CN103179957B - 含dgat1抑制剂的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物组合物，所述组合物包含a)治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受盐，b)一种或多种如1、2或3种有润滑性质的表面活性剂；c)一种或多种如1、2或3种有崩解性质的干式粘合剂；d)一种或多种如1、2或3种填充剂，和e)一种或多种如1、2或3种崩解剂。

Description

含DGAT1抑制剂的药物组合物

技术领域

本发明涉及在合适运载体中含(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸或其药学上可接受盐如其钠盐作为活性成分的药物组合物。本发明还涉及其制备方法和其作为药物的应用。

如WO2007/126957所公开，一种作为DGAT1抑制剂的化合物包括实施例5-1的化合物(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，所述化合物具有结构式(I):

和其盐

可用于治疗病症或失调如炎性病症、肥胖、糖尿病和相关代谢失调。

通过口服途径给予这种药物试剂优于胃肠外给予，因为其允许患者自我给药而胃肠外制剂在大部分情况下必需由医师或辅助医疗人员给予。生产和给予患者的剂量单位在个体剂量单位中具有高度一致的药物量非常重要。另外，所述制剂必需有良好溶出概况和最优体内药物释放概况，有最小单位-单位可变性。

然而，式(I)的化合物或其药学上可接受盐特别是其钠盐，是由于其理化性质而难以配制的药物。更特定地，上面描述为式(II)化合物的式(I)化合物的钠盐是吸湿性、难溶且高渗透，在95%相对湿度有高水分吸收。其还为板状、很蓬松、和粘性性质。其还显示弱流动特征。

这些药物特征使开发含式(II)化合物的制剂特别成问题，所述化合物能承受有合适硬度窗口的药物组合物片剂形式所需的压力。

此外，以可靠和稳健方法制备采用片剂形式的式(II)化合物的口服制剂并不是微不足道，其具有理想的所需性质如良好流动性、压缩特性（如压片中没有粘附）、脆碎度、和/或溶出度。

因此，需要合适和强盖仑制剂克服与式(II)化合物特性相关的上述问题。

在开发过程中发现难以获得这种制剂。例如，实施例1的制剂对方法参数很敏感。发现在不同硬度压缩引起很不同的溶出概况。因此，必需减少制剂药物释放的片剂-片剂可变性，因为这会对药物体内可用性产生重大影响。还必需开发某一制剂，所述制剂对方法参数更稳健且会避免与式(II)化合物相关的主要问题之一，即其粘性。

发明内容

意外发现使用特定赋形剂组合能制备药物组合物克服上面鉴定的缺点，特别是采用压缩片剂形式。

因此，本发明提供式(I)化合物的药物组合物、或其药学上可接受盐，显示一种或多种如1、2或3种下列所需特征；

-适合给予治疗剂的溶出概况，

-有宽硬度窗口的压缩概况，其仍提供可接受的脆碎度、硬度、崩解时间和溶出；

-实现合理保存期的充分稳定性；

-如需要可容易获得的相对较高载药量。

本发明的制剂还可通过健全的制造方法实现；其产生良好流动性、压实性，且其使压片混合物对旋转式压机产生的粘结问题和覆盖最小。所述方法和制剂可放大，有可重复性能。

因此，本发明提供药物组合物，所述组合物包含

a)治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受盐，

b)一种或多种如1、2或3种有润滑性质的表面活性剂；

c)一种或多种如1、2或3种有崩解性质的干式粘合剂；

d)一种或多种如1、2或3种填充剂，和

e)一种或多种如1、2或3种崩解剂。

优选的实施方式如本文和子权利要求所定义。

发明详述

根据本发明的药物组合物如权利要求1所定义。应用特定赋形剂令人惊讶地克服将式(I)化合物或其药学上可接受盐（特别是式(II)的钠盐）配制成固体口服剂型的问题。

本发明特定提供在存储中显示良好物理和化学稳定性的组合物，其具有良好溶出概况、对生产参数不敏感且其中药物释放的单位-单位变化最小化。

本发明还特定提供能使达到的载药量最大化且对生产参数不敏感的方法。

本发明人发现存在也具有润滑性质的表面活性剂显著降低所述制剂的粘附倾向以及改善本发明组合物的溶出和加工性质。因此，本发明的药物组合物包含一种或多种如1、2或3种具有润滑性质的表面活性剂。

根据本发明使用的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠（SLS）、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、泊洛沙姆和聚乙二醇如PEG4000-8000、表面活性剂的吐温（Tween）系列、表面活性剂的苄泽（Brij）系列（如苄泽80）、曲通（Triton）X-100、和其组合，优选十二烷基硫酸钠（SLS）。

表面活性剂或表面活性剂组合可以约0.1%-约5%片剂重量（任何可选膜包衣前）范围的量使用，优选约0.5%-约3%，如2%。这些百分数是基于式(I)化合物且如果使用盐，百分数会相应调整。

辊压和随后压片（以5kN和更小的力）中的粘附问题还通过存在有润滑性质干式粘合剂来克服。此外，存在这种粘合剂与没有这种粘合剂的组合物中所得的那些相比产生更稳定的辊压轧制力读数。因此，本发明的药物组合物另外包含一种或多种如1、2或3种有润滑性质的粘合剂。

根据本发明使用的干式粘合剂包括但不限于聚乙二醇（PEG）如PEG4000；预胶凝淀粉；淀粉；壳聚糖；瓜尔豆胶、微晶纤维素；甲基纤维素；羧甲基纤维素钙；羧甲基纤维素钠、藻酸和/或其钠盐；羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，都优选有中到高粘度，如粘性等级3或6cps，例如低取代羟丙基纤维素(L-HPCLH-21)；和其组合。最优选的粘合剂是低取代羟丙基纤维素（L-HPCLH-21）。

所述干式粘合剂或干式粘合剂组合可以约2%-约20%片剂重量（任何可选膜包衣前）范围的量使用，优选约5%-约15%，如约10%。这些百分数是基于式(I)化合物且如果使用盐，百分数会相应调整。

根据本发明使用的填充剂包括但不限于微晶纤维素（如纤维素MKGR和以注册商标AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或PHARMACEL、Vivapur、Emcocel、Tabulose可用的产品）、低取代羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、乳糖、无水乳糖、和其组合。

优选所述填充剂是微晶纤维素、无水磷酸氢钙和无水乳糖、或其混合物。可使用填充剂组合，如微晶纤维素与无水磷酸氢钙的组合、和微晶纤维素与乳糖的组合。

所述填充剂或填充剂组合可以约4%-约85%片剂重量（任何可选膜包衣前）范围的量使用，优选约20%-约85%，最优选约50-80%，如50-65%或70-80%。这些百分数是基于式(I)化合物且如果使用盐，百分数会相应调整。

使用填充剂组合时，其可以1:1-1:5比例使用，优选1:2比例。

在一个实施方式中，所述填充剂是微晶纤维素与另一填充剂如无水磷酸氢钙或乳糖的组合，其中微晶纤维素与乳糖的比例或者微晶纤维素与无水磷酸氢钙的比例为1:2。

用于本发明药物组合物的崩解剂能是粒外或粒内或两者。根据本发明使用的崩解剂示例包括但不限于羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)或交联羧甲基纤维素钠如AC-DI-SOL、羟基乙酸淀粉钠(SSG)；藻酸、藻酸钠和瓜尔豆胶；优选交联羧甲基纤维素钠如AC-DI-SOL、交联聚乙烯吡咯烷酮(如交聚维酮（CROSPOVIDONE）、交联聚维酮（POLYPLASDONE）或科利当（KOLLIDON）XL)、羟基乙酸淀粉钠(SSG)。

最优选的崩解剂是羟基乙酸淀粉钠(SSG)。

所述崩解剂或崩解剂组合可以约0.5%-约25%片剂重量（任何可选膜包衣前）范围的量使用，优选约1%-约10%，最优选约1%-约6%。在一个实施方式中，所述崩解剂以2、6或9%片剂重量的量存在。这些百分数是基于式(I)化合物且如果使用盐，百分数会相应调整。

当药物是弱水溶性时，润滑剂可提供配制药物组合物的优势，使用压片工艺如辊压工艺，载药量高达25%w/w。因此，本发明的药物组合物可另外包含一种或多种如1、2或3种润滑剂。

根据本发明使用的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硅酸铝或硅酸钙、硬脂酸、库迪那(cutina)、PEG4000-8000、滑石和其组合，优选硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁，更优选硬脂酰富马酸钠。

所述一种或多种润滑剂可以约0.1%-约10%片剂重量（任何可选膜包衣前）范围的量使用，优选约0.5%-约5%，如2-3%。这些百分数是基于式(I)化合物且如果使用盐，百分数会相应调整。

式(I)的化合物或药学上可接受盐可以约0.1%-约50%药物组合物重量（任何可选膜包衣前）范围的量使用，优选约0.5%-约30%，最优选约1-30%。式(I)的化合物可以2、10、15、20、25和30%药物组合物重量存在。这些百分数是基于式(I)化合物且如果使用盐，百分数会相应调整。

根据本发明适用于药物组合物特别是片剂形式的药学上可接受添加剂包括但不限于助流剂、着色剂、和其组合。药物口服固定剂量组合中各添加剂的量可在本领域常规范围内变化。

合适助流剂包括但不限于胶态二氧化硅（如艾洛斯（Aerosil，气相二氧化硅）200）、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石、和其组合。包含组分a)的所述层内一种或多种助流剂当存在时可以约00.05%-约5%片剂重量（任何可选膜包衣前）范围的量使用，优选约0.1%-约1%，更优选约0.25%-约1%，如0.25或0.5%。这些百分数是基于式(I)化合物且如果使用盐，百分数会相应调整。

本文描述了发明的多种所列举实施方式。应认识到各实施方式中指定的特性可与其他指定特性联合，其中所述指定特性如各实施方式以及本说明书所述，以提供本发明的其他实施方式。

在第一个实施方式1中，本发明提供权利要求1所述的药物组合物。

实施方式2：如实施方式1所述的药物组合物，其中所述有润滑性质的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠（SLS）、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、泊洛沙姆和聚乙二醇如PEG4000-8000、表面活性剂的吐温（Tween）系列、表面活性剂的苄泽系列（如苄泽80）、曲通X-100、和其组合，优选十二烷基硫酸钠（SLS）。

实施方式3：如实施方式1或2所述的药物组合物，其中所述干式粘合剂选自聚乙二醇(PEG)如PEG4000-8000；预胶凝淀粉；淀粉；壳聚糖；瓜尔豆胶、微晶纤维素；甲基纤维素；羧甲基纤维素钙；羧甲基纤维素钠、藻酸和/或其钠盐；羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，都优选有中到高粘度，如粘性等级3或6cps，例如低取代羟丙基纤维素(L-HPCLH-21);和其组合，最优选低取代羟丙基纤维素（L-HPCLH-21）。

实施方式4：如实施方式1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述填充剂选自微晶纤维素（如纤维素MKGR和以注册商标AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或PHARMACEL可用的产品，Vivapur，emcocel，tabulose）、低取代羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、乳糖、无水乳糖、和其组合。

实施方式5：如实施方式1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)或交联羧甲基纤维素钠如AC-DI-SOL、羟基乙酸淀粉钠(SSG)；藻酸、藻酸钠和瓜尔豆胶；优选交联羧甲基纤维素钠如AC-DI-SOL、交联聚乙烯吡咯烷酮（如交聚维酮（CROSPOVIDONE）、交联聚维酮（POLYPLASDONE）或科利当（KOLLIDON）XL）、羟基乙酸淀粉钠(SSG)。

在发明的其他实施方式中，本文提供的药物组合物可另外包含润滑剂、助流剂、着色剂、和其组合，如上所详述。

在一个优选的方面，各赋形剂的量、式(I)化合物或其药学上可接受盐的量如本文以及实施例所述。

本申请中，多个术语如下所定义：

硬度：术语“硬度”通常还称为“破裂力”或“碎波浪力”，如本文所用指引起片剂在特定平面中解体（即破裂）所需的力。

硬度由本领域技术人员已知的标准方法测量，参见药典USP<1217>和EP2.9.8及JP所列的协调过程。如果片剂过软，其不能耐受后续加工如包衣或包装和运输操作中的处理。同样，如果片剂过硬，其可能不在所需时间段中崩解或符合溶出规格。硬度测试的普遍原理是片剂越大，硬度越高。因此，配方设计师的目标是改善压缩/硬度概况以使硬度对崩解时间和溶出的影响最小和使载药量最大。

释放概况：本文所用的术语“释放”指使药物口服固定剂量组合接触流体且所述流体将药物转运到剂型外进入围绕该剂型的流体内的过程。给定剂型在患者中显示的递送速率和递送持续时间组合能描述为其体内释放概况。剂型的释放/溶出概况可显示不同释放速率和持续时间且可以连续。连续释放概况包括释放概况，其中一种或多种如1、2或3种活性成分以恒定或可变速度连续释放。药物组合物的合适药物释放概况可以为45分钟内的80%。

崩解：本文所用的术语“崩解”指某一过程，其中药物口服固定剂量组合通常以流体方式解体成单独颗粒并分散。当固体口服剂型处于某一状态时，实现崩解，所述状态中测试设备筛选上保留的任何剩余固体口服剂型（如存在）是根据USP<701>不具有任何可触知固核的软团块，除了不溶性包衣或胶囊壳的碎片。测定崩解性质的流体是水，如自来水或去离子水。崩解时间由本领域技术人员已知的标准方法测量，参见药典USP<701>和EP2.9.1及JP所列的协调过程。

溶出度：本文所用的术语“溶出”指固体物质（在此是活性成分）以分子形式分散在介质中的过程。本发明药物口服固定剂量组合的活性成分溶出度由液体/固体界面、温度和溶剂组合物的标准条件下每单位时间进入溶液的药物量所定义。溶出度由本领域技术人员已知的标准方法测量，参见药典USP<711>和EP2.9.3及JP所列的协调过程。为了本发明目的，测量个体活性成分溶出的测试根据药典USP<711>在pH4.5用搅拌元件以75rpm（每分钟旋转）进行。溶出介质优选是缓冲液，通常是磷酸盐缓冲液，特别是示例“溶出测试”所述的。所述缓冲液的摩尔浓度优选是0.1M。

缓慢溶解或弱水溶性药物（BCS2类）的合适溶出概况可指例如在30、45或60分钟内大于80%如85%的溶出。参见例如GuidanceforIndustry:DissolutionTestingofImmediateReleaseSolidOralDosageForms（《产业指南：立即释放固体口服剂型的溶出试验》）,1997年8月,第5页。

本文所用的术语“微粒”指通过存在分开粒子、团块、珠或颗粒表征的物质状态，而无论其大小、形状或形态。存在多种微粒时，其称为多微粒。通常，微粒具有低于约3mm的平均大小，优选约1μm-3mm。“平均颗粒大小”指至少50%微粒具有小于约给定值（重量）的颗粒大小。可在平均重量颗粒大小基础上测定颗粒大小，如本领域技术人员熟知的传统颗粒大小测量技术所检测。这种技术包括例如沉降场流份化、光子关联光谱学、光散射、和盘式离心。

术语“有效量”或“治疗有效量”指阻滞或减少所治疗病症进展或者另外完全或部分治愈或治标地作用于病症的活性成分或试剂的量。

术语“预防有效量”指防止疾病、病症或失调发生的活性成分或试剂的量。

术语“温血动物或患者”在本文中可互换使用且包括但不限于人、狗、猫、马、猪、牛、猴、兔、小鼠和实验室动物。在一个实施方式中，所述哺乳动物是人。

术语“治疗”指为了预防、抗击或延迟疾病、病症或失调发展目的，优选为了抗击疾病、病症或失调发展目的，管理和护理患者，且特定地其还是预防性治疗。

术语“预防/防止”应理解为指将药物如组合制剂或药物组合物预防性给予健康患者以防止疾病、病症或失调爆发。

术语“发展延迟/延迟发展”应理解为指将药物如组合制剂或药物组合物给予疾病、病症或失调前期患者。

术语“药物”、“活性物质”、“活性成分”、“活性剂”应理解为指处于游离形式或药学上可接受盐形式的化合物，具体如本文所指定。

就化合物、盐、赋形剂、药物组合物、疾病、失调等使用复数形式时，用于指一种或多种如1、2或3种单一化合物、盐、赋形剂、药物组合物、疾病、失调等，使用单数或不定冠词（“一个”、“一种”）时，用于包括复数或单数（“一”）。

在另一实施方式中，本发明克服与配制药物相关的缺点且提供制备药物组合物的特定工艺，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受盐。

本发明在其另一方面中提供如本文上面所述制备固体口服剂型的工艺。这种固体口服剂型可通过以合适量逐步建立上文所定义最终组合物来生成，以形成单位剂型。

在一个实施方式中，提供制备前述权利要求中任一项所述药物组合物的工艺，所述工艺包含步骤：混合式(I)化合物或其药学上可接受盐与至少一种药学上可接受赋形剂形成混合物；压紧所述混合物，如辊压；可选混合其他药学上可接受赋形剂，且可选将最终混合物压成固体口服剂型。

提供制备上文所述固体口服剂型的工艺，所述工艺包含步骤

(a)混合式(I)化合物或其药学上可接受盐与至少一种药学上可接受赋形剂形成掺合物；

(b)辊压，然后研磨所述掺合物；

(c)润滑得到的混合物，和

(d)将所得混合物压成固体口服剂型。

各示例所用的由药物组合物重量百分数表示的成分量在位于各描述后的单独表中列出。本发明的另一实施方式是根据本发明制造片剂的工艺。

本发明的药物口服固定组合物是具有低脆碎度的片剂。优选脆碎度不大于0.8%。所述脆碎度由本领域技术人员已知的标准方法测量，参见药典USP<1216>和EP2.9.7及JP所列的协调过程。

本发明的药物口服固定组合物是具有合适硬度（如平均硬度范围为约30N-约110N）的片剂。所述平均硬度在对药物口服固定剂量组合应用任何膜包衣前进行测定。在此方面，本发明的优选实施方式涉及膜包衣的药物口服组合物。合适膜包衣已知且市售可得或能根据已知方法制备。膜包衣材料通常是聚合膜包衣材料，包含材料如羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇、聚乙二醇、卵磷脂、滑石和着色剂。通常，膜包衣材料以提供约1%-约6%膜包衣片剂重量范围的膜包衣的量应用。含聚乙烯醇和材料如聚乙二醇、滑石和着色剂（例如OpadryAMB或OpadryII85F）的包衣能作为防潮层应用以提供额外防潮保护从而防止活性成分转变成其他多态形式。足够的防潮保护还能通过多种包装实现，所述包装包括但不限于：有或没有干燥剂的热感应密封HDPE瓶、和产业中已知有低湿蒸汽渗透速率的泡罩包装材料（即铝/铝、PVC/PCTFE(聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯)、ACLAR)。

本发明提供制备如本文上面所述药物口服组合物的工艺。这种药物口服固定剂量组合可通过以合适量逐步建立上文所定义组分来生成，以形成单位药物口服固定剂量组合。

所述药物组合物用于治疗或预防与DGAT1活性相关的病症或失调。本发明对之有用的病症包括但不限于代谢失调，如肥胖、糖尿病、神经性厌食、易饿病、恶病质、X综合征、胰岛素耐受性、低血糖症、高血糖症、高尿酸血、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合性血脂异常、高甘油三酯血症、乳糜微粒血症、家族性乳糜微粒血症和非酒精性脂肪肝；心血管疾病，如动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌症、心肌梗死、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄、和血管狭窄；肿瘤病，如实体瘤、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤、和内皮癌，例如乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、其他胃肠道癌（例如食管癌和胰腺癌）、前列腺癌、肾脏癌、肝癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、和卵巢癌；皮肤病症，如寻常痤疮。另一方面，所述药物组合物用作降食欲剂。

因此，本发明提供治疗或预防与DGAT1活性相关的病症或失调的方法，所述方法包含将治疗有效量的本发明所述药物组合物给予需要所述治疗的动物，包括人患者。

本发明同样提供本发明所述药物组合物在生产治疗或预防与DGAT1活性相关的病症或失调的药物中的应用。

本发明同样提供用于治疗或预防与DGAT1活性相关的病症或失调的本发明所述药物组合物。

最后，待给予的活性剂和特定制剂的实际剂量取决于许多因素，如待治疗病症、所需治疗持续时间和活性剂释放率。例如，需要的活性剂的量和其释放率可在已知体外或体内技术基础上测定，确定血浆中特定活性剂浓度维持在可接受水平多久可以实现治疗效果。

上面的描述充分公开本发明，包括其优选实施方式。本文特定公开的实施方式修改和改进在下列权利要求范围内。没有进一步详述情况下，认为本领域技术人员能使用前面的描述，最大程度利用本发明。因此，本文的实施例仅用于说明而不以任何方式限制本发明范围。

实施例

方法实施例A：溶出测试

实施例的片剂就其在900mlpH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出进行测试，以75rpm搅拌。

所述装配由以下组成：由玻璃或其他惰性、透明材料制成的有盖容器；发动机、从压片和杆形成的桨，作为搅拌元件。所述容器部分浸入任何适中大小的合适水浴或置于加热套中。水浴或加热套能使测试期间容器内温度保持在37±0.5°，维持水浴流体恒定、平滑运动。由于平滑旋转的搅拌元件，没有任何装配部分引起显著运动、搅拌或振动超出其，包括放置所述装配的环境。能在测试中观察样本和搅拌元件的设备具有下列尺寸和容量：高度为160mm-210mm且其内径为98mm-106mm。其面在顶部带凸缘。合适的盖可用于延迟蒸发。所述杆放置成使其轴在任何点不离开容器垂直轴大于2mm且在没有显著摇晃时平滑旋转。所述叶片的垂直中心线通过所述杆的轴，从而叶片底部与杆底部齐平。桨的设计如USP<711>，图2所示。测试中维持叶片与容器内底部间的25±2mm距离。金属或适当惰性、硬叶片和杆包含单一实体。能使用合适的两部分可拆式设计，只要所述装配在测试中保持牢固使用。桨叶和杆可包被有合适惰性涂层。允许所述剂量单位在叶片旋转前沉到容器底部。一小块松散的非反应材料如不超过数转的螺旋丝可附于另外情况下会漂浮的剂量单位。可使用其他经验证的下坠装置。

将1L调至pH6.8±0.05的缓冲水溶液（通过在水中溶解6.805g磷酸二氢钾和0.896g氢氧化钠并用水稀释到1000ml获得0.05M磷酸盐缓冲溶液，用0.2M氢氧化钠或1M磷酸调整pH到6.80±0.05；下文称为“释放介质”）置于设备容器中，组装所述设备，所述释放介质平衡到37±0.5°，移出温度计。将1个剂型（如片剂或胶囊）置于设备上，从剂型单位表面小心排出气泡，所述设备立即以75+2rpm速度运作。指定时间间隔（如10、20、30、45、60、90和120分钟）内或在各规定时间，从释放介质表面与旋转叶片顶部间中段的区取出样本（>1ml），离容器壁不小于1cm。[注意-就分析取出的等分样品用37°等体积新鲜释放介质取代，或其能显示介质取代不必需时，体积变化在计算中修正。所述容器在测试持续时间保持有盖，在合适时间验证测试混合物温度。]所述样品通过合适滤器如0.45μmPVDF滤膜（密理博（Millipore））过滤并弃去前面几毫升（2-3ml）的滤液。通过HPLC或UV检测进行所述分析。测试用额外剂型单位至少重复6次。

方法实施例B：硬度测试

Schleuniger8M硬度计用于进行片剂硬度测试。将片剂置于仪器平台。各片剂根据区分标记（可应用时）定向纵长相同位置。就来自各批次和压力的10个片剂进行测试。

实施例1：参照实施例

反式-(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸、钠盐以及微晶纤维素（部分）、和交聚维酮（粒内）在低剪切混合器中混合。混合的内容物以及剩余微晶纤维素通过装有合适筛的振动研磨机。所筛选的内容物在低剪切混合器中混合一段合适时间。经合适筛子筛选的胶态二氧化硅与早期步骤的掺合物混合且内容物混合一段合适时间。经合适筛号筛选的硬脂酸镁加入预掺合物并混合一段合适时间。已润滑的粒内预掺合物通过辊压系统以在进料速度、轧制速度和轧制力的最优参数下压密。收集来自此工艺的带状物并通过装有合适筛的振动研磨机以获得所需的研磨材料。所研磨材料随后混合粒外预筛选的交聚维酮且在低剪切混合器中混合一段合适时间。向混合物中加入预筛选的硬脂酸镁并混合一段合适时间。然后，将终掺合物压至所需片剂重量以实现最优厚度、硬度和崩解时间。

实施例1.A含DGAT1抑制剂的未包衣片剂（5mg活性成分，基于化合物1的游离酸）

实施例1.B含DGAT1抑制剂的未包衣片剂（10mg活性成分，基于化合物1的游离酸）

下表显示实施例1.A片剂的溶出，所述片剂以2个不同硬度即6kN和12kN压缩。所述批次的溶出用USP-2桨/0.4%CTAB/pH6.8缓冲液/50rpm进行。

表实施例1.A的溶出小结（2个硬度水平）

实施例2：有润滑性质的表面活性剂效果

制备药物组合物的方法

向治疗剂中加入微晶纤维素（艾维素（Avicel））、表面活性剂（十二烷基硫酸钠）、崩解剂（内部（Internal））、和助流剂（艾洛斯（Aerosil）200）（内部）。所述混合物在润滑前筛滤和混合。然后，将润滑剂（内部）加入箱式混合器（binblender）并混合一段合适时间。所述混合物用辊压机辊压，然后研磨。向混合物中加入崩解剂（外部（External））、和助流剂（艾洛斯200）（外部）并箱内混合（binblended）。然后，所得混合物与润滑剂（外部赋形剂）混合，在箱式混合器中筛滤。所得终混合物随后压成重约100mg的片剂。

下表显示有润滑性质的表面活性剂效果。下表显示2种制剂，一种有十二烷基硫酸钠而另一种没有。

表：有润滑性质的表面活性剂效果

L-HPCLH21：低取代羟丙基纤维素

上面制剂的溶出概况在下面给出。

表实施例2的溶出小结（有和没有表面活性剂）

所述溶出比较清楚指示就有2%w/wSLS的制剂而言在2个起始时间点的溶出速度更快。此外，在加工含SLS的批次期间，观察到对压实机卷的粘着性还显著减少。因此，溶出和加工立场的优势使得在制剂中包括有润滑性质的表面活性剂重要。

实施例3：有崩解性质的干式粘合剂效果

有崩解性质的干式粘合剂效果能如下评价。实施例3B中，不纳入L-HPCLH-21可通过外相中类似量的艾维素PH-102来补偿。

L-HPCLH21：低取代羟丙基纤维素

下表给出上面制剂和来自各批次的低及高硬度样品的溶出概况详情。

上表显示存在和缺失L-HPCLH-21时在诱导制剂变化方面溶出概况间没有明显差异。然而，从加工立场，批次实施例3B在辊压和后续压片（以5kN和更小的力）中遇到粘附问题。此外，观察到对于没有所考虑干式粘合剂的制剂，辊压轧制力读数与制剂实施例3A相比不太稳定。

含有具润滑性质的干式粘合剂的制剂的脆碎度较低。

因此，有润滑性质的干式粘合剂是本发明制剂的关键组分。

实施例4：填充剂类型的效果

实施例4A和4B的溶出概况在下表中给出。

表中的溶出比较清楚指示来自含1:2比例MCC:DCP的批次的核心片剂显示比含1:2比例MCC:无水乳糖的批次更慢的概况。

实施例5有不同类型崩解剂的未包衣25mg变体

这些示例中的治疗剂是式(II)的化合物。下表显示实施例5A、5B和5C的制剂，所述制剂有25mg治疗剂-所述25mg指式(I)化合物的量。实施例5A、5B和5C提供用多种崩解剂的片剂剂型的可能实施方式。

向治疗剂中加入微晶纤维素（艾维素（Avicel））、十二烷基硫酸钠、崩解剂（内部）和艾洛斯（Aerosil）200（内部）。所述混合物在润滑前筛滤和混合。然后，将硬脂酰富马酸钠（内部）加入箱式混合器并混合一段合适时间。所述混合物用辊压机辊压，然后研磨。向混合物中加入崩解剂（外部）、和艾洛斯200（外部）并箱内混合。然后，所得混合物与硬脂酰富马酸钠（外部赋形剂）混合，在箱式混合器中筛滤。所得终混合物随后压成重约100mg的片剂。下表显示pH6.8时这些示例的溶出数据。

表.有不同类型崩解剂的未包衣25mg变体

SSG=羟基乙酸淀粉钠；

PVP-XL：交联聚乙烯吡咯烷酮

Ac-di-sol：交联羧甲基纤维素钠

L-HPCLH21：低取代羟丙基纤维素

表.实施例5.1-5.3的溶出概况

释放介质：900mlpH6.8磷酸盐+0.05%CTAB；在75rpm搅桨；HPLC方法；迅速搅拌45-60分钟。

从上表可看出用交联聚乙烯吡咯烷酮（PVP-XL）配制的核心片剂显示比基于羟基乙酸淀粉钠（SSG）、和交联羧甲基纤维素钠（Ac-Di-Sol）的制剂更慢的释放。另外，发现由于存在残留甲醛，交联聚乙烯吡咯烷酮（PVP-XL）与药物不相容。还发现含交联羧甲基纤维素钠（Ac-Di-Sol）的制剂在制备和暴露于50°C干燥以及50°C/75%残余含水量持续4周时变成黄色。

因此，最优选的崩解剂是羟基乙酸淀粉钠，其还产生良好脆碎度水平。

实施例6，25mg片剂

这些示例中的治疗剂是式(II)的化合物。下表显示实施例6.1-6.4的制剂，所述制剂有25mg治疗剂-所述25mg指式(I)化合物的量。实施例6.1-6.4的片剂通过与实施例2所述相同的工艺制备。

表：有不同水平崩解剂的未包衣25mg变体

实施例6.1-6.4的体外溶出度在下表中给出。

表.实施例6.1-6.4的体外溶出度

释放介质：900mlpH6.8磷酸盐+0.05%CTAB（溴化十六烷基三甲胺）；在75rpm搅桨；HPLC方法；迅速搅拌45-60分钟。

所述溶出概况显示在崩解剂水平和溶出度方面的明显等级顺序（高达6%水平）。6%与9%之间的释放率没有显著差异。大于90%治疗剂从有崩解剂的实施例中释放。崩解剂通常减少制剂的压缩性且更高水平会引起片剂硬度减少和/或脆碎度问题。因此，崩解剂含量与制剂其他性质间的精密平衡必需受到影响。

内部和外部组分间等同分布所述崩解剂。例如，6%分别作为3%内部和3%外部组分分布，2%分别作为1%内部和1%外部组分分布。

实施例7，2mg片剂

此实施例中的治疗剂是式(II)的化合物。下表显示实施例7的制剂，所述制剂有2mg治疗剂；所述2mg指式(I)化合物的量。

实施例8：含有6%崩解剂和2%崩解剂的20mg强度未包衣片剂

这些实施例中的治疗剂是式(II)的化合物。下表显示实施例8.1-8.2的制剂，所述制剂有20mg治疗剂-所述20mg指式(I)化合物的量。

实施例9：实施例的技术稳定性

下表小结的技术稳定性数据显示本发明片剂甚至在没有干燥剂时具有良好稳定性。片剂包装于有热感应密封的90ccHPDE瓶。

表：化学数据：25mg，2%崩解剂，片剂-实施例6.2

RH=相对湿度

表：物理数据：25mg，2%崩解剂，片剂-实施例6.2

RH=相对湿度

表：化学数据：25mg，6%崩解剂，片剂-实施例6.3

RH=相对湿度

表：物理数据：25mg，6%崩解剂，片剂-实施例6.3

RH=相对湿度

实施例10：片剂制剂的生物利用度

完成单中心、随机、开放标签、单剂量、平行组研究以评价口服给予单剂量式(II)化合物后治疗剂的生物利用度，所述化合物作为片剂（20mg）制剂给予禁食或进食条件（标准FDA早餐）下的健康对象。共招募120个对象并等同分到5个治疗臂（24个对象/治疗臂，1:1:1:1:1比例）。

·T1：禁食条件下的一片20mg片剂（实施例8.1）

·T2：禁食条件下的一片20mg片剂（实施例8.2）

·T3：禁食条件下的两片10mg片剂（实施例1.B）

·T4：进食条件下的一片20mg片剂（实施例8.1）

·T5：进食条件下的一片20mg片剂（实施例8.2）

所有对象参加多至20天的筛选段（第-21到-2天）、基线段（第-1天）、单剂量治疗段然后36天门诊病人随访、和研究终点评价（第36天）。符合筛选纳入/排除标准的对象在给药前接受基线评价。所有基线安全性评价结果必须在给药前可用。

连续药代动力学（PK）血样在研究药物给予后的第1天到第36天收集以确定本发明不同制剂的PK概况。

安全评价包括身体检查、ECG、生命体征、标准临床实验室评估血液学、血液化学、尿分析、不良事件和严重不良事件监测。

药代动力学评价

·PK血液收集(EDTA管中3mL(血浆))：给药前，给药后1、2、4、6、8、10、12、24、48、72、96、120、144、168、240、312、408、504、672、840小时。

·血液收集的实际时间在eCRF上记录。

·分析物、介质和方法：通过经验证LC-MS/MS方法的血浆中式(II)

化合物。

·式(II)化合物的PK参数(就各片剂制剂测定)：Cmax、Tmax、

AUC0-last、AUC0-inf、t1/2、CL/F和Vd/F。

·PK评价：提供所有经计算PK参数的描述性统计。

表：在健康对象中单次口服给予20mg治疗剂作为禁食条件下的实施例8.1、实施例8.2或参照实施例1.B片剂或者进食条件下的实施例8.1、实施例8.2之后的药代动力学参数小结

a2xTmax内呕吐的对象的值不包括在此表中

b调整Rsq<0.75和/或外推AUC%>25的对象的值不包括在此表中

口服给予20mg式(II)化合物片剂作为实施例8.1和实施例8.2或参照实施例1.B给禁食健康对象后，血浆浓度-时间概况几乎可叠加，特别是在后面的时间点，指示这3种制剂吸收和消除的相似速度和程度。3种制剂的药代动力学参数（Cmax、AUClast和AUCinf）存在小差异。然而，这些差异不是统计上显著的。

因此，实施例8.1和8.2在治疗剂吸收的速度和程度方面类似参照实施例1.B。

因此，本发明提供式(I)化合物的药物组合物、或其药学上可接受盐，其显示一种或多种如1、2或3种下列所需特征；

-适合给予治疗剂的溶出概况，

-有宽硬度窗口的压缩概况，其仍提供可接受的脆碎度、硬度、崩解时间和溶出；

-实现合理保存期的充分稳定性；

-如需要可容易获得的相对较高载药量。

本发明的制剂还可通过健全的制造方法实现；其产生良好流动性、压实性，且其使压片混合物对旋转式压机产生的粘结问题和覆盖最小。所述方法和制剂可放大，有可重复性能。

Claims (16)

1.一种片剂形式的药物组合物，所述组合物包含

(a)治疗有效量的式(I)化合物的钠盐，

(b)作为具有润滑剂特性的表面活性剂的十二烷基硫酸钠，且所述表面活性剂以0.1％-5％膜包衣前片剂重量的量存在；

(c)有崩解性质的干式粘合剂，其中所述干式粘合剂选自粘度级别为3-6pcs的羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素；或其组合；且所述干式粘合剂以2％-20％膜包衣前片剂重量的量存在；

(d)填充剂，所述填充剂选自微晶纤维素、无水磷酸氢钙、无水乳糖或其组合，且

所述填充剂以4％-85％膜包衣前片剂重量的量存在，和

(e)崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠或其组合，且

所述崩解剂以1％-10％膜包衣前片剂重量的量存在。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包含润滑剂，其中所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁或其组合，且

所述润滑剂以0.1％-10％膜包衣前片剂重量的量存在。

3.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其还包含助流剂，其中所述助流剂是胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石或其组合，且

所述助流剂以0.05％-5％膜包衣前片剂重量的量存在。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干式粘合剂是低取代羟丙基纤维素。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述干式粘合剂是L-HPCLH-21。

6.如权利要求1或5所述的药物组合物，其特征在于，所述干式粘合剂以5％-15％组合物重量的量存在。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂是无水乳糖和微晶纤维素的混合物，且其中微晶纤维素与无水乳糖的比例为1:5-1:1。

8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。

9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，式(I)化合物以0.1％-50％膜包衣前片剂重量的量存在。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，式(I)化合物以0.5％-30％膜包衣前片剂重量的量存在。

11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，式(I)化合物以1.0％-30％膜包衣前片剂重量的量存在。

12.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂是硬脂富马酸钠。

13.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述助流剂是胶态二氧化硅。

14.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠；所述干式粘合剂是低取代的羟丙基纤维素；所述填充剂是无水乳糖和微晶纤维素的混合物，其中微晶纤维素与无水乳糖之比介于1:5和1:1之间；且所述崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。

15.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠；所述干式粘合剂是L-HPCLH-21；所述填充剂是无水乳糖和微晶纤维素的混合物，其中所述微晶纤维素与无水乳糖的比例介于1:5和1:1之间，并且所述崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。

16.一种制备如权利要求1所述的药物组合物的方法，所述方法包括步骤：

(a)混合治疗有效量的式(I)化合物的钠盐与至少一种药学上可接受赋形剂形成掺合物；

(b)辊压，然后研磨所述掺合物；

(c)润滑得到的混合物，和

(d)将所得混合物压成固体口服剂型。