CN103172533A - 一种阿利克仑半富马酸盐的新晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿利克仑半富马酸盐的新晶型，该新晶型的X-射线粉末衍射图包括2θ在7.0°（±0.30°）、8.6°（±0.30°）和10.0°（±0.30°）有吸收峰。还涉及通过低级醇重结晶的方法制备该新晶型的方法。所述的新晶型具有流动性好，容易制粒的特点。
Description
技术领域
本发明涉及药用化合物的晶体制备领域，具体涉及一种阿利克仑半富马酸盐的新晶型及其制备方法和用途。
背景技术
阿利克仑（Aliskiren）是一种作用于肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）的肾素抑制剂，它的化学式是C30H53N3O6，化学名称是（2S,4S,5S,7S）-5-氨基-N-（2-氨基甲酰基-2甲基丙基）-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）苄基]-8-甲基壬酰胺，CAS No.：173334-57-1,分子量551.76，化学结构式a所示：
临床上，阿利克仑以半富马酸盐（结构如b所示）的形式使用，是美国FDA批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药，可直接抑制肾素分泌，从而阻止血管紧张素原向Ang I的转化，并抑制RAAS的负反馈作用。临床研究：服药后患者血液肾素活性降低约50％～80％，且无剂量依赖性；临床单独使用2周后，85％～90％的患者血压有明显下降。阿利克仑可以产生持续降压效果，停药数周后血压才逐渐回复到基线水平，因此突然中断给药不会引起血压的快速反弹。
阿利克仑的半富马酸盐具有低结晶性、高吸湿性以及不容易稳定的特点，对制粒过程敏感，影响制粒过程的流动性，导致制剂，尤其是制备片剂的整个生产过程复杂化，影响制剂的质量，药物的活性和稳定性。
瑞士诺华公司EP678503A、CN1550491A等中公开了阿利克仑、阿利克仑的半富马酸盐以及制备方法，并披露了利用乙腈和（或）乙醇混合液结晶阿利克仑半富马酸盐晶体，抽滤干燥得到白色粉末。
CN101594857公开了阿利克仑半富马酸盐的晶型A、B、C、D、E及乙醇溶剂化物。并公开了通过连续升温降温的方法制备上述晶型的方法，制备过程复杂，不宜操作，而且使用了乙腈溶剂，容易带来溶剂残留，导致用药安全性降低。
以色列的Teva医药公司在WO2009064479A中披露了多种阿利克仑半富马酸盐晶型。也是用了乙腈为溶剂。
目前已知的阿利克仑的半富马酸盐晶型除了制备方法的缺陷外，还存在物理化学性质的缺陷，例如存在流动性不理想的情况。因此，需要提供一种制备过程简单，容易放大生产且流动性好，容易制粒的阿利克仑的半富马酸盐的新晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿利克仑半富马酸盐的新晶型，其特征在于：
其X-射线粉末衍射图包括2θ在7.0°（±0.30°）、8.6°（±0.30°）和10.0°（±0.30°）有吸收峰；进一步的本发明的新晶型的X-射线粉末衍射图2θ在19.5°（±0.30°）还有吸收峰。
本发明的另一个目的，是提供上述阿利克仑半富马酸盐的新晶型的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
1）将阿利克仑游离碱、富马酸和异丙醇混合，加热至溶解；
2）将步骤1）中的混合溶液缓慢降温至0-10℃静置结晶；
3）将步骤2）中的结晶从溶液中分离。
上述制备方法中，所述的阿利克仑游离碱和富马酸的摩尔比为：1.5-4.0:1，优选：2.0-2.5：1。
所述的阿利克仑游离碱和异丙醇的用量比为：1:2-10（w/v），优选1:5-10。其中w/v表示对应的重量与体积比。
上述步骤1）中，可以使反应体系加热至30-80℃，优选30-55℃。
如果步骤1）加热溶解后，如果溶液不澄清，进一步还可以包括趁热过滤的步骤，除去不能溶解的杂质。所述的趁热过滤操作，是本领域技术人员熟知的常规手段。
上述步骤2）中，缓慢降温至0-15℃；优选缓慢降温至3-5℃。
步骤2）中，所述的缓慢降温，是指大约在3-10小时内降温，优选3.5-6小时内降温，更优选在3.5-4小时内降温。
进一步的，优选将步骤2）的结晶体系静置至少10小时，保证结晶充分，结晶产率提高。
进一步的，步骤2)中可以加入少量本发明的阿利克仑半富马酸盐结晶作为晶种。
上述步骤3）将结晶从溶液中分离的过程，是本领域常规的技术手段，例如，可以采用过滤的方式将结晶从溶液中分离。
步骤3）进一步包括将结晶干燥的步骤，所述的干燥过程，是本领域的常规手段。
现有的技术中一般认为阿利克仑半富马酸盐能够溶解在C1-C3的低级醇中,而不能直接通过低级醇结晶,需要加反溶剂或蒸发除去醇后加入别的溶剂的方式，才能使阿利克仑半富马酸盐结晶。大多数反溶剂都有较高的沸点且有毒性,容易在药品里面形成有害残留。申请人意外地发现，阿利克仑半富马酸盐能够直接从异丙醇中结晶, 可以获得本发明上述一种阿利克仑半富马酸盐的新晶型。不仅如此，本发明异丙醇结晶中，不需要加入反溶剂或任何转换溶剂，无须反复升降温，整个结晶方法操作简单。溶剂的用量只有阿利克仑半富马酸盐的重量的2～10倍左右，这极大地节约了生产升本；一般只需10～20小时即可获得高纯度的结晶。适合工业化生产。
本发明的另一个目的，是提供上述阿利克仑半富马酸盐的新结晶在制备预防和治疗高血压的药物中的应用。
申请人意外的发现，本发明的阿利克仑半富马酸盐的新晶型，在制备固体颗粒，尤其是片剂时，具有良好的流动性。
附图说明
图1 本发明阿利克仑半富马酸盐新晶型的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例1
在干净的单口瓶内加入40g阿利克仑游离碱和4.2g富马酸，加入320mL异丙醇，加热至40℃溶解，趁热过滤，将滤液缓慢降温至3℃静止结晶，约10小时后大量固体析出。过滤，固体用少量异丙醇洗涤2次，固体干燥后得白色粉末状固体30.0g，HPLC纯度为99.2%。
用荷兰的Panalytical Empyrean X射线衍射仪（Cu-Kα）分析该实施例获得的样品得XRPD图谱（图1）。
实施例2
在干净的单口瓶内加入40g阿利克仑游离碱和4.0g富马酸，加入200mL异丙醇，加热至40℃溶解，趁热过滤，将滤液慢慢降温至3℃静置结晶，约10小时后大量固体析出。过滤，固体用少量异丙醇洗涤2次，干燥，得白色粉末状固体28.9g，HPLC纯度为99.0%。
用荷兰的Panalytical Empyrean X射线衍射仪（Cu-Kα）分析该实施例获得的样品得XRPD图谱（图1）。
实施例3
在干净的单口瓶内加入40g阿利克仑游离碱和3.5g富马酸，加入400mL异丙醇，加热至37℃溶解，趁热过滤，滤液中加入0.1g实施例1的阿利克仑半富马酸盐的晶体做晶种，缓慢降温至1℃，静置结晶，约5小时后大量固体析出。过滤，固体用少量异丙醇洗涤2次，固体干燥后得白色固体粉末状固体25.2g，HPLC纯度为99.5%。
用荷兰的Panalytical Empyrean X射线衍射仪（Cu-Kα）分析该实施例获得的样品得XRPD图谱（图1）。
实施例4
在干净的单口瓶内加入40g阿利克仑游离碱和3.5g富马酸，加入320mL异丙醇，加热至50℃溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至5℃静置结晶，约10小时后大量固体析出。过滤，固体用少量异丙醇洗涤2次，干燥，得白色固体粉末状固体26.5g，HPLC纯度为99.5%。
用荷兰的Panalytical Empyrean X射线衍射仪（Cu-Kα）分析该实施例获得的样品得XRPD图谱（图1）。
实施例5
在干净单口瓶内加入40g阿利克仑游离碱和4.0g富马酸，加入320mL异丙醇，加热至55℃溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至8℃静置结晶，约15小时后大量固体析出。过滤，固体用少量异丙醇洗涤2次，干燥，得白色固体粉末状固体28.0g，HPLC纯度为99.3%。
用荷兰的Panalytical Empyrean X射线衍射仪（Cu-Kα）分析该实施例获得的样品得XRPD图谱（图1）。
实施例6
按照现有技术的处方，制备含有本发明阿利克仑半富马酸盐的晶型的片剂：
| 组分 | 用量（g） |
| 阿利克仑半富马酸盐晶型 | 27.0 |
| 微晶纤维素 | 17.7 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 3.9 |
| 聚维酮 | 7.9 |
| Aerosil200 | 0.3 |
| 硬脂酸镁 | 1.5 |
将上述组分混合均匀，按每片150mg阿利克仑游离碱计算，直接压片。任取10片，HPLC测定片剂中阿利克仑的含量，按照《中国药典》2005版二部附录XE方法，以标示量为100，计算测得各片的相对含量，然后计算其均值X和标准差S，以及标示量与均值之差的绝对值A（A=︱100-X︱）。最后计算得到A+1.8S值为3.8。说明本发明的阿利克仑半富马酸盐新晶型具有良好的流动性，直接压片制备获得的制剂含量均匀。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种阿利克仑半富马酸盐的新晶型，其特征在于：
其X-射线粉末衍射图包括2θ在7.0°(±0.30°)、8.6°(±0.30°)和10.0°(±0.30°)有吸收峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图的2θ在7.0°(±0.30°)、8.6°(±0.30°)、10.0°(±0.30°)和19.5(±0.30°)有吸收峰。
3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于：具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。
4.制备如权利要求1-3任意一项的阿利克仑半富马酸盐的晶型的方法，包括：
1)将阿利克仑游离碱、富马酸和异丙醇混合，加热至30-80℃溶解；
2)将步骤1)中的混合溶液缓慢降温至0-10℃静置结晶；
3)将步骤2)中的结晶从溶液中分离。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述的阿利克仑游离碱和富马酸的用量摩尔比为：1.5-4∶1。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于，所述的阿利克仑游离碱和富马酸的用量摩尔比为：2.0-2.5∶1。
7.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述的阿利克仑游离碱和异丙醇的用量比为：1∶2-10(w/v)。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，所述的阿利克仑游离碱和异丙醇的用量比为：1∶5-10(w/v)。
9.根据权利要求4的方法，其特征是，步骤2)静置至少10小时结晶。
10.根据权利要求4的方法，其特征是，步骤2)混合溶液缓慢降温至0-15℃静置结晶。
11.权利要求1-3任意一项的阿利克仑半富马酸盐的晶型在制备预防和治疗高血压疾病的药物中的用途。
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