JP6060081B2 - Ｄｇａｔ１インヒビターを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、適切な担体に（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸又はその薬学的に許容される塩、例えばそのナトリウム塩を活性成分として含む医薬組成物に関する。本発明は、また、それらの調製方法及び薬剤としてのそれらの使用に関する。

ＷＯ２００７／１２６９５７に開示されているように、実施例５−１における構造式（Ｉ）：

を有する化合物（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸及びそのナトリウム塩：

を含むＤＧＡＴ１インヒビターとしての化合物の部類は、炎症状態、肥満、糖尿病及び関連する代謝障害などの状態又は障害の治療に用いることができる。

経口経路を介するそのような医薬品の投与は、非経口投与よりも好まれており、それは、患者による自己投与を可能にするからであり、一方、非経口製剤は、大部分の場合において医師又は医療補助者により投与されなければならないからである。製造され、患者に与えられる投与単位が、個別の投与単位の間で原薬（drug substance）量が高度な均一性を有することも重要である。加えて、製剤は、良好な溶解プロフィール及び最適なインビボ薬物放出プロフィールを最小限の単位毎の変動を伴って有さなければならない。

しかし、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、特にそのナトリウム塩は、その物理化学的特性に起因して製剤することが困難な原薬である。より詳細には、上記に式（ＩＩ）の化合物として示されている式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩は、吸湿性であり、可溶性に乏しく、高い浸透性があり、相対湿度９５％で高い吸湿量を有する。板状で、非常にふわふわして、粘着性の性質もある。不十分な流れ特質も示す。

これらの原薬の特質は、適切な硬度域を有する錠剤形態の医薬組成物に必要な圧縮力に耐えるのが容易である、式（ＩＩ）の化合物を含む製剤を開発するには特に問題になる。

更に、信頼性があり頑強な方法において良好な流動性、圧縮挙動（例えば、錠剤圧縮の際に張り付かない）、摩損度（friability）及び／又は溶解速度などの望ましい必要な特性を有する錠剤の形態で式（ＩＩ）の化合物の経口製剤を作製することは、些細なことではない。

したがって、式（ＩＩ）の化合物の特性に関する上記の問題を克服する適切で頑強な生薬製剤の必要性が存在する。

開発の過程において、そのような製剤を達成するのは困難であることが見出された。例えば実施例１の製剤は、処理パラメーターに対して非常に感受性があった。異なる硬度への圧縮は、非常に異なる溶解プロフィールをもたらすことが見出された。このように、薬物のインビボ利用能に大きな影響を与えるので、製剤の薬物放出の錠剤毎の変動を低減することが必要であった。処理パラメーターに対してより頑強であり、式（ＩＩ）の化合物に関連する主な問題の１つ、すなわち粘着性を回避する製剤を開発する必要性も存在した。

驚くべきことに、特定の賦形剤の組合せの使用が、特に圧縮錠剤の形態での医薬組成物の調製を可能にし、上記で確認された欠点を克服することが見出された。

したがって、本発明は、以下の望ましい特質の１つ又は複数、例えば１、２又は３つを示す式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物を提供する；
−治療剤の投与に適した溶解プロフィール、
−許容される摩損度、硬度、崩壊時間及び溶解を依然としてもたらす広い硬度域を有する圧縮プロフィール；
−妥当な貯蔵寿命を達成するのに十分な安定性；
−望ましい場合、比較的高い薬物装填を容易に達成することができる。

本発明の製剤は、また、良好な流動性、圧縮性を与え、回転式プレスにおける錠剤成形（tabletting）混合物の張り付きの問題及びキャッピングを最小限にする頑強な製造方法を介して達成可能である。方法及び製剤は、再現性を伴って規模拡大が容易である。

したがって、本発明は、
ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、
ｂ）１つ又は複数、例えば１、２又は３つの、潤滑特性を有する界面活性剤；
ｃ）１つ又は複数、例えば１、２又は３つの、崩壊特性を有する乾燥結合剤；
ｄ）１つ又は複数、例えば１、２又は３つの充填剤、及び
ｅ）１つ又は複数、例えば１、２又は３つの崩壊剤
を含む医薬組成物を提供する。

好ましい実施形態は、本明細書及び下位請求項において定義されている。

本発明による医薬組成物は、請求項１に定義されている。特定された賦形剤の使用は、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、特に式（ＩＩ）のナトリウム塩を固体経口剤形に製剤する問題を克服する。

特に本発明は、保存の間に良好な物理的及び化学的安定性を示し、良好な溶解プロフィールを有し、製造パラメーターに対して感受性がなく、薬物放出において単位毎の変動が最小限である組成物を提供する。

特に本発明は、最大薬物装填を達成することを可能にし、製造パラメーターに感受性がない方法も提供する。

本発明者らは、潤滑特性も有する界面活性剤の存在が、製剤の張り付き傾向を顕著に低減すると共に、本発明の組成物の溶解及び処理特性も改善することを見出した。したがって、本発明の医薬組成物は、１つ又は複数、例えば１、２又は３つの、潤滑特性を有する界面活性剤を含有する。

本発明に従って用いられる界面活性剤には、限定されることなく、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ポロキサマー及びＰＥＧ４０００〜８０００などのポリエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎシリーズの界面活性剤、Ｂｒｉｊシリーズの界面活性剤（すなわち、Ｂｒｉｊ８０）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、並びにこれらの組合せが含まれ、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）である。

界面活性剤又は界面活性剤の組合せを、錠剤の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約３重量％の範囲、例えば２重量％の量で（任意の被膜の前に）用いることができる。これらの百分率は、式（Ｉ）の化合物に基づき、塩が使用される場合、百分率はそれに適合される。

ローラー圧密、続く錠剤成形（５ｋＮ以下の力）の際の張り付きの問題も、潤滑特性を有する乾燥結合剤の存在により克服される。更に、そのような結合剤の存在は、そのような結合剤を有さない組成物で得られるものと比較してより安定したローラー圧密ロール力読み取り値をもたらす。したがって、本発明の医薬組成物は、１つ又は複数、例えば１、２又は３つの、潤滑特性を有する結合剤を追加的に含有する。

本発明に従って用いられる乾燥結合剤には、限定されることなく、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ４０００；アルファ化デンプン（preglatinized starch）；デンプン；キトサン；グアーガム、微晶質セルロース；メチルセルロース；カルシウムカルボキシメチルセルロース；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸及び／又はそのナトリウム塩；ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、両方とも好ましくは中から高粘度、例えば粘度等級３又は６ｃｐｓのもの、例えば低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１）；並びにこれらの組合せが含まれる。最も好ましい結合剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１）である。

乾燥結合剤又は乾燥結合剤の組合せを、錠剤の約２重量％〜約２０重量％、好ましくは約５重量％〜約１５重量％の範囲、例えば１０重量％の量で（任意の被膜の前に）用いることができる。これらの百分率は、式（Ｉ）の化合物に基づき、塩が使用される場合、百分率はそれに適合される。

本発明に従って用いられる充填剤には、限定されることなく、微晶質セルロース（例えば、セルロースＭＫ ＧＲ及び登録商標ＡＶＩＣＥＬ、ＦＩＬＴＲＡＫ、ＨＥＷＥＴＥＮ又はＰＨＡＲＭＡＣＥＬ、Ｖｉｖａｐｕｒ、ｅｍｃｏｃｅｌ、ｔａｂｕｌｏｓｅで入手可能な製品）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、無水リン酸二カルシウム、リン酸二カルシウム、ラクトース、無水ラクトース及びこれらの組合せが含まれる。

好ましくは、充填剤は、微晶質セルロース、無水リン酸二カルシウム及び無水ラクトース又はこれらの混合物である。微晶質セルロースと無水リン酸二カルシウムの組合せ及び微晶質セルロースとラクトースの組合せなどの充填剤の組合せを、使用することができる。

充填剤又は充填剤の組合せを、錠剤の約４重量％〜約８５重量％、好ましくは約２０重量％〜約８５重量％、最も好ましくは約５０〜８０重量％、例えば５０〜６５重量％又は７０〜８０重量％の範囲の量で（任意の被膜の前に）用いることができる。これらの百分率は、式（Ｉ）の化合物に基づき、塩が使用される場合、百分率はそれに適合される。

充填剤の組合せが使用される場合、１：１〜１：５の比、好ましくは１：２の比で使用することができる。

１つの実施形態において、充填剤は、微晶質セルロースと別の充填剤、例えば無水リン酸二カルシウム又はラクトースとの組合せであり、ここで、微晶質セルロースとラクトースの比又は微晶質セルロースと無水リン酸二カルシウムの比は１：２である。

本発明の医薬組成物に用いられる崩壊剤は、粒外（extragranular）若しくは粒内（intragranular）又はその両方のものでありうる。本発明に従って用いられる崩壊剤の例には、限定されることなく、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）又はクロスカルメロースナトリウム、例えばＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、デンプングリコール酸ナトリウム（Sodium Starch Glycollate）（ＳＳＧ）；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びグアーガム；好ましくはクロスカルメロースナトリウム、例えばＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ又はＫＯＬＬＩＤＯＮ ＸＬ）、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）が含まれる。

最も好ましい崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）である。

崩壊剤又は崩壊剤の組合せを、錠剤の約０．５重量％〜約２５重量％、好ましくは約１重量％〜約１０重量％、最も好ましくは約１重量％〜約６重量％の範囲の量で（任意の被膜の前に）用いることができる。１つの実施形態において、崩壊剤は、錠剤の２、６又は９重量％の量で存在する。これらの百分率は、式（Ｉ）の化合物に基づき、塩が使用される場合、百分率はそれに適合される。

潤滑剤は、原薬が水溶性に乏しく、ローラー圧密法などの圧密法が２５％ｗ／ｗまでの高さの薬物装填で使用される場合、医薬組成物の製剤に利益をもたらしうる。したがって、本発明の医薬組成物は、１つ又は複数、例えば１、２又は３つの潤滑剤を追加的に含有することができる。

本発明に従って用いられる潤滑剤には、限定されることなく、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム又はカルシウム、ステアリン酸、ｃｕｔｉｎａ、ＰＥＧ４０００〜８０００、タルク及びこれらの組合せ、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム（Sodium Stearyl Fumarate）又はステアリン酸マグネシウム、より好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムが含まれる。

１つの潤滑剤又は複数の潤滑剤を、錠剤の約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約５重量％、例えば２〜３重量％の範囲の量で（任意の被膜の前に）用いることができる。これらの百分率は、式（Ｉ）の化合物に基づき、塩が使用される場合、百分率はそれに適合される。

式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩を、医薬組成物の約０．１重量％〜約５０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約３０重量％、最も好ましくは１〜３０重量％の範囲の量で（任意の被膜の前に）用いることができる。式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の２、１０、１５、２０、２５及び３０重量％で存在することができる。これらの百分率は、式（Ｉ）の化合物に基づき、塩が使用される場合、百分率はそれに適合される。

本発明による、特に錠剤の形態での医薬組成物の使用に適した薬学的に許容される添加剤には、限定されることなく、滑剤、着色剤及びこれらの組合せが含まれる。医薬経口固定用量の組合せにおけるそれぞれの添加剤の量は、当技術分野において慣用の範囲内で変わりうる。

適切な滑剤には、限定されることなく、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク及びこれらの組合せが含まれる。存在する場合、成分ａ）を含有する層における１つの滑剤又は複数の滑剤は、錠剤の約００．０５重量％〜約５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％、より好ましくは約０．２５重量％〜約１重量％、例えば０．２５又は０．５重量％の範囲の量で（任意の被膜の前に）用いることができる。これらの百分率は、式（Ｉ）の化合物に基づき、塩が使用される場合、百分率はそれに適合される。

列挙された本発明の多様な実施形態が本明細書に記載される。本発明の更なる実施形態を提供するように、それぞれの実施形態で特定された特徴を他の特定された特徴と組み合わせることができることが理解され、特定された特徴は、それぞれの実施形態及び本明細書にも記載されているとおりである。

最初の実施形態１において、本発明は請求項１に記載されている医薬組成物を提供する。

実施形態２：潤滑特性を有する界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ポロキサマー及びＰＥＧ４０００〜８０００などのポリエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎシリーズの界面活性剤、Ｂｒｉｊシリーズの界面活性剤（すなわち、Ｂｒｉｊ８０）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、並びにこれらの組合せから選択され、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）である、実施形態１の医薬組成物。

実施形態３：乾燥結合剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ４０００；アルファ化デンプン；デンプン；キトサン；グアーガム、微晶質セルロース；メチルセルロース；カルシウムカルボキシメチルセルロース；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸及び／又はそのナトリウム塩；ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、両方とも好ましくは中から高粘度、例えば粘度等級３又は６ｃｐｓのもの、例えば低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１）；並びにこれらの組合せから選択され、最も好ましくは低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１）である、実施形態１又は２の医薬組成物。

実施形態４；充填剤が、微晶質セルロース（例えば、セルロースＭＫ ＧＲ及び登録商標ＡＶＩＣＥＬ、ＦＩＬＴＲＡＫ、ＨＥＷＥＴＥＮ又はＰＨＡＲＭＡＣＥＬ、Ｖｉｖａｐｕｒ、ｅｍｃｏｃｅｌ、ｔａｂｕｌｏｓｅで入手可能な製品）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、無水リン酸二カルシウム、リン酸二カルシウム、ラクトース、無水ラクトース及びこれらの組合せから選択される、実施形態１〜３のいずれか１つの医薬組成物。

実施形態５；崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）又はクロスカルメロースナトリウム、例えばＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びグアーガム；好ましくはクロスカルメロースナトリウム、例えばＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ又はＫＯＬＬＩＤＯＮ ＸＬ）、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）から選択される、実施形態１〜４のいずれか１つの医薬組成物。

本発明の別の実施形態において、本明細書により提供される医薬組成物は、上記に詳述された潤滑剤、滑剤、着色剤及びこれらの組合せを追加的に含有することができる。

好ましい態様において、それぞれの賦形剤の量及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、本明細書に記載されており、実施例に記載されている。

本出願の全体にわたって、多様な用語は下記に定義されているとおりである。

硬度：「破断力」又は「破砕に対する抵抗性」とも一般的に呼ばれる用語「硬度」は、本明細書で使用されるとき、錠剤を特定の平面で破損（すなわち、破断）させるのに必要な力を意味する。

硬度は、当業者に既知の標準的な方法により測定される（ＵＳＰ＜１２１７＞及びＥＰ２．９．８及び日本薬局方に記載されている統一手順を参照すること）。錠剤が軟らか過ぎると、被覆又は包装及び輸送作業などの後の処理の際の取り扱いに耐えられない。同様に、錠剤が硬過ぎると、必要な時間で崩壊しない又は溶解仕様を満たさないことがある。硬度試験の一般的な原則は、錠剤が大きいほど硬度が高くなるということである。したがって、崩壊時間及び溶解に対する硬度の影響を最小限にし、薬物装填を最大限にするように、圧縮／硬度プロフィールを改善することが製剤者の目標である。

放出プロフィール：用語「放出」は、本明細書で使用されるとき、医薬経口固定用量の組合せが流体と接触し、流体が薬物を剤形の外側から剤形を囲む流体中へと輸送する過程を意味する。患者において所定の剤形により示される送達速度及び送達持続時間の組合せを、インビボ放出プロフィールとして記載することができる。剤形の放出／溶解プロフィールは、異なる放出の速度及び持続時間を示すことがあり、連続的でありうる。連続放出プロフィールには、１つ又は複数、例えば１、２又は３つの活性成分が、一定又は変動速度のいずれかで連続的に放出される放出プロフィールが含まれる。医薬組成物に適した薬物放出プロフィールは、例えば、４５分以内に８０％でありうる。

崩壊：用語「崩壊」は、本明細書で使用されるとき、医薬経口固定用量の組合せが、典型的には流体によって、別々の粒子にばらばらに壊れ、分散する過程を意味する。固体経口形態が、存在する場合は不溶性被覆又はカプセルシェルの破片を除いて、試験機器のスクリーンに残っている固体経口剤形の任意の残留物が、ＵＳＰ＜７０１＞によると明白な堅いコアを有さない軟質塊である状態のとき、崩壊は達成される。崩壊特性を決定する流体は、水道水又は脱イオン水などの水である。崩壊時間は、当業者に既知の標準的な方法により測定される（ＵＳＰ＜７０１＞及びＥＰ２．９．１及び日本薬局方に記載されている統一手順を参照すること）。

溶解速度：用語「溶解」は、本明細書で使用されるとき、固体物質、ここでは活性成分が、媒質に分子形態で分散する過程を意味する。本発明の医薬経口固定用量の組合せの活性成分の溶解速度は、液体／固体界面、温度及び溶媒組成の標準状態下で単位時間あたりに溶液に入る原薬の量で定義される。崩壊速度は、当業者に既知の標準的な方法により測定される（ＵＳＰ＜７１１＞及びＥＰ２．９．３及び日本薬局方に記載されている統一手順を参照すること）。本発明の目的において、試験は個別の活性成分の溶解を測定するためであり、７５ｒｐｍ（毎分回転数）でパドル撹拌要素を使用し、ｐＨ４．５でＵＳＰ＜７１１＞の薬局方に従って実施される。溶解媒質は、好ましくは緩衝剤、典型的にはリン酸緩衝剤、とりわけ実施例「溶解試験」に記載されているものである。緩衝剤のモル濃度は、好ましくは０．１Ｍである。

ゆっくりと溶解する又は不十分な水溶性の薬物（ＢＣＳクラス２）に適切な溶解プロフィールは、例えば、３０、４５又は６０分以内で８０％を超える、例えば８５％の溶解を意味することがある（例えば、Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, Aug 1997, p. 5を参照すること）。

用語「粒状物」は、本明細書で使用されるとき、サイズ、形状又は形態に関係なく異なる粒子、ペレット、ビーズ又は顆粒の存在により特徴付けられる物質の状態を意味する。複数の粒状物が存在する場合、多粒子と呼ばれる。典型的には、粒状物は、約３ｍｍ未満、好ましくは約１μｍ〜３ｍｍの平均サイズを有する。「平均粒径」とは、重量に基づいて、粒状物の少なくとも５０％がおよその所定値を下回る粒径を有することを意味する。粒径は、当業者に周知の従来の粒径測定技術により測定される重量平均粒径に基づいて決定することができる。そのような技術には、例えば、沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱及びディスク遠心分離が含まれる。

用語「有効量」又は「治療有効量」は、治療される状態の進行を停止又は低減し、又はその他の形で状態を完全に若しくは部分的に治癒する又は緩和的に作用する活性成分又は活性剤の量を意味する。

用語「予防有効量」は、疾患、状態又は障害の発症を予防する活性成分又は活性剤の量を意味する。

用語「温血動物又は患者」は、本明細書において交換可能に使用され、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、マウス及び実験動物が含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。

用語「治療」は、疾患、状態又は障害を予防する、それらと戦う又はそれらの進行を遅延する目的、好ましくは疾患、状態又は障害と戦う目的での患者の管理及び治癒を意味し、特に予防的治療も意味する。

用語「予防」／「予防する」は、疾患、状態又は障害の発生を予防するため、健康な患者に組合せ調製物又は医薬組成物などの薬物を予防的に投与することを意味すると理解されるべきである。

用語「進行の遅延」／「進行を遅延する」は、疾患、状態又は障害の前段階にある患者に組合せ調製物又は医薬組成物などの薬剤を投与することを意味すると理解されるべきである。

用語「薬物」、「活性物質」、「活性成分」、「活性剤」は、遊離形態又は特に本明細書に特定されている薬学的に許容される塩の形態の化合物を意味することが理解されるべきである。

化合物、塩、賦形剤、医薬組成物、疾患、障害などに複数形が使用される場合、これは１つ又は複数、例えば１、２又は３つの単一の化合物、塩、賦形剤、医薬組成物、疾患、障害などを意味することが意図され、単数形又は不定冠詞（「ａ」、「ａｎ」）が使用される場合、これは複数又は単数（「１つ」）を含むことが意図される。

更なる実施形態において、本発明は原薬の製剤に関連する欠点を克服し、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を調製する特定の方法を提供する。

本発明は、別の態様において、本明細書上記に記載された固体経口剤形を作製する方法を提供する。そのような固体経口剤形は、本明細書上記に定義された最終組成物を適切な量で処理して単位剤形を形成することによって、製造することができる。

１つの実施形態において、先行請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合して、ブレンドを形成する工程；前記ブレンドをローラー圧密などで圧密する工程；場合により更なる薬学的に許容される賦形剤と混合する工程及び場合により最終ブレンドを圧縮して、固体経口剤形にする工程を含む方法が提供される。

また、本明細書上記に記載された固体経口剤形を作製する方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合して、ブレンドを形成する工程；
（ｂ）前記ブレンドをローラー圧密し、次に粉砕する工程；
（ｃ）得られた混合物を潤滑にする工程、及び
（ｄ）得られた混合物を圧縮して、固体経口剤形にする工程
を含む方法が提供される。

それぞれの実施例に使用される、医薬組成物の重量に基づいた百分率で表されている成分の量は、それぞれの記載の後に配置されているそれぞれの表に記載されている。本発明の更なる実施形態は、本発明による錠剤を製造する方法である。

本発明の医薬経口固定組成物は、摩損度が低い錠剤である。好ましくは、摩損度は０．８％以下である。摩損度は、当業者に既知の標準的な方法により測定される（ＵＳＰ＜１２１６＞及びＥＰ２．９．７及び日本薬局方に記載されている統一手順を参照すること）。

本発明の医薬経口固定組成物は、適切な硬度（例えば、約３０Ｎ〜約１１０Ｎの範囲の平均硬度）の錠剤である。そのような平均硬度は、任意の被膜を医薬経口固定用量の組合せに塗布する前に決定される。それに関して、本発明の好ましい実施形態は、被膜された医薬経口組成物を対象とする。適切な被膜は、知られており、市販されているか又は既知の方法に従って作製することができる。典型的には、被膜材料は、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、レクチン、タルク及び着色剤などの材料を含むポリマー被膜材料である。典型的には、被膜材料は、被膜錠剤の約１重量％〜約６重量％の範囲で被膜を提供するような量で塗布される。ポリビニルアルコール、並びにポリエチレングリコール、タルク及び着色剤などの材料を含む被覆（例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢ又はＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ）を、水分障壁として塗布して、活性成分が他の多形形態に変換するのを防止する追加の水分保護を提供することができる。十分な水分保護は、乾燥剤を有する又は有さない熱誘導密封（heat-induction sealed）ＨＤＰＥボトル及び低い透湿率を有することが産業界で知られているブリスター包装材料（すなわち、アルミニウム／アルミニウム、ＰＶＣ／ＰＣＴＦＥ（ポリ塩化ビニル／ポリクロロトリフルオロエチレン）、ＡＣＬＡＲ）が含まれるが、これらに限定されない多様な包装を介して達成することもできる。

本発明は、本明細書上記に記載された医薬経口組成物の調製方法を提供する。そのような医薬経口固定用量の組合せは、本明細書上記に定義された成分を適切な量で処理して、単位医薬経口固定用量の組合せを形成することによって、製造することができる。

医薬組成物は、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態又は障害の治療又は予防に有用である。本発明が有用な状態には、限定されることなく、肥満、糖尿病、神経性食欲不振、過食、悪液質、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合型異脂肪血症、高トリグリセリド血症、クロミクロン血症（chlomicronemia）、家族性乳び血症及び非アルコール性脂肪肝疾患などの代謝障害；アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、発作、虚血、虚血性再潅流障害、動脈瘤、再狭窄及び血管狭窄症などの心血管疾患；固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫及び内皮癌、例えば乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸管の他の癌（例えば、食道癌及び膵臓癌）、前立腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌及び卵巣癌などの新生物疾患；尋常性ざ瘡などの皮膚の状態が含まれる。なお別の態様において、医薬組成物は食欲抑制剤として有用である。

したがって、本発明は、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の本発明による医薬組成物を、そのような治療を必要とする、ヒト患者を含む動物に投与することを含む方法を提供する。

同様に本発明は、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態又は障害を治療又は予防する薬剤の製造における、本発明による医薬組成物の使用も提供する。

同様に本発明は、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態又は障害の治療又は予防に使用される本発明による医薬組成物も提供する。

最終的に、投与される活性剤及び特定の製剤の正確な用量は、多数の要因、例えば治療される状態、所望の治療期間及び活性剤の放出速度によって左右される。例えば、必要とされる活性剤の量及びその放出速度は、特定の活性剤濃度が治療効果に許容されるレベルで血漿中にどれぐらい維持されるかを決定する、既知のインビトロ又はインビボ技術に基づいて決定することができる。

上記の記載は、その好ましい実施形態を含めて本発明を完全に開示する。本明細書に特定的に開示されている実施形態の変更及び改良は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。更に詳述することなく、当業者は、先行の記載を使用して、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は、単に例示的であると解釈されるべきであり、本発明の範囲をいかようにも制限するものとして解釈されるべきではない。
（実施例

方法例Ａ：溶解試験
実施例の錠剤は、７５ｒｐｍのパドルを用いる９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液におけるその溶解について試験する。
アセンブリーは、以下から構成される：ガラス製又は他の不活性透明材料製の蓋付き容器；撹拌要素としてモーター、ブレードで形成されたパドル及びシャフト。容器は、部分的に、任意の都合の良いサイズの適切な水浴に浸けられているか又は加熱ジャケットの中に設置されている。水浴又は加熱ジャケットは、試験の際に容器の中の温度を３７±０．５°に保持すること及び浴流体の一定の円滑な動きを保つことを可能にする。アセンブリーの一部ではないが、アセンブリーが設置されている環境を含めることは、円滑に回転する撹拌要素に起因するものを超える有意な動き、撹拌又は振動に寄与する。試験の際に試験片及び撹拌要素の観察を可能にする機器は以下の寸法及び容量を有する：高さは１６０ｍｍ〜２１０ｍｍであり、内径は９８ｍｍ〜１０６ｍｍである。側面は、最上部にフランジが付いている。備え付けの蓋を使用して、蒸発を遅らせることができる。シャフトは、その軸が、容器の垂直軸の任意の地点から２ｍｍ以下であり、有意に揺れることなく円滑に回転するように位置される。ブレードの垂直中心線は、ブレードの底部がシャフトの底部と同一平面になるように、シャフトの軸の中を通る。パドルの図案は、ＵＳＰ＜７１１＞、図２に示されている。ブレードと容器の内底部との間の２５±２ｍｍの間隔は、試験の間維持される。金属又は適切な不活性の剛性ブレード及びシャフトは、単一の実体を構成する。アセンブリーが試験の間確実に噛み合ったままである限り、適切な２部取り外し可能設計を使用することができる。パドルブレード及びシャフトを適切な不活性被覆で被覆することができる。投与単位を、ブレードの回転を開始する前に、容器の底部に沈降させる。つる巻きワイヤ（wire helix）の数個以下の巻きなどの少量のばら片の非反応性材料が、本来なら浮遊している剤形に結合しうる。他の有効な沈殿装置を使用することができる。ｐＨ６．８±０．０５に調整した１Ｌの緩衝水溶液（６．８０５ｇのリン酸二水素カリウム及び０．８９６ｇの水酸化ナトリウムを水に溶解及び１０００ｍｌに希釈し、０．２Ｍ水酸化ナトリウム又は１Ｍリン酸を使用してｐＨを６．８０±０．０５に調整することによって得られた０．０５Ｍのリン酸緩衝溶液；以降、「溶解媒質」と呼ぶ）を、機器の容器に設置し、機器を組み立て、溶解媒質を３７±５°で平衡にし、温度計を取り出す。１つの剤形（例えば、錠剤又はカプセル剤）を、剤形単位の表面から気泡を除くように注意しながら機器に設置し、直ぐに機器を７５＋２ｒｐｍで稼働させる。特定の時間間隔（例えば、１０、２０、３０、４５、６０、９０及び１２０分）以内又は記述されたそれぞれの時間で、試験片（＞１ｍｌ）を、容器壁から１ｃｍ以上の、溶解媒質の表面と回転ブレードの最上部との間の中間域から引き抜く。［注−分析のために引き抜かれたアリコートを等量の新たな溶解媒質に３７°で代える又は媒質の交替が必要ないことを示すことができる場合、体積変化は計算により修正される。容器は試験の間中ずっと閉めたままであり、適切な時間の試験での混合物の温度が確認される。］試験片を適切なフィルター、例えば０．４５μｍのＰＶＤＦフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で濾過し、濾液の最初のｍｌ（２〜３ｍｌ）を廃棄する。分析は、ＨＰＬＣ又はＵＶ検出により実施される。試験は、追加の剤形単位を用いて少なくとも６回繰り返される。

方法例Ｂ：硬度試験
Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ ８Ｍ硬度試験機を使用して、錠剤硬度試験を実施した。錠剤を器具台の上に位置させた。それぞれの錠剤を、（該当する場合）表示マークに従って、長さ方向で同じ位置に配列した。試験は、それぞれのバッチから、それぞれの圧縮力について１０個の錠剤で実施した。

参照例
トランス−（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、ナトリウム塩を微晶質セルロース（一部）及びクロスポビドン（粒内）と共に低剪断混合機で混合する。混合された内容物を、残りの微晶質セルロースと共に、適切なスクリーンを備えた振動ミルに通す。スクリーンされた内容物を低剪断混合機で適切な時間にわたって混合する。適切なスクリーンでスクリーンされたコロイド状二酸化ケイ素を、前工程のブレンドと混合し、内容物を適切な時間にわたって混合する。適切なスクリーンサイズでスクリーンされたステアリン酸マグネシウムを、プレブレンドに加え、適切な時間にわたって混合する。潤滑された粒内プレブレンドを、パラメーターが最適化された供給速度、ロール速度及びロール力で高密度化するローラー圧密系に通す。過程のリボンを収集し、適切なスクリーンを備えた振動ミルに通して、所望の粉砕材料を得る。次に粉砕材料を、粒外プレスクリーンクロスポビドンと混合し、低剪断混合機で適切な時間にわたって混合する。この混合物に、プレスクリーンステアリン酸マグネシウムを加え、適切な時間にわたって混合する。次に最終ブレンドを所望の錠剤重量に圧縮して、最適化された厚さ、硬度及び崩壊時間を達成する。

実施例１．Ａ ＤＧＡＴ１インヒビターを含む未被覆錠剤（化合物１の遊離酸に基づいて５ｍｇの活性成分）
成分 ｍｇ／錠剤
トランス−（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、ナトリウム塩
５．２６
微晶質セルロース ８６．２４
クロスポビドン ７．０
コロイド状二酸化ケイ素 ０．５
ステアリン酸マグネシウム １．０
総重量 １００ｍｇ

実施例１．Ｂ ＤＧＡＴ１インヒビターを含む未被覆錠剤（化合物１の遊離酸に基づいて１０ｍｇの活性成分）
成分 ｍｇ／錠剤
トランス−（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、ナトリウム塩
１０．５１
微晶質セルロース １７２．４９
クロスポビドン １４．０
コロイド状二酸化ケイ素 １．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
総重量 １００ｍｇ

下記の表は、２つの異なる硬度、すなわち６ｋＮ及び１２ｋＮに圧縮された実施例１．Ａの錠剤の溶解を示す。バッチの溶解は、ＵＳＰ−２ Ｐａｄｄｌｅ／０．４％ＣＴＡＢ／ｐＨ６．８緩衝液／５０ｒｐｍを使用して実施した。

潤滑特性を有する界面活性剤の効果
医薬組成物の調製方法：
微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム）、崩壊剤（内部）及び滑剤（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）（内部）を治療剤に加える。混合物を、潤滑にする前に篩にかけ、ブレンドする。次に潤滑剤（内部）をビンブレンダーに加え、適切な時間にわたってブレンドする。混合物を、ローラー圧密機を使用してローラー圧密し、次に粉砕する。崩壊剤（外部）及び滑剤（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）（外部）を混合物に加え、ビンブレンドする。その後、得られた混合物を潤滑剤（外部賦形剤）とブレンドし、ビンブレンダーで篩い分けする。次に、得られた最終混合物を、約１００ｍｇの重量の錠剤に圧縮する。

下記の表は、潤滑特性を有する界面活性剤の効果を示す。以下の表は、２つの製剤を示し、一方はラウリル硫酸ナトリウムを有し、他方はラウリル硫酸ナトリウムを有さない。

上記製剤の溶解プロフィールを下記に提示する。

溶解の比較は、最初の２つの時点では２％ｗ／ｗのＳＬＳを有する製剤の溶解速度がより速いことを明確に示している。更に、ＳＬＳを含有するバッチの処理の間、圧密機のロールへの張り付き傾向も有意に低減したことも観察された。したがって、溶解及び処理の観点からの利点は、潤滑特性を有する界面活性剤を製剤に含めることを重要にする。

崩壊特性を有する乾燥結合剤の効果
崩壊特性を有する乾燥結合剤の効果を以下のように評価することができる。実施例３Ｂにおいて、Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１の非包含は、外部相における同様の量のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０２で補った。

下記の表は、上記の製剤の溶解プロフィール、並びにそれぞれのバッチからの低い及び高い硬度の試料の詳細を提示する。

上記の表は、Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１の存在及び不在に関して誘導された製剤の変化における溶解プロフィールの間に明らかな差がないことを示す。しかし、処理の観点から、実施例３Ｂのバッチは、ローラー圧密、続く錠剤成形（５ｋＮ以下の力）の際に張り付きの問題に遭遇した。更に、考慮される乾燥結合剤を有さない製剤では、ローラー圧密ロール力読み取り値は、実施例３Ａの製剤と比較して安定性が低いことが観察された。

潤滑特性を有する乾燥結合剤を含有する製剤の摩損度は、低かった。

したがって、潤滑特性を有する乾燥結合剤は、本発明の製剤にとって必須の成分である。

充填剤の種類の効果

実施例４Ａ及び４Ｂの溶解プロフィールを下記の表に提示する。

表からの溶解の比較は、ＭＣＣ：ＤＣＰを１：２の比で含有するバッチのコア錠剤が、ＭＣＣ：無水ラクトースを１：２の比で含有するバッチよりも遅いプロフィールを示したことを、明らかに示している。

異なる種類の崩壊剤を有する未被覆２５ｍｇ変種
これらの実施例の治療剤は、式（ＩＩ）の化合物である。下記の表は、２５ｍｇの治療剤を有する実施例５Ａ、５Ｂ及び５Ｃの製剤を示し、２５ｍｇは、式（Ｉ）の化合物の量を意味する。実施例５Ａ、５Ｂ及び５Ｃは、多様な崩壊剤を使用する錠剤剤形の可能な実施形態を提供する。

微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム、崩壊剤（内部）及びＡｅｒｏｓｉｌ ２００（内部）を治療剤に加える。混合物を、潤滑にする前に篩にかけ、ブレンドする。次にフマル酸ステアリルナトリウム（内部）をビンブレンダーに加え、適切な時間にわたってブレンドする。混合物を、ローラー圧密機を使用してローラー圧密し、次に粉砕する。崩壊剤（外部）及びＡｅｒｏｓｉｌ ２００（外部）を混合物に加え、ビンブレンドする。その後、得られた混合物をフマル酸ステアリルナトリウム（外部賦形剤）とブレンドし、ビンブレンダーで篩い分けする。次に、得られた最終混合物を、約１００ｍｇの重量の錠剤に圧縮する。これらの実施例のｐＨ６．８での溶解データを下記の表に示す。

架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）で製剤されたコア錠剤が、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）及びクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）に基づいた製剤と比較してゆっくりと放出することを示すことが上記の表からわかる。加えて、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）は、残留ホルムアルデヒドの存在に起因して原薬と適合しないことが見出された。クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）を含有する製剤は、調製され、調製され、５０℃の乾燥、また、５０℃／７５％の残留湿度に４週間曝露されたとき、黄色になることも見出された。

したがって、最も好ましい崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムであり、これは良好な摩損度レベルももたらす。

２５ｍｇ錠剤
これらの実施例の治療剤は、式（ＩＩ）の化合物である。下記の表は、２５ｍｇの治療剤を有する実施例６．１〜６．４の製剤を示し、２５ｍｇは、式（Ｉ）の化合物の量を意味する。実施例６．１〜６．４の錠剤は、実施例２に記載されたものと同じ方法により作製した。

実施例６．１〜６．４のインビトロ溶解速度のデータを下記の表に提示する。

溶解プロフィールは、崩壊剤のレベル及び６％のレベルまでの溶解速度に関して明らかな順位を示す。６％〜９％の間の放出速度に有意な差はなかった。治療剤の９０％超が、崩壊剤を有する実施例から放出される。崩壊剤は、通常、製剤の圧縮性を減少し、より高いレベルは、錠剤硬度の減少及び／又は摩損度の問題をもたらす。したがって、崩壊剤の量と製剤の他の特性との間に微妙な釣り合いを見つけ出さなければならない。

崩壊剤は、内部成分と外部成分の間に均等に分布される。例えば、６％は、３％が内部成分に、３％が外部成分にそれぞれ分布され、２％は、１％が内部成分に、１％が外部成分にそれぞれ分布される。

２ｍｇ錠剤
この実施例の治療剤は、式（ＩＩ）の化合物である。下記の表は、２ｍｇの治療剤を有する実施例７の製剤を示し；２ｍｇは、式（Ｉ）の化合物の量を意味する。

６％の崩壊剤を有する及び２％の崩壊剤を有する２０ｍｇの強度の未被覆錠剤
これらの実施例の治療剤は、式（ＩＩ）の化合物である。下記の表は、２０ｍｇの治療剤を有する実施例８．１及び８．２の製剤を示し、２０ｍｇは、式（Ｉ）の化合物の量を意味する。

実施例の技術的安定性
下記の表にまとめられている技術的安定性データは、本発明の錠剤が乾燥剤を用いなくても良好な安定性を有することを示す。錠剤は、熱誘導密封された９０ｃｃのＨＰＤＥボトルに包装された。

錠剤製剤の生物学的利用能
単一施設無作為化非盲検単一用量並行群研究を実施して、絶食又は摂食条件下（標準ＦＤＡ朝食）の健康な被験者に錠剤（２０ｍｇ）製剤として投与された式（ＩＩ）の化合物の単一用量の経口投与の後の、治療剤の相対的な生物学的利用能を評価する。合計で１２０人の被験者が登録し、５つの処置群（１：１：１：１：１比の２４人の被験者／処置群）に均等に分ける。
・Ｔ１：絶食条件下で１つの２０ｍｇの錠剤（実施例８．１）
・Ｔ２：絶食条件下で１つの２０ｍｇの錠剤（実施例８．２）
・Ｔ３：絶食条件下で２つの１０ｍｇの錠剤（参照例１．Ｂ）
・Ｔ４：摂食条件下で１つの２０ｍｇの錠剤（実施例８．１）
・Ｔ５：摂食条件下で１つの２０ｍｇの錠剤（実施例８．２）

全ての被験者は、２０日間（−２１日目から−２日目）までのスクリーニング期間、ベースライン期間（−１日目）、単一用量治療期間、続く３６日間の外来患者追跡調査来院及び研究の最終日の評価（３６日目）に参加する。スクリーニングで試験対象／除外基準に適合した被験者は、投与前日にベースライン評価のために入院する。ベースライン安全評価の結果は、全て、投与の前に利用可能でなければならない。

一連の薬物動態学的（ＰＫ）血液試料を、研究薬物投与後の１日目から３６日目にわたって収集して、本発明の異なる製剤のＰＫプロフィールを決定する。

安全性評価には、身体検査、ＥＣＧ、生命徴候、標準的臨床検査室評価血液学、血液化学、尿検査、有害事象及び重篤な有害事象のモニタリングが含まれる。

薬物動態学的評価：
・ＰＫ血液収集（ＥＤＴＡ管に３ｍＬ（血漿））：投与前、投与後１、２、４、６、８、１０、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、２４０、３１２、４０８、５０４、６７２、８４０時間。
・血液収集の正確な時間をｅＣＲＦに記録する。
・検体、培地及び方法：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により確認された血漿中の式（ＩＩ）の化合物。
・式（ＩＩ）の化合物のＰＫパラメーター（それぞれの錠剤製剤で決定される）：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ及びＶｄ／Ｆ
・ＰＫ評価：全ての計算されたＰＫパラメーターの記述統計が提供される。

実施例８．１及び実施例８．２又は参照例１．Ｂとしての式（ＩＩ）の化合物の２０ｍｇの錠剤の、絶食した健康な被験者への経口投与の後、血漿濃度時間プロフィールは、とりわけ後の時点でほぼ重なり合い、３つの製剤の類似した吸収及び排除の速度及び程度を示した。３つの製剤の薬物動態学的パラメーター（Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆ）に小さな差があった。しかし、これらの差は統計学的に有意ではなかった。

したがって実施例８．１及び８．２は、治療剤の吸収の速度及び程度に関して参照例１．Ｂと類似している。

したがって、本発明は、以下の望ましい特質の１つ又は複数、例えば１、２又は３つを示す式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物を提供する；
−治療剤の投与に適した溶解プロフィール、
−許容される摩損度、硬度、崩壊時間及び溶解を依然としてもたらす広い硬度域を有する圧縮プロフィール；
−妥当な貯蔵寿命を達成するのに十分な安定性；
−望ましい場合、比較的高い薬物装填を容易に達成することができる。

本発明の製剤は、また、良好な流動性、圧縮性を与え、回転式プレスにおける錠剤成形混合物の張り付きの問題及びキャッピングを最小限にする頑強な製造方法を介して達成可能である。方法及び製剤は、再現性を伴って規模拡大が容易である。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、
ｂ）１つ又は複数、例えば１、２又は３つの、潤滑特性を有する界面活性剤；
ｃ）１つ又は複数、例えば１、２又は３つの、崩壊特性を有する乾燥結合剤；
ｄ）１つ又は複数、例えば１、２又は３つの充填剤、及び
ｅ）１つ又は複数、例えば１、２又は３つの崩壊剤
を含む医薬組成物。
［２］
１つ又は複数、例えば１、２又は３つの潤滑剤を更に含む、［１］に記載の医薬組成物。
［３］
界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ポロキサマー及びＰＥＧ４０００〜８０００などのポリエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎシリーズの界面活性剤、Ｂｒｉｊシリーズの界面活性剤（すなわち、Ｂｒｉｊ８０）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、並びにこれらの組合せから選択される、前記いずれかに記載の医薬組成物。
［４］
界面活性剤が、組成物の０．１〜５重量％の量で存在する、前記いずれかに記載の医薬組成物。
［５］
乾燥結合剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ４０００；アルファ化デンプン；デンプン；キトサン；グアーガム、微晶質セルロース；メチルセルロース；カルシウムカルボキシメチルセルロース；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸及び／又はそのナトリウム塩；ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、両方とも好ましくは中から高粘度、例えば粘度等級３又は６ｃｐｓのもの、例えば低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１）；並びにこれらの組合せから選択される、前記いずれかに記載の医薬組成物。
［６］
乾燥結合剤が、組成物の５〜１５重量％の量で存在する、前記いずれかに記載の医薬組成物。
［７］
充填剤が、微晶質セルロース、無水リン酸二カルシウム及び無水ラクトース又はこれらの混合物である、前記いずれかに記載の医薬組成物。
［８］
充填剤が、無水ラクトースと微晶質セルロースの混合物であり、微晶質セルロースと無水ラクトースアクトースの比が１：５〜１：１である、前記いずれかに記載の医薬組成物。
［９］
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムである、前記いずれかに記載の医薬組成物。
［１０］
崩壊剤が、錠剤の２〜１０重量％の量で存在する、前記いずれかに記載の医薬組成物。
［１１］
崩壊剤が、錠剤の２、６又は９重量％の量で存在する、前記いずれかに記載の医薬組成物。
［１２］
式（Ｉ）の化合物の塩がナトリウム塩である、前記いずれかに記載の医薬組成物。
［１３］
錠剤の形態である、前記いずれかに記載の医薬組成物。
［１４］
ＤＧＡＴ１活性に関連する状態又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の前記いずれかに記載の医薬組成物を、そのような治療を必要とする、ヒト患者を含む動物に投与することを含む方法。
［１５］
ＤＧＡＴ１活性に関連する状態又は障害の治療又は予防に使用される、前記いずれかに記載の医薬組成物。
［１６］
前記いずれかに記載の医薬組成物を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合して、ブレンドを形成する工程；
（ｂ）前記ブレンドをローラー圧密し、次に粉砕する工程；
（ｃ）得られた混合物を潤滑にする工程、及び
（ｄ）得られた混合物を圧縮して、固体経口剤形にする工程
を含む方法。

Claims (12)

1. ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、
   ｂ）潤滑特性を有する界面活性剤であって、前記界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムであり、前記界面活性剤は、被膜前の錠剤の０．１重量％〜５重量％の範囲で存在する、界面活性剤；
   ｃ）崩壊特性を有する乾燥結合剤であって、前記乾燥結合剤は低置換ヒドロキシプロピルセルロース Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１であり、前記乾燥結合剤は、被膜前の錠剤の２重量％〜２０重量％の範囲で存在する、乾燥結合剤；
   ｄ）充填剤であって、前記充填剤は無水ラクトースと微晶質セルロースの混合物であり、微晶質セルロースと無水ラクトースの比が１：５〜１：１であり、前記充填剤は、被膜前の錠剤の４重量％〜８５重量％の範囲で存在する、充填剤；及び
   ｅ）崩壊剤であって、前記崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、前記崩壊剤は、被膜前の錠剤の１重量％〜１０重量％の範囲で存在する、崩壊剤；
   を含む、錠剤の形態の医薬組成物。
2. １、２、３、またはそれ以上の潤滑剤を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物であって、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ＰＥＧ４０００〜８０００、タルク及びこれらの組合せであり、前記潤滑剤は、被膜前の錠剤の０．１重量％〜１０重量％の範囲内で存在する、
   前記医薬組成物。
3. 滑剤を更に含む、請求項１または２に記載の医薬組成物であって、前記滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク及びこれらの組合せであり、前記滑剤は、被膜前の錠剤の０．０５重量％〜５重量％の範囲内で存在する、前記医薬組成物。
4. 乾燥結合剤が、組成物の５〜１５重量％の量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 式（Ｉ）の化合物が、被膜前の錠剤の０．１重量％〜５０重量％の範囲内の量で存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 式（Ｉ）の化合物が、被膜前の錠剤の０．５重量％〜３０重量％の範囲内の量で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 式（Ｉ）の化合物が、被膜前の錠剤の１．０重量％〜３０重量％の範囲内の量で存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項２に記載の医薬組成物。
9. 錠剤が被膜されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. ＤＧＡＴ１活性に関連する状態又は障害を治療又は予防する医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
11. 前記ＤＧＡＴ１活性に関連する状態又は障害が、肥満、糖尿病、神経性食欲不振、過食、悪液質、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合型異脂肪血症、高トリグリセリド血症、クロミクロン血症（chlomicronemia）、家族性乳び血症及び非アルコール性脂肪肝疾患から選択される代謝障害；
    アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、発作、虚血、虚血性再潅流障害、動脈瘤、再狭窄及び血管狭窄症から選択される心血管疾患；
    固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫及び内皮癌、例えば乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸管の他の癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌及び卵巣癌から選択される新生物疾患；
    尋常性ざ瘡から選択される皮膚の状態である、請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
12. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合して、ブレンドを形成する工程；
    （ｂ）前記ブレンドをローラー圧密し、次に粉砕する工程；
    （ｃ）得られた混合物を潤滑にする工程、及び
    （ｄ）得られた混合物を圧縮して、固体経口剤形にする工程
    を含む方法。