CN102361633A - 包含阿利吉仑的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物，其包含：a)治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐，b)填充剂，以及c)其他特定填充剂。

Description

包含阿利吉仑的药物组合物
本发明涉及药物组合物，其包含在合适的载体中的作为活性成分的口服活性的肾素抑制剂阿利吉仑或其可药用盐。具体地，本发明提供了盖仑制剂，其包含任选地与血管紧张素II拮抗剂(诸如缬沙坦)联合的口服活性的肾素抑制剂阿利吉仑或其可药用盐，尤其是阿利吉仑半富马酸盐。本发明还涉及其制备方法和其作为药物的用途。
从肾脏释放的肾素在循环中裂解血管紧张素原，形成十肽的血管紧张素I。然后它在肺、肾和其他器官中被血管紧张素转化酶裂解，形成八肽血管紧张素II。该八肽既可以直接通过动脉血管收缩来升高血压，又可以通过从肾上腺释放钠离子潴留激素醛固酮而间接升高血压，其伴随细胞外液体积的增加。肾素的酶活性的抑制剂导致血管紧张素I形成的减少。结果产生了较少量的血管紧张素II。活性肽类激素浓度的降低是例如肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此，可以将肾素抑制剂或其盐用作例如抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。
无论年龄、性别或种族如何，已知肾素抑制剂阿利吉仑、特别是其半富马酸盐在降低血压的治疗中是有效的，并且也耐受良好。游离碱形式的阿利吉仑如下式所示，
Figure BDA0000092604970000011
其化学命名为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。如上所述，最优选的是在EP 678503 A中作为实施例83被具体公开的其半富马酸盐。
缬沙坦是已知的血管紧张素受体阻断剂(ARB，血管紧张素II拮抗剂)，并且其与阿利吉仑的组合记载于例如WO02/40007中。
血管紧张素II是引起血管收缩的激素。因此，其又能够导致高血压和心脏劳损。已知血管紧张素II与靶细胞表面上的特异的受体相互作用。迄今已经确定了血管紧张素II受体的2种亚型，即AT1和AT2。近来，已经付出巨大的努力来鉴定结合到AT1受体上的物质。现在已知血管紧张素受体阻断剂(ARB，血管紧张素II拮抗剂)阻止血管紧张素II结合到血管壁中的其受体上，由此导致血压降低。由于AT1受体的抑制，这些拮抗剂可以用作抗高血压药或者用于治疗充血性心力衰竭等适应症。
与胃肠外给药相比，更优选地将这类药物通过口服途径给药，因为其允许患者自行给药，而在大多数情况下胃肠外制剂必须由医生或医疗辅助人员给药。
但是，阿利吉仑是一种由于其物理化学性质而难以制成剂型的药物，并且通常难以用可靠和稳定的方式制备片剂形式的口服制剂，尤其是考虑到片剂的诸如流动性、压缩性或溶出速度等物理性质时更是如此。例如，阿利吉仑具有针状的结晶习性，其对药物的堆积性质(例如流动性能和堆密度)有负面影响。药物的压缩性差，这导致微弱的颗粒间结合，并且在压力下发生多晶型现象的改变。阿利吉仑具有强弹性的组分，这也导致了颗粒间结合的减弱。药品质量的较大变化对片剂的加工性能，例如粒度分布、堆密度、流动性、湿润性、表面积和粘结趋势产生影响。而且，阿利吉仑是高吸湿性的。在与水接触和除去水之后，药物多晶型现象转变为无定形态，其与晶态相比表现出较差的稳定性。
此外，在特定的情况下，高剂量的阿利吉仑或其可药用盐(每片300mg或更多的游离碱)需要高载药量，以便达到合理的片剂大小。
这些障碍的组合使得标准片剂的制备过程非常困难。阿利吉仑的固体口服剂型记载于WO2005/089729中
另一方面，缬沙坦具有pH依赖性的溶解度，其范围是从酸性环境中极微溶到在胃肠道的中性环境中可溶。而且，开发缬沙坦的方便患者的口服剂型由于其堆密度低而具有挑战性。
此外，通常开发使用某些活性成分的口服固定剂量组合制剂是有挑战性的。如本文所用，“固定剂量组合”是指存在于单个剂量单位(例如片剂或胶囊)中并且以此给药的确定剂量的两种药物或活性成分的组合；另外如本文所用，“自由剂量组合”是指同时给药但作为两个不同的剂量单位的两种药物或活性成分的组合。当配制口服固定剂量的组合时，为了节省开发固定剂量组合的时间和成本，提供与相同活性成分的相应自由剂量组合生物等效的方便患者的剂型是有益的。开发与自由剂量组合生物等效的固定剂量组合由于来自于进行组合的药物的药代动力学和药学性质的多种困难而具有挑战性。
由于上述的原因，当阿利吉仑与其他治疗剂、特别是缬沙坦组合使用时，认为加强了阿利吉仑所碰到的以可靠和稳定的方式制备片剂形式的口服制剂的困难。
在缬沙坦和阿利吉仑的治疗剂量高的情况下，当两种药物组合时，非常希望赋形剂的量保持在最低量从而避免过大的制剂。尽管事实如此，但是制剂应该仍符合所有上述的要求。
因此，需要研发克服了上述与阿利吉仑的性质相关的问题(特别是与缬沙坦一起配制时)的合适和稳定的盖仑制剂。
令人惊讶地发现：使用特定的填充剂使得能够制备药物组合物，尤其是以压制片剂的形式，诸如多层片剂，尤其是双层片剂，这克服了上述缺陷。
因此，本发明提供了药物组合物，其包含：
a)治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐，
b)填充剂，以及
c)一种或多种，例如一种至三种与填充剂b)不同且独立地选自以下的填充剂：
c1)糖醇；
c2)单、二、三和多糖；以及
c3)具有0.5至1.5g/cm3范围内的振实密度的填充剂，且前提条件是若该组合物中包含靛蓝色淀，则其量不为每单位剂量0.13、0.2、0.25或0.5mg。
优选的实施方案如本文及在从属权利要求中所定义。
一方面，本发明涉及药物组合物，其包含：
a)治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐，
b)填充剂，以及
c)与填充剂b)不同且选自以下的填充剂：c1)糖醇；c2)单、二、三和多糖；以及c3)具有0.5至1.5g/cm3范围内的振实密度的填充剂，以及
前提条件是若该组合物中包含靛蓝色淀，则其量不为每单位剂量0.13、0.2、0.25或0.5mg。
在优选的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含：
a)治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐，
b)填充剂，以及
c)一种或多种，例如一种至三种与填充剂b)不同且独立地选自以下的填充剂：c1)糖醇或c2)单、二、三和多糖，以及
前提条件是若该组合物中包含靛蓝色淀，则其量不为每单位剂量0.13、0.2、0.25或0.5mg。
本发明使能够制造稳定的盖仑制剂，包括多层片剂，尤其是双层片剂。
在本申请中，各种术语的定义如下：
释放特性：如本文所用的术语“释放”是指使药物口服固定剂量组合与液体接触并且液体将药物转运离开剂型至包围剂型的液体中的过程。给定剂型在患者中所表现出来的递送速率和递送持续时间的组合可以描述为其体内释放特性。剂型的释放特性可以表现出不同的释放速率和持续时间并且其可以是连续的。连续的释放特性包括连续地以恒定的或可变的速率释放一种或多种活性成分的释放特性。
当具有不同的释放特性的两种或多种组分组合在一个剂型中时，两种组分最终的各自释放特性可以与只具有组分之一的剂型相同或者不同。因此，两种组分能够影响彼此的释放特性从而导致每种组分的释放特性不同。
双组分剂型能够表现出彼此相同或不同的两种组分的释放特性。每种组分有不同的释放特性的双组分剂型的释放特性可以用“非同步的”来形容。该释放特性包括：(1)不同的连续释放，其中优选组分b)以比组分a)更慢的速率释放，和(2)一种特性，其中组分a)和b)之一(优选组分b))连续释放并且组分a)和b)的另一者(优选组分a))被调整为具有时间延迟的连续释放。也可能是一种药物的两种释放特性的组合，例如50％的药物连续释放，并且50％的同一药物进行具有时间延迟的连续释放。
速释：就本申请的目的而言，速释制剂是表现出未经特殊的制剂设计或加工方法来有意调整释放的活性物质的制剂。
缓释：就本申请的目的而言，缓释制剂是表现出经过特殊的制剂设计或加工方法来有意调整释放的活性物质的制剂。这种缓释通常能够通过延迟组分之一或两者(优选组分a))的释放时间而获得。通常为了本发明的目的，缓释是指历经5个小时的释放，例如历经3个小时或甚至更短的释放。本文所用的缓释包括随两种组分的时间不同的连续释放或者延迟释放，所述延迟释放仅在滞后时间之后释放组分之一(优选组分a))。可以通过将缓释包衣(例如扩散包衣层)应用于药物或含有药物的核，或者通过产生包埋有药物的缓释基质来制备该缓释形式。
如本文所用的术语“时间延迟”是指包含本发明的组合物的剂型给药与活性成分从其特定组分中释放出来之间的时间段。
如本文所用的术语“滞后时间”是指从剂型的一种组分中释放活性成分与从剂型的另一种组分中释放活性成分之间的时间。
崩解：如本文所用的术语“崩解”是指药物口服固定剂量组合通常借助液体分解成分离的颗粒并分散开的过程。根据USP<701>，当固体口服剂型处于以下状态：除不溶的包衣或胶囊壳碎片以外，残留在试验装置的筛网上的固体口服剂型的任何残留物(如果其存在的话)是没有可明显感觉到的硬核的软块状态时，就达到了崩解。用于测定崩解性质的液体是水，例如自来水或去离子水。通过本领域技术人员已知的标准方法测量崩解时间，参见药典USP<701>和EP 2.9.1和JP中所述的统一方法。
侵蚀：如本文所用的术语“侵蚀”是指当药物口服固定剂量组合置于外环境(例如溶出介质、体液等)中时其可以借助该过程耗尽、减少或变质的过程。与崩解不同，药物口服固定剂量组合不是通过崩解来分散，而是随着侵蚀过程的进行而变得越来越小。
溶出速率：如本文所用的术语“溶出”是指固体物质(此处为活性成分)借助该过程以分子形式分散于介质中的过程。本发明的药物口服固定剂量组合的活性成分的溶出速率定义为在标准的液/固界面、温度和溶剂成分的条件下每单位时间进入溶液之中的药物的量。用本领域技术人员已知的标准方法测量溶出速率，参见药典USP<711>和EP 2.9.3和JP中所述的统一方法。为了本发明的目的，用于测量各个活性成分的溶出的试验按照药典USP<711>，在pH4.5下、用桨式搅拌部件以75rpm(每分钟转数)进行。溶出介质优选缓冲液，通常是磷酸盐缓冲液，特别是如实施例“溶出试验”中所述的。缓冲液的摩尔浓度优选0.1M。
物理分离的：如本文所定义的术语“物理分离的”是指以固定剂量组合形式的含有组分a)和d)的药物组合物，其被配制以使得它们在同一载体中相互不混合、而是分离的。一个剂型中的两种组分a)和d)的这一物理分离可通过本领域公知的多种方法实现，例如通过将各个组分a)和d)配制至分离的层或壳，以获得例如双层制剂或干包衣(壳包核)片剂，或通过使用分别包含组分a)和组分d)的不同群体的颗粒的微粒系统(多微粒)，从而得到例如胶囊、小药囊、填有多微粒的棒状包装、压制多微粒所得到的片剂和压制多微粒(例如颗粒或小珠)所得到的迷你片剂(minitablet)(其可以随后填充到胶囊中)。物理分离的另一种形式是例如胶囊，其填充了1)组分之一的多微粒和2)通过压制另一组分的多微粒(例如颗粒或小珠)所得到的一个片剂、几个片剂或迷你片剂。
如本文所用的术语“微粒”是指物质状态，其特征是不管其大小、形状或形态如何，以离散的微粒、小丸、小珠或颗粒存在。当存在多个微粒时，其是指多微粒。通常，微粒具有小于约3mm的平均尺寸，优选约1μm至约3mm。“平均粒度”是指按重量计至少50％的微粒具有比大约的给定值低的粒度。可以基于用本领域技术人员熟知的常规的粒度测量技术测得的重量平均粒度来确定粒度。所述技术包括例如沉降场流动分离法、光子相关光谱学、光散射和碟式离心。
本申请范围内的术语“小片剂”表示具有约3至5mm的总体尺寸的片剂。
本申请范围内的术语“迷你片剂”表示以其未包衣形式的具有约2至30mg、例如约4至9mg、例如约7mg的总重的小片剂。迷你片剂是如本文所定义的多微粒的具体形式。可以按照本文所述制备迷你片剂，包括从其他的更小的多微粒(例如颗粒或小珠)制备。迷你片剂可以具有技术人员已知的任何片剂形状，例如圆形的，例如具有约1.25至3mm的直径；圆柱形的，例如具有凸起的上表面和凸起的下表面和例如具有相互独立地为1至3mm的圆柱直径和高度的；或者两面凸起的迷你片剂，例如其高度和直径大约相等并且是1.25至3mm。
优选地，多微粒具有控释包衣。特别地，如果使用组分a)和组分d)多微粒的混合物，为了提供不同的控释特性，各自的多微粒包含不同的控释包衣。
术语“固定剂量组合”是指在单个剂量单位中(例如片剂或胶囊剂)中存在给定剂量的两种药物或活性成分的组合，并以此施与；此外，如在本文所使用的“自由剂量组合”是指两种药物或活性物质的组合，它们同时施与，但作为两种分开的剂量单位。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指停止或减少糖尿病心肌病的发展或者完全或部分地治愈或缓解状况的活性成分或活性剂的量。
术语“预防有效量”是指防止糖尿病心肌病发生的活性成分或活性剂的量。
术语“温血动物或患者”在本文中可互换使用，并且包括但不限于，人、狗、猫、马、猪、牛、猴、兔、小鼠和实验动物。在一个实施方案中，哺乳动物是人。
术语“治疗”的意思是对患者的管理和护理，其目的是预防、对抗或延缓疾病、病状或病症的进程，优选目的是对抗疾病、病状或病症，并且尤其是其还是预防性治疗。
术语“预防”应当理解为意思是预防性地施与药物诸如组合的制剂或药物组合物给健康患者，以预防疾病、病状或病症的发生。
术语“延缓进程”应当理解为意思是施与药物诸如组合的制剂或药物组合物给处于疾病、病状或病症前期阶段的患者。
术语“药物”、“活性物质”、“活性成分”、“活性剂”应当理解为游离形式或可药用盐形式的化合物，特别是如本文所具体陈述的那些。
当复数形式用于化合物、盐、药物组合物、疾病、病症等时，其意味着一种或多种单个化合物、盐、药物组合物、疾病、病症等，当使用单数或不定冠词时，这意图包括复数或单数(“一种”)。
本文使用的术语“多糖”的意思是由糖单位构成的聚合物。
术语“多糖”定义为包括糖单体及其衍生物的同聚物、共聚物，以及其包括线性糖链、非线性糖链和交联糖链。
术语“共聚物”定义为衍生自超过一种单体的聚合物，包括由两种单体共聚获得的共聚物，由三种单体获得的那些(“三元共聚物”)、由四种单体获得的那些(“四元共聚物”)等。术语“共聚物”还定义为包括随机共聚物和交替共聚物。术语“随机共聚物”定义为包含这样的分子的共聚物，其中在链中任何给定位点找到给定单体单元的概率不依赖于相邻单元的性质。术语“交替共聚物”定义为包含这样的分子的共聚物，所述分子包括交替顺序的两种单体单元种类。
本文定义的术语“同多糖”的意思是由单一糖单元类型构成的多糖。其包括线性、非线性和交联多糖，尤其是非线性和交联多糖。在一个实施方案中，同多糖是其中糖单元由α-糖苷键或α-糖苷键和β-糖苷键两者连接的线性多糖。在另一实施方案中，术语同多糖是其中糖单元不是葡萄糖的线性多糖。
本文使用的术语“杂多糖”的意思是其中并非所有的糖单元均是相同类型的多糖。其包括线性、非线性和交联杂多糖。
本文使用的术语“糖单元”的意思是一个糖分子。糖单元是多糖的单体单元。术语“糖”包括碳水化合物，诸如葡萄糖、果糖和半乳糖，及其衍生物，诸如甘露糖醛酸和古洛糖醛酸。
本文使用的术语“线性多糖”表示这样的多糖，其糖单元以链状方式排列，没有支链以及链之间没有桥联。
本文使用的术语“交联多糖”的意思是其中存在连接多糖链的桥的多糖。
本文使用的术语“非线性多糖”或“支链多糖”的意思是存在具有至少一个分支点(例如一至三个分支点)的糖单元的多糖。这一术语包括任何包含至少一个骨架和至少一个终末分支的多糖。
本文使用的术语“分支”包括在至少一个末端与分支糖单元的侧基共价连接的任何糖单元或线性多糖。
术语“靛蓝色淀12196”或“靛蓝色淀”或“靛蓝farBlack”或“靛蓝”是指可从例如UNIVAR有限公司商购获得、或例如在www.kremer-pigmente.com    和http://www.foodadditivesworld.com/fdc-blue-no2-lake.html中描述的着色剂、颜料剂或染料。
如权利要求1定义的本发明的药物组合物的特征在于，除了组分a)和b)之外，其还包含如权利要求1中组分c)定义的填充剂。此类特定填充剂的使用出人意料地克服了与现有技术相关的缺陷，并且在实施方案中使得以下成为可能：
-在保持适当的物理和药理学特性的同时，高载量的组分a)(在实施方案中，每单位剂量药物组合物为300mg或更高)，以及适合于采用常规设备形成压制片剂、尤其是多层片剂、诸如双层片剂形式的药物组合物。
-制备具有适当的物理性质，诸如脆碎度和硬度的多层片剂，在实施方案中，甚至具有高硬度，诸如200至超过300N，诸如高达350N。
-维持期望的使用性质，诸如崩解时间和溶出特性。
根据本发明应用的填充剂c)选自如权利要求1确认的组c1)至c3)。
组c3)中的振实密度根据已建立的标准方法确定，尤其是按照USP<616>测量。具体而言，组c3)的振实密度是0.5-1.5，诸如0.6-1.2g/cm3。
优选的实施方案如下：
c1)：甘露醇和山梨醇，最优选甘露醇
c2)：乳糖、蔗糖、葡萄糖，最优选乳糖
c3)：淀粉、磷酸二钙
尤其优选的是甘露醇和乳糖。进一步优选仅有一种填充剂c)存在于本发明的药物组合物中。
基于药物组合物的总重量，优选按以下重量比应用本发明药物组合物中的组分a)至c)：
重量比a)∶c)：20∶1至1∶1，尤其是15∶1至2∶1，诸如8∶1至2∶1，尤其是6∶1至3∶1。这些重量比是基于组分a)的游离碱，并且如果使用盐，则将相应地调整重量比。
重量比b)∶c)：10∶1至1∶10，优选5∶1至1∶5，更优选4∶1至2∶1。
在本发明另一优选实施方案中，基于药物口服固定剂量组合的总重量，组分a)以10-45％的量(按重量)存在，诸如10-40％，在一个实施方案中为15-35％，诸如20-30％。这些百分比是基于组分a)的游离碱，并且如果使用盐，则将相应地调整百分比。
在本发明优选的实施方案中，组分a)以每单位药物口服固定剂量组合为75至300mg，诸如150至300mg的量存在，尤其是75、150或300mg，诸如150或300mg。这些量是基于组分a)的游离碱，并且如果使用盐，则将相应地调整量。
在另一实施方案中，基于包含组分a)的颗粒的总重量，组分a)以40％或更高的量(按重量)存在，诸如50％或更高、诸如60％或更高。这些百分比是基于组分a)的游离碱，并且如果使用盐，则将相应地调整百分比。
在根据本发明的其他实施方案中，在多层片剂中，诸如双层片剂中，基于包含组分a)的颗粒的总重量，组分a)以40-70％的量(按重量)存在，诸如45-65％、诸如50-65％。这些百分比是基于组分a)的游离碱，并且如果使用盐，则将相应地调整百分比。
还进一步优选的是当本发明的药物组合物满足两个重量比之时，即，优选的是当重量比a)∶c)和b)∶c)均如上所述，更优选的是两个比值均位于如上确认的各自的优选范围之内。当本发明涉及如下所述的组分a)和第二活性组分d)的固定组合形式的药物组合物时，尤其是涉及多层片剂、诸如双层片剂时，上述给定的重量比应用于固定剂量组合的含有组分a)的部分，例如，当药物组合物以双层片剂的形式存在时，则上述给定的重量比与含有组分a)的层相关。
在其他实施方案中，本发明通过改变制备含有阿利吉仑或其可药用盐的颗粒的方法，提供了用于制备含有阿利吉仑或其可药用盐的药物组合物的特殊方法，从而克服了现有技术相关的缺陷。这一方法在权利要求14中定义，权利要求15中给出了优选的实施方案。
出人意料地，还发现通过简单的工艺改变，不使用新添加剂，就能够提供含有阿利吉仑或其可药用盐的颗粒产物，使得能够制备包含阿利吉仑或其可药用盐的压制片剂、固定剂量组合和/或多层片剂，诸如双层片剂，其中以较高的载量包含阿利吉仑或其可药用盐，诸如每剂量单位300mg(游离碱，如果使用盐，则相应的调整量)或更高，而不会遭遇在此类产品(尤其是多层片剂，诸如双层片剂)生产期间的困难。应用如权利要求14定义的，以及尤其是权利要求15中定义的对含有阿利吉仑或其可药用盐的颗粒产品的第二处理步骤，提供了对制备以上确认的产品而言具有高度有益性质的颗粒产品。由于在生产终产品之前使用了第二处理步骤，减少了细颗粒含量和/或增加了堆密度和/或振实密度，其出人意料地使得能够形成具有较高载量的阿利吉仑或其可药用盐的药物剂型，甚至在大规模生产也如此，而不会牺牲剂型的物理性质或其他性质。
考虑到本发明上述确认的方面，应当强调，本文中对双层片剂和药物组合物描述的优选实施方案也应用于上述新颖且具创造性的方法中。
如上所述，本发明尤其预期本文定义的药物组合物的固定剂量组合，优选口服固定剂量组合产品，具有不同于组分a)的第二活性组分d)。诸如可以任何期望的方式配制固定剂量组合，尤其优选多层片剂，诸如双层片剂。此固定剂量组合的组分b)可如期望的那样进行选择，然而优选组分d)是缬沙坦或其可药用盐。在此类固定剂量组合中，组分d)可以合适的组合物形式存在，即，与本文所述的添加剂一起。然而，优选的是包含组分d)的组合物或固定剂量组合的相应部分不包含本文中为本发明包含组分a)至c)的药物组合物所定义的填充剂c)。
以下，本发明将关于包含组分d)缬沙坦或其可药用盐的多层片剂、尤其是双层片剂进行更详细描述。然而，这不应被理解为限制，并且本文描述的实施方案同样地用于其它固定剂量组合，以及用于本发明药物组合物的其他实施方案。
在本发明另一优选实施方案中，基于药物口服固定剂量组合的总重量，组分a)以10-45％的量(按重量)存在，诸如10-40％，在一个实施方案中为15-35％，诸如20-30％。这些百分比是基于组分a)的游离碱，并且如果使用盐，则将相应地调整百分比。
在本发明优选的实施方案中，组分a)以每单位药物口服固定剂量组合为75至300mg，诸如150至300mg的量存在，尤其是75、150或300mg，诸如150或300mg。这些量是基于组分a)的游离碱，并且如果使用盐，则将相应地调整量。
在根据本发明的另一实施方案中，在多层片剂中，诸如双层片剂中，基于包含组分a)的层的总重量，组分a)以40％或更高的量(按重量)存在，诸如50％或更高、诸如60％或更高。这些百分比是基于组分a)的游离碱，并且如果使用盐，则将相应地调整百分比。
在根据本发明的其他实施方案中，在多层片剂中，诸如双层片剂中，基于包含组分a)的层的总重量，组分a)以40-70％的量(按重量)存在，诸如45-65％、诸如50-65％。这些百分比是基于组分a)的游离碱，并且如果使用盐，则将相应地调整百分比。
在本发明优选实施方案中，基于药物口服固定剂量组合的总重量，组分d)以8-45％的量(按重量)存在，诸如15-35％，尤其是20-30％。这些百分比是基于组分d)的游离酸，并且如果使用盐，则将相应地调整百分比。
优选组分d)以每单位剂量75至350mg，诸如80至320mg、诸如160至320mg的量存在，尤其是80、160或320mg，诸如160或320mg。这些量是基于组分d)的游离酸，并且如果使用盐，则将相应地调整量。
在一个实施方案中，优选应用300mg的a)和/或320mg的d)的高药物载量，最优选300/320mg的a)/d)。这些量是基于组分a)的游离碱和组分d)的游离酸，并且如果使用盐，则将相应地调整量。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指停止或减少所治疗的病状的进展或者完全或部分地治愈或缓解病状的活性成分或活性剂的量。除非另有说明，否则本文所用的术语“药物”、“活性物质”、“活性成分”、“活性剂”等是指组分a)和d)。可以将组分a)或d)各自称为“药物”、“活性物质”、“活性成分”、“活性剂”等。
在上下文中，如果没有特别地进行定义，术语“阿利吉仑”既可以理解为游离碱、又可以理解为其盐，尤其是其可药用盐，例如半富马酸盐、硫酸氢盐、乳清酸盐或硝酸盐，最优选地是其半富马酸盐。
例如，能够用本身已知的方法(尤其是EP 678503A、例如实施例83中所述的方法)制备阿利吉仑或其可药用盐。
如下所述，在下文中，如果没有特别地进行定义，术语“缬沙坦”既可以理解为游离碱、又可以理解为其盐，尤其是其可药用盐。
例如，能够用本身已知的方法制备缬沙坦或其可药用盐。优选的盐形式包括酸加成盐。具有至少一个酸基团(例如COOH或5-四唑基)的化合物也能够与碱成盐。合适的与碱形成的盐是例如金属盐(诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、钙或镁盐)，或者与氨或有机胺，诸如吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单、二或三低级烷基胺(例如乙基、叔丁基、二乙基、二异丙基、三乙基、三丁基或二甲基丙基胺)或单、二或三羟基低级烷基胺(例如单、二或三乙醇胺)形成的盐。而且可以形成相应的内盐。还包括不适合于药学使用、但能够用于例如游离的化合物I或其可药用盐的分离或纯化的盐。甚至更优选的盐选自例如无定形态的单钠盐；无定形态或结晶形式的缬沙坦的二钠盐，尤其是其水合物形式。
无定形态的缬沙坦的单钾盐；无定形态或结晶形式的缬沙坦的二钾盐，尤其是其水合物形式。
结晶形式的缬沙坦的钙盐，尤其是其水合物形式，主要是其四水合物；结晶形式的缬沙坦的镁盐，尤其是其水合物形式，主要是其六水合物；结晶形式的缬沙坦的钙/镁混合盐，尤其是水合物形式；结晶形式的缬沙坦的二-二乙基铵盐，尤其是水合物形式；结晶形式的缬沙坦的二-二丙基铵盐，尤其是水合物形式；结晶形式的缬沙坦的二-二丁基铵盐，尤其是水合物形式，主要是其半水合物；无定形态的缬沙坦的单-L-精氨酸盐；无定形态的缬沙坦的二-L-精氨酸盐；无定形态的缬沙坦的单-L-赖氨酸盐；无定形态的缬沙坦的二-L-赖氨酸盐。
最优选地，缬沙坦以游离酸使用。
需要恰当地选择本发明的固定剂量组合，以表现出所需的特性，诸如溶出特性。通常，固定剂量组合是固体剂型。
本发明的口服固定剂量组合优选地表现出组分a)和d)两者的释放特性，更优选地是被视为缓释特性的组分a)的特性。本发明的口服固定剂量组合优选地表现出被视为速释特性的组分d)的释放特性。在本发明的优选的实施方案中，口服固定剂量组合的两种活性组分a)和d)的释放特性是非同步的。在一个实施方案中，两种组分都以非同步的释放特性连续释放，其中将组分之一(优选组分a))调整为以较慢的连续速率释放。在另一个实施方案中，组分之一(优选组分a))延时释放，从而导致组分a)相对于组分d)的滞后时间。
优选地，通过组分a)和d)是物理分离的这种方法来设计本发明的药物口服固定剂量组合。用于药物口服固定剂量组合的典型技术和制剂原理包括多层片剂，如双层片剂。
因此，本发明具体涉及双层片剂形式的药物口服固定剂量组合。
根据本发明的双层片剂的特征在于一层含有组分a)，以及另一层含有组分d)。两层可均由单相构成，或一层或两层可包含本领域公知的内相和外相。优选两层均包含内相和外相。
双层片剂可通过本领域中公知的方法，特别是制备含有组分a)或组分d)的各种片剂所描述的方法制备。优选地，可以用湿法或干法制粒来制备每一层。湿法制粒的实例是水或有机的湿法制粒，具体地讲是如下所述的有机湿法制粒。干法制粒的优选实例包括例如以下所述的碾压。优选干法制粒，这是因为其避免使用溶剂并且避免额外的干燥步骤。对于本发明的双层片剂而言，可以用相同或不同的方法制备各层，例如可以用湿法制粒制备一层并且可以用碾压制备第二层，或者最优选两层都可以用碾压进行制备。
适用于本发明的药物组合物，尤其是片剂形式的药物组合物，诸如多层片剂，尤其是双层片剂的可药用添加剂非限制性地包括稀释剂或填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、着色剂及其组合。优选的可药用添加剂包括填充剂和粘合剂。药物口服固定剂量组合中的每种添加剂的量可以在本领域的常规范围内变化。
合适的填充剂非限制性地包括微晶纤维素(例如纤维素MK GR)、低取代的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素及其组合，优选微晶纤维素，例如可以以注册商标AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或PHARMACEL获得的产品。当填充剂存在时，含有组分a)的层中的填充剂用量范围可以是双层片重(在进行任何任选的薄膜包衣之前)的约1％至约30％、优选约2％至约20％重量。当填充剂存在时，含有组分d)的层中的填充剂用量范围可以是双层片重(在进行任何任选的薄膜包衣之前)的约1％至约40％、优选约10％至约25％重量。优选地，两层都含有填充剂。
合适的粘合剂非限制性地包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(例如PVP K 30或PVP90F)、聚乙二醇(PEG)(例如PEG 4000)、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素(二者都优选中粘度到高粘度，例如粘度等级为3或6厘泊)、预胶化淀粉及其组合。最优选的粘合剂是PVP K 30或PVP90F。含有组分a)的碾压而成的层优选在内相中含有粘合剂，含有组分a)的湿法制粒而成的层优选在内相和外相中含有粘合剂。当粘合剂存在时，含有组分a)的层中粘合剂的用量可以是双层片剂(在任何任选的薄膜包衣之前)的重量的约0.1％至约20％、优选约0.5％至约15％、诸如约0.7％至约10％重量。当粘合剂存在时，含有组分d)的层中粘合剂的用量可以是双层片剂(在任何任选的薄膜包衣之前)的重量的约0.1％至约20％、优选约0.2％至约10％重量。
合适的润滑剂非限制性地包括硬脂酸镁、硅酸铝或硅酸钙、硬脂酸、Cutina、PEG 4000-8000、滑石粉及其组合，优选硬脂酸镁。当润滑剂存在时，含有组分a)的层中润滑剂的用量可以是双层片剂(在任何任选的薄膜包衣之前)重量的约0.1％至约5％、优选约0.5％至约3％重量。当润滑剂存在时，含有组分d)的层中润滑剂的用量可以是双层片剂(在任何任选的薄膜包衣之前)的重量的约0.1％至约5％、优选约0.5％至约3％重量。优选地，在每种情况下优选在外相和内相中，两层都含有润滑剂。
合适的崩解剂非限制性地包括羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联PVP(例如交聚维酮、POLYPLASDONE或KOLLIDON XL)、海藻酸、海藻酸钠和瓜尔胶，最优选交联PVP(交聚维酮)、交联CMC(Ac-Di-Sol)、羧甲基淀粉钠(PlRIMOJEL和EXPLOTAB)。最优选的崩解剂是交联PVP，优选PVPPXL。当崩解剂存在时，含有组分a)的层中崩解剂的用量可以是双层片剂(在任何任选的薄膜包衣之前)的重量的约0.5％至约20％、优选约1％至约3％重量。当崩解剂存在时，含有组分d)的层中崩解剂的用量可以是双层片剂(在任何任选的薄膜包衣之前)的重量的约1％至约20％、优选约2％至约12％重量。优选地，在含有组分a)的层中不含崩解剂，尤其是在碾压而成的含有组分a)的层中。湿法制粒而成的含有组分a)的层可以含有崩解剂。优选地，含有组分d)的层包含崩解剂。
合适的助流剂非限制性地包括胶态二氧化硅(例如Aerosil 200)、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉及其组合。当助流剂存在时，含有组分a)的层中助流剂的用量可以是双层片剂(在任何任选的薄膜包衣之前)的重量的约00.05％至约5％、优选约0.1％至约1％重量。当助流剂存在时，含有组分d)的层中崩解剂的用量可以是双层片剂(在任何任选的薄膜包衣之前)的重量的约0.05％至约5％、优选约0.1％至约1％重量。
本发明第一个实施方案中的药物口服固定剂量组合是低脆碎度的双层片剂药物口服固定剂量组合。优选脆碎度不大于0.8％。用本领域技术人员已知的标准方法测量脆碎度，参见药典USP<1216>和EP 2.9.7和JP中所述的统一方法。
本发明第一个实施方案的药物口服固定剂量组合是适当硬度(应当给出确定硬度的方法)(例如双层形式的平均硬度范围是约200N至约350N)的双层片剂的药物口服固定剂量组合。在向药物口服固定剂量组合应用任何薄膜包衣之前测定平均硬度。对此，本发明优选的实施方案是薄膜包衣的药物口服固定剂量组合。合适的薄膜包衣是已知的并且可以购买得到或者可以根据已知的方法制得。通常，薄膜包衣材料是聚合物薄膜包衣材料，其包含例如羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉和着色剂的材料。通常，以这样的量应用薄膜包衣材料，以提供薄膜包衣片重量的约1％至约6％的薄膜包衣。
本发明另外的实施方案是制备本发明的双层片剂的方法。可通过以下方法制备包括含组分a)的一个层和含组分d)的一个层的双层片剂，该方法包括步骤：(1)任选地在制粒液体存在的情况下，将组分a)和可药用的添加剂进行制粒从而形成阿利吉仑颗粒；(2)组分d)和可药用的添加剂进行制粒从而形成缬沙坦颗粒；(3)任选地干燥所得的各颗粒；(4)过筛；(5)任选地将各颗粒与外相赋形剂混合；和(6)将缬沙坦颗粒和阿利吉仑颗粒一起压制成双层片剂。关于组分a)和d)以及可药用的添加剂的详细内容(即来源、量等)如上所述。
在方法的第一步中，在任选地存在制粒液体的情况下，组分a)和可药用的添加剂进行制粒，形成阿利吉仑颗粒。制粒液体可以是在制粒领域中熟知的任何液体或液体混合物，诸如乙醇、乙醇和水的混合物、乙醇、水和异丙醇的混合物，所述的混合物可以含有粘合剂，诸如本文所述的那些粘合剂。方法是指有机湿法制粒。优选的乙醇和水的混合物的范围是约50/50至约99/1(％w/w)、最优选地是约94/6(％w/w)。优选的乙醇、水和异丙醇的混合物的范围是约45/45/5至约98/1/1(％w/w/w)、最优选地是约88.5/5.5/6.0至约91.5/4.5/4.0(％w/w/w)。在优选的实施方案中，制粒由粘合剂的乙醇溶液和额外的乙醇完成。阿利吉仑制粒可通过任何合适的方法来完成。通常用以下方法完成阿利吉仑制粒(湿法制粒)：(1)在存在制粒液体的情况下将组分a)和可药用的添加剂混合，从而形成混合的材料；(2)干燥混合的材料；(3)将混合的材料过筛；和(4)筛分已过筛的材料，分离出足够的阿利吉仑颗粒部分。或者，用如下的另一种方法(干法制粒)完成阿利吉仑制粒：(1)将组分a)和可药用的添加剂混合，从而形成混合的材料；(2)将混合的材料过筛；(3)混合已过筛的材料从而形成最终的混合材料；(4)压制最终的混合材料，从而形成压实的材料；(5)研磨压实的材料，形成研磨后的材料；(6)混合研磨后的材料，形成阿利吉仑颗粒。
关注本领域中所用的制粒、干燥过筛和混合的大量的已知方法，例如在流化床中喷雾制粒、在高剪切混合器中湿法制粒、熔融制粒、在流化床干燥器中干燥、在自由下落或滚翻搅拌器中混合、在单冲或旋转压片机上压制片剂。可以用任何合适的方法完成混合步骤。通常，将组分a)和可药用的添加剂分送到合适的容器，诸如扩散搅拌器或扩散混合器。例如，可以用任何合适的方法完成干燥步骤。可以用任何合适的方法完成过筛步骤，例如使用振动过筛。可以用任何合适的方法完成筛分步骤。可以用任何合适的方法完成压制步骤。通常，用具有约20kN至约60kN、优选约35kN的压缩力的碾压机完成压制。也可以通过将混合的粉末先预压成大片然后再减小尺寸来进行压制。可以用任何合适的方法完成研磨步骤。通常，通过筛分研磨机研磨压实的材料。优选地，研磨后的材料通常在扩散搅拌器中与可药用的添加剂(诸如润滑剂)进行混合。
在方法的第二步中，组分d)与可药用的添加剂进行制粒从而形成缬沙坦颗粒。可以用任何合适的方法完成缬沙坦制粒。在本发明的优选的实施方案中，通过以下方法完成缬沙坦制粒：(1)将组分d)和可药用的添加剂混合从而形成混合的材料；(2)将混合的材料过筛；(3)混合已过筛的材料从而形成最终的混合材料；(4)压制最终的混合材料，形成压实的材料；(5)研磨压实的材料，得到研磨后的材料；(6)混合研磨后的材料，形成缬沙坦颗粒。
可以用任何合适的方法完成步骤(1和3)的混合。通常，将组分d)和可药用的添加剂分送到合适的容器，诸如扩散搅拌器或扩散混合器。可以用任何合适的方法完成步骤(2)的过筛，诸如以上所述的那些方法。可以用任何合适的方法完成步骤(4)的压制。例如，通常用具有约20kN至约60kN、优选约35kN的压缩力的碾压机完成组分b)的压制。也可以通过将混合的粉末先预压成大片然后再减小尺寸来进行压制。可以用任何合适的方法完成步骤(5)的研磨。通常，通过筛分研磨机研磨压实的材料。可以用任何合适的方法完成步骤(6)的混合。优选地，研磨后的材料通常在扩散搅拌器中与可药用的添加剂(例如润滑剂)进行混合。
在方法的进一步的步骤中，可以将可药用的添加剂加入到缬沙坦颗粒和/或阿利吉仑颗粒中。这被称作在外相中加入添加剂。将各个阿利吉仑和缬沙坦颗粒称为内相。添加剂可以部分地分布于颗粒中(内相中)和部分地分布于外相中，这是所述的发明中优选的情形。填充剂、润滑剂和助流剂(如果存在的话)、更优选润滑剂，可以部分地分布于内相中和部分地分布于外相中，粘合剂(如果存在的话)优选仅存在于内相。
在方法的最后步骤中，将缬沙坦颗粒(包括添加剂)和阿利吉仑颗粒(包括添加剂)一起压制，从而形成双层片剂。可以用任何合适的方法完成压制。通常，使用双层旋转压片机完成压制。典型的压力范围是约5kN至约35kN。优选地，对含有组分d)的层进行预压，并且将含有组分a)的层加入到所得的预压层，然后两层都进行压制。
任选地，所述方法包含对双层片剂进行薄膜包衣的步骤。关于薄膜包衣材料(即组分、量等)的详细内容如上文所述。可以用任何合适的方法完成薄膜包衣。适宜的薄膜包衣是已知的和可从商业上获得的，或者可以按照已知方法制备。通常，薄膜包衣材料是聚合物薄膜包衣材料，包括诸如羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉和着色剂的材料。通常，以这样的量应用薄膜包衣材料，以提供占薄膜包衣片的1％至6％重量的薄膜包衣。
本发明所形成的制剂表现出以下优点：
·可以容易地获得相对高的载药量；
·使具有足够的硬度、抗脆碎性、崩解时间等的药物口服固定剂量组合的制剂成为可能；
·获得了稳定的制备方法；
·获得了实现可重复操作的制剂和方法的规模化；和
·获得足够的稳定性从而达到合理的贮存期限。
本发明同样涉及制备如上文所述的药物口服固定剂量组合的方法。可以采用适宜量的如上文所定义的组分来生产该药物口服固定剂量组合，从而形成单位药物口服固定剂量组合。
本发明的药物组合物以及(口服)固定剂量组合可用于降低血压，包括收缩压或舒张压或者两者。本发明所适用的病症非限制性地包括高血压(恶性的、原发的、肾血管的、糖尿病的、单纯收缩期的或其他的继发类型)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定型或不稳定型)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、左心室肥大、认知功能障碍(诸如阿尔茨海默病)、中风、头痛和慢性心力衰竭。
本发明同样涉及治疗高血压(恶性的、原发的、肾血管的、糖尿病的、单纯收缩期的或其他的继发类型)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定型或不稳定型)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、左心室肥大、认知功能障碍(例如阿尔茨海默病)、中风、头痛和慢性心力衰竭的方法，该方法包括向需要该治疗的动物(包括人类患者)给予治疗有效的本发明的药物组合物或(口服)固定剂量组合。
本发明同样涉及本发明的药物组合物或(口服)固定剂量组合产品在制备治疗下述疾病的药物中的用途，所述疾病为高血压(恶性的、原发的、肾血管的、糖尿病的、单纯收缩期的或其他的继发类型)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定型或不稳定型)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、左心室肥大、认知功能障碍(例如阿尔茨海默病)、中风、头痛和慢性心力衰竭。
本发明同样涉及用于治疗高血压(恶性的、原发的、肾血管的、糖尿病的、单纯收缩期的或其他的继发类型)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定型或不稳定型)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、左心室肥大、认知功能障碍(例如阿尔茨海默病)、中风、头痛和慢性心力衰竭的药物组合物，其包含本发明的药物口服固定剂量组合。
最终，所给予的活性剂的精确剂量和具体的制剂取决于许多因素，例如所治疗的病症、需要的治疗持续时间和活性剂的释放速率。例如，根据已知的体外或体内技术，测定特定的活性剂的血浆药物浓度能够维持在可接受的疗效水平上多长时间后，可以确定所需的活性剂的量和其释放速率。
以上说明书充分地公开了包括其优选的实施方案的本发明。本文所具体公开的实施方案的变通和改进涵盖于以下的权利要求的范围内。不需要进一步的详细说明，认为本领域技术人员使用以上的说明书能够将本发明应用到其最大程度。因此，本文的实施例仅仅被视为举例说明，不表示以任何方式对本发明的范围的限制。
实施例1：
双层片剂制剂
以mg/单位的阿利吉仑和缬沙坦片剂的组合物
将阿利吉仑层的组分进行如本文所述的用于制备碾压的阿利吉仑层的混合、制粒和任选地压制。将缬沙坦层的组分进行如本文所述的混合、制粒和压制。对于所有双层的变通方案而言，将缬沙坦层填充到偏心型压片机中并且用＜2.5kN的压缩力进行压制。将阿利吉仑层加到缬沙坦层之上，然后用5-40kN的压缩力压制片核，从而得到双层片剂核。
Figure BDA0000092604970000221
实施例2：
双层片剂制剂
Figure BDA0000092604970000231
实施例3：
双层片剂制剂
Figure BDA0000092604970000241
实施例4：
双层片剂制剂
实施例5：
双层片剂制剂
Figure BDA0000092604970000261
实施例6：
溶出试验
如下验证本发明的制剂的溶出性质。
装置由以下组成：由玻璃或其他惰性的、透明的材料制成的带盖的容器；马达，和作为搅拌部件的由桨叶和桨轴构成的桨。容器局部浸没在任何大小适当的合适水浴中或者置于加热套中。水浴或加热套允许容器内温度在试验期间保持在37±0.5℃并且保持浴液恒定、平稳流动。
装置、包括放置该装置的环境在内，除了因为流畅转动的搅拌部件外不产生显著的移动、搅动或振动。在试验期间允许观察样品和搅拌部件的装置具有以下尺寸和容量：高为160mm至210mm，其内径为98mm至106mm。顶部边缘带有凸缘。所搭配的盖子可以用于延缓蒸发。将桨轴定位在其轴线的任意点距容器的垂直轴线都不超过2mm的位置，并且平稳旋转且没有明显的摇摆。桨叶的垂直中心线穿过桨轴的轴线以便桨叶的底部与轴的底部平齐。桨的设计如USP<711>图2所示。在试验期间，桨叶和容器的内底之间的距离维持在25±2mm。金属的或合适惰性的、坚硬的桨叶和桨轴构成单个实体。只要在试验期间保持装置牢固连接，就可以使用合适的两部分可拆卸的设计。桨叶和桨轴可以涂覆有合适的惰性涂料。在桨叶开始旋转前，将剂量单位沉到容器底部。可以将小的、活动的非反应性材料的部件(诸如不超过几圈的螺线)附着到可能会漂浮的剂量单位上。可以使用其他经过验证的下沉装置。
将1升调节至pH 4.5±0.05的缓冲水溶液(通过将13.61g磷酸氢钾溶于750ml去离子水中，并用去离子水稀释至1L，从而获得的0.1M磷酸盐缓冲溶液；下文中称为“溶出介质”)置于装置的容器中，装配装置，使溶出介质平衡至37±0.5℃，移走温度计。将1个剂型(例如片剂或胶囊)置于装置中，小心地从剂型单元的表面除去气泡，迅速以75±3rpm的速率运行该装置。
在特定的时间间隔(例如10、20、30、45、60、90和120分钟)内，或者在所述的每一个时间点，从溶出介质表面和旋转的桨叶尖之间的中间区域(距容器壁不小于1cm)取样(≥1ml)。[注意：用37℃的等体积的新鲜溶出介质代替用于分析而取出的部分，或者在可以不必替换介质的情况下，在计算中校正体积的变化。在试验期间保持容器盖着盖子，并且在合适的时间检验该试验混合物的温度]。用合适的滤器(例如0.45μm PVDF滤器(Millipore))过滤样品，并弃去该滤液的前几毫升(2-3毫升)。用HPLC或UV检测器进行分析。用额外的剂型单元重复试验至少6次。
根据本发明制备的双层片剂的实施例均具有如下表所述的合适的溶出特性。
Figure BDA0000092604970000281
实施例7
自由组合以及固定剂量组合的生物等效性试验
在78名健康受试者中进行标签公开的、随机、双治疗、交叉、单剂量的研究，以确定阿利吉仑/缬沙坦300/320mg片剂固定组合与阿利吉仑300mg和缬沙坦320mg自由组合的生物等效性。300/320mg阿利吉仑/缬沙坦的固定组合片剂与300mg阿利吉仑和2x160mg缬沙坦胶囊是生物等效的。阿利吉仑和缬沙坦两者的AUC/Cmax几何平均值比例的90％置信区间均在0.80-1.25的生物等效范围之内，这表明测试制剂与参考制剂是生物等效的。来自300/320mg阿利吉仑/缬沙坦片剂固定组合的阿利吉仑和缬沙坦的吸收速率和程度与来自300mg阿利吉仑片剂及两个160mg缬沙坦胶囊的自由组合相类似。自由和固定组合两者均是安全且良好耐受的。
对收集自每一受试者的血液进行药代动力学测量。使用联合LC/MS/MS方法检测相同血浆样本中的阿利吉仑和缬沙坦。定量的下限是：阿利吉仑为0.5ng/ml，缬沙坦为5.0ng/ml。PK参数在血浆中应用无房室模型方法测得。
应用线性混合效果模型分别分析阿利吉仑和缬沙坦的对数变换AUC0-tlast、AUC0-inf和Cmax测量值。确定了阿利吉仑和缬沙坦的以下药代动力学方法。
AUC0-tlast：浓度-时间曲线下从时间0至时间tlast的面积，其中tlast是具有可测量浓度的最后时间点(ng hr/ml)。
AUC0-inf：浓度-时间曲线下从时间0至无穷大的面积(ng hr/ml)。
Cmax：最大(峰值)血浆浓度(ng/mL)。
Tmax：达到峰值或最大值浓度的时间(hr)。
T1/2：与半对数的浓度-时间曲线的末端斜率相关的消除半衰期(hr)。
PK参数的统计分析
下表中的数据显示阿利吉仑和缬沙坦两者的AUC和Cmax均在0.8-1.25的等效范围内。这证实了300/320mg阿利吉仑/缬沙坦片剂的固定组合与300mg阿利吉仑片剂及两个160mg缬沙坦胶囊的自由组合是生物等效的。
Figure BDA0000092604970000291
Figure BDA0000092604970000301
阿利吉仑的AUC0-tlast、AUC0-inf和Cmax的受试者内变异系数(CV)分别是33.98％、33.19％和51.90％，以及缬沙坦的AUC0-tlast、AUC0-inf和Cmax的受试者内CV分别是28.56％、28.33％和40.37％。
阿利吉仑PK：与缬沙坦的自由组合及固定剂量组合
300/320mg阿利吉仑/缬沙坦固定组合片剂的单一口服剂量之后的平均血浆浓度-时间曲线与施与阿利吉仑300mg片剂及两个160mg缬沙坦胶囊的自由组合之后获得的平均血浆浓度-时间曲线是类似的。AUC0-tlast和Cmax的几何平均值比例(90％CI)分别是0.99(0.91-1.08)和0.97(0.85-1.10)。两种治疗的与AUC和Cmax相关的受试者间变异(％CV)是类似的。治疗之间的平均半衰期和中位Tmax也是类似的。
Figure BDA0000092604970000302
Figure BDA0000092604970000311
缬沙坦PK：与缬沙坦的自由组合及固定剂量组合
300/320mg阿利吉仑/缬沙坦固定组合片剂的单一口服剂量之后的平均血浆浓度-时间曲线与施与阿利吉仑300mg片剂及两个160mg缬沙坦胶囊的自由组合之后获得的平均血浆浓度-时间曲线是类似的。AUC0-tlast和Cmax的几何平均值比例(90％CI)分别是1.09(1.01-1.17)和1.09(0.98-1.20)。两种治疗的与AUC和Cmax相关的受试者间变异(％CV)是类似的。治疗之间的平均半衰期和中位Tmax也是类似的。
Figure BDA0000092604970000312

Claims (15)

1.药物组合物，其包含：
a)治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐，
b)填充剂，以及
c)一种或多种，例如一种至三种与填充剂b)不同且独立地选自以下的填充剂：
c1)糖醇；
c2)单、二、三和多糖；以及
c3)具有0.5至1.5g/cm3范围内的振实密度的填充剂，且前提条件是如果该组合物中包含靛蓝色淀，则其量不为0.13、0.2、0.25或0.5mg/单位剂量。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中填充剂c)是选自甘露醇和山梨醇的糖醇。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中填充剂c)是单或二糖，优选选自乳糖、蔗糖和葡萄糖。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中填充剂c)选自化合物c3)组，优选淀粉或磷酸二钙。
5.片剂形式的根据前述任一项权利要求的药物组合物。
6.双层片剂形式的根据前述任一项权利要求的药物组合物，其包含：含有根据前述任一项权利要求的药物组合物的一层，以及含有不同于组分a)的药物活性成分d)的第二层。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中不同于组分a)的药物活性成分d)是缬沙坦或其可药用盐。
8.根据前述任一项权利要求的药物组合物，其中基于所述组合物的总重量，组分a)和c)以15∶1至2∶1，优选8∶1至2∶1，更优选6∶1至3∶1的重量比存在。
9.根据前述任一项权利要求的药物组合物，其中基于所述组合物的总重量，组分b)和c)以5∶1至1∶5，优选4∶1至1∶2的重量比存在。
10.根据前述任一项权利要求的药物组合物，其包含300mg或更多的阿利吉仑或其可药用盐
11.根据前述任一项权利要求的药物口服固定剂量组合产品，其中基于包含组分a)的颗粒的总重量，组分a)以40至70重量％的量存在。
12.根据前述任一项权利要求的药物组合物的用途，其用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭，特别是高血压。
13.制备根据权利要求6-11任一项的药物组合物的方法，所述方法包括步骤：(1)任选地在存在制粒液体的情况下，将组分a)至c)和可药用添加剂制粒，从而形成阿利吉仑颗粒；(2)将组分d)和可药用的添加剂进行制粒从而形成缬沙坦颗粒；(3)任选地干燥所得的各颗粒；(4)过筛；(5)任选地将各颗粒与外相赋形剂混合；以及(6)将缬沙坦颗粒和阿利吉仑颗粒一起压制成双层片剂。
14.制备包含阿利吉仑或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括步骤：(1)任选地在存在制粒液体的情况下，将阿利吉仑或其可药用盐和可药用添加剂制粒，从而形成阿利吉仑颗粒；(2)处理步骤(1)的产物，进一步增加堆积密度和/或振实密度，和/或减少细颗粒含量，以及使用步骤(2)的产物制备药物剂型，例如压制片剂或双层片剂的一层。
15.权利要求14的方法，其中步骤(1)的制粒方法是溶剂制粒法，且步骤(2)的处理是碾压。
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