CN101780090B - 一种含缬沙坦和氢氯噻嗪的片剂 - Google Patents
一种含缬沙坦和氢氯噻嗪的片剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药领域,具体涉及一种含有缬沙坦和氢氯噻嗪的片剂。本发明提供了一种具有协同降压作用的含有缬沙坦和氢氯噻嗪80mg/12.5mg的双层片剂,本发明提供的缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg与缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg的复方单层片剂和胶囊相比疗效有所提高,且干咳、头疼和眩晕不良反应发生率显著降低(p<0.05)。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种含有缬沙坦和氢氯噻嗪的片剂。
背景技术
缬沙坦/氢氯噻嗪复方制剂是一种在临床上广泛应用的安全而口服有效的抗高血压药物。缬沙坦通过特异性地抗抗血管紧张素II受体I型(AT1)来抑制血管紧张素II(AII)的活性,从而使血压下降。氢氯噻嗪是一噻嗪类利尿药,它通过影响肾小管对电解质的重吸收,直接增加钠离子和氯离子的分泌,使尿量增加,血容量降低。同时,氢氯噻嗪通过其利尿作用,减少血浆容量,间接地使血浆肾素活性增加,醛固酮分泌增加,尿钾排出增加,使血钾降低、肾素-醛固酮系统的作用是由血管紧张素介导的,因此,氢氯噻嗪合用血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦,可增强药效并逆转氢氯噻嗪所致的失钾作用。
发明专利申请公布说明书CN101087589A公开了一种含有缬沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物,其中缬沙坦与氢氯噻嗪的重量比为5-15∶1,缬沙坦颗粒的直径D50为150微米或低于150微米,由电子显微镜检查,该缬沙坦颗粒的最大直径不超过110微米。还公开了上述组合物片剂的制备方法:首先将缬沙坦和赋形剂在高剪切搅拌机中均化,再用适量的纯水喷雾获得颗粒,然后在流化床干燥器中干燥;最后将氢氯噻嗪加入并在高剪切搅拌机中搅拌,混匀,压片,包衣。或者将缬沙坦、氢氯噻嗪和赋形剂一起在高剪切搅拌机中均化,然后按照上述制备方法制备成组合物片剂。该技术方案可以为药物提供适当的粒度分布、溶解度、崩解时间、溶解曲线,提高普通片剂制备过程的经济性、加工性能,进一步提高药物的口服生物利用度。
发明专利申请公布说明书CN 101237859A公开了含有缬沙坦的固体口服制剂及其制备方法。该发明以缬沙坦及其药物上可接受的盐和/或氢氯噻嗪为活性成分,通过将药物活性成分用辊压法压制得到压紧物;将压紧物过筛或研磨得到粒化物;在与药用辅料混合,将混合物转化成固体口服制剂。其中各组分的重量配比为:缬沙坦40-60%,氢氯噻嗪0-20%,填充剂20-60%、崩解剂0-15%、助流剂0-3%和润滑剂0.1-2%。
当配制固定组合的固体剂型制剂时,目的是提供方便患者使用的活性成分的组合剂型,并且希望其与相同活性成分对应的自由组合相比,具有生物等效性或增强活性的协同作用。这是具有挑战性的,因为待组合药物的药代动力学和药物性质会带来多种挑战。
例如,缬沙坦的绝对生物利用度只有约25%,较宽的范围为10-35%。缬沙坦还具有依赖于PH的溶解度,其范围从在酸性环境中的微溶到胃肠道的中性环境中的可溶。此外,研制方便患者使用的缬沙坦口服剂型的挑战性在于其堆积密度很低。氢氯噻嗪绝对生物利用度要高于缬沙坦,由于这些复杂的生物药学性质导致开发与自由组合生物等效活或协同作用的缬沙坦和氢氯噻嗪固定组合的固体剂型面临挑战。
目前临床上使用的缬沙坦/氢氯噻嗪的复方制剂为片剂、胶囊,缬沙坦/氢氯噻嗪的复方制剂规格包括:80mg/12.5mg、160mg/12.5mg、160mg/25mg、320mg/12.5mg、320mg/25mg,为了增加药物疗效,一般通过大幅度增加药物的使用剂量,这必然会导致更大的药物不良反应。
在共包括1570名病人的两项对照临床试验中,730名病人接受缬沙坦与氢氯噻嗪的联合应用,报道的不良事件如下:
中枢神经系统不良反应发生率通常>5%,表现为头痛、眩晕、乏力、抑郁;上呼吸道不良反应发生率一般为0.1-5%,表现为咳嗽、鼻炎、鼻窦炎、咽炎、上呼吸道感染、鼻出血;胃肠道不良反应发生率一般为0.1-5%,表现为恶心,腹泻,消化不良,腹痛;下尿道不良反应发生率一般为0.1-5%,表现为尿频、尿道感染;肌肉骨骼系统不良反应发生率一般为0.1-5%,表现为手臂或腿疼痛,关节炎,肌痛,扭伤和拉伤,肌肉痉挛。
发明内容
为了降低缬沙坦/氢氯噻嗪的不良反应发生率,本发明提供了一种含有缬沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物,本发明中缬沙坦的用量为临床常用最低剂量80mg,氢氯噻嗪的剂量为最低临床常用剂量12.5mg。本发明提供的药物组合物为双层片剂,其中一层是缬沙坦层,另一层是氢氯噻嗪层。这种双层片剂中使用的缬沙坦用量为80mg,氢氯噻嗪的量优选为1.25-20mg,更优选为12.5mg,即缬沙坦、氢氯噻嗪在最佳优选的双层片剂的含量分别为80mg、12.5mg。本发明通过对片剂中的药用辅料包括稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和着色剂的种类以及含量进行优选,结果发现缬沙坦/氢氯噻嗪复方剂量为80mg/12.5mg并与本发明优选的药用辅料制作成双层片剂后,与单独使用缬沙坦或氢氯噻嗪相比具有很好的协同作用。并且与缬沙坦/氢氯噻嗪剂量为80mg/12.5mg的复方单层片剂和胶囊相比,其药效相当、不良反应发生率显著降低。
本发明通过实验研究发现,药用辅料的种类、含量以及双层片剂的制备工艺是影响缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg双层片剂的起协同作用和降低不良反应发生率的关键性因素。
本发明提供的缬沙坦/氢氯噻嗪的双层片剂中的药用辅料由稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和着色剂组成。
上述双层片中稀释剂选自微晶纤维素和/或甘露醇,稀释剂优选为微晶纤维素,微晶纤维素的总用量为600mg-800mg;进一步优选地,缬沙坦层和氢氯噻嗪层含有不同重量的微晶纤维素,再进一步优选为微晶纤维素在缬沙坦层的用量为312mg;微晶纤维素在氢氯噻嗪层的用量为400.4mg。
上述双层片中的崩解剂选自交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种,优选地,本发明缬沙坦层崩解剂为交联聚维酮,不含有淀粉羟乙酸钠,氢氯噻嗪层崩解剂为淀粉羟乙酸钠,不含有交联聚维酮;进一步优选地,交联聚维酮的用量为50mg-80mg,淀粉羟乙酸钠的用量20mg-40mg;再进一步优选地,交联聚维酮的用量为60mg,淀粉羟乙酸钠的用量为28mg。
上述双层片中的助流剂选自胶体二氧化硅、粉末纤维素、淀粉和滑石粉中的一种或多种,优选地,本发明缬沙坦层含有助流剂胶体二氧化硅,氢氯噻嗪层不含有助流剂;胶体二氧化硅的用量在缬沙坦层的用量为5-10mg,进一步优选地,胶体二氧化硅在缬沙坦层的用量为6mg。
上述双层片中的润滑剂选自硬脂酸镁、硅酸钙、硬脂酸和PEG4000中的一种或多种。本发明双层片中的润滑剂优选为硬脂酸镁,用量为10mg-30mg;进一步优选地,硬脂酸镁在缬沙坦层的用量为18mg,硬脂酸镁在氢氯噻嗪层的用量为2.9mg。
上述双层片中的着色剂选自氧化铁红和/或氧化铁黄,优选地,本发明缬沙坦层不含着色剂,氢氯噻嗪层含有着色剂氧化铁红;氧化铁红用量为0.1mg-1mg,进一步优选地,氧化铁红在氢氯噻嗪层的用量为0.2mg。
本发明还提供了合适硬度的双层片剂的制备方法。其中双层片剂的平均硬度为250N-300N。这种平均硬度在固体剂型双层片剂上施加任何膜包衣之前测定。在这方面,本发明的优选实施方案涉及膜包衣的固体剂型。合适的膜包衣剂是已知的,并且可从商业上购买或者可根据已知方法制备。
本发明的提供的制备组合物双层片的制备方法包括如下步骤:
1、将缬沙坦和上述药用辅料制成缬沙坦颗粒的步骤;包括(1)将缬沙坦和药用辅料混合形成混合材料,(2)将混合材料过筛形成已过筛材料,(3)将已过筛材料混合形成混合/过筛材料,(4)将所述的混合/过筛材料压实形成已压实材料,(5)将已压实材料碾磨形成已碾磨材料,(6)将已碾磨材料混合形成缬沙坦颗粒。
2、将氢氯噻嗪和上述药用辅料制成氢氯噻嗪混合物的步骤;包括(1)将氢氯噻嗪和药用辅料混合形成混合材料,可以使用任何合适的手段例如扩散混料器或扩散混合器来实现混合,(2)将混合材料过筛形成已过筛材料,可以使用任何合适的手段实现过筛;(3)将已过筛材料混合形成混合/过筛材料,可以使用任何合适的手段实现混合;(4)将所述的混合/过筛材料压实形成已压实材料,可以使用任何合适的手段实现压实,通常使用滚转压实机在约20KN-60KN,优选30-40KN的压实力下进行压实,也可以通过将混合粉末预压片为大片剂然后减少其尺寸来实现压实,(5)将已压实材料碾磨形成已碾磨材料,可以使用任何形式碾磨,(6)将已碾磨材料混合形成氢氯噻嗪混合物。
3、将缬沙坦颗粒与氢氯噻嗪混合物一起压制形成双层固体剂型,可以使用任何合适的手段完成压制。通常使用双层旋转压片机进行压制。通常的压制力为5KN-35KN。
4、将双层片剂进行包衣。通常膜包衣材料是聚合的膜包衣材料,包括羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉和着色剂等材料。通常膜包衣材料的用量为根据占膜包衣片剂重量的1-6%的膜包衣。可以采用任何合适的手段完成膜包衣。
值得说明的是该缬沙坦颗粒/氢氯噻嗪双层片药用辅料的优选是基于上述双层片剂的制备方法而进行的,因此药用辅料的筛选和制备方法是不可分割的。只有将缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg与上述最佳优选的药用辅料按照上述制备方法制备出来的双层片剂才能够达到如下技术效果:
(1)与单独使用缬沙坦或氢氯噻嗪相比具有很好的协同作用。
(2)与缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg的复方单层片剂和胶囊相比,在呼吸系统和神经系统方面的不良反应发生率显著降低。
本发明通过实施例2缬沙坦/氢氯噻嗪复方对高血压模型大鼠的影响证实了本发明提供的缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg的复方双层片剂与缬沙坦、氢氯噻嗪单独给药在治疗高血压方面具有很好的协同降压效果,并且其降压效果与临床常用缬沙坦/氢氯噻嗪复方(80mg/12.5mg)相比有所增强,但无显著性差异。
本发明还通过实施例3缬沙坦/氢氯噻嗪复方抗高血压临床试验研究,发现复方I片剂(缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg)和复方II片剂(缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg)都具有很好的降低血压和增加心率的功效。并且在干咳、头痛、眩晕发生率方面,复方I组和复方II组相比显著降低(p<0.05),这表明复方I双层片剂(缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg)具有显著降低呼吸系统和神经系统不良反应发生率的特点。
总之,本发明提供的缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg双层片剂较现有技术具有如下优势:
(1)与单独使用缬沙坦、氢氯噻嗪相比具有很好的协同降压作用。
(2)大大降低了缬沙坦/氢氯噻嗪复方治疗高血压的不良反应发生率。高血压患者一般需要长期使用高血压药物,目前临床上通过增加缬沙坦的药物剂量来对顽固性高血压进一步治疗,必然引起不良反应增加。本发明通过优选药用辅料的种类、用量和片剂的制备方法,使得在保证缬沙坦用量的情形下还能够具有很好的抗高血压的作用。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明,本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例180mg/12.5mg双层片剂
制备工艺:
首先,将成分A-E合并置于扩散混料器中进行缬沙坦制粒;将混合材料通过筛网过筛;将已过筛的材料再次在扩散混料器中混合;使用滚转压实机将混合/过筛材料压实;将已压实的材料通过筛网碾磨;然后在扩散混料器中与成分F混合。
其次,将成分G-K合并置于扩散混料器中混合进行氢氯噻嗪制粒;将混合的材料通过筛网过筛;将已过筛的材料再次在扩散的混料器中混合;使用滚转压实机将混合/过筛材料压实;将已压实的材料通过筛网碾磨;在扩散混料器中与成分L混合(该第二步混合获得用于制粒的所期望水平的润滑剂,在某些情况下,将分批的成分G-K合并)。
最后,使用双层旋转压片机将缬沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒压制为双层片剂,该双层片剂进行膜包衣,膜包衣材料包括羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇,用量为片剂重量的2%。
共制1000片。
实施例2缬沙坦/氢氯噻嗪复方对高血压模型大鼠的影响
1.分组
10周龄自发性高血压大鼠(SHR)共50只,随机分为模型组、缬沙坦组、氢氯噻嗪组、复方I组,复方II组,每组10只,雌雄各半。
2给药方法
各组大鼠均灌胃给药,持续12周,剂量分别如下:
模型组:同体积0.9%生理盐水灌胃;
缬沙坦组:8.0mg/(kg.d)缬沙坦;
氢氯噻嗪组:1.25mg/(kg.d)氢氯噻嗪;
复方I组:8.0mg/(kg.d)缬沙坦+1.25mg/(kg.d)氢氯噻嗪,制备工艺同实施例1,
缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg;
复方II组:8.0mg/(kg.d)缬沙坦+1.25mg/(kg.d)氢氯噻嗪,鲁南贝特制药有限公司提供缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg,批号200810022。
3检测指标
给药开始第1周末、5周末、8周末、10周末分别进行一次尾动脉收缩压测定。实验数据用Excel系统进行统计学分析。
4试验结果
结果表明:
(1)各给药组与模型组相比均有显著性差异,复方I组与缬沙坦组、氢氯噻嗪组相比对于治疗高血压具有很好的协同降压效果;
(2)复方II组与缬沙坦组、氢氯噻嗪组相比对于治疗高血压具有显著的降压效果,但不具有协同降压效果;
(3)复方I组与复方II组其降压效果有所增强但无显著性差异。
表1复方对SHR高血压大鼠血压的影响(mmHg)
与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01;
与氢氯噻嗪组、缬沙坦组比较,*p<0.05。
实施例3缬沙坦/氢氯噻嗪复方抗高血压临床试验研究
1.病例选择
年龄位于60-70岁之间的老年高血压患者,没有明显的其它心脑血管系统疾病史,经传统抗高血压治疗临床疗效不佳的患者,均可参加本试验。
2.用药方案
参加本试验的患者共有160例,将所有参加本试验的患者按照收缩压的水平和年龄水平随机分为两组,即复方I组和复方II组,每组80例。复方I组给药本发明提供的实施例1制备的双层片剂缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg,每天1次,连续8周;复方II组口服给药南贝特制药有限公司提供缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg,批号200810022,每天1次,连续8周。
3.观察指标
在试验中,我们主要观察了患者的收缩压、脉压、药物使用后的心率增加和药物的不良反应发生率,如水肿、干咳、头痛、眩晕发生率。患者在用药后2周,统一在上午10:30测量血压。
4.试验结果
结果表明:
(1)给药第8周与给药前(第0周)相比,复方I组和复方II组在降低收缩压和舒张压、降低脉压、心率增加四个方面均具有显著性差异(p<0.05)。
(2)给药第8周,复方I组和复方II组相比,在降低收缩压和舒张压、降低脉压、心率增加四个方面有所增强但无显著性差异(p>0.05)。
(3)给药8周后,复方I组和复方II组相比,在水肿发生率方面显著降低,但不具有显著差异,在干咳、头痛、眩晕发生率方面大有降低,且都具有显著性差异(p<0.05)。这表明复方I(缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg)具有显著降低临床常用缬沙坦/氢氯噻嗪复方的不良反应发生率的特点。
表2复方对抗血压药物疗效观察
注:**与用药前比较,p<0.01;*与用药前比较,p<0.05;$与复方II组相比,p<0.05。
由于已经根据以上优选实施例描述了本发明,任何等同替换对于本领域的技术人员来说都是显而易见的,且都包括在本发明之中。
Claims (1)
1.一种含有缬沙坦和氢氯噻嗪的片剂,其特征在于它是双层片结构,一层是缬沙坦层,由80mg缬沙坦、312mg微晶纤维素、60mg交联聚维酮、6mg胶体二氧化硅和18mg硬脂酸镁组成;另一层是氢氯噻嗪层,由12.5mg氢氯噻嗪、400.4微晶纤维素、28mg淀粉羟乙酸钠、0.2mg氧化铁红和2.9mg硬脂酸镁组成。
2.如权利要求1所述的片剂,其特征在于,将所述的片剂进行膜包衣。
3.如权利要求2所述的片剂,其特征在于它是按照如下步骤的方法制备的:
(1)将缬沙坦、微晶纤维素、交联聚维酮、胶体二氧化硅、硬脂酸镁制成缬沙坦颗粒的步骤,包括①将缬沙坦和微晶纤维素、交联聚维酮、胶体二氧化硅、硬脂酸镁混合形成混合材料,②将混合材料过筛形成已过筛材料,③将已过筛材料混合形成混合/过筛材料,④将所述的混合/过筛材料压实形成已压实材料,⑤将已压实材料碾磨形成已碾磨材料,⑥将已碾磨材料混合形成缬沙坦颗粒;
(2)将氢氯噻嗪、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、氧化铁红和硬脂酸镁制成氢氯噻嗪混合物的步骤,包括①将氢氯噻嗪、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、氧化铁红和硬脂酸镁混合形成混合材料,②将混合材料过筛形成已过筛材料,③将已过筛材料混合形成混合/过筛材料,④将所述的混合/过筛材料压实形成已压实材料,⑤将已压实材料碾磨形成已碾磨材料,⑥将已碾磨材料混合形成氢氯噻嗪混合物;
(3)将缬沙坦颗粒与氢氯噻嗪混合物一起压制形成双层固体剂型;
(4)将双层片剂进行包衣。
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