TW202222310A - 用於治療或預防高血壓和高血脂症之單一劑型的藥學組成物 - Google Patents

用於治療或預防高血壓和高血脂症之單一劑型的藥學組成物 Download PDF

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金甫勳
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Abstract

本發明提供一種用於治療高血壓和高血脂症之單一劑型的藥學組成物。根據本發明，可藉由混合包含所需藥物之組成物並將該混合物調配成單隔室形式來確保藥物的穩定性和均勻的溶解率，從而製造方法變得簡單同時降低加工成本。另外，可獲得與習知單一調配物具有生物等效性的調配物。

Description

用於治療或預防高血壓和高血脂症之單一劑型的藥學組成物
本發明關於一種用於治療高血壓和高血脂症之單一劑型的藥學組成物。
有許多同時患有高血壓和高脂血症之患者，並因此，這些患者通常接受高血壓和高脂血症之治療藥物組合的處方。因為患者接受單一劑型的藥物之處方(例如Caduet TM錠劑，其為阿托伐他汀(atorvastatin)和氨氯地平(amlodipine)的組合)是有利的，所以通常以用於治療高血壓和高脂血症之組合調配物開給患者。
奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)為一種極佳的血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)且已知可用作為治療或預防高血壓和心臟病的醫藥。奧美沙坦酯現係以Olmetech TM錠劑的商標名市售。
氨氯地平為一種鈣通道阻斷劑(CCB)且已知可用作為治療或預防高血壓和心臟病的醫藥。氨氯地平現係以Novask TM的商標名市售。
另一方面，瑞舒伐他汀(rosuvastatin)為一種HMG-CoA還原酶抑制劑，係使用於治療高膽固醇血症、高脂蛋白血症和動脈粥樣硬化，且現以Cresto TM錠劑的商標名銷售。
奧美沙坦酯為一種血管收縮素II受體阻斷劑且尤其可用於腎素依賴性高血壓，而氨氯地平具有鈉利尿作用以及鈣通道延長，以致於可用於腎素非依賴性高血壓。因此，開發一種奧美沙坦酯和氨氯地平的組合藥物以治療無論病因的高血壓，其目前以名Sebica TM錠劑的商標銷售。
同時，本發明的申請人已在韓國專利申請案第10-2013-0030734號中揭示一種包括奧美沙坦酯和瑞舒伐他汀之組合調配物。目前，一種包含奧美沙坦酯和瑞舒伐他汀之組合藥物係以Olostar TM錠劑的商標名市售。
此外，本申請人已在韓國專利申請案第10-2019-0022739號中揭示一種包含奧美沙坦酯、氨氯地平和瑞舒伐他汀之調配物。目前，一種包含奧美沙坦酯、氨氯地平和瑞舒伐他汀之組合藥物係以Olomax TM錠劑的商標名市售。
[技術問題]
因此，如習知技術(即韓國專利申請案第10-2013-0030734號)中所述，本申請人已開發一種包括奧美沙坦酯、氨氯地平和瑞舒伐他汀之單一劑型的組合藥物，並已發現奧美沙坦酯和瑞舒伐他汀存在相互干擾或相互作用，即使將上述組合藥物製備成具有彼此分開的隔室之組合調配物以防止上述反應，僅當使用特定崩解劑時，該組合可確保與個別單一調配物為數生物等效性。
同時，在先前技術(韓國專利申請案第10-2019-0022739號)中，本發明的申請人已開發一種單一劑型的藥學組成物，其包含奧美沙坦酯、氨氯地平和瑞舒伐他汀。其中奧美沙坦酯和氨氯地平隔室和瑞舒伐他汀隔室分別分開，其中此等組合藥物符合與藥物溶解率和生物等效性相關的所有要求。
然而，製造雙層錠需要昂貴的器具諸如雙層錠壓機，相較於單層錠，造成約80至90%之低生產率、及需要2至3倍的更長工作時間，從而增加生產成本，同時降低了生產效率。
因此，與先前技術將個別成分分隔數隔室不同，本發明旨在藉由將調配物設計成一種分別包括各成分之均勻溶解率而即使在體內以單一隔室均勻地釋放奧美沙坦酯、氨氯地平和瑞舒伐他汀。而且，本發明旨在改良加工階段和生產效率，同時降低加工成本。
[技術解決方案]
本發明人設計及試驗各種調配物，以開發一種組合藥物，其包含非隔室單一劑型之奧美沙坦酯、氨氯地平和瑞舒伐他汀的並且研究的結果，已達到本發明。
在調配物的開發中本發明人已經證實：在其中奧美沙坦酯、氨氯地平或其鹽和瑞舒伐他汀或其鹽調配成單一劑型的情況下，即使不調配包含上述藥物的組成物而是分成個別隔室諸如雙層錠劑、含核錠劑(“錠中錠(table-in-table)”)、等等，當將至少一種藥物預先加工成顆粒或丸劑並接著將其包括在單一調配物中時，可獲得類似於分隔和調配藥物的穩定性和溶解率。此外，已證實溶解模式類似於對照藥物之溶解模式。
此外，本發明人已確定：當在特定溶解條件下的體外比較溶解試驗期間與含有奧美沙坦酯和氨氯地平的單一製劑相比時，根據本發明的調配物之奧美沙坦酯的溶解率根據醫藥等效性於不同程度應設計為更高，從而可獲得與含有奧美沙坦酯和氨氯地平之單一調配物生物等效的調配物。換句話說，本發明的組合藥物組成物具有高於包含美沙坦酯氨氯地平奧且為單一劑型之習知組合藥物的奧美沙坦酯之初始溶解率。
本發明的藥學組成物可具有包含奧美沙坦酯、氨氯地平或其鹽和瑞舒伐他汀或其鹽之單一劑型，其中此等藥物不分成隔室。相較於韓國專利申請案第10-2019-0022739號中的藥學組成物，其具有個別隔室劑型諸如雙層錠劑、錠中錠(table-in-table)”、或含迷你錠劑的膠囊、等等，本發明不使用個別隔室方法諸如層、錠中錠、迷你錠劑、等等。雖然沒有採用該種隔室方法，但本發明可有利地提供一種藥學組成物，相較於對照藥物，其符合所需的藥物溶解率和與生物等效性有關的要求，其中至少一種組成物事先製備成顆粒或丸劑的形式，並接著應用於單一劑型的調配物，以便與其他藥物進行機械分離。
因此，本發明可提供一種單一劑型的藥學組成物，其包含：一種包含奧美沙坦酯之組成物；一種包含氨氯地平或其鹽之組成物，及一種包含瑞舒伐他汀或其鹽之組成物，
其中將上述組成物混合在一起並調配成單一劑型的藥學組成物，且
其中所包含的該等組成物之一或多者係於顆粒或丸粒的形式。
本發明的藥學組成物可以不同方式調配成單一隔室調配物而沒有使用分離隔室方法諸如層、錠中錠、迷你錠劑、等等。
包括下列至少一者：包含奧美沙坦酯之組成物；包含氨氯地平或其鹽之組成物，和顆粒或丸粒之形式的包含瑞舒伐他汀或其鹽之組成物可以克服一些問題，包括(例如)由於層、錠中錠或迷你錠劑的製造之產量減少、工作時間和生產成本的增加、或類似者。
將調配物設計成具有各組分的均勻溶解率同時允許由於顆粒或丸粒的簡單機械分離而沒有分離隔室，可使奧美沙坦酯、氨氯地平和瑞舒伐他汀即使在體內以單一隔室均勻地釋放。
本發明的藥學組成物可調配成各種不同的單一劑型。
關於本發明的藥學組成物，所包含的下列中之至少一者可於顆粒或丸粒之形式：包含奧美沙坦酯之組成物；包含氨氯地平或其鹽之組成物；和包含瑞舒伐他汀或其鹽之組成物。
例如，分別包含上述藥物之組成物中的一、二或三者可具有顆粒或丸粒之形式。
在本發明的一實施態樣中，單一劑型的藥學組成物中可包括：包含至少顆粒或丸粒之形式的奧美沙坦酯之組成物。預處理顆粒或丸粒之形式的含奧美沙坦酯之組成物可具有先前克服奧美沙坦酯的不溶性和消除調配期間彼等管理困難的問題之優點。
或者，奧美沙坦酯可與氨氯地平或其鹽混合且以顆粒或丸粒之形式存在。即，根據本發明的一實施態樣，單一劑型的藥學組成物中可包括：包含顆粒或丸粒之形式的奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽之組成物。
没有加成工顆粒或丸粒之組分可為欲在調配方法中混合之後混合組分(顆粒外相或丸粒外相)。
具體來說，本發明的藥學組成物可為單一劑型且例如可具有選自下列之劑型：單層錠劑；包含一或多種選自由顆粒、丸粒和粉末所組成之群組的膠囊；或顆粒調配物。
根據一個實施態樣，當藥學組成物可調配成單層錠劑之劑型時，其包括：一種單層錠劑，其中包含奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽之顆粒和包含瑞舒伐他汀或其鹽之顆粒係混合在一起；一種單層錠劑，其中包含奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽之顆粒和包含瑞舒伐他汀或其鹽之組成物係混合在一起；一種單層錠劑，其中奧美沙坦酯顆粒、包含氨氯地平或其鹽之組成物和包含瑞舒伐他汀或其鹽之組成物係混合在一起；一種單層錠劑，其中奧美沙坦酯顆粒、包含氨氯地平或其鹽之組成物和包含瑞舒伐他汀或其鹽之顆粒係混合在一起；或一種單層錠劑，其中奧美沙坦酯顆粒和包含氨氯地平或其鹽和瑞舒伐他汀或其鹽之顆粒係混合在一起。
在另一實施態樣中，本發明的藥學組成物可調配成膠囊之劑型，其包括：一種膠囊，其中包含：包含奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽之丸粒、和包含瑞舒伐他汀或其鹽之丸粒或粉末；一種膠囊，其中包含：包含奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽之顆粒、和包含瑞舒伐他汀或其鹽之丸粒或粉末；一種膠囊，其中包含：包含奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽之丸粒、和含包含瑞舒伐他汀或其鹽之顆粒；一種膠囊，其中包含：包含奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽之顆粒、和包含瑞舒伐他汀或其鹽之顆粒；或一種膠囊，其中包含：奧美沙坦酯顆粒、和包含氨氯地平或其鹽和瑞舒伐他汀或其鹽之顆粒。
在另一實施態樣中，當本發明的藥學組成物可調配成顆粒調配物時，其包括：一種顆粒調配物，其中包含：包含奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽之顆粒和包含瑞舒伐他汀或其鹽之顆粒；或一種顆粒調配物，其中包含：奧美沙坦酯顆粒和包含氨氯地平或其鹽和瑞舒伐他汀或其鹽之顆粒。
根據本發明的一實施態樣，藥學組成物可包含二或更多種選自由下列所組成之群組的崩解劑：預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、羧甲基纖維素鈣、羥基乙酸澱粉鈉、共聚維酮(copovidone)和組合矽酸鹽。
雖然不限於此，崩解劑對於總計100重量份的根據本發明的藥學組成物之包含量可為10至60重量份(“重量份(wt. parts)”)。具體來說，對於總計100重量份的藥學組成物，可包含4至40重量份的一或多種選自下列之崩解劑：預糊化澱粉和羥基乙酸澱粉鈉，以及2至30重量份的一或多種選自由下列所組成之群組的崩解劑：交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、共聚維酮、低取代之羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈣。
此外，藥學組成物可另外包含磷酸氫鈣水合物、無水磷酸鈣、碳酸鈣或其混合物。根據下列實例，證實：當該藥學組成物中包括磷酸氫鈣水合物、無水磷酸鈣、碳酸鈣或其混合物時，可確保調配物穩定性。
在一實施態樣中，對於總計100重量份的藥學組成物，磷酸氫鈣水合物、無水磷酸鈣、碳酸鈣或其混合物之包括量可為3至20重量份。
關於包含奧美沙坦酯之組成物；包含氨氯地平或其鹽之組成物，包含奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽之組成物；包含瑞舒伐他汀或其鹽之組成物；或包含奧美沙坦酯、氨氯地平或其鹽、瑞舒伐他汀或其鹽之組成物；“組成物”除了藥物以外可另外包含賦形劑、崩解劑、添加劑、等等。
賦形劑的實例可包括乳糖(包括水合物)、糊精、甘露醇、山梨醇、澱粉、微晶纖維素[例如，Celphere TM)]、矽化微晶纖維素[例如，Prosolv TM)]、磷酸鈣水合物、無水磷酸鈣、碳酸鈣、糖、或其混合物。
其他添加劑可包括(例如)黏合劑、潤滑劑、著色劑、等等。黏合劑可包含聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮(povidone)、明膠、澱粉、蔗糖、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基烷基纖維素(例如，羥丙基甲基纖維素)、及其混合物。潤滑劑可包括(例如)硬脂酸、硬脂酸鹽(例如，硬脂酸鎂)、滑石、玉米澱粉、巴西棕櫚蠟、硬化無水矽酸、矽酸鎂、合成矽酸鋁、氫化油、鉑、二氧化鈦、微晶纖維素、聚乙烯二醇(macrogol)4000和6000、肉荳蔻酸異丙酯、磷酸氫鈣及其混合物。
另外，在一實施態樣中，本發明的單層錠劑類型藥學組成物可藉由分開地製備奧美沙坦酯/氨氯地平苯磺酸鹽顆粒和瑞舒伐他汀顆粒，混合彼等，並接著，使用壓錠機壓緊混合物來製造。奧美沙坦酯/氨氯地平苯磺酸鹽顆粒和瑞舒伐他汀顆粒可根據任何習知方法透過乾式造粒或濕式造粒製備。
在另一實施態樣中，本發明的單層錠劑類型藥學組成物可藉由在製備奧美沙坦酯顆粒之後，根據任何習知方法分別製備氨氯地平苯磺酸鹽部分和瑞舒伐他汀鈣鹽部分，混合彼等，並接著，使用壓錠機壓緊混合物來製造。
在另一實施態樣中，本發明的單層錠劑類型藥學組成物可藉由任何習知方法分別製備奧美沙坦酯顆粒和瑞舒伐他汀鈣顆粒，混合彼等與氨氯地平苯磺酸鹽部分，並接著，使用壓錠機壓緊混合物來製造。
在另一實施態樣中，本發明的單層錠劑類型藥學組成物可藉由任何習知方法分別製備奧美沙坦酯/氨氯地平苯磺酸鹽顆粒和瑞舒伐他汀鈣鹽部分，混合彼等，並接著，使用壓錠機壓緊混合物來製造。
如果需要，在組成物具有錠劑劑型的情況下，本發明的藥學組成物可以包衣劑塗佈。根據一實施態樣，藥學組成物可為以包衣劑塗佈之單層錠劑。包衣劑可另外包含典型聚合物諸如Opadry TM。本文使用的膜衣劑具體可包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇共聚物、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、等等。一實例聚乙烯醇共聚物可包括(但不限於)PVA/聚乙烯二醇(macrogol)接枝聚合物。在一實施態樣中，本發明的藥學組成物可為以聚乙烯醇或聚乙烯醇醇共聚物塗佈之單層錠劑。本文所使用之膜衣劑的量較佳為以其可提供最佳調配物大小的最小量，其沒有特別限制。
當藥學組成物具有膠囊之劑型時，該膠囊可含有一或多種選自由下列所組成之群組：顆粒、丸粒和粉末。例如，膠囊可具體化為各種形式諸如含有含顆粒之膠囊、含顆粒-粉末之膠囊、含丸粒之膠囊、含丸粒-粉末之膠囊、等等。
在一實施態樣中，根據本發明的含顆粒-粉末之膠囊類型的藥學組成物可藉由製備奧美沙坦酯顆粒、氨氯地平苯磺酸鹽混合物和瑞舒伐他汀混合物，並接著以彼等填充膠囊來製造。
在另一實施態樣中，根據本發明的含顆粒-粉末之膠囊類型的藥學組成物可藉由製備奧美沙坦酯/氨氯地平苯磺酸鹽顆粒和瑞舒伐他汀混合物，並接著以彼等填充膠囊來製造。
奧美沙坦酯顆粒、奧美沙坦酯/氨氯地平苯磺酸鹽顆粒和瑞舒伐他汀顆粒可藉由任習知方法透過乾式造粒或濕式造粒製備。
在另一實施態樣中，根據本發明的含丸粒-粉末之膠囊類型的藥學組成物可藉由製備奧美沙坦酯丸粒、氨氯地平苯磺酸鹽混合物和瑞舒伐他汀混合物，並接著以彼等填充膠囊來製造。
在另一實施態樣中，根據本發明的含丸粒之膠囊形式的藥學組成物可藉由分別製備奧美沙坦酯丸粒、氨氯地平苯磺酸鹽丸粒和瑞舒伐他汀丸粒，並接著以彼等填充膠囊來製造。
在另一實施態樣中，根據本發明的含丸粒之膠囊類型的藥學組成物可藉由分別製備奧美沙坦酯/氨氯地平苯磺酸鹽丸粒和瑞舒伐他汀丸粒，並接著以彼等填充膠囊來製造。
在此方面，瑞舒伐他汀丸粒可藉由將珠粒(例如)非相同(non-pareil)珠粒放置於流化床塗佈器中，將瑞舒伐他汀鈣鹽、賦形劑(稀釋劑)、黏合劑和崩解劑溶解在適當溶劑(例如，水和甲醇的混合溶劑)中以製備包衣溶液，及接著，以包衣溶液塗佈珠粒來形成。包衣溶液的黏度較佳在5 mPa.s至100 mPa.s的範圍內。類似地，奧美沙坦酯丸粒也可藉由將非相同(non-pareil)放置於流化床塗佈器中，將奧美沙坦酯、賦形劑(稀釋劑)和黏合劑溶解在適當溶劑(例如，水和甲醇的混合溶劑)以製備包衣溶液，及接著，以包衣溶液塗佈珠粒來形成。
另一方面，根據本發明，氨氯地平的鹽可包括典型且醫藥上可接受的鹽，例如，可使用苯磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、cancylate、乳酸鹽、甲磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、等等。較佳地，使用氨氯地平苯磺酸鹽。另一方面，瑞舒伐他汀的鹽可包括典型且醫藥上可接受的鹽，例如，鈣鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、等等。較佳地，使用瑞舒伐他汀鈣鹽。
雖然不限於此，但可適當地調整奧美沙坦酯、氨氯地平或其鹽、瑞舒伐他汀或其鹽的粒徑。
當需要對藥物粒徑之微粉化時，為了藥物粒子之微粉化，可使用典型的磨機諸如Z-磨機、錘磨機、球磨機、流體能量研磨機、等等將粒子粉碎。另外，藥物的粒徑可藉由使用篩子的篩分法或大小分級法諸如氣流分級法來細分。用於調整所要粒徑的方法在該項技術中是眾所周知的。參見，例如下列文獻：(Pharmaceutical dosage forms：volume 2, 2 ndedition, Ed.：H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz(Chapter 3：SIZE REDUCTION))。
在本說明書中，藥物的粒徑可參考粒徑分佈諸如D(X)=Y(其中X和Y為正數)來表示。在D(X)=Y中，當藉由測量調配物中之藥物的粒徑所得之藥物的粒徑分佈以累積曲線表示時，Y表示其中藥物的粒徑按最小粒子的順序積累粒徑之結果成為X%(%係根據數量、體積或重量計算)時的粒徑。例如，D(10)表示其中藥物的粒徑按最小粒子的順序積累粒徑之結果成為10%時的粒徑；D(50)表示其中藥物的粒徑按最小粒子的順序積累粒徑之結果成為50%時的粒徑；及D(90)表示其中藥物的粒徑按最小粒子的順序積累粒徑之結果成為90%時的粒徑。
粒徑分佈D(X)是否表示以數量、體積或重量計之總累積粒子的百分率，可取決於用於測量粒徑分佈的方法。測量粒徑分佈的方法和與其相關的百分率(%)類型在該項技術中是已知的。例如，當藉由眾所周知的雷射繞射法測量粒徑分佈時，D(X)中的X表示以體積平均計算的百分率。熟習該項技術者眾所周知，藉由特定方法獲得之粒徑分佈的測量結果可與從透過例行實驗根據經驗的其他技術獲得之結果有關。例如，雷射繞射可提供一種反應粒子體積的體積平均粒徑，其對應於恆定密度下的重量平均粒徑。
在本發明中，藥物粒子的粒徑分佈之測量可藉由任何市售裝置和根據Mie理論的雷射繞射/散射法來實施。例如，使用市售裝置諸如Malvern Instruments製造的Mastersizer雷射繞射裝置進行測量。此裝置的特徵在於：當用氦氖雷射束和發藍光二極體照射粒子時，發生散射並在檢測器上出現光散射圖案，及根據Mie理論藉由分析上述光散射圖案獲得粒徑分佈。在此所使用的測量方法可為乾法或濕法。
雖然不限於此，但在奧美沙坦酯的情況下D(90)可為5至45 μm，較佳為10至30 μm。在氨氯地平或其鹽的情況下，D(90)可為5至100 μm，較佳為10至60 μm，更佳為15至45 μm。在瑞舒伐他汀或其鹽的情況下，D(90)可為5至50 μm，較佳為15至40 μm，更佳為20至35 μm。當奧美沙坦酯、氨氯地平或其鹽、瑞舒伐他汀或其鹽分別在上述範圍內時，可適當地指出相較於對照藥物，藥物之溶解率於相等的程度及/或血液濃度-時間之曲線下面積(AUC)和最大血清濃度(C max)於生物等效程度。
本發明的藥學組成物可用於治療或預防高血壓和高血脂症。
本發明的藥學組成物可使用於需要同時投予氨氯地平、奧美沙坦酯和瑞舒伐他汀的患者。目前，奧美沙坦酯和氨氯地平的組合藥物係使用於治療原發性高血壓，一種無法單以氨氯地平或奧美沙坦酯治療適當控制血壓的疾病。另外，瑞舒伐他汀係使用於治療高膽固醇血症、高脂蛋白血症及/或動脈粥樣硬化。關於藥物應用的資訊已為眾所周知的。
本發明可提供一種藥學組成物，其中氨氯地平或其鹽之溶解率等同於Sebica TM錠劑中所含氨氯地平或其鹽之溶解率。在此方面，溶解率是否表示等效程度，可根據藥物等效試驗管理規定確定。
另外，本發明可提供一種藥學組成物，其中瑞舒伐他汀或其鹽之溶解率等同於Cresto TM錠劑中所含的瑞舒伐他汀之溶解率。
本發明的藥學組成物中之奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽其特徵在於相較於具有相同活性成分劑量之Sebica TM錠劑，血液濃度-時間之曲線下面積(AUC)和最大血清濃度(C max)具有實質上生物等效程度。
另外，本發明的藥學組成物中之瑞舒伐他汀鈣鹽相較於具有相同活性成分劑量之Cresto TM錠劑，展現實質上生物等效程度的血液濃度-時間之曲線下面積(AUC)和最大血清濃度(C max)。
因此，本發明的藥學組成物特別可用於需要氨氯地平和奧美沙坦酯的組合治療且亦需要同時投予瑞舒伐他汀的患者。
關於本發明的藥學組成物，活性成分(即奧美沙坦酯、氨氯地平或其鹽、和瑞舒伐他汀或其鹽)可以治療有效量使用。治療有效量可取決於患者的症狀、年齡或體重、及疾病的嚴重程度。
雖然不限於此，例如基於單位調配物(即，單位劑型)，奧美沙坦酯之使用量可為約5 mg至約80 mg，較佳為約10 mg至約40 mg。另外，基於單位調配物(即，單位劑型)，氨氯地平或其鹽之使用量可為約2.5 mg至10 mg。另外，基於單位調配物(即，單位劑型)，瑞舒伐他汀或其鹽之使用量可為約2 mg至約40 mg，較佳為約5 mg至約20 mg。
根據一實施態樣，本發明的藥學組成物可包含40 mg的奧美沙坦酯、10 mg的氨氯地平或其鹽、和20 mg的瑞舒伐他汀或其鹽。
根據另一實施態樣，本發明的藥學組成物可包含40 mg的奧美沙坦酯、10 mg的氨氯地平或其鹽、和10 mg的瑞舒伐他汀或其鹽。
根據另一實施態樣，本發明的藥學組成物可包含40 mg的奧美沙坦酯、5 mg的氨氯地平或其鹽、和10 mg的瑞舒伐他汀或其鹽。
根據另一實施態樣，本發明的藥學組成物可包含40 mg的奧美沙坦酯、5 mg的氨氯地平或其鹽、和5 mg的瑞舒伐他汀或其鹽。
根據另一實施態樣，本發明的藥學組成物可包含20 mg的奧美沙坦酯、5 mg的氨氯地平或其鹽、和10 mg的瑞舒伐他汀或其鹽。
根據另一實施態樣，本發明的藥學組成物可包含20 mg的奧美沙坦酯、5 mg的氨氯地平或其鹽、和5 mg的瑞舒伐他汀或其鹽。
根據另一實施態樣，本發明的藥學組成物可包含20 mg的奧美沙坦酯、5 mg的氨氯地平或其鹽、和2.5 mg的瑞舒伐他汀或其鹽。
根據一實施態樣，本發明的藥學組成物可包含40 mg的奧美沙坦酯、2.5 mg的氨氯地平或其鹽、和20 mg的瑞舒伐他汀或其鹽。
根據另一實施態樣，本發明的藥學組成物可包含40 mg的奧美沙坦酯、2.5 mg的氨氯地平或其鹽、和10 mg的瑞舒伐他汀或其鹽。
根據另一實施態樣，本發明的藥學組成物可包含20 mg的奧美沙坦酯、2.5 mg的氨氯地平或其鹽、和10 mg的瑞舒伐他汀或其鹽。
根據另一實施態樣，本發明的藥學組成物可包含20 mg的奧美沙坦酯、2.5 mg的氨氯地平或其鹽、和5 mg的瑞舒伐他汀或其鹽。
根據另一實施態樣，本發明的藥學組成物可包含20 mg的奧美沙坦酯、5 mg的氨氯地平或其鹽、和2.5 mg的瑞舒伐他汀或其鹽。
本發明的藥學組成物可每天口服投予一次，但不限於此。
[有利效果]
如上所述，根據本發明，可藉由混合含有藥物的組成物並接著將混合物調配成單一隔室形式可確保穩定性和均勻的溶解率，從而可達成簡單的製造方法過程，同時降低加工成本，並且可獲得相較於習知單一劑量調配物具有生物等效性的調配物。
[最佳模式]
[實施例]
在下文中，將在下列實施例中更詳細地說明本發明。然而，下列實施例僅用於說明本發明的內容，並不意欲限制或限定本發明的範圍。熟習該項技術者從本發明的詳細說明和實施例中所容易推斷出者均視為屬於本發明的範圍。
[製備例]
製備例1至6：包含奧美沙坦(olmesartan)/氨氯地平組成物和瑞舒伐他汀組成物之單層錠的製備
以改變添加劑諸如崩解劑、賦形劑等等的類型及其含量製備各製備例的調配物。
[表1]
Figure 02_image001
Figure 02_image003
Figure 02_image005
在製備例1至6中，形成包含奧美沙坦酯和氨氯地平苯磺酸鹽之顆粒以及瑞舒伐他汀鈣顆粒之後，將此等顆粒與助滑劑混合(後混合)，接著藉由壓緊彼等以製備單層錠劑。
[表2]
Figure 02_image007
在製備例7和8中，形成包含奧美沙坦酯之顆粒後，將所形成的顆粒與包含氨氯地平和瑞舒伐他汀鈣之組成物(後混合1)和助滑劑(後混合2)混合，接著壓緊彼等以製備單層錠劑。
[實驗例]
實驗例1：溶解試驗
在下列溶解試驗條件下對本發明製備例中所製備之調配物進行比較溶解試驗。
作為比較溶解試驗中所使用之對照藥物，使用10/40 mg的Sebica TM錠劑(氨氯地平苯磺酸鹽/奧美沙坦酯)和20 mg的Cresto TM錠劑(瑞舒伐他汀鈣)。
Sebica TM和Cresto TM錠劑各具有膜衣單一錠劑形式。Sebica TM錠劑包含矽化微晶纖維素、預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂作為賦形劑，且另外包含聚乙烯醇、聚乙烯二醇(macrogol)/聚乙二醇3350、二氧化鈦、滑石和氧化鐵作為膜衣劑。
另一方面，Cresto TM錠劑包含微晶纖維素、乳糖水合物、磷酸三鈣、交聯聚維酮和鎂作為賦形劑，及包含羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、三乙酸甘油酯、二氧化鈦和氧化鐵作為膜衣劑。
[溶解試驗條件]
溶解溶液：，韓國藥典崩解試驗方法中之溶液1或溶液2，或水
奧美沙坦酯(Omesartan medoxomil)：水
氨氯地平苯磺酸鹽：溶液1，pH 1.2
瑞舒伐他汀鈣：溶液2，pH 6.8
溫度：37±0.5℃
試驗方法：韓國藥典溶解試驗方法第2號(槳葉方法)
槳葉轉速：50 rpm
分析方法：UPLC方法
(*)UPLC操作條件
管柱：ACQUITY UPLC BEH C18(2.1×50 mm 1.7 μm)
檢測器：紫外光吸收光度計(239 nm)
流率：0.1 mL/min
分析時間：30分鐘
流動相：磷酸緩衝液/乙腈=80/20
上述調配物之溶解試驗結果係顯示於下表中。
[表3] 奧美沙坦酯溶解率
Figure 02_image009
[表4] 氨氯地平苯磺酸鹽溶解率
Figure 02_image011
[表5] 瑞舒伐他汀鈣溶解率
Figure 02_image013
相較於對照藥物，製備例1至6中的所有調配物，關於奧美沙坦的溶解率在任何時候高於對照藥物，而氨氯地平和瑞舒伐他汀的的溶解率彼此分別沒有顯著差異，即，相較於對照藥物，氨氯地平和瑞舒伐他汀顯示相似的溶解率。事實上，雖然奧美沙坦/氨氯地平的構成組成物輕微影響瑞舒伐他汀的初始溶解率，但證實對瑞舒伐他汀的整體溶解曲線沒有顯著影響。
一般而言，關於比較溶解試驗中相似性的測定，參考食品藥物安全部公告第2017-28號第三章第21條(Ministry of Food and Drug Safety Notice No. 2017-28, Chapter 3, Article 21)。在奧美沙坦的情況下，因為對照藥物在界定的試驗時間內平均溶解率小於50%，所以溶解率偏差必須在±8%內或相似因子值(f2)應為55或更大，以便確定具有等效性。在製備例1至8的調配物中，可以看出奧美沙坦的溶解率不等於對照藥物的溶解率，且相對於對照藥物，具有30%或更大的高偏差。在氨氯地平和瑞舒伐他汀的情況下，對照藥物之平均溶解率在15分鐘內為85%或更大，以致於若溶解率偏差在±15%內，可判定為等效。
製備例1A：包衣錠的製備
將製備例1中製備的裸錠用根據下列構成組成物的醫學組成物塗佈，從而形成製備例1A的包衣錠。
[表6]包含奧美沙坦/氨氯地平組成物和瑞舒伐他汀組成物之單層膜衣錠的構成組成物
Figure 02_image015
製備例1A中之調配物的溶解試驗結果相似於製備例1中之調配物的溶解試驗結果。
製備例9：包衣錠的製備
根據下列組成成分製備製備例9至13中的包衣錠。
[表7]包含奧美沙坦/氨氯地平/瑞舒伐他汀組成物的單層包衣錠之構成組成物
Figure 02_image017
在製備例9至13中，將組合物混合/壓緊以製造單層錠劑，接著將其塗佈而不預先製備顆粒或丸劑。製備例9至13中調配物的溶解率試驗之結果與製備例1至8中調配物的相同試驗之結果不同。雖然奧美沙坦酯的初始溶解率在15分鐘內實質上等同於對照藥物的初始溶解率，但證實溶解率增加至非相當程度。在製備例9至13中，氨氯地平苯磺酸鹽和瑞舒伐他汀鈣的初始溶解率各自顯示低於對照藥物的初始溶解率，由此證明非等同。
[表8]奧美沙坦酯溶解率
Figure 02_image019
[表9]氨氯地平苯磺酸鹽溶解率
Figure 02_image021
[表10]瑞舒伐他汀鈣溶解率
Figure 02_image023
實驗例2：穩定性試驗
關於製備實施例1至10的調配物，將各調配物以Opadry TM塗佈，裝在瓶中(包括矽膠)並在苛酷(stress)試驗條件下儲存，直到進行主要成分和賦形劑之間的化學穩定性試驗。更特別地，將其中放置錠劑的HDPE瓶在苛酷試驗條件(50℃，80%相對濕度)下儲存4週，接著透過UPLC確認相關物質的總含量(%)。
* UPLC操作條件
□管柱：ACQUITY UPLC BEH C18(2.1×50 mm 1.7 μm)
□檢測器：紫外光吸收光度計(239 nm)
□流率：0.1 mL/min
□分析時間：30分鐘
□流動相：磷酸緩衝液/乙腈=80/20
[表11]穩定性試驗結果
Figure 02_image025
製備例1至8中的所有調配物就相關物質的含量而言沒有顯著差異，從而證實有效地保持穩定性。另一方面，在不其中包括磷酸氫鈣或碳酸鈣且將個別藥物簡單混合以製備調配物的製備例9的情況下，證實在苛酷試驗條件下4週後相關物質顯著增加，顯示穩定性惡化。根據製備例3、4和6至9的結果，證實磷酸氫鈣、無水磷酸鈣和碳酸鈣為對各組分的穩定性具有相似影響的賦形劑。
實驗例3：生物等效性試驗
將製備例1的調配物進行藥物動力學試驗(PK試驗)以評估其與對照藥物的生物等效性。
即，將36隻米格魯犬分成2組，各16隻，其中第一組口服投予製備例1的錠劑，而第二組接受口服投予10/40 mg的Sebica錠劑(氨氯地平苯磺酸鹽/奧美沙坦酯)和10 mg的Cresto錠劑組合。在投予後0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、16、24、48和72小時採集血液，並使用UPLC-MS/MS(Waters ACQUITY UPLCTM系統)分別定量奧美沙坦、氨氯地平和瑞舒伐他汀的血液濃度。定量後，對奧美沙坦、氨氯地平和瑞舒伐他汀各自在投予對照藥物(組合投予)和試驗藥物之時間的AUC和C max進行統計處理，以評估調配物之間的生物等效性。
根據KFDA的生物等效性標準指南進行生物等效性評估。即，在對奧美沙坦、氨氯地平和瑞舒伐他汀的AUC和C max值進行對數轉換後，估計幾何平均值，然後計算幾何平均比的預計90%信賴區間。若90%信賴區間範圍從0.8至1.25，則在比較下的兩種藥劑係認為是生物學等效的。
如上所述進行之生物等效性評估的結果係顯示於下表12中。在表12中，T/R比係藉由將試驗調配物之評估項目的幾何平均值除以對照調配物之評估項目的幾何平均值[即，T/R比=評估項目的幾何平均值(試驗調配物)/評估項目的幾何平均值(對照)]獲得。若T/R比高於1，則表示試驗藥物的平均吸收高於對照藥物，或試驗藥物的最大血清濃度平均高於對照藥物。相反地，若T/R比小於1，則表示試驗藥物的吸收平均低於對照組，或表示試驗藥物的血液濃度平均低於對照藥物。換句話說，隨著T/R比越來越遠離1，確定生物學非等效的可能性很高。
[表12]
製備例1之單層錠劑的PK
Figure 02_image027
製備例14至19：低劑量單層錠劑的製備
根據製備例1之單層錠劑的構成組成物以下列構成組成物製備製備例14至16的單層錠劑。
[表13]
包括奧美沙坦(olmesartan)/氨氯地平組成物和瑞舒伐他汀組成物之單層錠劑的構成組成物
Figure 02_image029
在製備例14至19中，分別製備包含奧美沙坦酯和氨氯地平苯磺酸鹽之顆粒和瑞舒伐他汀鈣顆粒，並將此等顆粒與潤滑劑混合(後混合)，接著壓緊混合物以形成單層錠劑。
製備例14至19中之調配物的溶解試驗結果係顯示於下表14至16中。
[表14]
奧美沙坦酯(pH 6.8)
Figure 02_image031
[表15]
氨氯地平苯磺酸鹽(pH 1.2)
Figure 02_image033
[表16]
瑞舒伐他汀(pH 6.8)
Figure 02_image035
製備例14-19的調配物為藉由調整製備例1的調配物中原料藥物質及其含量所得之產物。可確定奧美沙坦、氨氯地平和瑞舒伐他汀組分的溶解率在對應於不同成分的特定析出液中實質上相等，雖然原料藥物質及其含量改變。
[圖1]說明製備例1至8中的調配物與對照藥物比較關於奧美沙坦酯瑞舒伐他汀鈣鹽之溶解試驗的結果。
[圖2]說明製備例1至8中的調配物與對照藥物比較關於氨氯地平苯磺酸鹽之溶解試驗的結果。
[圖3]說明製備例1至8中的調配物與對照藥物比較關於瑞舒伐他汀鈣鹽之溶解率的結果。

Claims (25)

  1. 一種單一劑型之藥學組成物，其包含： 一種包含奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)之組成物；一種包含氨氯地平(amlodipine)或其鹽之組成物，及一種包含瑞舒伐他汀(rosuvastatin)或其鹽之組成物， 其中將上述組成物混合在一起並調配成單一劑型之藥學組成物，且 其中所包含的該等組成物之一或多者係於顆粒或丸粒的形式。
  2. 如請求項1之藥學組成物，其中該藥學組成物具有選自下列之劑型：單層錠劑；包含一或多種選自由顆粒、丸粒和粉末所組成之群組的膠囊；或顆粒調配物。
  3. 如請求項1之藥學組成物，其中該藥學組成物中所包含的該包含奧美沙坦酯之組成物係於顆粒形式。
  4. 如請求項1之藥學組成物，其中該藥學組成物具有選自下列之劑型：一種單層錠劑，其中包含奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽之顆粒和包含瑞舒伐他汀或其鹽之顆粒係混合在一起；一種單層錠劑，其中包含奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽之顆粒和包含瑞舒伐他汀或其鹽之組成物係混合在一起；一種單層錠劑，其中奧美沙坦酯顆粒、包含氨氯地平或其鹽之組成物和包含瑞舒伐他汀或其鹽之組成物係混合在一起；一種單層錠劑，其中奧美沙坦酯顆粒、包含氨氯地平或其鹽之組成物和包含瑞舒伐他汀或其鹽之顆粒係混合在一起；或一種單層錠劑，其中奧美沙坦酯顆粒和包含氨氯地平或其鹽和瑞舒伐他汀或其鹽之顆粒係混合在一起。
  5. 如請求項1之藥學組成物，其中該藥學組成物具有選自下列之劑型：一種膠囊，其中包含：包含奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽之丸粒、和包含瑞舒伐他汀或其鹽之丸粒或粉末；一種膠囊，其中包含：包含奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽之顆粒、和包含瑞舒伐他汀或其鹽之丸粒或粉末；一種膠囊，其中包含：包含奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽之丸粒、和含包含瑞舒伐他汀或其鹽之顆粒；一種膠囊，其中包含：包含奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽之顆粒、和包含瑞舒伐他汀或其鹽之顆粒；或一種膠囊，其中包含：奧美沙坦酯顆粒、和包含氨氯地平或其鹽和瑞舒伐他汀或其鹽之顆粒。
  6. 如請求項1之藥學組成物，其中該藥學組成物具有選自下列之劑型：一種顆粒調配物，其中包含：包含奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽之顆粒和包含瑞舒伐他汀或其鹽之顆粒；或一種顆粒調配物，其中包含：奧美沙坦酯顆粒和包含氨氯地平或其鹽和瑞舒伐他汀或其鹽之顆粒。
  7. 如請求項1之藥學組成物，其中該藥學組成物包含二或多種選自由下列所組成之群組的崩解劑：預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、羧甲基纖維素鈣、羥基乙酸澱粉鈉、共聚維酮(copovidone)和組合矽酸鹽。
  8. 如請求項7之藥學組成物，其中該崩解劑對總計100重量份的藥學組成物之包含量為10至60重量份。
  9. 如請求項1之藥學組成物，其中相對於總計100重量份的藥學組成物，該藥學組成物包含4至40重量份的一或多種選自預糊化澱粉和羥基乙酸澱粉鈉之崩解劑、以及2至30重量份的一或多種選自由下列所組成之群組的崩解劑：交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、共聚維酮、低取代之羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈣。
  10. 如請求項7之藥學組成物，其中該藥學組成物包含磷酸氫鈣水合物、無水磷酸鈣、碳酸鈣或其混合物。
  11. 如請求項10之藥學組成物，其中磷酸氫鈣水合物、無水磷酸鈣、碳酸鈣或其混合物對總計100重量份的藥學組成物之包含量為3至20重量份。
  12. 如請求項1之藥學組成物，其中該藥學組成物為以包衣劑塗佈之單層錠劑。
  13. 如請求項12之藥學組成物，其中該藥學組成物為塗佈聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物或羥丙基甲基纖維素(HPMC)之單層錠劑。
  14. 如請求項1之藥學組成物，其中該氨氯地平之鹽為氨氯地平苯磺酸鹽。
  15. 如請求項1之藥學組成物，其中該瑞舒伐他汀之鹽為瑞舒伐他汀鈣。
  16. 如請求項1之藥學組成物，其中奧美沙坦酯具有5至45 μm之D(90)。
  17. 如請求項1之藥學組成物，其中氨氯地平或其鹽具有5至100 μm之D(90)。
  18. 如請求項1之藥學組成物，其中瑞舒伐他汀或其鹽具有5至50 μm之D(90)。
  19. 如請求項1之藥學組成物，其中該藥學組成物係用於治療或預防高血壓或高血脂症。
  20. 如請求項1之藥學組成物，其中氨氯地平或其鹽之溶解率等同於在Sebica TM錠劑中的氨氯地平或其鹽之溶解率。
  21. 如請求項1之藥學組成物，其中瑞舒伐他汀或其鹽之溶解率等同於在Cresto TM錠劑中的瑞舒伐他汀或其鹽之溶解率。
  22. 如請求項1之藥學組成物，其中相較於具有相同活性成分劑量之Sebica TM錠劑，在該藥學組成物中的奧美沙坦酯和氨氯地平或其鹽呈現在生物等效性含量下的血液濃度-時間之曲線下面積(AUC)和最大血清濃度(C max)。
  23. 如請求項1之藥學組成物，其中相較於具有相同活性成分劑量之Cresto TM錠劑，在該藥學組成物中的瑞舒伐他汀鈣鹽呈現在生物等效性含量下的血液濃度-時間之曲線下面積(AUC)和最大血清濃度(C max)。
  24. 如請求項1之藥學組成物，其中該藥學組成物係用於投予至需要氨氯地平和奧美沙坦酯之組合治療且同時應投予瑞舒伐他汀的患者。
  25. 如請求項1之藥學組成物，其中該藥學組成物包含下列基於單位劑型之劑量的奧美沙坦酯、氨氯地平和瑞舒伐他汀： 40 mg的奧美沙坦酯、10 mg的氨氯地平或其鹽、和20 mg的瑞舒伐他汀或其鹽， 40 mg的奧美沙坦酯、10 mg的氨氯地平或其鹽、和10 mg的瑞舒伐他汀或其鹽， 40 mg的奧美沙坦酯、5 mg的氨氯地平或其鹽、和10 mg的瑞舒伐他汀或其鹽， 40 mg的奧美沙坦酯、5 mg的氨氯地平或其鹽、和5 mg的瑞舒伐他汀或其鹽， 20 mg的奧美沙坦酯、5 mg的氨氯地平或其鹽、和10 mg的瑞舒伐他汀或其鹽， 20 mg的奧美沙坦酯、5 mg的氨氯地平或其鹽、和5 mg的瑞舒伐他汀或其鹽， 20 mg的奧美沙坦酯、5 mg的氨氯地平或其鹽、和2.5 mg的瑞舒伐他汀或其鹽， 40 mg的奧美沙坦酯、2.5 mg的氨氯地平或其鹽、和20 mg的瑞舒伐他汀或其鹽， 40 mg的奧美沙坦酯、2.5 mg的氨氯地平或其鹽、和10 mg的瑞舒伐他汀或其鹽， 20 mg的奧美沙坦酯、2.5 mg的氨氯地平或其鹽、和10 mg的瑞舒伐他汀或其鹽， 20 mg的奧美沙坦酯、2.5 mg的氨氯地平或其鹽、和5 mg的瑞舒伐他汀或其鹽，或 20 mg的奧美沙坦酯、2.5 mg的氨氯地平或其鹽、和2.5 mg的瑞舒伐他汀或其鹽。
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