KR20110129482A - 알리스키렌을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

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서우펑 리
훙 원
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Abstract

본 발명은 a) 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염, b) 충전재 및 c) 추가의 특정 충전재를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

알리스키렌을 포함하는 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING ALISKIREN}
본 발명은 경구 활성 레닌 억제제인 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적합한 담체에서 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 경구 활성 레닌 억제제인 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 알리스키렌의 헤미-푸마레이트 염을 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 발사르탄과 임의로 조합하여 포함하는 생약 제형을 제공한다. 또한, 본 발명은 이들의 제조 방법 및 의약으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
신장으로부터 방출된 레닌은 순환 중인 안지오텐시노겐을 절단하여 데카펩티드 안지오텐신 I을 형성한다. 이것은 폐, 신장 및 다른 기관에서 안지오텐신 전환 효소에 의해 다시 절단되어 옥타펩티드 안지오텐신 II를 형성한다. 이 옥타펩티드는 동맥 혈관수축에 의해 직접적으로, 및 부신으로부터 나트륨-이온-보유 호르몬인 알도스테론을 유리시켜 세포외액 부피 증가를 수반함으로써 간접적으로 혈압을 상승시킨다. 레닌의 효소 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시킨다. 그 결과, 더 적은 양의 안지오텐신 II가 생성된다. 상기 활성 펩티드 호르몬의 농도 감소는, 예를 들어 레닌 억제제의 항고혈압 효과의 직접적인 원인이다. 따라서, 레닌 억제제 또는 그의 염은, 예를 들어 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
레닌 억제제인 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트는 연령, 성별 또는 인종과 무관하게 혈압을 감소시키는 치료에서 효과적인 것으로 공지되어 있으며, 또한 내약성이 양호하다. 유리 염기 형태의 알리스키렌은 하기 화학식 I로 나타내어지고,
<화학식 I>
Figure pct00001
화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로서 정의된다. 상기 기재된 바와 같이, EP 678503 A에 실시예 83으로 명확하게 개시된 그의 헤미-푸마레이트 염이 가장 바람직하다.
발사르탄은 공지되어 있는 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB, 안지오텐신 II 길항제)이고, 알리스키렌과의 조합물은 예를 들어, WO02/40007에 기재되어 있다.
안지오텐신 II는 혈관의 수축을 유발하는 호르몬이다. 이는 결국 고혈압 및 심장에서의 압박을 초래할 수 있다. 안지오텐신 II가 표적 세포의 표면 상의 특이적 수용체와 상호작용한다는 것이 공지되어 있다. 안지오텐신 II의 2종의 수용체 아형, 즉 AT1 및 AT2가 현재까지 확인되었다. 최근, AT1 수용체에 결합하는 물질을 확인하기 위해 많은 노력을 기울여왔다. 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB, 안지오텐신 II 길항제)는, 안지오텐신 II가 혈관벽에서 그의 수용체에 결합하는 것을 방지하여 혈압을 낮추는 것으로 현재 공지되어 있다. 따라서, AT1 수용체의 억제로 인해, 이러한 길항제는 항고혈압제로서 또는 다른 징후들 중 울혈성 심부전을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
비경구 제형은 대부분의 경우에 전문의 또는 진료 지원인력에 의해 투여되어야 하는 반면, 경구 경로를 통한 이러한 제약 작용제의 투여는 환자에 의한 자가-투여를 가능하게 하므로 비경구 투여에 비해 바람직하다.
그러나, 알리스키렌은 그의 물리화학적 특성으로 인해 제형화하기 어려운 약물 물질이고, 특히 정제의 물리적 특성, 예컨대 유동성, 압축 거동 또는 용해 속도에 관하여, 경구 제형을 신뢰할 수 있고 확실한 방식으로 정제 형태로 제조하는 것은 쉽지 않다. 예를 들어, 알리스키렌은 약물 물질의 벌크 특성, 예를 들어 유동 특성 및 벌크 밀도에 부정적인 영향을 미치는 침상형의 결정화 양태를 갖는다. 약물 물질의 압축 거동은 불량하여, 미립자간 결합을 약하게 하고, 압력하에 다형성의 변화를 일으킨다. 알리스키렌은 미립자간 결합을 또한 약하게 하는 강한 탄력성의 성분을 갖는다. 약물 물질의 품질은 정제의 가공성, 예를 들어 입도 분포, 벌크 밀도, 유동성, 습윤 거동, 표면적 및 점착성에 대한 영향에 따라 매우 가변적이다. 게다가, 알리스키렌은 매우 흡습성이다. 물과 접촉하고 물이 제거된 후, 약물 물질의 다형성은 결정성 상태보다 우수한 안정성을 보이는 무정형 상태로 변한다.
또한, 고용량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염 (정제 당 300 mg 이상의 유리 염기)의 특별한 경우에, 합리적인 정제 크기를 얻기 위해서는 높은 약물 로딩이 필수적이다.
이러한 장애물의 조합은 표준 정제의 제조 과정을 매우 어렵게 한다. 알리스키렌의 고체 경구 투여 형태는 WO2005/089729에 기재되어 있다.
한편, 발사르탄은 pH 의존성 용해도를 갖으므로, 이는 위장관의 산성 환경에서는 아주 약간의 가용성이고 중성 환경에서는 가용성인 범위를 갖는다. 또한, 발사르탄의 환자-편의적 경구 투여 형태의 개발은 그의 낮은 벌크 밀도로 인해 어렵다.
게다가, 특정 활성 성분을 사용하여 고정 용량 경구 조합물 제형을 개발하는 것은 일반적으로 어렵다. 본원에서 사용된 "고정 용량 조합물"은, 단일 투여 단위 (예를 들어, 정제 또는 캡슐)에 한정된 용량으로 존재하고 그 자체로 투여되는 2종의 약물 또는 활성 성분의 조합물을 지칭하고, 또한 본원에 사용된 "자유 용량 조합물"은 동시에 그러나 2개의 개별 투여 단위로서 투여되는 2종의 약물 또는 활성 성분의 조합물을 지칭한다. 고정 용량 경구 조합물을 제형화하는 경우에, 고정 용량 조합물의 개발에 있어서 시간 및 비용을 절감하기 위해서, 동일한 활성 성분의 상응하는 자유 용량 조합물에 생물학적으로 동등한 환자-편의적 투여 형태를 제공하는 것이 유리하다. 자유 용량 조합물에 생물학적으로 동등한 고정-용량 조합물의 개발은, 조합하려고 하는 약물의 약물동력학적 및 제약학적 특성으로부터 발생할 수 있는 다수의 장애물로 인해 어렵다.
경구 제형을 신뢰할 수 있고 확실한 방식으로 정제 형태로 제조함에 있어 알리스키렌으로 인해 봉착하게 되는 어려움은, 상기에 언급한 이유를 위한 다른 치료제, 특히 발사르탄과 조합하여 이를 사용하는 경우 가능할 것으로 여겨진다.
발사르탄 및 알리스키렌의 치료 용량이 높은 경우에, 2종의 약물을 조합할 때, 과도하게 큰 제형을 피하기 위해 부형제의 양을 최소한으로 유지하는 것이 매우 바람직하다. 이러한 사실에도 불구하고, 제형은 상기의 모든 요건들을 여전히 충족시켜야 한다.
따라서, 특히 발사르탄과 함께 제형화될 때 알리스키렌의 특성과 관련된 상기의 문제점들을 극복하는 적합하고 확실한 생약 제형의 개발이 필요하다.
놀랍게도, 특정 충전재를 사용하여 제약 조성물, 특히 압축 정제 (예컨대, 다층 정제, 특히 이중층 정제) 형태의 제약 조성물의 제조가 가능하고, 상기에 확인된 결점들이 극복됨이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은
a) 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염,
b) 충전재, 및
c) 충전재 b)와 상이하며,
c1) 알디톨;
c2) 단당류, 이당류, 삼당류 및 다당류; 및
c3) 0.5 내지 1.5 g/cm3 범위의 탭 밀도를 갖는 충전재로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상, 예를 들어 1 내지 3종의 충전재
를 포함하되, 단 인디고틴 레이크(Indigotin lake)가 조성물에 포함되는 경우, 이는 단위 용량 당 0.13, 0.2, 0.25 또는 0.5 mg의 양이 아닌 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태는 본원 및 종속항에 정의된 바와 같다.
하나의 측면에서, 본 발명은
a) 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염,
b) 충전재, 및
c) 충전재 b)와 상이하며, c1) 알디톨; c2) 단당류, 이당류, 삼당류 및 다당류; 및 c3) 0.5 내지 1.5 g/cm3 범위의 탭 밀도를 갖는 충전재로부터 선택되는 충전재
를 포함하되, 단 인디고틴 레이크가 조성물에 포함되는 경우, 이는 단위 용량 당 0.13, 0.2, 0.25 또는 0.5 mg의 양이 아닌 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
a) 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염,
b) 충전재, 및
c) 충전재 b)와 상이하며, c1) 알디톨; 또는 c2) 단당류, 이당류, 삼당류 및 다당류로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상, 예를 들어 1 내지 3종의 충전재
를 포함하되, 단 인디고틴 레이크가 조성물에 포함되는 경우, 이는 단위 용량 당 0.13, 0.2, 0.25 또는 0.5 mg의 양이 아닌 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다층 정제, 특히 이중층 정제를 비롯한, 확실한 생약 제형의 제조를 가능하게 한다.
본원 전체에 걸쳐, 다양한 용어는 하기에 정의된 바와 같다:
방출 프로파일: 본원에 사용된 용어 "방출"은, 고정 용량 경구 제약 조합물이 유체와 접촉되도록 하고, 유체가 투여 형태 외부의 약물(들)을 투여 형태를 둘러싸고 있는 유체로 운반하는 과정을 지칭한다. 환자에서 제공된 투여 형태에 의해 나타나는 전달 속도 및 전달 지속시간의 조합은 그의 생체내 방출 프로파일로서 기재될 수 있다. 투여 형태의 방출 프로파일은 상이한 방출 속도 및 지속시간을 나타낼 수 있고, 연속적일 수 있다. 연속적 방출 프로파일은 1종 이상의 활성 성분이 일정 속도 또는 가변 속도로 연속적으로 방출되는 방출 프로파일을 포함한다.
상이한 방출 프로파일을 갖는 2종 이상의 성분이 하나의 투여 형태로 조합되는 경우, 생성된 2종 성분의 개별 방출 프로파일은 1종의 성분만을 갖는 투여 형태와 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 따라서, 2종의 성분은 서로의 방출 프로파일에 영향을 미쳐, 각각의 개별 성분에 대해 상이한 방출 프로파일을 가질 수 있다.
2종-성분 투여 형태는 서로 동일한 또는 상이한 2종 성분의 방출 프로파일을 나타낼 수 있다. 각각의 성분이 상이한 방출 프로파일을 갖는 2종-성분 투여 형태의 방출 프로파일은 "비동시적"으로서 기재될 수 있다. 이러한 방출 프로파일은, (1) 바람직하게는 성분 b)가 성분 a)보다 느린 속도로 방출되는 상이한 연속 방출 및 (2) 성분 a) 및 b) 중 하나, 바람직하게는 성분 b)가 연속적으로 방출되고, 시간 지연에 따라 성분 a) 및 b) 중 나머지, 바람직하게는 성분 a)가 연속적으로 방출되도록 변형되는 프로파일 둘 모두를 포함한다. 또한, 하나의 약물에 대한 2개의 방출 프로파일의 조합은, 예를 들어 약물 중 50％는 연속적이고, 동일한 약물 중 50％는 시간이 지연되어 연속적일 수 있다.
속방형: 본원의 목적을 위해, 속방형 제형은 특별한 제형 디자인 또는 제조 방법에 의해 의도적으로 변형되지 않은, 활성 물질(들)의 방출을 보이는 제형이다.
변형 방출: 본원의 목적을 위해, 변형 방출형 제형은 특별한 제형 디자인 또는 제조 방법에 의해 의도적으로 변형된, 활성 물질(들)의 방출을 보이는 제형이다. 이러한 변형 방출은 전형적으로 성분 중 하나 또는 둘 모두, 바람직하게는 성분 a)의 방출 시간을 지연시킴으로서 얻을 수 있다. 전형적으로 본 발명의 목적을 위해, 변형 방출은 5 시간에 걸친 방출, 예컨대 3 시간 또는 보다 짧은 시간에 걸친 방출을 지칭한다. 본원에 사용된 변형 방출은, 소정 시간에 걸친 2종 성분의 상이한 연속 방출, 또는 성분 중 하나, 바람직하게는 성분 a)가 시간차 후에만 방출되는 지연 방출 둘 모두를 포함하도록 한다. 이러한 변형 방출 형태는, 방출-변형 코팅, 예를 들어 확산 코팅을 약물 물질(들) 또는 약물 물질(들)을 함유하는 코어에 도포함으로써, 또는 약물 물질(들)을 포매하는 방출-변형 매트릭스를 생성함으로써 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시간 지연"은, 본 발명의 조성물을 포함하는 투여 형태의 투여와 그의 특정 성분으로부터의 활성 성분의 방출 사이의 시간 간격을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시간차"는 투여 형태 중의 하나의 성분으로부터의 활성 성분 방출과 투여 형태 중의 또다른 성분으로부터의 활성 성분 방출 사이의 시간을 지칭한다.
붕해: 본원에 사용된 용어 "붕해"는 고정 용량 경구 제약 조합물이 전형적으로 유체에 의해 별개의 입자로 분리되어 분산되는 과정을 지칭한다. 붕해는, 고체 경구 투여 형태가 불용성 코팅 또는 캡슐 껍질의 조각을 제외한 고체 경구 투여 형태의 임의의 잔류물 (존재하는 경우, 시험 장치의 스크린 상에 남아 있음)이 USP<701>에 따라 감지할 수 있는 단단한 코어를 갖지 않는 연성 덩어리의 상태인 경우에 달성된다. 붕해 특성을 측정하기 위한 유체는 물, 예컨대 수돗물 또는 탈이온수이다. 붕해 시간은 당업자에게 공지된 표준 방법으로 측정되며, 약전 USP <701> 및 EP 2.9.1 및 JP에 제시되어 있는 통일된 절차를 참고한다.
부식: 본원에 사용된 용어 "부식"은 고정 용량 경구 제약 조합물이 외부 환경 (예를 들어, 용해 매질, 체액 등)에 놓여지는 경우 닳거나, 줄어들거나 또는 변질될 수 있는 과정을 지칭한다. 붕해와 대조적으로, 고정 용량 경구 제약 조합물은 분리됨으로써 분산되지 않고, 대신 부식 과정이 진행됨에 따라 시간이 지날수록 점점 작아진다.
용해 속도: 본원에 사용된 용어 "용해"는 고체 물질 (여기에서는, 활성 성분)이 매질에서 분자 형태로 분산되는 과정을 지칭한다. 본 발명의 고정 용량 경구 제약 조합물의 활성 성분의 용해 속도는, 액체/고체 경계면, 온도 및 용매 조성의 표준화된 조건하에 단위 시간 당 용액에 있는 약물 물질의 양으로 정의된다. 용해 속도는 당업자에게 공지된 표준 방법으로 측정되며, 약전 USP <711> 및 EP 2.9.3 및 JP에 제시되어 있는 통일된 절차를 참고한다. 본 발명의 목적을 위해, 개별 활성 성분의 용해를 측정하기 위한 시험이 75 rpm (1분 당 회전수)에서 패들 교반 요소를 사용하여 pH 4.5에서 약전 USP <711>을 따라 수행된다. 용해 매질은 바람직하게는 완충액, 전형적으로 포스페이트 완충액, 특히 실시예 "용해 시험"에 기재된 바와 같은 것이다. 완충액의 몰 농도는 바람직하게는 0.1 M이다.
물리적으로 분리된: 본원에 정의된 용어 "물리적으로 분리된"은, 동일한 담체에서 서로 혼합되지 않지만 분리되도록 제형화된 성분 a) 및 d) 둘 모두를 함유하는 고정 용량 조합물 형태의 제약 조성물을 지칭한다. 하나의 투여 형태에서의 2종 성분 a) 및 d)의 이러한 물리적 분리는 당업계에 공지된 다양한 수단에 의해, 예를 들어 각각의 성분 a) 및 d)를 개별의 층 또는 껍질로 제형화하여, 예를 들어 이중층 제형 또는 건조-코팅된 (껍질 내 코어) 정제를 수득함으로써, 또는 성분 a) 및 성분 d)의 상이한 군의 입자를 각각 포함하는 미립자계 (복합 미립자)를 사용하여, 예를 들어 캡슐, 사쉐(sachet), 복합 미립자로 충전된 스틱팩(stickpack), 복합 미립자를 압축하여 수득된 정제, 및 복합 미립자를 압축하여 수득된 미니정제, 예컨대 과립 또는 비즈 (이들은 후속적으로 캡슐내로 충전될 수 있음)를 수득함으로써 달성될 수 있다. 물리적 분리의 또다른 형태는, 예를 들어 1) 성분 중 하나의 복합 미립자 및 2) 하나의 정제, 다수의 정제 또는 다른 성분의 복합 미립자를 압축하여 수득한 미니정제, 예컨대 과립 또는 비즈로 충전된 캡슐이다.
본원에 사용된 용어 "미립자"는 이들의 크기, 형태 또는 모폴로지와 관계없이 별개의 입자, 펠렛, 비즈 또는 과립의 존재를 특징으로 하는 물질의 상태를 지칭한다. 복수의 미립자가 존재하는 경우, 이들은 복합 미립자로서 지칭된다. 전형적으로 미립자는 약 3 mm 미만, 바람직하게는 약 1 ㎛ 내지 3 mm의 평균 크기를 갖는다. "평균 입도"는 미립자 중 50％ 이상이 주어진 대략적인 값 (중량 기준) 미만의 입도를 갖는 것을 의미한다. 입도는 당업자에게 널리 공지된 통상의 입도 측정 기술에 의해 측정된 질량 평균 입도를 기준으로 측정될 수 있다. 이러한 기술은 예를 들어, 침강장 흐름 분획법, 광자 상관 분석법, 광 산란 및 디스크 원심분리를 포함한다.
본원의 범주 내의 용어 "작은 정제"는 약 3 내지 5 mm의 전체 크기를 갖는 정제를 의미한다.
본원의 범주 내의 용어 "미니정제"는 이들의 비코팅 형태의, 대략 2 내지 30 mg, 예를 들어 대략 4 내지 9 mg, 예를 들어 대략 7 mg의 전체 중량을 갖는 작은 정제를 의미한다. 미니정제는 본원에 정의된 바와 같은 복합 미립자의 특정 형태이다. 이들은 보다 작은 다른 복합 미립자, 예컨대 과립 또는 비즈로부터의 제조를 비롯하여, 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 미니정제는 정제에 대해 당업자에게 공지된 임의의 형태, 예를 들어 약 1.25 내지 3 mm의 직경을 갖는 환형; 예를 들어, 볼록한 상부면 및 볼록한 하부면을 갖고, 예를 들어 서로 독립적으로 1 내지 3 mm인 실린더 직경 및 높이를 갖는 실린더형; 또는 예를 들어, 높이 및 직경이 대략적으로 동등하며 1.25 내지 3 mm인, 양면이 볼록한 미니정제를 가질 수 있다.
바람직하게는, 복합 미립자는 제어 방출 코팅을 갖는다. 구체적으로, 복합 미립자 성분 a) 및 성분 d)의 혼합물이 사용되는 경우, 각각의 복합 미립자는 상이한 제어 방출 프로파일을 제공하기 위해 상이한 제어 방출 코팅을 포함한다.
용어 "고정 용량 조합물"은 단일 투여 단위 (예를 들어, 정제 또는 캡슐)에 한정된 용량으로 존재하고 그 자체로 투여되는 2종의 약물 또는 활성 성분의 조합물을 지칭하고, 또한 본원에 사용된 "자유 용량 조합물"은 동시에 그러나 2개의 개별 투여 단위로서 투여되는 2종의 약물 또는 활성 성분의 조합물을 지칭한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 당뇨병성 심근증의 진행을 멈추거나 감소시키는, 또는 다르게는 상기 병태를 완전히 또는 부분적으로 치유하거나 완화시키는 작용을 하는 활성 성분 또는 활성제의 양을 지칭한다.
용어 "예방상 유효량"은 당뇨병성 심근증의 발병을 예방하는 활성 성분 또는 활성제의 양을 지칭한다.
용어 "온혈동물 또는 환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 이들로 한정되지는 않지만, 인간, 개, 고양이, 말, 돼지, 소, 원숭이, 토끼, 마우스 및 실험용 동물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
용어 "치료"는 질환, 병태 또는 장애를 예방하거나, 방지하거나 또는 진행을 지연시키는 목적을 위한, 바람직하게는 질환, 병태 또는 장애를 방지하는 목적을 위한 환자의 관리 및 보살핌을 의미하고, 특히 이는 또한 예방적 치료를 의미한다.
용어 "예방"/"예방하는"은 질환, 병태 또는 장애의 발생을 예방하기 위해 건강한 환자에게 약물, 예컨대 조합된 제제 또는 제약 조성물을 예방적으로 투여하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "진행의 지연"/"진행을 지연시키는"은 질환, 병태 또는 장애의 예비-단계에 있는 환자에게 약물, 예컨대 조합된 제제 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약물", "활성 물질", "활성 성분", "활성제"는 특히 본원에 명시된 바와 같은, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
복수의 형태가 화합물, 염, 제약 조성물, 질환, 장애 등을 위해 사용되는 경우에, 이는 하나 이상의 단일 화합물(들), 염(들), 제약 조성물(들), 질환(들), 장애(들) 등을 의미하는 것이어야 하고, 단수형 또는 부정 관사가 사용되는 경우에, 이는 복수형 또는 단수형 ("하나")을 포함하는 것이어야 한다.
본원에 사용된 용어 "다당류"는 당류 단위로 이루어진 중합체를 의미한다.
용어 "다당류"는 동종중합체, 당류 단량체와 그의 유도체의 공중합체를 포함하는 것으로서 정의되고, 이는 선형 당류 쇄, 비-선형 당류 쇄 및 가교-결합된 당류 쇄를 포함한다.
용어 "공중합체"는 2종 단량체의 공중합에 의해 수득된 공중합체, 3종의 단량체로부터 수득된 공중합체 ("삼원중합체"), 4종의 단량체로부터 수득된 공중합체 ("사원중합체") 등을 비롯하여, 1종 초과의 단량체로부터 유래한 중합체로서 정의된다. 용어 "공중합체"는 또한 랜덤 공중합체 및 교대 공중합체를 포함하는 것으로서 정의된다. 용어 "랜덤 공중합체"는 쇄의 임의의 특정 부위에서 특정 단량체 단위를 발견할 확률이 인접한 단위의 성질과 무관한 분자를 포함하는 공중합체로서 정의된다. 용어 "교대 공중합체"는 2종의 단량체 단위를 교대의 순서로 포함하는 분자를 포함하는 공중합체로서 정의된다.
본원에 사용된 용어 "동종다당류"는 단일 유형의 당류 단위로 이루어진 다당류를 의미한다. 이는 선형, 비-선형 및 가교-결합된 다당류, 특히 비-선형 및 가교-결합된 다당류를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 동종다당류는 당류 단위가 알파-글리코시드 결합, 또는 알파- 및 베타-글리코시드 결합 둘 모두를 통해 연결되어 있는 선형 다당류이다. 또다른 실시양태에서, 용어 동종다당류는 당류 단위가 글루코스가 아닌 선형 다당류이다.
본원에 사용된 용어 "이종다당류"는 모든 당류 단위가 동일한 유형은 아닌 다당류를 의미한다. 이는 선형, 비-선형 및 가교-결합된 이종다당류를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "당류 단위"는 하나의 당류 분자를 의미한다. 당류 단위는 다당류의 단량체 단위이다. 용어 "당류"는 탄수화물, 예컨대 글루코스, 프룩토스 또는 갈락토스 및 이들의 유도체, 예컨대 마누론산 또는 글루론산을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "선형 다당류"는 당류 단위가 분지 또는 쇄 사이의 브릿지 없이 쇄-유사 방식으로 배열된 다당류를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "가교-결합된 다당류"는 다당류 쇄를 연결하는 브릿지가 있는 다당류를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "비-선형 다당류" 또는 "분지형 다당류"는 하나 이상의 분지점, 예를 들어 1 내지 3개의 분지점을 갖는 당류 단위가 있는 다당류를 의미한다. 상기 용어는 하나 이상의 골격 및 하나 이상의 말단 분지를 포함하는 임의의 다당류를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "분지"는 하나 이상의 말단에서 분지형 당류 단위의 측면기에 공유결합으로 부착된 임의의 당류 단위 또는 선형 다당류를 포함한다.
용어 "인디고틴 레이크(LAKE) 12196" 또는 "인디고틴 레이크" 또는 "인디고틴 파블랙(farBlack)" 또는 "인디고틴"은, 예를 들어 유니바 엘티디(UNIVAR LTD)로부터 시판되고, 예를 들어 www.kremer-pigmente.com 및 http://www.foodadditivesworld.com/fdc-blue-no2-lake.html에 기재된 바와 같은 착색제, 안료제 또는 염료를 지칭한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 제1항에 정의된 바와 같이, 성분 a) 및 b) 이외에 제1항에 성분 c)로 정의된 바와 같은 충전재를 포함하는 것을 특징으로 한다. 이러한 특정 충전재의 사용은 놀랍게도 선행기술과 연관된 결점을 극복하고, 실시양태에서는,
- 적합한 물리적 및 약리학적 특성뿐만 아니라 통상의 장비를 사용하여 제약 조성물을 압축 정제, 특히 다층 정제, 예컨대 이중증 정제의 형태로 형성하는 적합성을 유지하면서, 성분 a)를 높은 양으로 로딩하는 것 (실시양태에서, 제약 조성물의 단위 용량 당 300mg 이상)
- 적합한 물리적 특성, 예컨대 파쇄도 및 경도 (실시양태에서, 200 내지 300 N 초과, 예컨대 350 N 이하와 같은 높은 경도)를 갖는 다층 정제, 특히 이중층 정제를 제조하는 것
- 용도에 바람직한 특성, 예컨대 붕해 시간 및 용해 프로파일을 유지하는 것
을 가능하게 한다.
본 발명에 따라 사용되는 충전재 c)는 제1항에서 확인되는 바와 같은 c1) 내지 c3)의 군 중에서 선택된다.
c3) 군의 탭 밀도는 특히 USP <616>에 의해 측정되는 바와 같은 확립된 표준법에 따라 측정된다. 특히, c3) 군의 탭 밀도는 0.5 내지 1.5, 예컨대 0.6 내지 1.2 g/cm3의 범위이다.
바람직한 실시양태는 하기와 같다:
c1): 만니톨 및 소르비톨, 가장 바람직하게는 만니톨
c2): 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 가장 바람직하게는 락토스
c3): 전분, 디칼슘 포스페이트.
만니톨 및 락토스가 특히 바람직하다. 오직 하나의 충전재 c)만이 본 발명의 제약 조성물에 존재하는 것이 더 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물의 성분 a) 내지 c)는 바람직하게는 제약 조성물의 총 중량을 기준으로,
20:1 내지 1:1, 특히 15:1 내지 2:1, 예컨대 8:1 내지 2:1, 특히 6:1 내지 3:1의 a):c) 중량비 (이러한 중량비는 성분 a)의 유리 염기를 기준으로 하고, 염이 사용되는 경우에는 그에 따라 중량비가 조정될 것임),
10:1 내지 1:10, 바람직하게는 5:1 내지 1:5, 보다 바람직하게는 4:1 내지 2:1의 b):c) 중량비
로 사용된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 성분 a)는 고정 용량 경구 제약 조합물의 총 중량을 기준으로 10 내지 45 중량％, 예컨대 10 내지 40 중량％, 하나의 실시양태에서는 15 내지 35 중량％, 예컨대 20 내지 30 중량％의 양으로 존재한다. 이러한 백분율은 성분 a)의 유리 염기를 기준으로 하고, 염이 사용되는 경우에는 그에 따라 백분율이 조정될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 성분 a)는 단위 고정 용량 경구 제약 조합물 당 75 내지 300 mg, 예컨대 150 내지 300 mg 범위, 특히 75, 150 또는 300 mg, 예컨대 150 또는 300 mg의 양으로 존재한다. 이러한 양은 성분 a)의 유리 염기를 기준으로 하고, 염이 사용되는 경우에는 그에 따라 양이 조정될 것이다.
또다른 실시양태에서, 성분 a)는 성분 a)를 포함하는 과립의 총 중량을 기준으로 40 중량％ 이상, 예컨대 50 중량％ 이상, 예컨대 60 중량％ 이상의 양으로 존재한다. 이러한 백분율은 성분 a)의 유리 염기를 기준으로 하고, 염이 사용되는 경우에는 그에 따라 백분율이 조정될 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명에 따른 다층 정제, 예컨대 이중층 정제에서, 성분 a)는 성분 a)를 포함하는 과립의 총 중량을 기준으로 40 내지 70 중량％, 예컨대 45 내지 65 중량％, 예컨대 50 내지 65 중량％의 양으로 존재한다. 이러한 백분율은 성분 a)의 유리 염기를 기준으로 하고, 염이 사용되는 경우에는 그에 따라 백분율이 조정될 것이다.
또한, 본 발명의 제약 조성물이 두 중량비 모두를 만족시키는 경우가 바람직하다. 즉, a):c) 및 b):c) 중량비가 상기 정의한 바와 같은 경우가 바람직하고, 두 중량비 모두가 상기 확인된 바와 같은 각각의 바람직한 범위 내에 있는 경우가 보다 바람직하다. 본 발명이 제2 활성 성분 d)를 포함하는, 성분 a)의 고정 조합물 형태의 제약 조성물 (하기에 정의한 바와 같은, 특히 다층 정제, 예컨대 이중층 정제임)에 관한 것인 경우, 상기 주어진 중량비는 성분 a)를 함유하는 고정 용량 조합물의 부분에 적용된다. 예를 들어, 제약 조성물이 이중층 정제의 형태로 존재하는 경우, 상기 주어진 중량비는 성분 a)를 함유하는 층과 관련된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 과립의 제조에 대해 공지된 방법을 변형하여 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제조하기 위한 특정 방법을 제공함으로써, 선행기술과 연관된 결점을 극복한다. 이러한 방법은 제14항에 정의되어 있고, 바람직한 실시양태는 제15항에 제공된다.
놀랍게도, 신규한 첨가제를 사용하지 않고 간단한 공정 변형에 의해 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 생약 생성물을 제공하는 것이 가능하여, 생성물 (특히 다층 정제, 예컨대 이중층 정제)의 제조 동안 어려움 없이 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 압축 정제, 고정 용량 조합물 및/또는 다층 정제, 예컨대 이중층 정제 (여기서, 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염은 보다 높은 로딩량, 예컨대 투여 단위 당 (유리 염기) 300 mg 이상 (염이 사용되는 경우에는 그에 따라 양이 조정될 것임)으로 함유되어 있음)의 제조가 가능하다는 것이 또한 밝혀졌다. 제14항 및 특히 제15항에 정의된 바와 같은, 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 생약 생성물의 제2 처리 단계를 사용하여, 상기에 확인된 바와 같은 생성물의 제조에 매우 유리한 특성을 갖는 생약 생성물을 제공한다. 최종 생성물의 제조 전에 제2 처리 단계의 사용으로 인해, 미분 함량은 감소되고/되거나, 벌크 및/또는 탭 밀도는 증가하고, 놀랍게도 이는 투여 형태의 물리적 또는 다른 특성을 손상시키지 않으면서, 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염의 보다 높은 로딩량을 갖는 제약 투여 형태를 대규모로 형성할 수 있다.
본 발명의 상기 확인된 측면에 관하여, 이중층 정제 및 제약 조성물에 대한 본원에 기재된 바와 같은 바람직한 실시양태가 상기 기재된 바와 같은 신규하고 새로운 방법에 대해 또한 적용된다는 것이 강조된다.
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 특히 고정 용량 조합물, 바람직하게는 성분 a)와 상이한 제2 활성 성분 d)를 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 고정 용량 경구 조합물을 고려한다. 예컨대, 고정 용량 조합물은 원하는 어떠한 방식으로 제형화될 수 있고, 다층 정제, 예컨대 이중층 정제가 특히 바람직하다. 이러한 고정 용량 조합물의 성분 b)는 필요에 따라 선택될 수 있지만, 바람직하게는 성분 d)는 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 이러한 고정 용량 조합물에서, 성분 d)는 적합한 조성물의 형태로, 즉 본원에 기재된 바와 같은 첨가제와 함께 존재할 수 있다. 그러나, 성분 d) 또는 고정 용량 조합물의 각 부분을 포함하는 조성물이 성분 a) 내지 c)를 포함하는 본 발명의 제약 조성물에 대해 본원에 정의된 바와 같은 충전재 c)를 포함하지 않는 것이 바람직하다.
하기에서, 본 발명은 성분 d)로서 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 다층 정제, 특히 이중층 정제와 관련하여 보다 상세히 기재될 것이다. 그러나, 이는 제한적인 것으로서 해석되어서는 안되고, 본원에 기재된 실시양태는 본 발명의 제약 조성물의 다른 실시양태뿐만 아니라 다른 고정 용량 조합물에도 유사하게 적용된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 성분 a)는 고정 용량 경구 제약 조합물의 총 중량을 기준으로 10 내지 45 중량％, 예컨대 10 내지 40 중량％, 하나의 실시양태에서는 15 내지 35 중량％, 예컨대 20 내지 30 중량％의 양으로 존재한다. 이러한 백분율은 성분 a)의 유리 염기를 기준으로 하고, 염이 사용되는 경우에는 그에 따라 백분율이 조정될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 성분 a)는 단위 고정 용량 경구 제약 조합물 당 75 내지 300 mg, 예컨대 150 내지 300 mg 범위, 특히 75, 150 또는 300 mg, 예컨대 150 또는 300 mg의 양으로 존재한다. 이러한 양은 성분 a)의 유리 염기를 기준으로 하고, 염이 사용되는 경우에는 그에 따라 양이 조정될 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 다층 정제, 예컨대 이중층 정제에서, 성분 a)는 성분 a)를 포함하는 층의 총 중량을 기준으로 40 중량％ 이상, 예컨대 50 중량％ 이상, 예컨대 60 중량％ 이상의 양으로 존재한다. 이러한 백분율은 성분 a)의 유리 염기를 기준으로 하고, 염이 사용되는 경우에는 그에 따라 백분율이 조정될 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명에 따른 다층 정제, 예컨대 이중층 정제에서, 성분 a)는 성분 a)를 포함하는 층의 총 중량을 기준으로 40 내지 70 중량％, 예컨대 45 내지 65 중량％, 예컨대 50 내지 65 중량％의 양으로 존재한다. 이러한 백분율은 성분 a)의 유리 염기를 기준으로 하고, 염이 사용되는 경우에는 그에 따라 백분율이 조정될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 성분 d)는 고정 용량 경구 제약 조합물의 총 중량을 기준으로 8 내지 45 중량％, 예컨대 15 내지 35 중량％, 특히 20 내지 30 중량％ 범위의 양으로 존재한다. 이러한 백분율은 성분 d)의 유리 산을 기준으로 하고, 염이 사용되는 경우에는 그에 따라 백분율이 조정될 것이다.
성분 d)가 단위 투여 형태 당 75 내지 350 mg, 예컨대 80 mg 내지 320 mg, 예컨대 160 내지 320 mg 범위, 특히 80, 160 또는 320 mg, 예컨대 160 또는 320 mg의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 양은 성분 d)의 유리 산을 기준으로 하고, 염이 사용되는 경우에는 그에 따라 양이 조정될 것이다.
하나의 실시양태에서, 300 mg의 a) 및/또는 320 mg의 d), 가장 바람직하게는 300/320 mg의 a)/d)를 사용하여 높은 약물 로딩을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 양은 성분 a)의 유리 염기 및 성분 d)의 유리 산을 기준으로 하고, 염이 사용되는 경우에는 그에 따라 양이 조정될 것이다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료될 병태의 진행을 멈추거나 감소시키는, 또는 다르게는 상기 병태를 완전히 또는 부분적으로 치유하거나 완화시키는 작용을 하는 활성 성분 또는 활성제의 양을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "약물", "활성 물질", 활성 성분", "활성제" 등은 달리 명시되지 않는 한, 성분 a) 및 d)를 지칭한다. 각각의 성분 a) 또는 d)는 "약물", "활성 물질", 활성 성분", "활성제" 등으로서 지칭될 수 있다.
상기 및 하기에서 용어 "알리스키렌"은 명확하게 정의되지 않는 한 그의 유리 염기 및 그의 염 (특히, 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 헤미-푸마레이트, 수소 술페이트, 오로테이트 또는 니트레이트, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트) 둘 모두로서 이해되어야 한다.
알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 특히 EP 678503 A (예를 들어, 실시예 83)에 기재된 바와 같이, 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
하기에서 용어 "발사르탄"은 명확하게 정의되지 않는 한 하기에 기재된 바와 같은 그의 유리 염기 및 그의 염 (특히, 그의 제약상 허용되는 염) 둘 모두로서 이해되어야 한다.
발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 바람직한 염 형태로는 산 부가염을 들 수 있다. 또한, 하나 이상의 산 기 (예를 들어, COOH 또는 5-테트라졸릴)를 갖는 화합물은 염기와의 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기와의 염으로는, 예를 들어 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염), 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민 (예를 들어, 에틸-, tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민), 또는 모노-, 디- 또는 트리히드록시 저급 알킬아민 (예를 들어, 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민)과의 염을 들 수 있다. 게다가, 상응하는 내부 염이 형성될 수 있다. 제약 용도로는 부적합하지만, 유리 화합물 I 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다. 보다 바람직한 염은, 예를 들어 무정형 형태의 모노-나트륨 염; 무정형 또는 결정성 형태, 특히 그의 수화물 형태의 발사르탄의 디-나트륨 염; 무정형 형태의 발사르탄의 모노-칼륨 염; 무정형 또는 결정성 형태, 특히 그의 수화물 형태의 발사르탄의 디-칼륨 염; 결정성 형태, 특히 그의 수화물 (주로, 사수화물) 형태의 발사르탄의 칼슘 염; 결정성 형태, 특히 그의 수화물 (주로, 육수화물) 형태의 발사르탄의 마그네슘 염; 결정성 형태, 특히 수화물 형태의 칼슘/마그네슘 혼합 염; 결정성 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 비스-디에틸암모늄 염; 결정성 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 비스-디프로필암모늄 염; 결정성 형태, 특히 그의 수화물 (주로, 반수화물) 형태의 발사르탄의 비스-디부틸암모늄 염; 무정형 형태의 발사르탄의 모노-L-아르기닌 염; 무정형 형태의 발사르탄의 비스-L-아르기닌 염; 무정형 형태의 발사르탄의 모노-L-라이신 염; 무정형 형태의 발사르탄의 비스-L-라이신 염으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 발사르탄은 유리 산으로서 사용된다.
본 발명에 따른 고정 용량 조합물은 원하는 특성, 예컨대 용해 프로파일을 보이도록 적절하게 선택될 필요가 있다. 전형적으로, 고정 용량 조합물은 고체 투여 형태이다.
본 발명의 고정 용량 경구 조합물은 바람직하게는 변형 방출 프로파일로 간주되는, 성분 a) 및 d) 둘 모두, 보다 바람직하게는 성분 a)의 방출 프로파일을 나타낸다. 본 발명의 고정 용량 경구 조합물은 바람직하게는 속방형 프로파일로 간주되는, 성분 d)의 방출 프로파일을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 고정 용량 경구 조합물의 2종의 활성 성분 a) 및 d)의 방출 프로파일은 비동시적이다. 하나의 실시양태에서, 두 성분 모두 비동시적 방출 프로파일로 연속적으로 방출되고, 성분 중 하나, 바람직하게는 성분 a)는 보다 느린 연속적 속도로 방출되도록 변형된다. 또다른 실시양태에서, 성분 중 하나, 바람직하게는 성분 a)는 시간 지연에 따라 방출되어, 성분 d)에 대한 성분 a)의 시간차가 생기도록 한다.
바람직하게는, 본 발명의 고정 용량 경구 제약 조합물은 성분 a) 및 d)가 물리적으로 분리되는 방법으로 설계된다. 고정 용량 경구 제약 조합물을 위한 전형적인 기술 및 제형화 원리는 다층 정제, 예컨대 이중층 정제를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 이중층 정제 형태의 고정 용량 경구 제약 조합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 이중층 정제는 하나의 층이 성분 a)를 함유하고, 다른 층이 성분 d)를 함유하는 것을 특징으로 한다. 두 층 모두 단일상으로 이루어질 수 있거나, 하나 또는 두 층 모두가 당업자에게 공지된 바와 같은 내부상 및 외부상을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 두 층 모두는 내부상 및 외부상을 포함한다.
이중층 정제는 당업계에 공지된 방법, 특히 성분 a) 또는 성분 d)를 함유하는 개별 정제의 제조에 대해 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 각각의 층은 습윤 또는 건조 과립화를 사용하여 제조될 수 있다. 습윤 과립화에 대한 예로는 수성 또는 유기 습윤 과립화, 특히 하기에 기재된 바와 같은 유기 습윤 과립화를 들 수 있다. 건조 과립화의 바람직한 예로는, 예를 들어 하기에 기재된 바와 같은 롤러 압착을 들 수 있다. 건조 과립화 방법은 용매의 사용을 피하고, 추가의 건조 단계를 방지하기 때문에 바람직하다. 본 발명의 이중층 정제에 대해, 개별 층이 동일하거나 또는 상이한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 하나의 층은 습윤 과립화에 의해 제조될 수 있고, 제2 층은 롤러 압착에 의해 제조될 수 있거나, 또는 가장 바람직하게는 두 층 모두가 롤러 압착을 사용하여 제조될 수 있다.
특히 본 발명에 따른 정제, 예컨대 다층 정제, 특히 이중층 정제 형태의 제약 조성물에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 첨가제로는, 제한 없이, 희석제 또는 충전재, 붕해제, 활택제, 윤활제, 결합제, 착색제 및 이들의 조합물을 들 수 있다. 제약상 허용되는 바람직한 첨가제로는 충전재 및 결합제를 들 수 있다. 고정 용량 경구 제약 조합물 중의 각각의 첨가제의 양은 당업계의 통상의 범위 내에서 달라질 수 있다.
적합한 충전재로는, 제한 없이, 미세결정성 셀룰로스 (예를 들어, 셀룰로스 MK GR), 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 이들의 조합물, 바람직하게는 미세결정성 셀룰로스, 예를 들어, 등록 상표 아비셀(AVICEL), 필트락(FILTRAK), 헤웨텐(HEWETEN) 또는 파마셀(PHARMACEL) 하에 이용가능한 제품을 들 수 있다. 충전재가 성분 a)를 함유하는 층에 존재하는 경우, 이는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 이중층 정제의 약 1 중량％ 내지 약 30 중량％, 바람직하게는 약 2 중량％ 내지 약 20 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 충전재가 성분 d)를 함유하는 층에 존재하는 경우, 이는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 이중층 정제의 약 1 중량％ 내지 약 40 중량％, 바람직하게는 약 10 중량％ 내지 약 25 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 두 층 모두 충전재를 함유한다.
적합한 결합제로는, 제한 없이, 둘 다 바람직하게는 중간 점도 내지 높은 점도를 갖는, 예를 들어 점도 등급 3 또는 6 cps의 폴리비닐피롤리돈 (PVP) (예를 들어, PVP K 30 또는 PVP90F), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예를 들어, PEG 4000, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스), 예비젤라틴화된 전분 및 이들의 조합물을 들 수 있다. 가장 바람직한 결합제는 PVP K 30 또는 PVP90F이다. 성분 a)를 함유하는 롤러 압착 층은 바람직하게는 내부상에 결합제를 함유하고, 성분 a)를 함유하는 습윤-과립화된 층은 바람직하게는 내부상 및 외부상에 결합제를 함유한다. 결합제가 성분 a)를 함유하는 층에 존재하는 경우, 이는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 이중층 정제의 약 0.1 중량％ 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 0.5 중량％ 내지 약 15 중량％, 예컨대 0.7 중량％ 내지 10 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 결합제가 성분 d)를 함유하는 층에 존재하는 경우, 이는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 이중층 정제의 약 0.1 중량％ 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 0.2 중량％ 내지 약 10 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다.
적합한 윤활제로는, 제한 없이, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 또는 칼슘 실리케이트, 스테아르산, 쿠티나, PEG 4000-8000, 활석 및 이들의 조합물, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트를 들 수 있다. 윤활제가 성분 a)를 함유하는 층에 존재하는 경우, 이는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 이중층 정제의 약 0.1 중량％ 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.5 중량％ 내지 약 3 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 윤활제가 성분 d)를 함유하는 층에 존재하는 경우, 이는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 이중층 정제의 약 0.1 중량％ 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.5 중량％ 내지 약 3 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는 두 층 모두 윤활제를 함유하고, 각 경우에 바람직하게는 외부상 및 내부상 둘 모두에 윤활제를 함유한다.
적합한 붕해제로는, 제한 없이, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (CMC-Na), 가교결합된 PVP (예를 들어, 크로스포비돈(CROSPOVIDONE), 폴리플라스돈(POLYPLASDONE) 또는 콜리돈(KOLLIDON) XL), 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 구아검, 가장 바람직하게는 가교결합된 PVP (크로스포비돈), 가교결합된 CMC (Ac-Di-Sol), 카르복시메틸전분-Na (피리모젤(PlRIMOJEL) 및 엑스플로탭(EXPLOTAB))을 들 수 있다. 가장 바람직한 붕해제는 가교결합된 PVP, 바람직하게는 PVPPXL이다. 붕해제가 성분 a)를 함유하는 층에 존재하는 경우, 이는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 이중층 정제의 약 0.5 중량％ 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 1 중량％ 내지 약 3 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 붕해제가 성분 d)를 함유하는 층에 존재하는 경우, 이는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 이중층 정제의 약 1 중량％ 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 2 중량％ 내지 약 12 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 붕해제는 성분 a)를 함유하는 층, 특히 성분 a)를 함유하는 롤러 압착 층에 존재하지 않는다. 성분 a)를 함유하는 습윤 과립화된 층은 붕해제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 성분 d)를 함유하는 층은 붕해제를 포함한다.
적합한 활택제로는, 제한 없이, 콜로이드성 이산화규소 (예를 들어, 에어로실(Aerosil) 200), 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로스, 전분, 활석 및 이들의 조합물을 들 수 있다. 활택제가 성분 a)를 함유하는 층에 존재하는 경우, 이는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 이중층 정제의 약 00.05 중량％ 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.1 중량％ 내지 약 1 중량％ 범위의 양으로 존재할 수 있다. 붕해제가 성분 d)를 함유하는 층에 존재하는 경우, 이는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 이중층 정제의 약 0.05 중량％ 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.1 중량％ 내지 약 1 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 제1 실시양태의 고정 용량 경구 제약 조합물은 낮은 파쇄도를 갖는 이중층 정제 고정 용량 경구 제약 조합물이다. 바람직하게는 파쇄도는 0.8％ 이하이다. 파쇄도는 당업자에게 공지된 표준 방법으로 측정되며, 약전 USP <1216> 및 EP 2.9.7 및 JP에 제시되어 있는 통일된 절차를 참고한다.
본 발명의 제1 실시양태의 고정 용량 경구 제약 조합물은 적합한 경도 (경도를 측정하는 방법은 제공되어야 함) (예를 들어, 이중층 형태에 대해 약 200 N 내지 약 350 N 범위의 평균 경도)를 갖는 이중층 정제 고정 용량 경구 제약 조합물이다. 이러한 평균 경도는 임의의 필름 코팅을 고정 용량 경구 제약 조합물 상으로 도포하기 전에 측정된다. 상기와 관련하여, 본 발명의 바람직한 실시양태는 필름-코팅된 고정 용량 경구 제약 조합물에 관한 것이다. 적합한 필름 코팅은 공지되어 있고, 시판되거나 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 전형적으로, 필름 코팅 물질은 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 활석 및 착색제와 같은 물질을 포함하는 중합체 필름 코팅 물질이다. 전형적으로, 필름 코팅 물질은 필름-코팅된 정제의 약 1 중량％ 내지 약 6 중량％ 범위의 필름 코팅을 제공할 수 있는 양으로 도포된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 본 발명에 따른 이중층 정제의 제조 방법이다. 성분 a)를 함유하는 하나의 층 및 성분 d)를 함유하는 하나의 층을 포함하는 이중층 정제는, (1) 성분 a) 및 제약상 허용되는 첨가제를 임의로 과립화 액체의 존재하에 과립화하여 알리스키렌 과립을 형성하는 단계; (2) 성분 d) 및 제약상 허용되는 첨가제를 과립화하여 발사르탄 과립을 형성하는 단계; (3) 생성된 각각의 과립을 임의로 건조시키는 단계; (4) 체로 거르는 단계; (5) 각각의 과립을 외부상 부형제와 임의로 혼합하는 단계; 및 (6) 발사르탄 과립 및 알리스키렌 과립을 함께 압축하여, 이중층 정제를 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 성분 a) 및 d) 및 제약상 허용되는 첨가제에 관한 세부사항, 즉 원료, 양 등은 상기 제시된 바와 같다.
상기 방법의 제1 단계에서, 성분 a)는 임의로 과립화 액체의 존재하에 제약상 허용되는 첨가제와 함께 과립화되어 알리스키렌 과립을 형성한다. 과립화 액체는 과립화 당업계에 널리 공지된 임의의 액체 또는 액체 혼합물, 예컨대 에탄올,에탄올과 물의 혼합물, 에탄올, 물 및 이소프로판올의 혼합물일 수 있고, 상기 혼합물은 본원에 기재된 바와 같은 결합제를 함유할 수 있다. 그 다음, 상기 방법은 유기 습윤 과립화로서 지칭된다. 에탄올과 물의 바람직한 혼합물의 범위는 약 50/50 내지 약 99/1 (w/w ％)이고, 가장 바람직하게는 약 94/6 (w/w ％)이다. 에탄올, 물 및 이소프로판올의 바람직한 혼합물의 범위는 약 45/45/5 내지 약 98/1/1 (w/w/w ％), 가장 바람직하게는 약 88.5/5.5/6.0 내지 약 91.5/4.5/4.0 (w/w/w ％)이다. 바람직한 실시양태에서, 과립화는 결합제와 추가 에탄올의 에탄올성 용액에 의해 영향을 받는다. 알리스키렌 과립화는 임의의 적합한 수단에 의해 수행될 수 있다. 알리스키렌 과립화는 전형적으로, (1) 성분 a) 및 제약상 허용되는 첨가제를 과립화 액체의 존재하에 블렌딩하여 블렌딩된 물질을 형성하는 단계; (2) 블렌딩된 물질을 건조시키는 단계; (3) 블렌딩된 물질을 체로 거르는 단계; 및 (4) 체로 거른 물질을 스크리닝하여 적절한 알리스키렌 과립 분획물을 단리시키는 단계를 포함하는 방법 (습윤 과립화)을 사용하여 수행된다. 별법으로, 알리스키렌 과립화는 (1) 성분 a) 및 제약상 허용되는 첨가제를 블렌딩하여 블렌딩된 물질을 형성하는 단계; (2) 블렌딩된 물질을 체로 거르는 단계; (3) 체로 거른 물질을 블렌딩하여 최종 블렌드 물질을 형성하는 단계; (4) 최종 블렌드 물질을 압착하여 압착된 물질을 형성하는 단계; (5) 압착된 물질을 분쇄하여 분쇄된 물질을 형성하는 단계; 및 (6) 분쇄된 물질을 블렌딩하여 알리스키렌 과립을 형성하는 단계를 포함하는 또다른 방법 (건조 과립화)을 사용하여 수행된다.
당업계에서 이용되는 다수의 공지된 과립화 방법, 건조 체가름(sieving) 방법, 혼합 방법, 예를 들어 유동층 내 분사 과립화 방법, 고-전단 믹서 내 습윤 과립화 방법, 용융 과립화 방법, 유동층 건조기 내 건조 방법, 자유-낙하 또는 텀블 블렌더 내 혼합 방법, 단일-펀치 또는 회전 정제 프레스 상에서 정제로의 압축 방법에 주목한다. 블렌딩 단계는 임의의 적합한 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 전형적으로 성분 a) 및 제약상 허용되는 첨가제는 적합한 용기, 예컨대 확산 블렌더 또는 확산 믹서로 신속히 처리된다. 건조 단계는, 예를 들어 임의의 적합한 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 체가름 단계는 임의의 적합한 수단을 사용하여, 예를 들어 진동식 체를 사용하여 수행될 수 있다. 스크리닝 단계는 임의의 적합한 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 압착 단계는 임의의 적합한 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 전형적으로 압착은 약 20 kN 내지 약 60 kN 범위, 바람직하게는 약 35 kN의 압착력을 갖는 롤러 압착기를 사용하여 수행된다. 압착은 또한 블렌딩된 분말을 큰 정제로 슬러깅한 후, 크기를 감소시킴으로써 수행될 수 있다. 분쇄 단계는 임의의 적합한 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 전형적으로 압착된 물질은 스크리닝 분쇄기를 통해 분쇄된다. 바람직하게는, 분쇄된 물질은 대체로 확산 블렌더 내에서 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 윤활제와 블렌딩된다.
상기 방법의 제2 단계에서, 성분 d)는 제약상 허용되는 첨가제와 과립화되어 발사르탄 과립을 형성한다. 발사르탄 과립화는 임의의 적합한 수단에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 발사르탄 과립화는 (1) 성분 d) 및 제약상 허용되는 첨가제를 블렌딩하여 블렌딩된 물질을 형성하는 단계; (2) 블렌딩된 물질을 체로 거르는 단계; (3) 체로 거른 물질을 블렌딩하여 최종 블렌드 물질을 형성하는 단계; (4) 최종 블렌드 물질을 압착하여 압착된 물질을 형성하는 단계; (5) 압착된 물질을 분쇄하여 분쇄된 물질을 수득하는 단계; 및 (6) 분쇄된 물질을 블렌딩하여 발사르탄 과립을 형성하는 단계에 의해 수행된다.
블렌딩 단계 (1 및 3)은 임의의 적합한 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 전형적으로 성분 d) 및 제약상 허용되는 첨가제는 적합한 용기, 예컨대 확산 블렌더 또는 확산 혼합기로 신속하게 처리된다. 체가름 단계 (2)는 상기에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 압착 단계 (4)는 임의의 적합한 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 전형적으로 성분 b)에 대한 압착은 약 20 kN 내지 약 60 kN 범위, 바람직하게는 약 35 kN의 압착력을 갖는 롤러 압착기를 사용하여 수행된다. 압착은 또한 블렌딩된 분말을 큰 정제로 슬러깅한 후, 크기를 감소시킴으로써 수행될 수 있다. 분쇄 단계 (5)는 임의의 적합한 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 전형적으로 압착된 물질은 스크리닝 분쇄기를 통해 분쇄된다. 블렌딩 단계 (6)은 임의의 적합한 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는 분쇄된 물질은 대체로 확산 블렌더 내에서 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 윤활제와 블렌딩된다.
상기 방법의 추가 단계에서, 제약상 허용되는 첨가제는 발사르탄 과립 및/또는 알리스키렌 과립에 첨가될 수 있다. 이는 외부상에 첨가되는 첨가제로서 기재된다. 각각의 알리스키렌 및 발사르탄 과립은 내부상으로 지칭된다. 첨가제는 과립 (내부상)에 부분적으로 그리고 외부상에 부분적으로 분산될 수 있고, 이는 기재된 발명에서 바람직한 경우이다. 충전재, 윤활제 및 활택제 (존재하는 경우), 보다 바람직하게는 윤활제는 내부상에 부분적으로 그리고 외부상에 부분적으로 분산될 수 있고, 결합제 (존재하는 경우)는 바람직하게는 내부상의 일부분이다.
상기 방법의 최종 단계에서, 발사르탄 과립 (첨가제를 포함함) 및 알리스키렌 과립 (첨가제를 포함함)은 함께 압축되어 이중층 정제를 형성한다. 압축은 임의의 적합한 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 전형적으로 압축은 이중층 회전 정제 프레스를 사용하여 수행된다. 전형적인 압축력의 범위는 약 5 kN 내지 약 35 kN이다. 바람직하게는, 성분 d)를 함유하는 층은 예비-압축되고, 성분 a)를 함유하는 층은 생성된 예비-압축된 층에 첨가되고, 이어서 두 층 모두 압축된다.
임의로, 상기 방법은 이중층 정제를 필름 코팅하는 단계를 포함한다. 필름코팅 물질과 관련된 세부사항, 즉 성분, 양 등은 상기에 기재된 바와 같다. 필름 코팅은 임의의 적합한 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 필름 코팅은 공지되어 있고, 시판되거나 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 전형적으로 필름 코팅 물질은 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 활석 및 착색제와 같은 물질을 포함하는 중합체 코팅 물질이다. 전형적으로, 필름 코팅 물질은 필름-코팅된 정제의 약 1 중량％ 내지 약 6 중량％ 범위의 필름 코팅을 제공할 수 있는 양으로 도포된다.
본 발명에 따라 생성된 제형은 하기의 이점을 나타낸다:
ㆍ 비교적 높은 약물 로딩량이 용이하게 달성될 수 있고;
ㆍ 충분한 경도, 파쇄에 대한 내성, 붕해 시간 등을 갖는 고정 용량 경구 제약 조합물의 제형화가 가능하고;
ㆍ 확실한 제조 공정이 달성되고;
ㆍ 재현가능한 성능으로 귀결되는 제형화 및 공정의 스케일-업(Scale-up)이 달성되고;
ㆍ 합리적인 저장 수명을 얻기 위한 충분한 안정성이 달성된다.
본 발명은 또한 상기 본원에 기재된 바와 같은 고정 용량 경구 제약 조합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 고정 용량 경구 제약 조합물은, 적절한 양의 상기 본원에 정의된 바와 같은 성분들을 후처리하여 단위 고정 용량 경구 제약 조합물을 형성함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물뿐만 아니라 고정 용량 (경구) 조합물은 수축기 또는 이완기 또는 둘 모두의 혈압을 낮추는 데 유용하다. 본 발명이 유용한 병태로는, 제한 없이, 고혈압 (악성, 본태성, 신-혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 다른 속발성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 기능 장애 (예컨대, 알츠하이머병) 및 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전을 들 수 있다.
본 발명은 또한, 고혈압 (악성, 본태성, 신-혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 다른 속발성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 기능 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료를 필요로 하는 인간 환자를 비롯한 동물에게 본 발명에 따른 치료적으로 유효한 제약 조성물 또는 고정 용량 (경구) 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 고혈압 (악성, 본태성, 신-혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 다른 속발성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 기능 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료용 의약 제조를 위한, 본 발명에 따른 제약 조성물 또는 고정 용량 (경구) 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 고정 용량 경구 제약 조합물을 포함하는, 고혈압 (악성, 본태성, 신-혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 다른 속발성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 기능 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
궁극적으로, 투여될 활성제 및 특정 제형의 정확한 용량은 여러 요인, 예를 들어 치료될 병태, 목적하는 치료 기간 및 활성제의 방출 속도에 좌우된다. 예를 들어, 요구되는 활성제의 양 및 그의 방출 속도는 혈장 중 특정 활성제의 농도가 치료 효과를 위해 허용가능한 수준으로 얼마나 오래 유지되는지를 결정하는 공지된 시험관내 또는 생체내 기술에 기초하여 결정될 수 있다.
상기 기재는 그의 바람직한 실시양태를 포함하여 본 발명을 충분히 개시하고 있다. 본원에 명확하게 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 특허청구범위의 범주에 속한다. 추가의 부연설명 없이, 당업자는 전술한 기재를 이용하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 예시로서 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
실시예 1:
이중층 정제 제형
알리스키렌 및 발사르탄 정제의 조성 (mg/단위)
롤러-압착된 알리스키렌 층을 제조하기 위해서 본원에 기재된 바와 같이, 알리스키렌 층의 성분을 혼합, 과립화하고, 임의로 압축하였다. 발사르탄 층의 성분을 본원에 기재된 바와 같이 혼합, 과립화하고, 압축하였다. 모든 이중층 변형에 대해, 발사르탄 층을 편심의 정제 프레스 내로 충전하고, <2.5 kN의 압축력으로 압축하였다. 알리스키렌 층을 발사르탄 층의 상부에 첨가한 다음, 정제 코어를 5 내지 40 kN으로 압축하여 이중층 정제 코어를 수득하였다.
Figure pct00002
실시예 2:
이중층 정제 제형
Figure pct00003
실시예 3:
이중층 정제 제형
Figure pct00004
실시예 4:
이중층 정제 제형
Figure pct00005
실시예 5:
이중층 정제 제형
Figure pct00006
실시예 6:
용해 시험
본 발명에 따른 제형의 용해 특성을 하기와 같이 확인하였다.
조립체는 유리 또는 다른 비활성의 투명 물질로 제조된 차폐형 용기, 모터, 및 블레이드 및 샤프트로부터 형성된, 교반 요소로서의 패들로 이루어진다. 용기를 임의의 용이한 크기를 갖는 적합한 수조에 부분적으로 침지시키거나 가열 재킷에 두었다. 수조 또는 가열 재킷은 시험 동안 용기 내 온도를 37 ± 0.5℃로 유지하고, 수조의 유체가 일정하고 원활하게 움직이도록 유지하였다.
조립체가 놓인 환경을 비롯한 조립체의 어떠한 부분도, 원활하게 회전하는 교반 요소에 기인하지 않는 유의한 운동, 교반 또는 진동에 기여하지 않는다. 시험 동안 시료 및 교반 요소의 관찰을 가능하게 하는 장치는 160 mm 내지 210 mm의 높이 및 98 mm 내지 106 mm의 내부 직경의 치수 및 용량을 갖는다. 장치의 측면을 상부에서 플랜지화하였다. 장착된 덮개는 증발을 지연시키는 데 사용될 수 있다. 샤프트의 축이 용기의 수직 축으로부터의 임의의 지점에서 2 mm를 초과하지 않고 유의한 흔들림 없이 원활하게 회전하도록 샤프트를 위치시켰다. 블레이드의 수직 중앙선을 샤프트의 축으로 통과시켜 블레이드의 바닥이 샤프트의 바닥과 같은 높이가 되도록 하였다. 패들의 디자인은 USP <711>, 도 2에 보여지는 바와 같다. 블레이드와 용기의 내부 바닥 사이의 거리를 시험 동안 25 ± 2 mm로 유지하였다. 금속성의 또는 적합하게는 비활성의 단단한 블레이드 및 샤프트는 단일물을 구성한다. 2개 부분으로 이루어진 적합한 분리형 디자인을 이용하여 조립체가 시험 동안 견고하게 연동된 채로 유지되게 하였다. 패들 블레이드 및 샤프트를 적합한 비활성의 코팅으로 코팅할 수 있다. 투여 단위가 용기의 바닥으로 가라앉은 후 블레이드의 회전이 시작된다. 와이어 나선의 수 바퀴를 초과하지 않는, 비반응성 물질의 작고 흩어진 조각은, 또한 부동하는 투여 단위에 부착될 수 있다. 검증된 다른 싱커(sinker) 장치가 사용될 수 있다.
pH 4.5 ± 0.05로 조정된 1 리터의 완충 수용액 (13.61 g의 칼륨 수소 포스페이트를 750 mL의 탈이온수 중에 용해시키고, 탈이온수로 1L로 희석시켜 얻은 0.1 M 포스페이트 완충액; 이후부터 "용해 매질"로서 지칭됨)을 장치의 용기에 두고, 장치를 조립하고, 용해 매질을 37 ± 0.5℃로 평형화시키고, 온도계를 제거하였다. 투여-형태 단위의 표면으로부터 기포가 생기지 않도록 주의하며 1종의 투여 형태 (예를 들어, 정제 또는 캡슐)를 장치 상에 두고, 장치를 75 ± 3 rpm의 속도로 즉시 작동시켰다.
명시된 시간 간격 (예를 들어, 10, 20, 30, 45, 60, 90 및 120 분) 내에, 또는 언급된 각각의 시간에, 용해 매질의 표면과 회전하는 블레이드 상부 사이의 중간 구역 (용기 벽으로부터 1 cm 이상임)으로부터 시료(≥ 1 ml)를 빼내었다. [유의- 분석을 위해 빼낸 분취량을 37℃에서 동일한 부피의 새로운 용해 매질로 대체하거나, 또는 매질의 대체가 반드시 필수적인 것은 아닌 것으로 나타날 수 있는 경우, 부피 변화는 계산치에서 정정한다. 용기는 시험 기간 동안 차폐된 상태로 유지되고, 적합한 횟수의 시험하에 혼합물의 온도를 확인하였다.]. 시료를 적합한 필터, 예를 들어 0.45 ㎛ PVDF 필터 (밀리포어(Millipore))를 통해 여과시키고, 초기 여과액 수 ml (2 내지 3 ml)를 폐기하였다. HPLC 또는 UV 검출에 의해 분석을 수행하였다. 시험을 추가의 투여 형태 단위로 적어도 6회 반복하였다.
본 발명에 따라 제조된 이중층 정제의 예는 모두 하기 표에 제시된 바와 같은 적합한 용해 성질을 갖는다.
Figure pct00007
실시예 7:
자유 조합물 및 고정-용량 조합물의 생물학적 동등성
알리스키렌/발사르탄 300/320 mg 정제의 고정 조합물 및 알리스키렌 300 mg 및 발사르탄 320 mg의 자유 조합물의 생물학적 동등성을 측정하기 위한 라벨 공개의, 랜덤, 2종-처리, 크로스오버, 단일-용량 연구를 78명의 건강한 대상체에서 수행하였다. 300/320 mg 알리스키렌/발사르탄의 고정 조합물 정제는 300 mg 알리스키렌 및 2 x 160 mg 발사르탄 캡슐의 자유 조합물에 생물학적으로 동등하였다. 알리스키렌 및 발사르탄 둘 모두의 AUC/Cmax에 대한 기하 평균 비율의 90％ 신뢰 구간은 0.80 내지 1.25의 생물학적 동등성 한계 내에 포함되었고, 이는 시험 제형이 기준 제형과 생물학적으로 동등하다는 것을 나타낸다. 300/320 mg 알리스키렌/발사르탄 정제의 고정 조합물로부터의 알리스키렌 및 발사르탄의 흡수 속도 및 흡수 정도는 1개의 300 mg 알리스키렌 정제 및 2개의 160 mg 발사르탄 캡슐의 자유 조합물로부터의 흡수 속도 및 흡수 정도와 유사하였다. 자유 조합물 및 고정 조합물 둘 모두 안전하고, 내약성이 좋았다.
각각의 대상체로부터 수집한 혈액에서 약물동력학적 측정을 수행하였다. 동일한 혈장 샘플에서 알리스키렌 및 발사르탄을 검출하기 위해, 조합된 LC/MS/MS 방법을 사용하였다. 알리스키렌에 대한 최저 정량 한계는 0.5 ng/ml였고, 발사르탄에 대한 최저 정량 한계는 5.0 ng/ml였다. 비-구획 방법을 이용하여, 혈장에서 PK 파라미터를 측정하였다.
알리스키렌 및 발사르탄의 로그-변환된 AUC0 - tlast, AUC0 - inf 및 Cmax 측정값을 선형 혼합 효과 모델을 이용하여 개별적으로 분석하였다. 알리스키렌 및 발사르탄은 하기의 약물동력학적 방법으로 측정되었다.
AUC0 - tlast: 0 시간부터 tlast 시간 (여기서, tlast는 측정가능한 농도를 갖는 마지막 시점임)까지의 농도-시간 곡선 하의 면적 (ng 시간/ml).
AUC0 - inf: 0 시간부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적 (ng 시간/ml).
Cmax: 최대 (정점) 혈장 농도 (ng/ml).
Tmax: 정점 또는 최대 농도에 도달하는 시간 (시간).
T1 /2: 반대수 농도-시간 곡선의 말단 기울기 (□z)와 연관된 제거 반감기 (시간).
PK 파라미터의 통계 분석
하기 표의 데이터는 AUC 및 Cmax가 알리스키렌 및 발사르탄 둘 모두에 대해 0.8 내지 1.25의 동등 한계 내에 포함된다는 것을 보인다. 이는 300/320 mg 알리스키렌/발사르탄 정제의 고정 조합물이 1개의 300 mg 알리스키렌 정제 및 2개의 160 mg 발사르탄 캡슐의 자유 조합물에 생물학적으로 동등하다는 것을 증명한다.
Figure pct00008
알리스키렌의 AUC0 - tlast, AUC0 - inf 및 Cmax에 대한 대상체내 변이 계수 (CV)는 각각 33.98％, 33.19％ 및 51.90％였고, 발사르탄의 AUC0 - tlast, AUC0 - inf 및 Cmax에 대한 대상체내 CV는 각각 28.56％, 28.33％ 및 40.37％였다.
알리스키렌 PK: 발사르탄을 포함하는 자유 조합물 및 고정 용량 조합물
알리스키렌의 평균 혈장 농도-시간 프로파일은 1개의 알리스키렌 300 mg 정제 및 2개의 160 mg 발사르탄 캡슐의 자유 조합물을 하기와 같이 투여하여 얻은 것과 비교하여, 하기의 300/320 mg 알리스키렌/발사르탄 고정 조합물 정제의 단일 경구 투여와 유사하였다. AUC0 - tlast 및 Cmax에 대한 기하 평균 비율 (90％ CI)은 각각 0.99 (0.91 내지 1.08) 및 0.97 (0.85 내지 1.10)이었다. 두 처리 모두에서 AUC 및 Cmax와 연관된 대상체간 변산도 (％ CV)는 유사하였다. 평균 반감기 및 중앙 Tmax 또한 처리 간에 유사하였다.
Figure pct00009
발사르탄 PK: 알리스키렌을 포함하는 자유 조합물 및 고정 용량 조합물
알리스키렌의 평균 혈장 농도-시간 프로파일은 1개의 알리스키렌 300 mg 정제 및 2개의 160 mg 발사르탄 캡슐의 자유 조합물을 하기와 같이 투여하여 얻은 것과 비교하여, 하기의 300/320 mg 알리스키렌/발사르탄 고정 조합물 정제의 단일 경구 투여와 유사하였다. AUC0 - tlast 및 Cmax에 대한 기하 평균 비율 (90％ CI)은 각각 1.09 (1.01 내지 1.17) 및 1.09 (0.98 내지 1.20)였다. 두 처리 모두에서 AUC 및 Cmax와 연관된 대상체내 변산도 (％ CV)는 유사하였다. 평균 반감기 및 중앙 Tmax 또한 처리 간에 유사하였다.
Figure pct00010

Claims (15)

  1. a) 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    b) 충전재, 및
    c) 충전재 b)와 상이하며,
    c1) 알디톨;
    c2) 단당류, 이당류, 삼당류 및 다당류; 및
    c3) 0.5 내지 1.5 g/cm3 범위의 탭 밀도를 갖는 충전재로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상, 예를 들어 1 내지 3종의 충전재
    를 포함하되, 단 인디고틴 레이크(Indigotin lake)가 조성물에 포함되는 경우, 이는 단위 용량 당 0.13, 0.2, 0.25 또는 0.5 mg의 양이 아닌 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 충전재 c)가 만니톨 및 소르비톨로부터 선택되는 알디톨인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 충전재 c)가 단당류 또는 이당류이며, 바람직하게는 락토스, 수크로스 및 덱스트로스로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 충전재 c)가 화합물 c3)의 군, 바람직하게는 전분 또는 디칼슘 포스페이트로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태인 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 함유하는 하나의 층, 및 성분 a)와 상이한 제약 활성 성분 d)를 포함하는 제2 층을 포함하는, 이중층 정제 형태의 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 성분 a)와 상이한 제약 활성 성분 d)가 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 a) 및 c)가 조성물의 총 중량을 기준으로 15:1 내지 2:1, 바람직하게는 8:1 내지 2:1, 보다 바람직하게는 6:1 내지 3:1의 중량비로 존재하는 것인 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 b) 및 c)가 조성물의 총 중량을 기준으로 5:1 내지 1:5, 바람직하게는 4:1 내지 1:2의 중량비로 존재하는 것인 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 300 mg 이상의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  11. 성분 a)가 성분 a)를 포함하는 과립의 총 중량을 기준으로 40 내지 70 중량％의 양으로 존재하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 고정 용량 경구 제약 조합물.
  12. 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 기능 장애, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전, 특히 고혈압의 치료를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 용도.
  13. (1) 성분 a) 내지 c) 및 제약상 허용되는 첨가제를 임의로 과립화 액체의 존재하에 과립화하여 알리스키렌 과립을 형성하는 단계; (2) 성분 d) 및 제약상 허용되는 첨가제를 과립화하여 발사르탄 과립을 형성하는 단계; (3) 생성된 각각의 과립을 임의로 건조시키는 단계; (4) 체로 거르는 단계; (5) 각각의 과립을 외부상 부형제와 임의로 혼합하는 단계; 및 (6) 발사르탄 과립 및 알리스키렌 과립을 함께 압축하여 이중층 정제를 형성하는 단계를 포함하는, 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  14. (1) 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 첨가제를 임의로 과립화 액체의 존재하에 과립화하여 알리스키렌 과립을 형성하는 단계; (2) 단계 (1)의 생성물을 추가로 처리하여 벌크 및/또는 탭 밀도를 증가시키고/시키거나 미분 함량을 감소시키는 단계, 및 제약 투여 형태, 예컨대 압축 정제 또는 이중층 정제의 하나의 층을 제조하기 위해 단계 (2)의 생성물을 사용하는 단계를 포함하는, 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 단계 (1)에서의 과립화 방법이 용매 과립화이고, 단계 (2)에서의 처리가 롤러 압착인 방법.
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