

HMG-Co-A还原酶抑制剂(也称作β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)被理解为是可以用于降低血液中脂质水平、包括胆固醇的那些活性药物。

HMG-Co-A还原酶抑制剂类别包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到的是选自如下的化合物：阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕丁(compactin)、达伐他汀、二氢康帕丁、fluindostatin(氟多他汀)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、rivastatin(雷司他汀)、辛伐他汀和维洛他汀(velostatin)，或其各自的可药用盐。

优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是已经市售的那些药物，最优选是氟伐他汀和匹伐他汀，或其各自的可药用盐。

用所谓的ACE-抑制剂(也称作血管紧张素转化酶抑制剂)来阻断血管紧张素I向血管紧张素II的酶降解是用于调节血压的成功的变通方法，因而还可以获得治疗充血性心脏衰竭的治疗方法。

ACE-抑制剂类别包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到的是选自如下的化合物：阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、moveltopril(莫维托普利)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利，或其各自的可药用盐。

优选的ACE-抑制剂是已经市售的那些药物，最优选是贝那普利和依那普利。

CCB类别主要包括二氢吡啶类(DHP)和非-DHP类，例如地尔硫

型和维拉帕米型CCB。

可用于所述组合的CCB优选是选自如下的DHP代表物：氨氯地平、非洛地平、ryosidine(若司啶)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平(nivaldipine)，并且优选是选自如下的非-DHP代表物：氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫

、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米，及其各自的可药用盐。所有这些CCB在治疗学上可用作例如抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常药物。优选的CCB包括氨氯地平、地尔硫、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或者例如根据具体的CCB包括其可药用盐。尤其优选的DHP是氨氯地平或其可药用盐，尤其是其苯磺酸盐。尤其优选的非-DHP代表物是维拉帕米或其可药用盐，尤其是盐酸盐。

醛固酮合酶抑制剂是将皮质酮转化为醛固酮的酶，其通过将皮质酮羟基化以形成18-OH-皮质酮和将18-OH-皮质酮转化为醛固酮。醛固酮合酶抑制剂类别已知被用于治疗高血压和原发性醛固酮增多症，其包括甾体和非甾体醛固酮合酶抑制剂，最优选后者。

优选可市售获得的醛固酮合酶抑制剂或者已经由卫生部门批准的那些醛固酮合酶抑制剂。

醛固酮合酶抑制剂类别包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到的是选自非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)-对映异构体)以及甾体芳香酶抑制剂依西美坦或者在各自适合的情况下其可药用盐的化合物。

最优选的非甾体醛固酮合酶抑制剂是法倔唑盐酸盐的(+)-对映异构体(美国专利4617307和4889861)。

优选的甾体醛固酮拮抗剂是依普利酮或螺内酯。

优选的血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂例如是奥马曲拉(omapatrilate)(参见EP 629627)、法西多曲或fasidotrilate(法西多曲特)，或者在适合的情况下其可药用盐。

优选的内皮素拮抗剂例如是波生坦(参见EP 526708A)和替唑生坦(参见WO 96/19459)，或其各自的可药用盐。

可以在本发明的组合中使用的适宜的血管紧张素II受体阻断剂包括具有不同结构特征的AT₁-受体拮抗剂，优选是具有非肽结构的那些。例如，可以提到的是选自如下的化合物：缬沙坦(EP 443983)、氯沙坦(EP 253310)、坎地沙坦(EP 459136)、依普罗沙坦(EP 403159)、厄贝沙坦(EP 454511)、奥美沙坦(EP 503785)、他索沙坦(EP 539086)、替米沙坦(EP 522314)、名称为E-4177的下式化合物：

名称为SC-52458的下式化合物：

名称为ZD-8731的下式化合物：

或其各自的可药用盐。

优选的AT₁-受体拮抗剂是已经市售的那些药物，最优选是缬沙坦或其可药用盐。

利尿剂例如有选自如下的噻嗪衍生物：氯噻嗪、methylclothiazide(甲基氯噻嗪)、chlorothalidon(氯噻酮)和尤其是氢氯噻嗪。

优选地，本发明的组合的活性剂的联合治疗有效量可以同时地或以任意次序依次地、分别地或以固定组合施用。

以通用名或商品名识别的活性剂的结构可以从标准纲要“默克索引”(The Merck Index)的现行版本或者从数据库如国际专利(PatentsInternational)(例如IMS世界出版物(IMS World Publications))中获得。其相应的内容引入本文作为参考。任意本领域技术人员完全能够识别这些活性剂，并且根据这些参考文献同样能够制备和在体外和体内标准实验模型中测试药物适应症和性质。

相应的活性成分或其可药用盐还可以以溶剂合物、例如水合物或者包含用于沉淀或结晶的其它溶剂的溶剂合物的形式使用。

将被组合使用的化合物可以作为可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成存在另外的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的化合物还可以与碱成盐。

在其变通中，本发明同样涉及“成套药盒”形式的药物产品，例如，成套药盒意指根据本发明所组合的组分可以单独或通过使用含有不同量的组分的不同固定组合来给药，即同时或在不同时间点给药。成套药盒的各部分则可以例如同时或按时间顺序交错施用，即对于成套药盒的任意部分而言在不同时间点以相同或不同时间间隔施用。优选选择时间间隔以使得在各部分的组合使用中对所治疗疾病或病症的效应大于通过仅使用组分中任意一种将获得的效应。

此外，本发明还涉及包含本发明的组合以及同时、分别或依次使用的说明书的市售包装(药物产品)。

本发明的晶形和/或优选和在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式的剂量可以取决于多种因素，例如应用方式、种属、年龄和/或个体状况。例如，施用于体重约75kg的包括人在内的温血动物的剂量、尤其是有效抑制肾素活性、例如降低血压的剂量为约3mg至约3g，优选约10mg至约1g，例如20至600mg/人/天(分别基于阿利吉仑的游离碱计算)，这些剂量优选分成1至4个可以例如是等量的单剂量。通常儿童接受成人剂量的约一半。每一个体所需的剂量可以例如通过测定活性成分的血清浓度来监测，并被调整至最佳水平。基于阿利吉仑的游离碱计算，单剂量包含例如75mg、150mg或300mg/成人患者。

本发明还涉及药物制剂，其包含本发明的晶形和/或优选和在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式以及一种或多种可药用载体物质、尤其是可用于适于大规模制备固体口服剂型的方法的可药用载体物质。

因此，本发明尤其涉及包含治疗有效量的本发明的晶形的固体口服剂型，其中活性成分(按阿利吉仑游离碱计算)以占口服剂型总重量的46％重量以上的量存在，这依赖或不依赖于所用的任意包衣或胶囊材料。

如果不依赖所用的任意包衣或胶囊，则活性成分以占口服剂型总重量的48％重量以上的量存在。如果依赖所用的任意包衣或胶囊，则活性成分以占口服剂型总重量的46％重量以上的量存在。

在本发明的优选的实施方案中，活性成分以占口服剂型总重量的46％至60％重量的量存在。

在本发明的另一项优选的实施方案中，活性剂以占口服剂型总重量的46％以上直至56％重量的量存在。

在其中活性剂完全由本发明的晶形和/或优选和在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式所组成的本发明的固体口服剂型中，如果该活性成分以约75mg至约600mg(优选至约300mg)游离碱/单位剂型的量存在的话，则它是优选的。

在本发明的另外优选的实施方案中，基于阿利吉仑半富马酸盐计算，剂量以约83、约166、约332或约663mg/单位剂型的量存在。

本发明的优选的固体口服剂型提供了以口服形式施用活性成分，所述口服形式小于迄今对于给定单位剂量的活性剂而言可能的口服形式。此外，所得的口服剂型不但对制备方法而言是稳定的，而且在储存过程中也是稳定的，例如在常规包装如密封铝泡罩包装中稳定约2年。

术语“有效量”或“治疗有效量”指停止或减轻正在治疗的病症的发展或者另外完全或部分地治愈病症或另外以改善的方式对病症起作用的活性成分或活性剂的量。

固体口服剂型包括胶囊剂或者更优选包括片剂或薄膜包衣片剂。

本发明的固体口服剂型包含可药用的载体物质，例如适于制备本发明的固体口服剂型的添加剂或赋形剂。可以使用通常在片剂配制中使用的压片助剂，可参考有关该主题的大量文献，特别参见：Fiedler的“Lexikon derHilfstoffe”(佐剂词典)(第5版，ECV Aulendorf 2002)，其引入本文作为参考。这些包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂或稀释剂、表面活性剂、成膜剂、软化剂、色素等。

在优选的实施方案中，本发明的固体口服剂型包含作为添加剂的填充剂。

在优选的实施方案中，除了填充剂外，本发明的固体口服剂型还包含作为添加剂的崩解剂。

在优选的实施方案中，除了填充剂和崩解剂外，本发明的固体口服剂型还包含作为添加剂的润滑剂。

在优选的实施方案中，除了填充剂、崩解剂和润滑剂外，本发明的固体口服剂型还包含作为添加剂的助流剂。

在优选的实施方案中，除了填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂外，本发明的固体口服剂型还包含作为添加剂的粘合剂。

作为填充剂，可以特别提到淀粉如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和优选微晶纤维素、例如以注册商标AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或PHARMACEL可得到的产品。

作为用于湿法制粒的粘合剂，可以特别提到聚乙烯吡咯烷酮(PVP)如PVP K 30、HPMC如其粘度级别为3或6cps和聚乙二醇(PEG)如PEG 4000。最优选的粘合剂是PVP K 30。

作为崩解剂，可以特别提到羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联PVP(例如交聚维酮、POLYPLASDONE或KOLLIDON XL)、海藻酸、海藻酸钠和瓜尔胶，最优选交联PVP(交聚维酮)、交联CMC(Ac-Di-Sol)、羧甲基淀粉-Na(PlRIMOJEL和EXPLOTAB)。最优选的崩解剂是交聚维酮。

作为助流剂，可以特别提到胶体硅、例如胶体二氧化硅如AEROSIL、三硅酸镁(Mg)、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙或者这些与填充剂或粘合剂的组合如硅化微晶纤维素(PROSOLV)。非常优选的助流剂是胶体二氧化硅(例如AEROSIL 200)。

作为填充剂或稀释剂，可以提到药用糖(confectioner’s sugar)、可压糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、特别是密度为约0.45g/cm³的微晶纤维素如AVICEL、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。最优选的填充剂是微晶纤维素。

作为润滑剂，可以特别提到硬脂酸镁、硬脂酸铝(Al)或Ca、PEG 4000至8000和滑石粉、氢化蓖麻油、硬脂酸及其盐、甘油酯、硬脂酰醇富马酸Na、氢化棉籽油和其它。最优选的润滑剂是硬脂酸镁。

用作薄膜包衣材料的添加剂包括聚合物如HPMC、PEG、PVP、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯共聚物(PVP-VA)、聚乙烯醇(PVA)和作为成膜剂的糖。最优选的包衣材料是HPMC、尤其是HPMC 3cps(优选的量为5-6mg/cm²)以及其与其它添加剂的混合物、例如以注册商标欧巴代(OPADRY)可得到的那些。其它添加剂包括色素、染料、色淀、最优选的TiO₂和氧化铁、抗粘着剂如滑石粉以及软化剂如PEG 3350、4000、6000、8000或其它。最优选的添加剂是滑石粉和PEG 4000。

本发明同样涉及固体口服剂型，其包含治疗有效量的作为活性成分的本发明的晶形和/或优选和在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式以及作为添加剂的填充剂(可药用载体物质)。另外的添加剂包括但不限于粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘着剂等。活性成分和另外的添加剂的量优选是如上文规定的那些。

本发明同样涉及固体口服剂型，其包含治疗有效量的作为活性成分的本发明的晶形和/或优选和在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式以及作为添加剂的填充剂和崩解剂。另外的添加剂包括但不限于粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘着剂等。活性成分和另外的添加剂的量优选是如上文规定的那些。

本发明同样涉及固体口服剂型，其包含治疗有效量的作为活性成分的本发明的晶形和/或优选和在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式以及作为添加剂的填充剂、崩解剂和润滑剂。另外的添加剂包括但不限于粘合剂、助流剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘着剂等。活性成分和另外的添加剂的量优选是如上文规定的那些。

本发明同样涉及固体口服剂型，其包含治疗有效量的作为活性成分的本发明的晶形和/或优选和在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式以及作为添加剂的填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。另外的添加剂包括但不限于粘合剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘着剂等。活性成分和另外的添加剂的量优选是如上文规定的那些。

本发明同样涉及固体口服剂型，其包含作为活性成分的本发明的晶形和/或优选和在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式以及作为添加剂的填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和粘合剂。另外的添加剂包括但不限于稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘着剂等。活性成分和另外的添加剂的量优选是如上文规定的那些。

可以由本领域技术人员考虑到固体口服剂型的特定预期性质、通过常规实验而没有任何过度负担地来选择和使用这些添加剂中的一种或多种。

所采用的各类型添加剂如助流剂、粘合剂、崩解剂、填充剂或稀释剂和润滑剂或薄膜衣的量可以在本领域的常规范围内改变。因此，例如，润滑剂的量可以在0.2至5％重量、特别是对于硬脂酸镁在0.5至2.0％重量、如0.8至1.5％重量的范围内改变；粘合剂的量可以在0至约20％重量如3至4％重量的范围内改变；崩解剂的量可以在0至约20％重量如13.5至16％重量的范围内改变；填充剂或稀释剂的量可以在0至约80％重量如20至32％重量的范围内改变；而助流剂的量可以在0至约5％重量如0.4至0.6％重量的范围内改变；薄膜衣的量可以在0至20mg/cm²如4至7mg/cm²的范围内改变。

优选的固体口服剂型的特征为它们仅含有相对少量的给定的添加剂和高含量的活性剂。这能够制备物理上小的单位剂型。基于固体口服剂型的总重计算，在给定的未包衣的单位剂量中添加剂的总量可以是约60％或更少重量，更特别是约54％或更少。优选添加剂的含量在约35至55％重量的范围内，更特别是添加剂的含量在约50至约52％重量的范围内。

填充剂、尤其是微晶纤维素的优选的量为约20至32％重量/单位剂型。

粘合剂、尤其是PVP K 30的优选的量为约3至4％重量/单位剂型。

崩解剂、尤其是交聚维酮的优选的量为约13.5至15％重量/单位剂型。

助流剂、尤其是胶体二氧化硅的优选的量为约0.4至0.6％重量/单位剂型。

润滑剂、尤其是硬脂酸镁的优选的量为约0.8至1.5％重量/单位剂型。

薄膜衣、尤其是HPMC 3cps的优选的量为约4至7mg/cm²/单位剂型。

阿利吉仑和添加剂的优选的量另外显示在说明性实施例中。

各添加剂的绝对量和相对于其它添加剂的量同样依赖于固体口服剂型的预期性质，并且也可以由技术人员通过常规实验而没有过度负担地进行选择。例如，可以选择固体口服剂型以使活性剂显示出具有或不具有对活性剂释放的定量控制的加速和/或延缓的释放。

因此，当需要加速释放时，可以使用崩解剂，例如交联PVP，如以注册商标POLYPLASDONE XL或KOLLIDON CL可得到的那些产品，特别是分子量超过1,000,000、更特别是粒度分布在400微米以下或优选在74微米以下的那些，或者包含在水的存在下使片剂快速崩解的反应活性添加剂(泡腾合剂)，例如所谓的泡腾片剂，其含有固体形式的酸、通常为枸橼酸，该酸在水中作用于含有化学结合的二氧化碳的碱如碳酸氢钠或碳酸钠并释放二氧化碳。

而如果需要延缓释放，则可以采用用于多颗粒(如小丸、小片)的包衣技术、蜡骨架系统、聚合物骨架片剂或聚合物包衣或本领域中常规的其它技术。

活性剂释放的定量控制可以通过本领域已知的常规技术来实现。这类剂型已知有口服渗透系统(如OROS)、包衣片剂、骨架片剂、压制包衣片剂、多层片剂等。

在其中活性剂由本发明的晶形和/或优选和在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式所组成的或者由阿利吉仑与其它活性药物成分的组合所组成的固体口服剂型中，优选的添加剂是微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联PVP、PVP、PEG、CMC-Na或CMC-Ca、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝、无水胶体硅、滑石粉、二氧化钛和氧化铁色素。所用添加剂的量将取决于使用多少活性剂。硬脂酸盐如硬脂酸镁优选以0.8至1.5％重量的量使用。而二氧化硅优选以0.4至0.6％重量的量使用。

在未包衣单位剂型的总重内的其半富马酸盐形式的阿利吉仑的量优选在约83至约663mg的范围内，最优选阿利吉仑半富马酸盐的量为约83、约166或约332mg/单位剂型。

在未包衣单位剂型的总重内的粘合剂的量优选为2至5％、最优选为3至4％重量/单位剂型。

在未包衣单位剂型的总重内的崩解剂的量优选为0至20％、最优选为13.5至16％重量/单位剂型。

在未包衣单位剂型的总重内的助流剂的量优选为0至5％、最优选为0.4至0.6％重量/单位剂型。

在未包衣单位剂型的总重内的润滑剂的量优选为0.2至5％、对于硬脂酸镁而言最优选为0.8至1.5％重量/单位剂型。

薄膜衣、尤其是HPMC 3cps的优选的量为约4至约7mg/cm²/单位剂型。

阿利吉仑与粘合剂的重量比优选在约8∶1至约25∶1、更优选在约11∶1至约15∶1的范围内。最优选重量比为约12.5∶1。

阿利吉仑与崩解剂的重量比优选在约2∶1至约4∶1、更优选在约2.5∶1至约3.7∶1的范围内。最优选重量比为约3.1∶1。

阿利吉仑与助流剂的重量比优选在约75∶1至约125∶1、更优选在约80∶1至约90∶1的范围内。最优选重量比为约83.3∶1。

阿利吉仑与润滑剂的重量比优选在约25∶1至约63∶1、更优选在约30∶1至约50∶1的范围内。最优选重量比为约30∶1。

本发明的固体口服剂型还可以是薄膜包衣片剂或锭剂的形式，在这种情况下固体口服剂型被提供有包衣，通常为聚合物如HPMC、PVP等、糖、虫胶或本领域中完全常规的其它薄膜包衣。可关注的是本领域中所用的多种已知的包衣方法，例如，在流化床中喷雾包衣，例如通过已知方法、使用可由Aeromatic、Glatt、Wurster或Hüttlin得到的设备进行，在孔式包衣锅中喷雾包衣，例如通过已知方法、使用来自Accela Cota、Glatt、Driam或其它设备进行，或者本领域中常规的其它方法。在这类方法中可以使用在成型中常用的添加剂。

本发明的另外的实施方案是制备本发明的药物制剂(尤其是固体口服剂型)的方法，其中将本发明的晶形(尤其是基于变体A)与一种或多种可药用载体物质混合。该方法可以包括本领域已知用于药物制剂的任何制备方法，例如包括湿法制粒、压缩块法(slugging)、喷雾干燥滚圆或结晶、包衣或其它步骤。

使用水和/或粘合剂水溶液将本发明的晶形与赋形剂进行湿法制粒可以使药物物质的多晶现象发生变化，药物变化为、例如部分变化为无定形态(以“和/或优选和在相应药物制剂的制备过程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式”来表示)，并且可以使药品(DP)具有较差的化学稳定性。然而，在这些情况中，使用本发明的晶形作为原料来制备相应的药物制剂是有用的，因为尤其是原料会由于结晶而具有更高的纯度、可以储存更长时间、可以更好地干燥、可以在沉淀后更好地过滤、具有对给药和操作而言更好的形态，等等。

总之，已经发现使用有机溶剂的混合物或粘合剂的有机溶液将本发明的晶形进行湿法制粒是制备适宜的阿利吉仑半富马酸盐固体口服剂型、尤其是片剂的非常有利的方法，其显示出例如以下优点：

-所述湿法制粒在制粒过程中减小了阿利吉仑半富马酸盐的松散体积(bulk volume)；

-药物物质质量变化的影响被降到最低；

-可以容易地获得46％重量/单位剂型以上的高载药量；

-能够配制出具有足够的硬度、抗脆碎性、崩解时间、溶出速率等的片剂；

-药物物质的粘着倾向和差的流动性被降到最低；

-获得了稳健的DP制备方法；

-获得了使DP性能可重现的扩大规模的配制和方法；和

-获得了足以得到合理贮存期限的稳定性。

赋形剂可以部分地分布在内相(颗粒相)中和部分地分布在外相中，这是所述发明中的情况。微晶纤维素(填充剂)和交聚维酮(崩解剂)部分地在内相中和部分地在外相中，PVP K 30(粘合剂)仅仅是内相的一部分，在制粒过程中它是粘合剂，而胶体二氧化硅(助流剂)和硬脂酸镁(润滑剂)仅仅是外相的一部分。

将内相赋形剂如填充剂、粘合剂和崩解剂以及药物物质混合并用粘合剂的乙醇溶液和另外的乙醇进行制粒。将颗粒干燥，过筛。将含有例如崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂的外相与干燥的颗粒一起过筛和混合。将混合物压制成片剂。可以任选用薄膜衣将片芯进行包衣。

颗粒相定义为压片混合物的内相，加入到颗粒的赋形剂定义为压片混合物的外相。

本发明同样涉及制备如上文描述的固体口服剂型的方法。这类固体口服剂型可以通过将适当量的如上文定义的组分进行处理来制备，以形成单位剂型。

因此，本发明提供了制备本发明的固体口服剂型的方法，该方法包括：

1)将本发明的晶形与添加剂混合，用制粒液体将所述组分制粒；

2)将所得的颗粒干燥；

3)将干燥的颗粒与外相赋形剂混合；

4)将所得的混合物压制，以片芯的形式形成固体口服剂量；和

5)任选将所得的片芯进行包衣，得到薄膜包衣片剂。

优选步骤(1)中的添加剂选自填充剂、崩解剂和粘合剂；步骤(3)中的外相赋形剂选自填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。

制粒液体可以是乙醇，乙醇与水的混合物，乙醇、水和异丙醇的混合物，或PVP在前面提到的混合物中的溶液。优选的乙醇与水的混合物在约50/50至约99/1(％w/w)的范围内，最优选其为约94/6(％w/w)。优选的乙醇、水和异丙醇的混合物在约45/45/5至约98/1/1(％w/w/w)、最优选在约88.5/5.5/6.0至约91.5/4.5/4.0(％w/w/w)的范围内。优选的PVP在以上指定的混合物中的浓度在约5至约30％重量、优选在约15至约25％、更优选在约16至约22％的范围内。

可关注的是本领域中所用的多种已知的制粒、干燥和混合方法，例如在流化床中喷雾制粒、在高剪切混合器中湿法制粒、熔融制粒、在流化床干燥器中干燥、在自由下落式(free-fall)或翻转式掺合机中混合、在单冲或旋转式压片机上压制成片剂。

颗粒的制备可以在适于有机制粒方法的标准设备上进行。最后的混合物的制备和片剂的压制也可以在标准设备上进行。

例如，步骤(1)可以通过高剪切颗粒机如Collette Gral进行；步骤(2)可以在流化床干燥器中进行；步骤(3)可以通过自由下落式混合机(例如箱式掺合机(container blender)、翻转式掺合机)进行；步骤(4)可以使用干压法如旋转式压片机进行。

如上所述，然后可以任选将片芯进行薄膜包衣。

由于对多晶现象变化而言本发明的晶形具有高吸湿性和水敏感性，所以为了阻止药物物质由于上述原因(无定形态、较差的化学稳定性)而发生多晶现象变化而优选避免使用水。解决所述问题的方案是应用有机薄膜包衣方法。

已经发现，采用标准薄膜衣组合物的水性薄膜包衣方法可以应用于阿利吉仑片芯而没有多晶现象的进一步变化。

薄膜衣优选由作为聚合物的HPMC、作为着色剂的氧化铁色素、二氧化钛、作为软化剂的PEG和作为抗粘着剂的滑石粉组成。使用着色剂或染料可以用于改善外观以及识别组合物。其它适用的染料通常包括类胡萝卜素、叶绿素和色淀。

薄膜包衣条件应当保证片芯不会吸收显著量的水分并且片剂内的药物物质不会与小水滴密切接触。这可通过设置方法参数使得减少到达片芯的水分量来获得。

本发明的固体口服剂型可用于降低血压(收缩期或舒张期或这两期的血压)和/或此外用于治疗本文提到的其它疾病/紊乱中的任意一种或多种。

本发明同样涉及治疗高血压(无论是恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单纯收缩期还是其它继发性类型的高血压)和/或本文提到的其它疾病/紊乱中的任意一种或多种的方法。

在本申请中，术语“(药物)组合物”和“(药物)制剂”具有相同的含义。

本发明尤其涉及在权利要求中、尤其是在从属权利要求中给出的实施方案。因此权利要求引入本文作为参考。

本发明特别涉及在实施例中给出的晶形和药物制剂，尤其是如在实施例中给出的变体A和包含其的药物制剂。

本发明特别通过实施例进行了说明，并且还涉及在实施例中命名的新晶形和它们的用途以及其制备方法。

以下实施例用于说明本发明而非以任何方式限制本发明。“SPP 100”是阿利吉仑，其半富马酸盐偶尔也称为药物物质(DS)。乙醇ALI为工业级乙醇。

DSC＝差示扫描热量法

TG＝TGA＝热重量测定法(分析)

XRPD＝X-射线粉末衍射

表1：所用方法和条件的表格(若无另外提到的话)

实施例1：结晶变体A(还称为晶形A)

将40g SPP100碱溶于51g乙醇ALI中。于室温在20min内将35℃的富马酸在乙醇ALI中的溶液(2g/46g)滴加到该碱中。将溶液加热，蒸馏出部分乙醇直至SPP/EtOH的比例达到1/0.9。然后于50℃加入30g乙腈与1.7g乙醇以将EtOH/CH₃CN的比例调至40/60。于T＞37℃加入另外的98g乙腈以使CH₃CN/EtOH的比例达到87/13。于37℃在溶液中加入0.5ml SPP100变体A的混悬液(例如获自如在实施例10f)(iv)中的平衡实验)作为晶种，在200min内将其从37℃冷却到17℃。将混悬液搅拌20min，然后在40min内从17℃加热到37℃，搅拌10min。历经200min将混悬液从37℃冷却到17℃，搅拌20min，在40min内从17℃加热到37℃。10分钟后，在搅拌下在200min内将混悬液冷却到22℃，搅拌20min。将混悬液蒸馏，于20℃加入115g CH₃CN。在180min内将混悬液冷却至3℃，过滤。将固体用部分母液洗涤，得到阿利吉仑半富马酸盐的结晶变体A。

表征：

该晶形是在乙腈/乙醇混合物中得到的溶剂化形式S_A(实施例2)的干燥产物。

a)差示扫描热量法(DSC)研究：

加热速率的影响

表2：变体A仪器：Mettler Toledo DSC822e(Nr.17-1)，加热速率：10K/min

根据所应用的加热速率，在对应于玻璃化转变的约60℃时可观察到存在另外的热事件。通过X射线粉末衍射(XRPD)也观察到在变体A中存在无定形部分(计算为约50％)。

b)X射线粉末衍射(XRPD)

变体A的批料显示出具有以下峰的X-射线模式(在对图1的说明中给出的条件下)：峰(°2θ)：6.0、7.3、8.6、9.2、9.9、15.0、17.2和17.9，例如更详细地为6.0、7.3、8.6、9.2、9.9、15.0、17.2、17.9、19.2、19.7、20.1。例如，批料显示出在图1中给出的X-射线衍射模式。

c)在不同相对湿度(RH)下变体A的X-射线粉末衍射研究

目的是评价储存条件对SPP100半富马酸盐的晶形的影响。为此目的，已经进行了两项不同的实验。第一项包括使SPP100半富马酸盐变体A接受氮气流和在不同时间记录相应的XRPD模式。在第二项实验的过程中，通过XRPD测定确定了相对湿度对结晶变体A的影响。相应的结果已经总结在下表中。

(i)表3在氮气流下储存

注释：在氮气流下储存的过程中没有观察到变体有变化。

(ii)表4：相对湿度的影响

变体A

注释：没有观察到显著变化。

实施例2：溶剂合物S _A (还称为晶形E)：

除了不将混悬液(CH₃CN/EtOH 87/13w/w)过滤外，按照在实施例1中描述的方法得到干燥前的变体A的溶剂化形式。

X射线粉末衍射(XRPD)

溶剂合物S_A的批料显示出具有以下峰的X-射线衍射模式(在对图4的说明中给出的条件下)：峰(°2θ)：4.5、5.9、7.1、14.8、16.8、18.0、19.1和20.7，例如更详细地为4.5、5.9、7.1、8.6、9.1、11.0、11.2、13.2、14.2、14.8、15.2、16.0、16.4、16.8、18.0、19.1、19.7、20.7、21.4、22.4、22.6，例如批料显示出在图4中给出的XRPD。

实施例3：结晶变体B(还称为晶形B)

该晶形由溶于55℃的281g乙醇ALI中的150g SPP100半富马酸盐得到。向该溶液中滴入1125g CH₃CN，于37℃将溶液放置30分钟。将溶液冷却至35℃，1小时后溶液变得略微混浊。在200min内将溶液(CH₃CN/乙醇的比例＝80/20w/w)冷却至20℃，于室温将混悬液放置。在物质结晶后，将混悬液过滤，在10mbar下于40℃将固体干燥2天，得到阿利吉仑半富马酸盐的结晶变体B。

表征：

该晶形变体B是在乙腈/乙醇混合物中得到的溶剂化形式S_B(实施例4)的干燥产物。

a)DSC研究

表5：变体B仪器：Mettler Toledo DSC822e(Nr.17-1)，加热速率：10K/min

DSC实验没有表明在变体B中存在无定形部分。

b)X射线粉末衍射(XRPD)

变体B的批料显示出具有以下峰的X-射线衍射模式(在对图2的说明中给出的条件下)：峰(°2θ)：3.8、6.5、7.7、8.0、15.6和17.4，例如更详细地为3.8、6.5、7.7、8.0、13.8、14.5、15.6、17.4；例如，批料显示出在图2中给出的XRPD。

实施例4：溶剂合物形式S _B ：

除了不将混悬液(CH₃CN/EtOH 80/20W//W)过滤外，按照在实施例3中描述的方法得到干燥前的变体B的溶剂化形式。

X射线粉末衍射(XRPD)

溶剂合物S_B的批料显示出具有以下峰的X-射线衍射(在对图5的说明中给出的条件下)：峰(°2θ)：6.7、7.2、8.0、12.2、15.6、16.9、17.3和18.3，例如更详细地为3.7、6.1、6.4、6.7、7.2、8.0、10.0、11.1、12.2、15.6、16.9、17.3、18.3、18.7、19.5；因此，批料显示出在图5中表示的XRPD。

实施例5：溶剂合物形式S _C 和S _D ，单晶

表征：在结构上，溶剂合物形式S_C和S_D通过单晶X-射线衍射进行表征。使用庚烷作为反溶剂使单晶生长。通过用庚烷反溶剂进行沉淀，可以分别从异丙醇或乙醇溶液中生长出小针状的SPP100半富马酸盐的异丙醇和乙醇溶剂合物。因为在那里数据质量更好，所以只详细讨论了从乙醇/庚烷中得到的乙醇溶剂合物形式(所谓的S_D，其对应于在实施例9中提到的晶形D)。但是由数据可以得出如下结论：异丙醇溶剂合物(所谓的S_C)与乙醇溶剂合物是同构的(当使用庚烷作为反溶剂时)。溶剂合物S_D化学计量由一个SPP100分子、1/2个富马酸根基团和3个溶剂分子组成。

S_C和S_D的结构均对空气和湿度非常敏感并且迅速分解。它们包括沿结晶b-轴的明显的通道结构，其占整个晶体结构体积的约25％。在通道内可以发现溶剂分子，其呈现强烈的无序。在SPP100(SPP100的羟基和质子化胺基)和富马酸根基团之间以及在SPP100分子(质子化胺基和氧)之间可以发现氢键。在乙醇和SPP100(氧和胺基)之间也存在另外H-键。H-键的优势传播矢量是结晶b-轴。虽然可以发现一些H-键，但是结构的主要堆积力(packing force)(对于3-维晶体而言)显示是范德华相互作用，这解释了结构的不稳定性。

表6含有乙醇的SPP100半富马酸盐溶剂合物形式S_D的结晶数据

GOF＝拟合优度。

实施例6：无定形物质

通过将100g SPP100在400g乙醇ALI中的溶液喷雾干燥而得到无定形SPP 100半富马酸盐。喷雾干燥后得到约80g无定形SPP100半富马酸盐。在20mbar下于30℃将固体干燥，在氮气氛围下储存。

表征：

a)DSC研究

仪器：珀金埃尔默盘：219-041，温度范围：10℃至140℃。

在约60℃观察到无定形SPP100半富马酸盐的玻璃化转变。可以发现ΔH熔化变化为约Δc_p＝0.5J/g℃。

b)X射线粉末衍射(XRPD)

无定形阿利吉仑半富马酸盐的批料显示出在图3中给出的X-射线衍射模式。没有观察到显著的峰。

实施例7：结晶变体A、结晶变体B和无定形物质的另外的物理化学表征

用结晶变体(＝晶形)A和B/干燥)得到的结果以概括的形式在以下的表和描述中表征：

A)一般的分析数据

质子和¹³C NMR数据以及IR和元素分析数据证实了阿利吉仑半富马酸盐的结构(详情未显示)。

B)变体A、变体B和无定形物质的动态蒸气吸附等温线

在下表7和8中，R.H.代表相对湿度，Sorpt.代表吸附，Desorpt.代表解吸附。

表7：

表8：

注释：SPP100半富马酸盐变体A、变体B和无定形形式显示出强的吸湿行为。对于最大相对湿度60％而言水吸收是可逆的。在该值以上，SPP100半富马酸盐变体A、变体B和无定形形式显示出相对湿度显著增加直到物质变为溶液。

水吸附/解吸附的连续增加/减少表明水合/脱水是协作的并且没有破坏晶体结构。该行为可归因于晶体结构中存在的通道或层。物质接受水分子的能力可以对其结晶性产生显著影响，因为晶体结构总是屈从于物理压力。

直到某一相对湿度(60％R.H.，于25℃)，SPP100半富马酸盐变体A、变体B和无定形的吸湿性是可逆的。在60％R.H.以上，化合物变得容易吸收湿气。该现象与物质在水中的高溶解度有关。

在这3种变体中，变体B是吸湿最小的形式。该较低的水亲和力可以通过不同的晶体结构得以解释。对于在25℃、高于60％R.H.的相对湿度，观察到了与变体A和无定形相同的行为，这是由于物质溶于水中。

C)溶解热

将约100mg物质置于密封玻璃安瓿中。于25℃平衡后，将安瓿在100ml水中打破。测定在溶解过程中产生的热，表9给出了3次测定的平均值：

表9

注释：在无定形和变体A之间没有显著变化。

D)分析方法和检测限的比较

(i)变体A中的变体B

XRPD：通过XRPD鉴别SPP100半富马酸盐：在含有SPP100半富马酸盐变体A的混合物中可以检测出变体B，检测限(LOD)好于4％。

FT-IR

在FT-IR技术中使用在区域1465cm^-1中的谱带，可以将变体B与变体A区分开。但是，变体A和变体B的FT-IR光谱之间非常类似。

FT-拉曼

通过FT-拉曼可以将变体B与变体A区分开。但是，与变体A的FT-拉曼光谱相比，变体B不表现出典型谱带。

(ii)变体A中的无定形部分

XRPD：通过XRPD测定SPP100半富马酸盐无定形的含量：通过X-射线粉末衍射(XRPD)来定量无定形SPP100半富马酸盐的含量是可能的。FT-IR和FT-拉曼光谱法：FT-IR和FT-拉曼光谱在无定形SPP100半富马酸盐物质和SPP100半富马酸盐变体A之间没有显示出显著差异，从而开发了定量方法。

动态蒸气吸附(DVS)：由使用变体A和无定形物质进行的数种混合物中观察到在无定形在样品中的含量和水吸收之间呈线性关系。

实施例8：晶形C：

通过从乙醇/丙酮的溶剂混合物中平衡得到了该晶形，其对应于在变体A和通过与丙酮进行化学反应(希夫碱形成)而得到的降解产物之间的混合物。因此在此处其未被进一步考虑。用其它酮(例如甲乙酮、5-壬酮、环己酮)也可发现化学反应产物(据推测也是希夫碱)。

实施例9：晶形D

通过在四氢呋喃中结晶(平衡和干燥)得到了晶形D，其对应于在实施例11a)(i)中所谓的溶剂合物类型III的组。

实施例10：通过溶剂合物形式S _A 和S _B 的去溶剂化/干燥研究(平衡实验)对溶剂合物形式S _A 和S _B 、变体A和B以及其它形式进行另外的表征

于所确定温度±0.1℃的水浴中将200mg至700mg药物物质与0.5至1ml溶剂平衡至少24小时。平衡后，将溶液过滤。通过XRPD(X-射线粉末衍射)研究固体部分。

表10：变体A于25摄氏度的平衡

符号的含义：//未进行，因为物质太易溶解

+发现有变化

-未发现变化

注释：在乙腈、环己烷和正庚烷中的平衡显示变体A无转化。

实施例11：SPP 100半富马酸盐的其它溶剂合物形式

a)类似于变体A的溶剂合物形式

(i)类型III(对应于晶形D)：由变体A于25℃在二噁烷中和在四氢呋喃中平衡而得到该晶形。它还可以由无定形物质在25℃在THF氛围下保持而得到。XRPD模式给出了确切的结晶性，其在低θ处存在分辨良好的峰。类型III的批料显示出具有以下峰(°2θ)的X-射线衍射模式(在对图6的说明中给出的条件下)：5.4、7.4、8.7、9.1、10.3、15.4、16.0和18.2，例如更详细地为5.4、7.4、8.7、9.1、10.3、11.3、11.7、12.3、14.2、15.1、15.4、16.0、16.6、17.8、18.2、19.4、19.9、20.2；例如如在图6中给出的XRPD。

(ii)类型IV：由无形性物质在室温在乙腈氛围下贮存而得到该溶剂合物。该晶形的XRPD模式的开始部分与变体A所观察到的情况类似。类型IV的批料显示出具有以下峰的X-射线衍射模式(在对图7的说明中给出的条件下)：峰(°2θ)：4.5、5.9、7.2、8.6、9.2、10.0、11.1、15.0和16.0，例如更详细地为4.5、5.9、7.2、8.6、9.2、10.0、11.1、11.6、15.0、16.0、17.4、17.9、19.2、21.7；例如如在图7中给出的XRPD。

(iii)类型VI：由变体A在乙醇(无水或ALI)氛围下或在甲醇氛围下保持而得到该溶剂合物。该变体显示出良好的结晶性，其在低2θ处存在尖峰。类型VI的批料显示出具有以下峰的X-射线衍射模式(在对图8的说明中给出的条件下)：峰(°2θ)：峰(°2θ)：4.6、5.9、7.1、9.2、11.2、14.8、16.4、16.9和19.2，例如更详细地为4.6、5.9、7.1、8.4、9.2、11.2、11.6、12.1、12.8、14.8、16.4、16.9、18.5、19.2、19.8、20.8、21.4、21.8、23.3；例如如在图8中给出的XRPD。

b)类似于变体B的溶剂合物形式：

(i)类型I：通过由无定形物质在乙酸乙酯或乙酸甲酯的溶剂蒸气下于室温结晶而得到该溶剂合物。XRPD模式显示了非常低的结晶性并显示出与变体B存在一些相似性。类型I的批料显示出具有以下峰的X-射线衍射模式(在对图8的说明中给出的条件下)：峰(°2θ)：6.5、8.0、14.6和15.5；例如如在图9中给出的XRPD。

(ii)类型II：由变体A和无定形物质于25℃在TBME(叔丁基-甲基醚)氛围中平衡而得到该溶剂合物。XRPD模式显示了低结晶性。光谱的开始部分显示与变体B存在一些相似性。类型II的批料显示出具有以下峰的X-射线衍射模式(在对图10的说明中给出的条件下)：峰(°2θ)：4.4、6.7、15.4和16.6，例如更详细地为4.4、6.7、9.4、11.6、15.4、16.6、19.7；例如如在图10中给出的XRPD。

(iii)类型V：由变体A在戊醇氛围中于25℃平衡和由无定形物质在室温下在正丁醇、2-丙醇、1-己醇和乙醇氛围下保持而得到该形式。该类型与变体B非常接近(仅峰位有一些移动，有时存在另外的峰)。中等结晶性。类型V的批料显示出具有以下峰的X-射线衍射模式(在对图11的说明中给出的条件下)：峰(°2θ)：3.7、6.5、8.0、14.6、15.5、17.2、18.8和20.1，例如更详细地为3.7、6.3、6.5、7.2、8.0、9.6、10.1、12.4、14.6、15.1、15.5、17.2、17.7、18.8、19.3、19.6、20.1、22.1、23.1；例如如在图11中给出的XRPD。

例如，将约100mg无定形物质于室温置于有机溶剂蒸气下至少一周。通过XRPD(X-射线粉末衍射)研究固体物质，得到以下结果：

表11：将无定形物质在溶剂蒸气下保持所得的结果

实施例12：药物制剂

使用活性成分、即具有阿利吉仑半富马酸盐的晶形A(变体A)的原料以湿法制粒制备方法制得药物制剂的以下制剂实施例：

在以上文在公开内容的概括部分中描述的湿法制粒方法进行的药物制剂制备中，优选使用晶形A (虽然还未获得不含无定形物质的该晶形)。或者，也优选使用晶形B，虽然该晶形趋于形成针状结晶束。

表12：阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成(mg/单位)

表13：阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成(％重量)

表14：阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成(mg/单位)(分为内相/外相)

表15：阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成(％重量)(分为内相/外相)

实施例13：组合物(通过湿法制粒得到)

表16：阿利吉仑(为以上提到的变体或形式之一，尤其是变体A)(剂型3)薄膜包衣片剂的组成(mg/单位)

Claims

1.阿利吉仑半富马酸盐的晶形，术语“晶形”包括溶剂合物形式。

2.根据权利要求1的晶形，其具有的熔化温度为80至110℃。

3.根据权利要求1的晶形，其具有的熔化温度为90℃至105℃。

4.根据权利要求1至3任一项的晶形，称为变体A，其特征在于显示出以度数2θ±0.3度给出的以下主峰的X-射线粉末衍射模式：6.0、7.3、8.6、9.2、9.9、15.0、17.2和17.9。

5.根据权利要求1至4任一项的晶形，称为变体A，其特征在于以度数2θ±0.3度处的峰给出的以下X-射线粉末衍射模式：6.0、7.3、8.6、9.2、9.9、15.0、17.2、17.9、19.2、19.7、20.1。

6.根据权利要求5的晶形，其具有对应于下图的X-射线粉末衍射模式：

7.根据权利要求4至6任一项的晶形，其具有90至100℃、尤其是96至98℃的熔点，优选加热速率为10K/min。

8.根据权利要求4至7任一项的晶形，其具有的纯度相对于阿利吉仑半富马酸盐的总量而言为20％重量、优选30％或更高、尤其是40％或更高。

9.根据权利要求4至7任一项的晶形，其具有的纯度相对于阿利吉仑半富马酸盐的总量为50％重量或更高。

10.根据权利要求4至9任一项的晶形，其另外还具有下述性质中的一种或多种、优选一种或两种：

可以如下获得：从乙腈∶乙醇的比例为80∶20至99∶1、更优选85∶15至90∶10、尤其是87∶13的溶液，在15至40℃的温度下，然后-优选在加入变体A的晶种后、例如于37℃加入变体A的晶种后-由37℃冷却到17℃，再次温热到37℃，重复冷却和温热，然后冷却到22℃；蒸馏出溶剂；加入乙腈，例如以约8∶23的阿利吉仑半富马酸盐与乙腈的重量比加入乙腈，保持在约20℃，冷却到约0至5℃如3℃，过滤，洗涤(优选用母液)；然后干燥；和/或

在10K/min的加热速率下熔融焓为29±7(标准偏差)J/g的范围内。

11.根据权利要求1至3任一项的晶形，称为变体B，其特征在于显示出以度数2θ±0.3度给出的以下主峰的X-射线粉末衍射模式：3.8、6.5、7.7、8.0、15.6和17.4。

12.根据权利要求1至3或11任一项的晶形，称为变体B，其特征在于以度数2θ±0.3度处的峰给出的以下X-射线粉末衍射模式：3.8、6.5、7.7、8.0、13.8、14.5、15.6、17.4。

13.根据权利要求12的晶形，其具有对应于下图的X-射线衍射模式：

14.根据权利要求11至13任一项的晶形，其具有95至105℃、尤其是99至102℃的熔点，优选加热速率为10K/min。

15.根据权利要求11至14任一项的晶形，其具有的纯度为20％重量、优选30％或更高、尤其是40％或更高。

16.根据权利要求11至15任一项的晶形，其具有的纯度为50％重量或更高。

17.根据权利要求11至16任一项的晶形，其具有的纯度相对于阿利吉仑半富马酸盐的总量而言为90％重量或更高、优选95％重量或更高。

18.根据权利要求11至17任一项的晶形，其另外还具有下述性质中的一种或多种、优选一种或两种：

可以如下获得：从乙腈∶乙醇的重量比(w/w)为90∶10至75∶25(如80∶20)的溶液，在15至40℃范围的适当温度下，例如从37℃冷却到35℃，和-尤其是在发生混浊后-进一步冷却到20℃，允许阿利吉仑半富马酸盐结晶，过滤，在真空下如在10mbar下于40℃干燥；和/或

在10K/min的加热速率下熔融焓为56±8(标准偏差)J/g的范围内。

19.根据权利要求1的晶形，其为称为溶剂合物S_A’的溶剂合物，其特征在于以度数2θ±0.3度处的峰给出的以下X-射线粉末衍射模式：峰(°2θ)：4.5、5.9、7.1、14.8、16.8、18.0、19.1和20.7，更优选4.5、5.9、7.1、8.6、9.1、11.0、11.2、13.2、14.2、14.8、15.2、16.0、16.4、16.8、18.0、19.1、19.7、20.7、21.4、22.4、22.6；尤其是具有对应于下图的X-射线衍射模式：

20.根据权利要求19的晶形，其可按照权利要求10中所述、但是略去过滤和干燥步骤而获得。

21.根据权利要求1的晶形，其为称为溶剂合物S_B’的溶剂合物，其特征在于以度数2θ±0.3度处的峰给出的以下X-射线粉末衍射模式：峰(°2θ)：6.7、7.2、8.0、12.2、15.6、16.9、17.3和18.3，更优选3.7、6.1、6.4、6.7、7.2、8.0、10.0、11.1、12.2、15.6、16.9、17.3、18.3、18.7、19.5；尤其是具有对应于下图的X-射线衍射模式：

22.根据权利要求21的晶形，其可按照权利要求18中所述、但是略去过滤和干燥步骤而获得。

23.根据权利要求1的晶形，其为称为类型III的溶剂合物，其特征在于以度数2θ±0.3度处的峰给出的以下X-射线衍射模式：峰(°2θ)：5.4、7.4、8.7、9.1、10.3、15.4、16.0和18.2，更优选5.4、7.4、8.7、9.1、10.3、11.3、11.7、12.3、14.2、15.1、15.4、16.0、16.6、17.8、18.2、19.4、19.9、20.2；尤其是具有对应于下图的X-射线衍射模式：

24.根据权利要求23的晶形，其可由如权利要求4至10任一项所述的变体A通过将其在二噁烷、四氢呋喃和/或乙酸乙酯氛围下保持而得到。

25.根据权利要求1的晶形，其为称为类型IV，的溶剂合物，其特征在于以度数2θ±0.3度处的峰给出的以下X-射线衍射模式：峰(°2θ)：4.5、5.9、7.2、8.6、9.2、10.0、11.1、15.0和16.0，更优选4.5、5.9、7.2、8.6、9.2、10.0、11.1、11.6、15.0、16.0、17.4、17.9、19.2、21.7；尤其是具有对应于下图的X-射线衍射模式：

26.根据权利要求25的晶形，其可由无定形阿利吉仑半富马酸盐通过将其在乙腈氛围下保持而得到。

27.根据权利要求1的晶形，其为称为类型VI的溶剂合物，其特征在于以度数2θ±0.3度处的峰给出的以下X-射线衍射模式：峰(°2θ)：峰(°2θ)：4.6、5.9、7.1、9.2、11.2、14.8、16.4、16.9和19.2，更优选4.6、5.9、7.1、8.4、9.2、11.2、11.6、12.1、12.8、14.8、16.4、16.9、18.5、19.2、19.8、20.8、21.4、21.8、23.3；尤其是具有对应于下图的X-射线衍射模式：

28.根据权利要求27的晶形，其可由如权利要求4至10任一项所述的变体A通过将其在乙醇和/或甲醇氛围下保持而得到。

29.根据权利要求1的晶形，其为称为类型I的溶剂合物，其特征在于以度数2θ±0.3度处的峰给出的以下X-射线衍射模式：峰(°2θ)：6.5、8.0、14.6和15.5；尤其是具有对应于下图的X-射线衍射模式：

30.根据权利要求29的晶形，其可由无定形物质通过将其在乙酸乙酯和/或乙酸甲酯氛围下保持进行结晶而得到。

31.根据权利要求1的晶形，其为称为类型II的溶剂合物，其特征在于以度数2θ±0.3度处的峰给出的以下X-射线衍射模式：峰(°2θ)：4.4、6.7、15.4和16.6，更优选4.4、6.7、9.4、11.6、15.4、16.6、19.7；尤其是具有对应于下图的X-射线衍射模式：

32.根据权利要求31的晶形，其可由如权利要求4至10任一项所述的变体A和/或由无定形阿利吉仑半富马酸盐通过将其在叔丁基甲基醚氛围下保持而得到。

33.根据权利要求1的晶形，其为称为类型V的溶剂合物，其特征在于以度数2θ±0.3度处的峰给出的以下X-射线衍射模式：峰(°2θ)：3.7、6.5、8.0、14.6、15.5、17.2、18.8和20.1，更优选3.7、6.3、6.5、7.2、8.0、9.6、10.1、12.4、14.6、15.1、15.5、17.2、17.7、18.8、19.3、19.6、20.1、22.1、23.1；尤其是具有对应于下图的X-射线衍射模式：

34.根据权利要求33的晶形，其可由权利要求4至10任一项中所述的变体A通过将其在戊醇氛围下保持和/或由无定形阿利吉仑半富马酸盐通过将其在正丁醇、2-丙醇、1-己醇或乙醇氛围下保持而得到。

35.根据权利要求1的晶形，其为称为晶形S_C的溶剂合物，其可由阿利吉仑半富马酸盐的异丙醇溶液通过使用庚烷作为反溶剂进行沉淀而得到。

36.根据权利要求1的晶形，其为称为晶形S_D的溶剂合物，其可由阿利吉仑半富马酸盐的乙醇溶液通过使用庚烷作为反溶剂进行沉淀而得到，优选含有以下化学计量：1个阿利吉仑分子、1/2个富马酸根基团和3个溶剂分子；更优选具有以下性质的单晶：

GOF＝拟合优度。

37.根据权利要求1至36任一项的晶形，其用于治疗人、尤其是用于在温血动物中治疗可通过阻断AT₁受体而被调节的疾病，其中术语“治疗”包括治疗和/或预防。

38.根据权利要求1至36任一项的晶形在制备药物制剂中的用途，所述药物制剂可用于在温血动物中治疗可通过阻断AT₁受体而被调节的疾病。

39.制备药物制剂的方法，所述药物制剂可用于治疗患有可通过阻断AT₁受体而被调节的疾病的温血动物，该方法包括将权利要求1至36任一项的晶形与至少一种可药用载体物质混合。

40.药物制剂，包含权利要求1至36任一项的晶形和可药用载体物质。

41.用于在人中治疗可通过阻断AT₁受体而被调节的疾病的根据权利要求40的药物制剂。

42.在需要这类治疗的温血动物、尤其是需要这类治疗的人中治疗可通过阻断AT₁受体而被调节的疾病的方法，该方法包括以有效预防和/或治疗所述疾病的量施用权利要求1至36任一项的晶形。