HU231052B1 - Bisoprololt és ramiprilt tartalmazó stabil kombinációs gyógyszerkészítmény - Google Patents
Bisoprololt és ramiprilt tartalmazó stabil kombinációs gyógyszerkészítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HU231052B1 HU231052B1 HU1600414A HUP1600414A HU231052B1 HU 231052 B1 HU231052 B1 HU 231052B1 HU 1600414 A HU1600414 A HU 1600414A HU P1600414 A HUP1600414 A HU P1600414A HU 231052 B1 HU231052 B1 HU 231052B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ramipril
- bisoprolol
- coated
- granules
- hpmc
- Prior art date
Links
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 title claims description 215
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 title claims description 212
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 title claims description 151
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 130
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 161
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 118
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 97
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 97
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 91
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 57
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 57
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 57
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 57
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 52
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 50
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 29
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 29
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 26
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 claims description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 24
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 claims description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 69
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 47
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 27
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 24
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 21
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 16
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 16
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 12
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 10
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 9
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 9
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 8
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- KOVMAAYRBJCASY-JBDAPHQKSA-N ramipril diketopiperazine Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N1C([C@@H]2C[C@@H]3CCC[C@@H]3N2C(=O)[C@@H]1C)=O)CC1=CC=CC=C1 KOVMAAYRBJCASY-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 6
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 5
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 5
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorobenzoyl)-2-(2-methylpropanoyl)-n,3-diphenyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C1(C(=O)C(C)C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 4
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- -1 fialate Polymers 0.000 description 4
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 4
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N ramiprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N 0.000 description 4
- 229960002231 ramiprilat Drugs 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 229940123359 Potassium antagonist Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 3
- 229940031672 hypromellose 2910 Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009249 intrinsic sympathomimetic activity Effects 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 229940103182 ramipril 10 mg Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229940116382 Diuretic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150033577 FDC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HTYWEOVTDVOFLM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile perchloric acid Chemical compound CC#N.CC#N.CC#N.CC#N.OCl(=O)(=O)=O HTYWEOVTDVOFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940077927 altace Drugs 0.000 description 1
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- LYKJEJVAXSGWAJ-UHFFFAOYSA-N compactone Natural products CC1(C)CCCC2(C)C1CC(=O)C3(O)CC(C)(CCC23)C=C LYKJEJVAXSGWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940096355 ramipril 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001161 sympathoadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A technika állása
A hipertónia, más néven magas vérnyomás, vagy néha artériás hypertonia egy igen elterjedt krónikus kóros állapot, amelynek során emelkedik a vérnyomás az artériákban. Becslések szerint, évente 7 millió ember halálát okozza és további 1,5 milliárd ember életét nehezíti meg a túlságosan magas vérnyomás, illetve az ezzel járó szövődmények. A magas vérnyomás az egyik vezető halálozási ok világszerte. A magas vérnyomás jelentős kockázati tényező az érrendszeri, szív- és vesebetegségek kialakulásában. így az egyik legfontosabb kockázati tényező a síroké, a szívinfarktus, a szívelégtelenség esetén, és a krónikus vesebetegség egyik kiváltó oka is lehet. A szívelégtelenség egy olyan állapot, amelyben a szívizom összehúzódó erejének, és ezzel teljesítményének csökkenése folytán a szívbeteg mindennapos tevékenysége kényszerűen korlátozott.
A hipertónia kezelésére számos gyógyszerkészítményt fejlesztettek ki, amelyek más-más hatásmeehanízmussal csökkentik a vérnyomást. Mivel azonban a magas vérnyomás gyakran társul más betegségekkel, a monoterápiás kezelés sok esetben nem elégséges, ahogy azt a 2009-ben a Magyar Hypertonia Társaság által kiadott irányelv tartalmazza. Ez utóbbi irányelv szerint abban az esetben, ha olyan társbetegség vagy állapot állapítható meg, amikor a vérnyomás normalizálásához valószínűleg több gyógyszer szükséges, indokolt lehet első kezelésként gyógyszerkombinációkat alkalmazni, Ilyen ajánlott kombinációk például a diuretikum (pl. hidroklorotiazid) és béta-blokkoló, például (pl. carvedilol), diuretikum és ACE-gátló (pl. permdopril), diuretikum és angjoteium-II-receptor-antagonista (pl. valsartan), kaieiumantagonista (pl. amlodipine) és béta-blokkoló, kaieiumantagonista és ACE-gátló, kaieiumantagonista és angiotenzin-n-receptor-antagonista, alfo-l-adrenerg receptor blokkoló és béta-blokkoló.
Ugyanakkor á szövődménymentes, társbetegség nélküli hipertónia esetén is szükségessé válhat a kombinációs kezelés, ha az első szer hatása nem kielégítő, vagy az első szer dózisának növelésekor a mellékhatások száma, illetve mértéke fokozódik. A eompliance növelése érdekében napi egyszeri adagolást!, 24 órás hatású készítmények alkalmazása javasolt.
A hipertónia és a szívelégtelenség kezelésénél a ramípril és a bisoprolol alkalmazása is megszokott, A két hatóanyagot együtt is alkalmazzák. Csak Magyarországon kb. 40,000 magas vérnyomásban szenvedő beteg kap olyan kombinációs kezelést, amelynek része a bisoprolol és a ramípril együttes szedése. Magyarországon a ramipriHel kezelt betegek 16%-a szed bisoprololt is, míg a bisoprolollal kezelt betegek 12%-a szed ramiprilt is.
A kombinációs kezelés hatóanyagai kémiai szerkezetükben és hatásmechanizmusukban is jelentősen eltérnek. Mindkét hatóanyag érzékeny, így a stabil gyógyszerkészítmények elkészítése még abban az esetben sem egyszerű, ha a készítmény csak ramiprilt, vagy bisoprololt tartalmaz.
Az (!) képletű ramípril (kémiai neve: (2S,3aS,6aS)-l-[(S)-2-[[(S)-l-(etoxikarbanil)-3-feml~ propil|amíno]propanoil]oktahidrociklopenta[b]pirrol~2-karbonsav) ismert gyógyszerhatóanyag, amelyet a terápiás gyakorlatban magas vérnyomás betegség, szívelégtelenség és nefropátia kezelésére, revaszkularizáciő elősegítésére, kardiovaszkuláris megbetegedések és események, különösen stroke és miokardiális infarktus kockázatának csökkentésére, kardiovaszkuláris mortalitás csökkentésére alkalmaznak. Hatását elsősorban aktív metabolitja, a ramiprilát utján fejti ki, amely az angiotenzín konvertáló enzim (ACE) igen hatékony inhibitora.
A ramipríllel analóg szerkezetű vegyületek legelőször az EP50800, a ramípril vegyület pedig legelőször az BP79022 sz. szabadalombari került nyilvánosságra.
A ramípril hőre, nedvességre és mechanikai nyomásra (pl. préselésre) érzékeny, könnyen bomló gyógyszerhatóanyag. Bomlása során egyfelől az észter-csoportok hidrolízise következik be, amely során az aktív metabolitnak megfelelő szennyező, a ramiprilát (Európai Gyógyszerkönyv: Impurity E) keletkezik. A ramípril bomlása másfelől oly módon is végbemehet, hogy a
Q'™^ H H CHá h3c......7 b (Hl) képletü ramipril diketopiperazin szennyezés keletkezik (Európai Gyógyszerkönyv: hnpurity D). Az 5442008 sz. Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint abban az esetben például, ha száraz granulálással készített 2,5 mg hatóanyagtartalmú ramipril tablettákat 6 hónapig 40 ÖC hőmérsékleten tárolják, a készítményben a diketopiperazin bomlástermék koncentrációja elérheti a 22,8 %-ot, porkeverékkel töltött 2,5 mg hatóanyagtartalmú ramipril kapszulák esetén pedig a 6,4 %-ot. A WÖ2005041940 sz. közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a. fentieken kívül levegő jelenlétében a ramipril oxidatív bomlása is nem kívánt elszíneződést eredményezhet.
Az 5442008 sz. Egyesült Államok-beli szabadalomban ismertetett megoldás szerint a ramipril hatóanyagrészecskéket polimer bevonattal látják el, és a hatóanyag ilyen módon kerül további gyógyszertechnológiai feldolgozásra, adott esetben tablettázásra. A bevonás során 3-25 %~os mennyiségben hidroxipropil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, fial át, hidroxietil-cellulóz, etil-cellulóz, cellulózacetát-fíalái, polivínil-pirrolidon vagy metakrilát típusú, vagy ezektől eltérő, gyógyászati lag alkalmazható bevonószerből kialakított bevonatot visznek fel a ramipril. hatóanyag-részecskék felül etére.
A WO 2006050533 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés stabilizáló bevonattal ellátott ramipril részecskékre vonatkozik, amelyeknél a bevonást megelőzően fellépő aggregációt kiküszöbölték, így az egyes részecskék külön-külön bevonatot kapnak. Bevonószerkent, előnyösen hidroxipropil-metileenulózt használnak. A bevonást fluidizációs módszerrel végzik.
A ramipril stabilizálására szolgálhat, ha a hatóanyagot stabilizáló segédanyagok jelenlétében formulái iák és mellőzik a gyógyszertechnológiában rutinszerűen alkalmazott, ám ramiprillel inkompatibilis segédanyagokat.
A GB2394660 sz. nagy-britamüaí szabadalmi bejelentés feltalálói szerint a nagy fajlagos felületű, savas karakterű segédanyagok a ramiprillel inkompatibilisek, ezért az ilyenek használatát a fortnulálás során mellőzni kell. Ebbe a csoportba tartozik például, a gyógyszertechnológiában gyakran alkalmazott kolloidális szilika (Aerosil).
Az EP1734931 sz. szabadalmi bejelentés tárgya stabil ramipril hatóanyagú készítmények, amelyek segédanyagként kalcium-szulfát dihidrátot tartalmaznak» Az ilyen módon előállított készítményekben 6 hónapos, 40 ®C hőmérsékleten, 75% relatív nedvességtartalom mellett történő tárolást kővetően a ramípríl diketopiperazin bomlástermék koncentrációja 0.4781.06% volt, amely jóval alatta maradt a forgalomban lévő készítmény esetén tapasztaltnak.
A WO 2007056907 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés feltalálói ramípríl stabilizálására nátríum-hidrogénkarbonátot és kalcium-szulfátot együttesen alkalmaztak, amely során főleg a ramiprilát szennyezés koncentrációjának csökkenése volt megfigyelhető. Hasonló eljárást alkalmaztak az US20030215526 sz. Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés feltalálói is.
A W02005041940 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben nyilvánosságra jutott fonnulációban a ramípríl vagy egyéb ACE-mhíbítor stabilizálását megluminnal és adott esetben alacsony szubsztítúciós fokú hidroxípropil-cellulóz alkalmazásával végzik. A 60 °C hőmérsékleten 15 napig tárolt termék 0,75-1,59 % bomlásterméket tartalmazott. A megoldás hátránya, hogy a hatóanyag bomlása már rövid ideig történő magasabb hőmérsékleten való tárolása esetén is jelentős mértékű.
A W02005002548 sz, nemzetközi szabadalmi bejelentés stabilizált gyógyászati készítményre vonatkozik, amely valamely ACE-inhibitor és hatásos mennyiségű gyógyszerészeti Inbríkáns nagymértékben homogenizált keverékét és kívánt esetben egyéb segédanyagokat tartalmaz. Lubrikánsként Ilyen célra alkalmazott ismert segédanyag használható. A találmány szerinti készítmény azonban már 48 órás tárolást kővetően a referens forgalomban lévő termékhez hasonló mennyiségű bomlásterméket tartalmazott.
Az US20070232680 és W02008000040 sz. szabadalmi bejelentések feltalálói ramípríl stabilizálására magnézium-oxid segédanyagot használtak. A WO2008132756 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés feltalálói ramípríl stabilizálására magnézium-oxidot és tejsavat alkalmaznak. A bejelentések azonban nem ismertetik a készítmények stabilitási vizsgálatának eredményeit.
A W02007120930 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés tárgya stabil, ramiprilt és stabilizáló hatású segédanyagot tartalmazó gyógyszerforma. A bejelentés feltalálói a ramiprilböl (1,25 mg), zselatinizált keményítőből (23.35 mg), laktózból (25,0 mg) és nátrium sztearll fomarátból (0.4 mg) álló, kemény zselatin kapszulába töltött készítmény stabilitását vizsgálva azt találták, hogy 40 °C hőmérsékleten és 75% relatív nedvességtartalom mellett történő 3 hónapos tárolást követően a ramípríl diketopiperazin szennyezés koncentrációja 3,5 % volt.
Az originális ALTACE készítmény esetében azonos tárolási körülmény mellett azonos ideig történő tárolás során ugyanennek a szennyezőnek a koncentrációja 4,9 % volt.
Több hatóanyagot tartalmazó, kombinációs készítmények esetén számolni keli az egyes hatóanyagok inkompatibilitásával is. A W02008021875 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan, több hatóanyagot tartalmazó tabletta gyógyszerformát ismertetnek, amelyben az. egyes hatóanyagok a többrétegű tabletta térben elkülönülő, kis felületen érintkező különböző rétegeiben helyezkednek el.
A W02008095263 sz. nemzetközi bejelentés olyan., többféle hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt ismertet, amelyben az egyes hatóanyagok eltérő fizikai gyógyszerformában (pl. por, granulátum, pellet, szemcse, minitabletta, tabletta formában) vannak jelen annak érdekében, hogy az egyes hatóanyagok közötti kölcsönhatást minimalizálják. így például olyan tabletta gyógy szerformajú készítményt állítottak elő, amelyben a fluoxeíin sósavas só hatóanyag porkeverék összetevőjeként, az olanzapin hatóanyag pedig mmítabletta összetevőjeként szerepel.
A W02008065485 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés feltalálói amlodipin és ACEínhtbítor hatóanyagú gyógyszerkészítmény előállítása során az egyes hatóanyagokat összekeverték és a készítmény kémhatását pH 6,0 értéknél magasabb értékre választották. Ezt oly módon érték el, hogy az amlodipin bezilátból, mikrokristályos cellulózból, magnéziumkarbonátból és színezékből álló keveréket nedves granuláiással pelletekké alakították., amelyeket kapszulákba töltöttek.
A technika állása szerint ismert, kereskedelmi forgalomban kapható TR1TACE termék ramipril mellett nátrtum-sztearil fémárát, hipromellóz, mikrokristályos cellulóz, hidegen duzzadó keményítő és bizonyos hatáserősségek esetén színezék segédanyagokat tartalmaz. A tennék alkalmazási előirata szerint azt a felhasználás során legfeljebb 25 °C hőmérsékleten szabad tárolni. Valószínűsíthető, hogy a termék magasabb hőmérsékleten és/vagy páratartalom mellett gyorsan bomlik.
A gyógyszerkészítmények hatóanyagtartalma, stabilitása és tisztasága iránt a gyógyszerek forgalomba hozatalát engedélyező hatóságok komoly követelményeket támasztanak. E követelmények kielégítése érdekében szükség van olyan ramipril hatóanyagú gyógyászati készítményekre, amelyek hosszabb ideig is eltarthatok a minőségük .romlása, a hatóanyagtartalom határértéket meghaladó mértékű csökkenése és a bomlástermékek határértéket meghaladó mértékben történő keletkezése nélkül
S-*
Bár a technika állásából számos, a ramipril stabilizálására .irányuló megoldás nyilvánosságra jutott, a legtöbb esetben nem. váltak megismerhetővé az előállított készítmények stabilitási adatai, eltarthatósága és szeimyezés-proíilja.
A (11) képletű bisoprolol (kémiai neve: l-[4-[[2-(l-Metiletoxi)-etoxi]metil]fenoxi]-3-[(lmetil-etil)amino]-2-propanol) magas béta-1 -szelektivitással rendelkező adreaoreceptor blokkoló. Kardioszelektív, sem intrinszik szimpatomimetikus aktivitással (ISA), sem pedig klímkailag jelentős membránstabilizáló hatással nem rendelkezik. A plazma renm-aktívitás csökkentése is hozzájárul a béta-blokkolók antihipertenziv hatásához. Csökkenti a szivírekvenciát és a pulzustérfogatot, ebből eredően pedig a perctérfogatot és az oxigénfogyasztást. A krónikus kezelés során a kezdetben emelkedett perifériás rezisztencia csökken. A bisoprolol a szív béta-receptorainak blokádján keresztül gátolja a szimpafoadrenerg aktívációra adott választ. Ez a szivfrekvencia és a kontraktilitás csökkenését ezen keresztül pedig a szivizomzat oxigénfogyasztásának csökkenését eredményezi, ami kívánatos hatás a koszorúér-betegség talaján kialakult angina pecioris kezelése esetén.
A bisoprolol sói közül a (IV.) képletű bisoprolol-hemifumarát sót alkalmazzák a forgalomban levő készítményekben a relatív stabilitása, jó kezelhetősége miatt Mas sók alkalmazása esetén adott esetben az eltérő stabilitáson kívül problémát okozhat a hatóanyag esetlegesen eltérő felszívódási profilja, ami a forgalomban lévő termékekkel való félcserélhetőségét lehetetlenné teheti. Az alkalmazott bisoprolol-henű&marát sónak ugyanakkor az a hátránya, hogy a fumársav másik sav funkciója destabilizálhatja, a kombinációs készítményekben a másik hatóanyagot. Ugyanakkor a fumársav kettős kötése ammokkal is reakcióba léphet, ahogy ezt a WO10038091 sz., az amlodipin-bisoprolol tartalmú tablettára vonatkozó nemzetközi szabadalmi bejelentésben is bemutatták.
A betegek nagy száma, akiket a két hatóanyag kombinációjával kezelnek, indokolttá tette volna, hogy a nagyobb compliance érdekében kombinációs készítményt hozzanak forgalomba. Azonban az ilyen készítmények előállítása komoly nehézségekbe ütközik, így eddig nem is született megoldás ilyen kombinációs készítmény előállítására.
A találmány rövid összefoglal ása
Szükségesnek látszik tehát olyan új kombinációs készítmények kidolgozása, amelyek hipertenzióban (magas vérnyomás betegségben), elsősorban magas renin szintű hipertenzióban szenvedő betegek kezelésére alkalmasak. További célunk volt, hogy olyan készítményeket használjunk erre a célra, amelyek napi egyszeri adagolással is elérik a kívánt célt. így célunk olyan kombinációs gyógyszerkészítmény kifejlesztése volt, amelyik ramiprilt vagy sóit vagy komplexeit és bisoprolol-fumarátot tartalmazza egységdózis formában, és
a.) a hatóanyagok a gyártás és tárolás körülményei között stabilak maradnak, tehát a készítményben, vagy a gyártás során keletkező szennyezések mértéke nem haladja meg az adott hatóanyagtartalmú mono-készítményekre vonatkozó engedélyezett szennyezés mértékét, b.) a kombinációs készítmény biohasznosulása legyen hasonló, vagy egyezzen meg azzal, amely két - a kombinációs készítmény hatóanyag tartalmának megfelelő - mono készítmény együtt adásakor mérhető,
c.) az egyes hatóanyagok kioldódási profiljai a tárolás ideje alatt ne változzanak meg.
A célul kitűzött hasonló hatású, előnyösen bioekvivalens készítmények ugyanis alkalmasak arra, hogy a már kezelt betegek kezelését a korábban együtt adagolt két készítmény helyett kockázat nélkül a találmány szerinti egyetlen kombinációs készítménnyel lehessen folytatni.. Ez a magas vérnyomás betegségben szenvedők gyógyításánál azért különösen fontos, mert a vérnyomás beállítása különböző hatóanyagok alkalmazásával általában hosszabb időt vesz igénybe és megvan annak a kockázata, hogy az új kombináció alkalmazása nem éri el a kívánt hatást. Ebben az esetben a gyógyszer keresési-beállítási folyamat akár hónapokig is eltarthat, mialatt a magas vérnyomás okozta mellékhatások (szédülés, fejfájás stb.) a beteg életminőségét jelentősen rontják, illetve a kísérő betegségek kialakulása és/vagy előrehaladása sincs gátolva. Ha a kombinációs készítmény bioekvivalens, akkor viszont a beállítás hosszú folyamata és a kockázatok elkerülhetőek.
Fontos az a cél is, hogy a kioldódási profilok ne változzanak meg a tárolás ideje alatt. Ha ugyanis az egyik, vagy mindkét hatóanyag kioldódási profilja megváltozik, akkor a biohasznosulás is eltérhet, így a készítmény nem felel meg sem a megfelő mono készítmények kiváltására, de a gyógyszerként történő alkalmazásra sem.
tó· c. tó
Kutatásunk során arra az eredményre jutottunk, hogy a ramipril és bísoprolol tartalmú kombinációs készítmény alkalmas lehetne napi egyszeri adagolásé vérnyomáscsökkentő kombinációs gyógyszerkészítményként hipertenzió, előnyösen magas renin szintű hipertenzió kezelésére, azonban a két hatóanyag inkompatibilis.
Előzetes vizsgálataink során ugyanis kiderült, hogy a ramiprilt és a bisoprololt egymással érintkeztetve a ramipril igen nagymérvű bomlást szenved.
1. Táblázat
| Minta. | Tárolási körülmény* | Átlag Ramipril (%) | Átlag Bísoprolol (%) | Imp Rami K | Imp Rami A | Imp Rami D |
| Bisoprolol-fomarát | Kiindulási | - | 100,58 | - | - | - |
| Bísoprololfumarát; | 50°C-4hét | - | 99,01 | - | · | |
| Ramipril; | Kiindulási | 99,14 | - | <DL | < DL | 0,156 |
| Ramipril; | 50°C-4 hét | 98,50 | - | <DL | <DL | 0,914 |
| Bisoprololfumarát- Ramipril; | Kiindulási | 101,09 | 99,62 | 0,005 | 0,005 | 0,169 |
| Bisoprololfumarát- Ramipril; | 50°C-4 hét | 66,80 | 98,31 | 1,355 | 0,104 | 32,931 |
*A minták tárolásánál a páratartalmaz nem szabályoztuk és nem is rögzítettük az értékét.
A fenti táblázatban a hatóanyag %-ában kifejezett szennyezései láthatóak. Látszik, hogy a Ramipril (III) képletü Impurity D szennyezője, ami a ramipril bomlásterméke, kismértékben a tiszta ramipril tárolása esetén is megnő a tárolás körülményei között, azonban a bisoprololhemifumarát jelenlétéban a szennyeződés már több mint 32%-ra nő, ami elfogadhatatlan. Meglepő módon azt találtuk, hogy mégis lehetséges hipertenzióban (magas vérnyomás betegségben), elsősorban magas renin szintű hipertenzióban szenvedő betegek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény kifejlesztése, ha a hatóanyagokat a készítményen belül térben elválasztjuk egymástól.
Kísérleteink szerint (2. Táblázat), ha HPMC-vel bevont ramipril granulákat és bisoprololhemiíumarát hatóanyag szemcséket összekeverünk, akkor a keverék bomlása jelentősen lecsökken az 1, Táblázatban bemutatott bevonatlan szemcsék keverékénél kialakult bomláshoz képest.
2. Táblázat:
| Minta | Tárolási körülmény | Ramipril | Bisoprolol | Imp Rami D | Imp Biso G | Imp Biso K (BIS2) |
| ÁT(%) | ÁT(%) | |||||
| Ramipril gamulátum | Kiindulási | 99,40 | 0,15 | - | ·“ | |
| 50°C/4 hét | 99,60 | 0,65 | - | - | ||
| Ramipril gr.Bisoprololfumarát* | Kiindulási | 98,42 | 100,64 | 0,14 | 0,04 | 0,02 |
| 50°C/4 hét | 97,37 | 100,94 | 2,80 | 0,04 | 0,03 |
* A Bisoprolol-hemifumarát önmagában hatóanyag részecskék formájában van jelen, míg a ramipril bevont granulátum formájában van jelen a mintákban. A páratartalmat nem szabályoztuk.
Meglepve tapasztaltuk, hogy a formulálást úgy alakítva, hogy a két hatóanyagot valamilyen módon fizikailag választjuk el, stabil kombinációs készítmény állítható elő, amely ramiprilt vagy sóját és bisoprolol-fumarátot tartalmaz.
Látható ugyanakkor, hogy a ramipril Impurity D jelű szennyezés még az elválasztás ellenére is elég nagy mennyiségben képződött. Meglepő módon azt találtuk, hogyha a találmányunk tárgyát képező bevont bisoprolol kompaktumot alkalmazzuk, akkor a találmányunk tárgyát képező kapszulákban (4/1Ί és 5/11 példák) a ramipril Impurity D jelű szennyezés jelentősen csökken:
3. táblázat
| Bisoprolol/Ramipril 10/10 mg | Bisoprolol/ Ramipril 10/10 mg | |
| Technológia | 5/II példa Ramipril Impurity D [%] | 4/11 példa Ramipril Impurity D [%] |
| Kiindulási | 0,07 | 0,06 |
| 1 hó 30°C 65% | 0,13 | 0,10 |
| 1 hó 40°C 75% | 0,36 | 0,30 |
Noha a toxikológiai vizsgálatok alapján viszonylag magas határértéket engednek meg a mono ramipril készíbnényekben a lejáratkor az Impuríty D értékére (maximum 5%). azonban a bomlástermék csökkenti a hatóanyagtartalmat is. így célszerű olyan, készítményt kidolgozni, ahol a lejárat végén is 2,5¾ alatt, de lehetőleg 1% alatt marad a ramipril Impuríty I) mennyisége.
A rajzok rövid leírása
1. Ábra: A bisoprolol kioldódásának változása a tárolás során a 6/A példa szerint készült termék esetében (az adatokat a 12/A. táblázat tartalmazza).
2. Ábra: A ramipril kioldódásának változása a tárolás során a 6/A példa szerint készült termék esetében (az adatokat a 12/A. táblázat tartalmazza).
3. Ábra: A bisoprolol kioldódásának változása a tárolás során a 7/A példa szerint készült termék esetében (az adatokat a 12ZB. táblázat tartalmazza).
4. Ábra: A ramipril kioldódásának változása a tárolás során a 7/A példa szerint készült tennék esetében (az adatokat a 12/B, táblázat tartalmazza).
A találmány részletes leírása
Találmányunk tárgya tehát szilárd kombinációs gyógyszerkészítmény, amely ramiprilt vagy gyógyászatílag elfogadható sóját és bisoprolcl-fumaráloí tartalmaz. A találmányunk szerinti készítményben a két hatóanyag egy dózisegységben van. Ilyen dózisegység például a tabletta, vagy a kapszula gyógyszerforma. Tablettaként egy vagy többrétegű tabletta is lehet a dózisegység.
Közelebbről, a találmányunk tárgya olyan szilárd gyógyszerkészítmény, amelyben a ramipril vagy gyógyászatiig elfogadható sóinak és a bisoprolol-fomarátnak a hatóanyag szemcséi egymástól el vannak választva.
A találmányunk szerinti készítményben a ramipril vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói és a bisoprolol-fumarát hatóanyag szemeséi külön-külöri fázisban is lehetnek úgy, hogy a hatóanyag szemcsék egymással csak a fázisok határfelületén érintkeznek. Ilyen készítmény például egy kétrétegű tabletta, amelynek egyik rétege tartalmazza a ramipril hatóanyagot, a másik réteg pedig a bísoprololt. Ebben az esetben a rétegek határfelületén találkoznak ugyan a hatóanyagok, de a felületen lévő, egymással interakcióba lévő hatóanyag mennyisége a keverékéhez képest olyan kiesi, hogy a teljes hatóanyagtartalom tekintetében a bomlás mértéke nem jelentős,
A találmányunk szerinti készítmény hatóanyagként előnyösen ramiprilt, vagy valamely sóját, pl. nátrium, kálium sóját és bisoprolol fumársavas sóját tartalmazza. Találmányunk előnyös kiviteli formájában ramiprilt és bisoprolol-hemifumarátót tartalmaz.
A találmányunk szerinti készítmény a hatóanyagokon kívül gyógyszeriparban használt segédanyagokat is tartalmazhat. Ilyen segédanyagok például a töltőanyagok, glídánsok, (gördülékenységet növelő, tapadást gátló és antiadhézíós anyagok), a kötőanyagok, a szétesést fokozó ún. dezintegránsok, a lubrikáns anyagok (súrlódáscsökkentö anyagok, kenőanyagok) stb.
A találmányunk szerinti készítmény töltőanyagokat is tartalmazhat a készítmény tömegére számított 20-90 m/m% mennyiségben. A töltőanyag mennyisége előnyösebben 40-80 nVm%, legelőnyösebben 60-70 m/m%,
Töltőanyagként akármilyen, a gyógyszeriparban használatos, a hatóanyagok stabilitását nem befolyásoló töltőanyag használható. Ilyen töltőanyagként szerves polimereket, például mikrokristályos cellulózt, szerves mono- vagy di- vagy poliszacharídokat vagy cukoralkoholokat, mint például a laktózt, mannitot, szacharózt, vagy szervetlen sókat, mint például trikalcium-foszfátot, kalcium-foszfátot, kalcium-karbonátot, mannitot és nátrium kloridot tartalmazhat, Találmányunk legelőnyösebb megvalósítási tonnájában a készítmény töltőanyagként mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
A találmányunk szerinti készítmény a kioldódás gyorsítása céljából adott esetben szétesést elősegítő anyagokat is tartalmazhat, Ezek általában olyan anyagok, amelyek nedvesség hatására megduzzadnak és ezáltal a tablettát vagy a kapszulát szétfeszítik, így a készítményben lévő hatóanyagszemcsék felszabadulnak, A szétesést segítő anyagok általában szerves polimerek, A mennyiségük a találmány szerinti készítményben előnyösen 1-30 m/m%, előnyösebben 10-25 m/m%, még előnyösebben 10-20 m/m%. Szétesést elősegítő anyagként, dezíntegránsként minden olyan, a gyógyszeriparban használható dezintegráns alkalmazható, amely nem lép interakcióba a hatóanyagokkal. A készítmény szétesést elősegítő anyagként előnyösen szerves polimereket, például keresztkőtéses polivinil pirrolidont (Poliplasdon-t, előnyösen poliplasdon XL 10-et), vagy mikrokristályos cellulózt, vagy keményítőt, például kukorica vagy búzakeményítőt, vagy előzselatinizált keményítőt is tartalmaz. Külső fázisként nagyobb szemeseméretü mikrokristályos cellulóz alkalmazása célszerű, mint például a Vivapur 200, a belső fázisban, például a bisoproiol kompaktálására pedig a kisebb szemcseméretű típusok, mint például a Vivapur 101 használata előnyös.
A készítmény szükség esetén kötőanyagot is tartalmazhat. Kötőanyagként a gyógyszeriparban használt kötőanyagok közül bármelyiket alkalmazhatjuk, amelyik nem lép interakcióba a hatóanyagokkal. Ilyenek lehetnek például a szerves polimerek, mint a hidroxipropilmetilcellulóz (hypromellose) továbbiakban HPMC -, előnyösen alacsony viszkozitású 2% vizes oldatban 20°C-on 10000 mPas alatti, még előnyösebben 3000-6000 mPas közötti viszkozitású HPMC-t alkalmazhatunk. Ilyen HPMC típus például a Pharmacoat 603 vagy 606. Alkalmazhatunk erre a célra polivinil-pirrolidont - továbbiakban PVP amelyek közül előnyösen az alacsonyabb polimerizációs fokú változatokat, például a K-15 vagy K30 jelűeket alkalmazhatjuk. A kötőanyagot a készítmény előnyösen 1-10 m/m%-ban, még előnyösebb 1-5 m/m%-ban, legelőnyösebben 1-3 m/m%-ban tartalmazza.
A készítmény formulálását megkönnyítendő, a készítmény előnyös kiviteli formájában súrlódás csökkentő (lubrikáns) és gördülékenység növelő (glidáns) anyagokat is tartalmaz.
A súrlódás csökkentő anyagok mennyisége a készítmény tömegére számítva 0,1-10 m/m%, előnyösen 0,1-5 m/m% még előnyösebben 0,2-2 m/m%. Súrlódáscsökkentőként a készítmény szerves vagy szervetlen, a gyógyszeriparban használt súrlódáscsökkentőket tartalmazhat, mint például sztearátokat, előnyösen magnézium sztearátot, nátrium sztearil-fumarátot, glicerilbehenátot (pl. compritol 888), vagy szervetlen anyagokat, például talkumot.
Gördülékenység javító anyagként - glidánsként - a gyógyszeriparban alkalmazott gördülékenység javítók bármelyikét, például talkumot, kolloid szilícium dioxidot vagy például trikalcium-foszfátot is alkalmazhatunk. A gördülékenység növelő anyagok mennyisége a készítményben 0,1-10 m/m%, előnyösen 0,1-5 m/m%, legelőnyösebben 0,1-2 m/m%.
A találmányunk lényege, hogy a készítményben a hatóanyagok el vannak választva. Ha nem külön-külön fázisban vannak, akkor a készítményben legalább az egyik hatóanyagot bevonattal kell ellátni. A bevonat tartalmazhat bármilyen, a gyógyszeriparban alkalmazható bevonó szert, például olyan szerves polimert, amelyik nem lép reakcióba a hatóanyagokkal· Előnyösen olyan polimereket alkalmazunk, amelyek vízben duzzadnak vagy oldódnak, hogy a tablettából a hatóanyagok gyors kioldódását biztosítsuk. Ilyen polimer előnyösen a HPMC, amelyek közül előnyösen az alacsony viszkozitású 2% vizes oldatban 20*C-on 10000 mPas alatti, még előnyösebben 3000-6000 mPas közötti viszkozitású HPMC-t alkalmazhatunk. Ilyen HPMC típus például a Pharmacoat 603 vagy 606. Alkalmazhatunk erre a célra polivinilpínolidont is. A találmányunk előnyös megvalósítási tonnájában az alacsonyabb polimerizációs fokú változatokat, például a K-15 vagy K30 jelűeket alkalmazhatjuk. A bevonószert a készítmény előnyösen 1-10 m/m%-ban, még előnyösebb 1-5 m/m%-ban, legelőnyösebben 1-3 m/m%-ban tartalmazza.
A hatóanyagokat tartalmazó fázisokat belső fázisnak, míg az ezekhez később hozzáadott egyéb ingredíenseket a külső fázis anyagainak nevezzük, a jelen bejelentésben.
A találmányunk szerinti készítményben tehát a belső fázis lehet elökeverék (porkeverék), bevonatiam vagy bevont granulátum, kompakton, pellet vagy minitabletta. A belső fázisban a hatóanyagok mennyisége 10-50 m/m%, előnyösen 10-30 m/m%, legelőnyösebben 1.5-25 m/m% a belső fázis tömegéhez viszonyítva, míg a töltőanyag 40-90 m/m%. A belső fázis további segédanyagokat is tartalmazhat. A belső fázis adott esetben a bevont belső fázis tömegére számított 1~15 m/m%, előnyösen 1-1.0 m/.m%, még előnyösebben 2-6 m/m% bevonatot tartalmaz.
A találmányunk szerinti készítmény előnyös formája szerint a két hatóanyagnak, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának legalább egyike granulátum formájában, előnyösen száraz granulátum vagy kompakton formájában van jelen a készítményben.
A találmányunk szerinti készítmény előnyös kiviteli formájában legalább az egyik hatóanyag szemcséi, vagy az azt tartalmazó granulátum vagy kompaktam be vannak vonva.
A készítmény legelőnyösebb kiviteli formája szerint a ramipril vagy annak sójának szemcséi, vagy az azt tartalmazó granulátum, kompaktom vagy minítabletta és a bisoprolol-íumarát szemcséi, vagy az azt tartalmazó granulátum, minítabletta vagy kompaktom is be van vonva.
A találmánylink szerinti gyógyszerkészítmény kiviteli formáját tekintve egy vagy többrétegű tabletta vagy kapszula. Jelen leírásban egyrétegű tablettának tekintjük azokat a tablettákat, amelyekben a két hatóanyag ugyanabban a tabletta rétegben van. Tehát ide tartoznak azok a tabletták is, amelyek ugyan két vagy többrétegűek, és a ramiprilen és a bisoprololon kívül adott esetben további hatóanyagokat is tartalmaznak, de a tabletta ugyanazon rétege tartalmazza a ramiprilt és bisoprololt is.
Tehát találmányunk egyik kiviteli formája szerint a készítmény egy vagy többrétegű tabletta, amelyben a bisoprolol és a ramipril ugyanabban a rétegben van, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag szemcséi a rétegen belül vannak elválasztva egymástól.
Az egyrétegű tablettában a hatóanyagok elválasztása úgy van megoldva, hogy a préseléshez használt keverékben legalább az egyik hatóanyag bevont szemcse formájában, vagy bevont granulátumként vagy bevont pétiéiként van jelen. Előnyösen, a tablettában mindkét hatóanyag bevont formában van jelen. Legelőnyösebben az egyrétegű tablettában a ramipril és a bisoprolol hatóanyag is bevont granulátumként vagy kompaktamként van jelen. Legelőnyösebb formájában a bisoprolol mikrokristályos cellulózzal kompaktéivá és HPMCvel bevonva van jelen, míg a ramipril poliplasdonnal granulálva, vagy kompaktéivá és HPMC-vel bevonva van jelen.
A találmányunk tárgyát képezik a többrétegű tabletták, amelyekben a bisoprolol-fumarát és a ramipril vagy gyógyászatilag elfogadható sói külön-külön rétegben helyezkednek el.
Az ilyen többrétegű tablettákon azokat a tablettákat értjük tehát a jelen bejelentés szerint, amelyekben a rétegek számától függetlenül két különböző, egymással érintkező, vagy egymástól egy vagy több réteggel elválasztott rétegében külön-külön tartalmazzák a két hatóanyagot. Ebben az esetben nem szükséges, hogy a hatóanyagok bevont formában legyenek jelen. Ugyanakkor találmányunk előnyös kiviteli módja szerint a ramiprilt ilyen esetben is poliplasdonnal granulálva, vagy kompaktéivá és HPMC-vel bevonva tartalmazza a tabletta.
Amennyiben a készítmény kapszulaként van formuláivá, akkor a kapszula az egyik hatóanyag bevont szemcséit, vagy abból készült bevont granulátumot, pelletet, vagy bevont, vagy bevonatlan minitablettát(it), és a másik hatóanyag bevont, vagy bevonatlan szemcséit, vagy az azt tartalmazó bevont, vagy bevonatlan granulátumait, pelleteit, vagy bevont, vagy a másik hatóanyagot tartalmazó bevonatlan vagy bevont minitablettáját(it), valamint adott esetben további segédanyagokat, pl. töltőanyagot, gördülékenység javító anyagot és tapadásgátlószert is tartalmaz.
bt öt
A legelőnyösebb esetben a kapszula a hatóanyagok bevont granulátumait, töltő, antiadhéziós és lubrikáns anyagokat is tartalmaz,
A találmányunk kidolgozása során azt tapasztaltuk, hogy a bísoprolol-fumarát igen erős destabilizáló hatása jelentősen, csökkenthető, ha a bisoprolol-fumarátból bevont kompaktaméi állítunk elő. Az ilyen kompaktom a bevont kompaktom tömegére számított 5-30 m/m%, előnyösen 10-25 m/m%, legelőnyösebben. '20-25 m/m% bísoprolol-hemifumarátot, 60-93 m/m%, előnyösen 65-80 m/m%, legelőnyösebben 75-80 m/m% mikrokristályos cellulózt és 2-10 m/rn%, előnyösen 3-7 m/m%, legelőnyösebben 4-5 m/m% szerves polimert, például polivinil-pürolidont vagy HPMC-t. legelőnyösebben HPMC-t tartalmaz.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy bár a kompaktum nem izodimenziós, mégis olyan bevonat alakul ki rajta, amelyik jelentősen lecsökkenti vagy megakadályozza a fomársav okozta bomlási reakciókat.
A találmányunkat képezi továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek bisoproíoMumarátot és ramiprilt is tartalmaznak, ez utóbbit bázis vagy só formában.
Találmányunk egyik kiviteli formája szerint úgy járhatunk el, hogy a ramipril vagy a bisoprolol hatóanyagszemcséit bevonjuk egy vízoldható, vagy vízben duzzadó polimerrel, például HPMC-vel, vagy polivinil-pirrolidonnal és az így kapott bevont szemeséit a másik hatóanyag bevonatlan szemcséivel és további segédanyagokkal, előnyösen töltőanyagokkal, szükség esetén dezintegránsukkal, lubrikánsokkal, glidánsokkal és antiadhéziós segédanyagokkal homogenizáljuk, és a kapóit keveréket tablettákká préseljük, vagy kapszulába töltjük. Előnyösen kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a hatóanyagok granulálása vagy kompaktálása és a granulátumok vagy kompaktumok bevonása megoldható úgy, hogy a kapott készítmények felszívódása bioekvivalens a megfelelő monokomponensü készítmények együttes alkalmazásával.
Találmányunk előnyösebb kiviteli módja szerint a ramiprilt előzőleg granuláljuk és bevonjuk, majd a bevont granulákhoz keverjük a bevont, vagy bevonatlan bisoprolol szemcséket, és a segédanyagokat, majd a keveréket homogenizáljuk és kapszulába töltjük, vagy tablettává préseljük.
Még előnyösebb kiviteli módja a jelen találmánynak az, ha a bisoprololt is bevont granulátummá vagy kompaktammá alakítva használjuk fel.
A ramiprilt előnyösen úgy granulálhatjuk, hogy a ramipril és a dezintegráns, előnyösen kereszíkötéses PVP (pl. polyplasdone XL 10) keverékét HPMC oldatával Örvényáramú granulálóval előgranuláljuk, majd ezt követően fiuidizációs granulálóban a kapott granulátumokat HPMC-vel bevonjuk.
Az eljárást előnyösen úgy hajthatjuk végre, hogy a HPMC 40-60%-ának 5-10 m/'m%, előnyösen 5-8 m/m%~os vizes oldatával végezzük az előgranulálást, majd a maradék HPMC 5-10 m/m%, előnyösen 5-8 m/m%-os vizes oldatával vonjuk be a granulákat.
Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a ramipril és a dezintegráns, előnyösen keresztkötéses PVP (pl. polyplasdone XL 10) keverékét szárazon granuláljuk (kompaktáljuk), az így készített kompaktumot szükség esetén regranuláljuk, majd a granulákat bevonjuk a HPMC 5-10 m.ún%, előnyösen 5-8 m/m%-os vizes oldatával.
A bisoprololt a készítményben nemcsak hatóanyag szemcseként, de hatóanyag granulátumként vagy kompaktamként is alkalmazhatjuk. Ebben az esetben úgy járhatunk el, hogy a bisoprololt a töltőanyaggal homogenizálva kompaktáljuk, majd a kapott kompaktumot például szitabetéten regranulálhatjuk. Előnyösen több lépésben regranuláljuk a kompaktumokat. Például először egy 1,2. mm-es lyukméretű szitabetéten, majd egy pl. 0,5 mm-es lyukméretú szitabetéten. Az így kapott kompaktált granulákat közvetlenül felhasználhatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a bisoprolol oldatát hordozó anyagra hordjuk fel fluid granuláló vagy örvényáramú granuláló berendezésben.
A bisoprolol granulákat előnyösen bevonattal láthatjuk el úgy, hogy a granulákat fluid granuláló berendezésben szerves polimerrel, előnyösen HPMC-vel, vagy polivimlpirrolidonnal bevonjuk. A bevonáshoz legelőnyösebben a HPMC 5-10 m/'m%, előnyösen 5-8 m/m%-os vizes oldatát használjuk.
A bisoprolol-hemifumarát tartalmú bevont kompaktumot tehát ügy állíthatjuk elő, hogy a bevont kompaktam tömegére számított 5-30 m/m%, előnyösen 10-25 m/m% legelőnyösebben 20-25 m/m% bisoprolol-hemifumarátot, 60-93 m/m%, előnyösen 65-80 m/m%, legelőnyösebben 75-80 m/m% mikrokristályos cellulózt homogenizálunk, majd ezt követően kompaktálunk. Az így kapott kompaktumot szükség esetén először egy pl. 1,2 mm-es lyukméretű szitabetéten, majd egy 0,5 mm-es lyukméretű szitabetéten regranuláljuk. A bisoprolol-hemifumarát tartalmú - adott esetben regranulált - kompaktumokat szerves polimerrel, előnyösen HPMC-vel, vagy polivinil-pirrolidonnal bevonjuk, úgy, hogy a bevont kompaktum tömegére számított 2-10 m/m%, előnyösen 3-7 m/m%, legelőnyösebben 4-5 m/m% szerves polimert, például polivinil-pirrolidon vagy HPMC, legelőnyösebben HPMC 510 m/m%, előnyösen 5-8 m/m%-os vizes oldatát használjuk bevonásra.
Az így előállított bevont kompaktum annak ellenére, hogy nem izodimenziós, meggátolja a bisoprolol-hemifumarátban található fumársav más hatóanyagra, például a ramiprilre gyakorolt bomlást előidéző hatását.
A találmányunkat képező készítmények továbbá az olyan tabletták, amelyek réteges felépítésűek és a két hatóanyag külön-külön rétegben helyezkedik el. Az ilyen tablettákat úgy is előállíthatjuk, hogy a hatóanyagokat külön-külön fázisokban homogenizáljuk a segédanyagokkal együtt, majd arra alkalmas berendezésen (szendvics tablettázó berendezésen) rétegelt tablettává préseljük. Tekintettel arra, hogy a ramipril érzékeny a nyomásra, először célszerűen a bisoprolol hatóanyag tartalmú réteget préseljük, majd erre rétegezzük a ramipril hatóanyagot tartalmazó réteg anyagait, és ezt rápréseljük a bisoprolol hatóanyagot tartalmazó rétegre.
Eljárhatunk úgy is, hogy az egyik hatóanyagot tartalmazó (előnyösen a bisoprolol fúmársavas sóját, előnyösen hemi-fumarát sóját tartalmazó) rétegre először egy segédanyagokból álló elválasztó réteget préselünk, amelyre rárétegezzük a másik hatóanyagot (előnyösen ramiprilt) tartalmazó réteg anyagát és így préseljük tablettává.
Az ilyen rétegelt tablettákat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az egyes rétegekben a hatóanyagok granulátumait, illetve bevont granulátumait alkalmazzuk a hatóanyag szemesék helyett Tehát eljárásunk során a bevont, vagy bevonatlan bisoprolol granulátumot homogenizáljuk, a külső fázis anyagaival, majd préseljük, majd ezt követően a bevonatlan, tó fotó vagy bevont ramipril granulátum külső fázissal homogenizált keverékét rárétegezve készítjük el a rétegelt tablettát. A megfelelő bevont, illetve bevonatlan granulátumok előállítását a fentiekben ismertettük.
A találmányunk másik kiviteli módja egy kapszula, amelyben legalább az egyik hatóanyagot egy minitabletta, vagy minitabletták tartalmazzák. A másik hatóanyag bevont vagy bevonatlan hatóanyagszemcsék, granulátumok, pelletek, vagy minitabletták formájában van jelen.
Ilyen tablettát úgy állíthatunk elő, hogy az együk hatóanyagot (előnyösen ramiprilt), vagy egy abból a fentiek szerint készült bevont, vagy bevonatlan granulát, pelletet a külső fázis anyagaival homogenizálunk, majd minitablettává préseljük. A minitabletta méretét úgy határozzuk meg, hogy belehelyezhető legyen a kapszulába. Az eljárás során tehát a kapott minitablettát, vagy szükség esetén többet belehelyezünk a kapszulába (előnyösen kemény zselatin kapszulába), majd a másik hatóanyagot tartalmazó keveréket, amely tartalmazza a hatóanyag bevont, vagy bevonatlan szemcséit, vagy a hatóanyagokat tartalmazó bevont, vagy bevonatlan granulákat, vagy pelleteket és szükség esetén a külső fázis anyagait is a kapszulába juttatjuk, végül a kapszulát lezárjuk.
De eljárhatunk úgy is, hogy mindkét hatóanyagból a fentiek szerint minitablettát készítünk, és ezeket a tablettákat helyezzük a lágy zselatin kapszulába.
A találmányunk szerinti készítmények előállítására szolgáló eljárások és az azok végrehajtására alkalmas berendezések a gyógyszeriparban általánosan ismertek, ezeket széleskörűen alkalmazzák. Az egyes technológiai lépések optimalizálása, illetve a megfelelő paraméterek megállapítása a szakember általános tudásához tartozik. A tablettázás, kapszulázás. granulálás, kompaktálás, pelletek és minitabletták elkészítésére szolgáló eljárások és berendezések, valamint az ezekkel kapcsolatos technológiai ismeretek megtalálhatók sok más kézikönyv mellett pl. az Encyclopedia of Pharmaeeutical Technology (szerkesztő: James Swarbrick; Infoma Healthcare USA Inc. 2007.) kézikönyvben.
A találmányunk legfőbb kiviteli formáit így összegezhetjük:
Találmányunk tehát egy szilárd kombinációs gyógyszerkészítmény, amely ramiprilt vagy gyógyászatiig elfogadható sóját vagy komplexét és bisoprolol-fumarátot tartalmaz.
psí fe tó
A találmányunk szerinti készítményben a ramipril mennyisége előnyösen l,25mg-10 mg, míg a bisoprolol mennyisége előnyösen bisoprolol-hemifumarátra számított 1,25-10 mg lehet.
Találmányunk előnyösebb kiviteli formái szerint kombinációs készítmények egységdózisaiban a bisoprolol és a ramipril aránya a bisoprolol-hemifumarát/ramipril bázis mg/mg kombinációjára számolva:
1,25/5; 2,5/2,5; 2,5/5; 2,5/10; 5/1,25; 5/2,5; 575 ; 5/10; 10/2,5; 10/5; 10/10; 10/5 mg/mg.
A bisoprolol-hemifumarát/ramipríl kombinációs készítmény a legtöbb esetben legelőnyösebben az 5/5 - 2,5/5 és a 10/5 mg/mg összetételben alkalmazható.
A találmányunk igen előnyös kiviteli formájában a készítmények különböző hatáserősségű változatainak kvantitatív összetétele a következő:
3. táblázat:
| 10/10 mg | 5/5 mg | 10/5 mg | 5/10 mg | |
| Bisoprolol-fumarát | 10,00 | 5,00 | 10,00 | 5,00 |
| Ramipril | 10,00 | 5,00 | 5,00 | 10,00 |
| Mikrokristályos cellulóz (Vivapur 200) | 160,00 | 80,00 | 160,00 | 160,00 |
| Mikrokristályos cellulóz (PH 101) | 40,00 | 20,00 | 40,00 | 40,00 |
| Keresztkötéses polivinil pirrolidon (Polyplasdone XL-10 GAF minőség) | 40,00 | 20,00 | 40,00 | 40,00 |
| Gliceril-behenát (Compritol 888) | 4,00 | 2,00 | 4,00 | 4,00 |
| Hidroxipropilmetileellulóz (Pharmacoat 603) | 2,40 | 1,20 | 2,40 | 2,40 |
| Hidroxipropilmetilcellulóz (Hypromellose 2910,6 cP) | 2,36 | 1,18 | 2,36 | 2,36 |
| Kolloid szilíciumdioxid (Aerosil R972) | 1,24 | 0,62 | 1,24 | 1,24 |
| Összesen: | 270,00 | 135,00 | 265,00 | 265,00 |
Közelebbről tekintve, a bisoprolol-fumarát és a ramipril vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak hatóanyag szemcséi egymástól elválasztva helyezkednek el a készítményben.
De azok a készítmények is találmányunk körébe tartoznak, amelyekben a bisoprolol-fumarát és a ramipril vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak szemcséi külön-külön fázisban helyezkednek el és a hatóanyag szemcsék egymással csak a fázisok határfelületén érintkeznek.
A találmányunk szerinti készítmény előnyösen tabletta vagy kapszula.
Tablettaként a készítmény többrétegű tabletta is lehet, amelyben a bisoprolol-fumarát és a ramipril vagy gyógyászatilag elfogadható sója külön-külön rétegben helyezkednek el.
A találmányunk szerinti tabletta olyan egy vagy többrétegű tabletta is lehet, amelyben a bisoprolol és a ramipril hatóanyagok a tabletta ugyanazon rétegében helyezkednek el, és a hatóanyag szemcsék a rétegen belül vannak egymástól elválasztva.
Találmányunk előnyös kiviteli módjában a két hatóanyag legalább egyike granulátum formájában, előnyösen száraz granulátum vagy kompaktam formájában van jelen a készítményben. Előnyösen legalább az egyik hatóanyag szemcséi, vagy az azt tartalmazó granulátum vagy kompaktom be van vonva. Még előnyösebb az a kiviteli forma, amelyben a ramipril vagy annak sójának szemcséi, vagy az azt tartalmazó granulátum, kompaktom vagy minitabletta és a bisoprolol-fumarát szemcséi, vágj' az azt tartalmazó granulátum, minitabletta vagy kompaktom is be van vonva.
A találmányunk előnyös kiviteli formájában a készítmény hatóanyagként ramiprilt és bisoprolol-hemifumarátot tartalmaz.
A találmányunk legelőnyösebb kiviteli formája olyan kombinációs gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz
a.) ramipril hatóanyag tartalmú bevont granulátumot amely ramiprilt és keresztkötéses polivinil-pirrolidont és adott esetben HPMC-t és más segédanyagokat is tartalmaz, és amely granulátum szerves polimerrel, előnyösen HPMC-vel van bevonva,
b.) bisoprolol-hemifúmarát hatóanyag tartalmú bevont kompaktumot, amely bisoprololhemifumarátot, mikrokristályos cellulózt és adott esetben más gyógyszeriparban használt segédanyagokat, és amely granulátum szerves polimerrel, előnyösen HPMC-vel van bevonva, továbbá
c.) külső fázist, amely töltőanyagot, előnyösen mikrokristályos cellulózt, glidáns anyagot, előnyösen kolloid szilícium dioxidot, és lubrikáns anyagokat, előnyösen magnézium sztearátot vagy gliceril-behenálot tartalmaz.
Legelőnyösebb, ha a ramipril tartalmú bevont granulátumok, a bisoprolol-hemifumarát tartalmú bevont kompaktumok és a külső fázis anyagai kapszulába vannak töltve.
A találmányunk tárgyát képező készítményben olyan bisoprolol-hemifumarát hatóanyag tartalmú bevont kompaktam van, amely töltőanyagot, előnyösen mikrokristályos cellulózt, bevonó szerként szerves polimert, például polivinil-pirrolidont, HPMC-t vagy például ezek keverékét, legelőnyösebben HPMC«t tartalmaz.
A találmányunk tárgyát képező készítményben olyan bisoprolol-hemifumarát hatóanyag tartalmú bevont kompaktam van, amely a bevont kompaktam tömegére számított 5-30 m/m%, előnyösen 10-25 m/m%, legelőnyösebben 20-25 m/m% hisoprolol-hemifumarátot, 60-93 m/m%, előnyösen 65-80 m/m%, legelőnyösebben 75-80 m/m% töltőanyagot, előnyösen mikrokristályos cellulózt és 2-10 m/m.%, előnyösen 3-7 m/m%, legelőnyösebben 4-5 m/m% szerves polimert, például polivinil-pirrolidont vagy HPMC-t legelőnyösebben HPMC-t tartalmaz.
A találmányunk igen előnyös kiviteli formájában a készítmények különböző hatáserősségű változataiban a hatóanyagokat a készítmény külön-külőn granulálva, vagy kompaktéivá tartalmazza. igen előnyös a ramipril alábbi összetételű granulátumának, vagy kompaktátumáuak alkalmazása:
4. táblázat
Ramipril bevont granulátum/kompaktam ________________Összetevő____________] Mennyiség (%)
| Keresztkötéses polivinil pirrolídon [ ( folyplasdone XL-10 GAF minőség) : Hidroxipropil-metilcellulóz í (Hypromellose | ___ 4 19,1 4 76,4 1 Τ5 |
j 2910,6 cP)
Igen előnyös a bisoprolol alábbi összetételű kompaktaménak alkalmazása:
5. táblázat
| Bisoprolol bevont kompaktam | |
| Összetevő | Mennyiség (%) |
| Bisoprolol-fúmarát | 19,08 |
| Mikrokristályos cellulóz PH 101 | 76,34 |
| Hidroxipropil-metilcellulóz (Pharmacoat 603) | 4,58 |
A ramípril granulátumok vagy kompaktumok és a bisoprolol kompaktumok felhasználásával előállíthatok különböző hatóanyagtartalmú kombinációs készítmények, amelyek a hatóanyagot tartalmazó kompaktumokon vagy granulátumokon kívül további segédanyagokat tartalmaznak. Ilyen, igen előnyös tulajdonságú, különböző hatáserősségű kapszulák összetételeit mutatjuk be az alábbi táblázatban:
6. táblázat
| Bi soprolo 1/Ramipril | ||||
| Dózis: | 10/10 mg | 5/5 mg | 10/5 mg | 5/10 mg |
| Bisoprolol bevont kompaktam | 52,40 | 26,20 | 52,40 | 26,20 |
| Ramípril bevont kompaktam | 52,36 | 26,18 | 26,18 | 52,36 |
| Mikrokristályos cellulóz (Vivapur 200) | 160,00 | 80,00 | 160,00 | 160,00 |
| Mikrokristályos cellulóz PH 101 | - | - | - | 20,00 |
| Keresztkötéses polivinil pirrolidon (Polyplasdone XL-10 GAF minőség) | 20,00 | - | ||
| Gliceríl-behenát (Compritol 888) | 4,00 | 2,00 | 4,00 | 4,00 |
| Hidroxipropil-metilcellulóz (Pharmacoat 603) | - | - | 1,20 | |
| Hidroxipropil-metilcellulóz (Hypromellose 2910, 6 cP) | 1,18 | - | ||
| Kolloid szilícium-dioxid (Aerosíl R972) | 1,24 | 0,62 | 1,24 | 1,24 |
| Összesen | 270,00 | 135,00 | 265,00 | 265,00 |
A találmányunk szerinti szilárd gyógyszerkészítményeket azon felül, hogy a hatóanyagokat, egymástól lényegileg elválasztva tartalmazzák, az Is jellemzi, hogy a kioldódási profiljuk hasonló a mono-készítmények együttadásakur megfigyelhető kioldódás! profilokkal, azaz a találmányunk szerinti készítményekkel a mono készítmények együttadása közvetlenül kiváltható,
A találmányunk szerinti készítményekből a hatóanyagok kioldódását standard körülmények között a European Pharmacopeía 8.0 szerint (2.9.3. dissolutíon test fór sulid dóságé forms) végeztük 37°C“On 900 ml 0.1N HC1 oldatban 50 íbrdulat/perc (rpm) sebességű lapát keverőt alkalmazásával, így vizsgálva, a kioldódás első 15 percében átlagosan a bisoprolol 90-100%a, előnyösen 95-100%-a és a ramipril 90-100%-a, előnyösen 95-100%-a oldódik ki. Az átlagos kioldódáson azt értjük, hogy egyszerre 12 kapszula vagy tabletta kioldódását vizsgáljuk, és az így kapott 12 érték átlagát vesszük.
Kapszulákat vizsgálva azt találtuk, hogy annak ellenére, hogy a találmányunk igen előnyös kiviteli módja szerint mindkét hatóanyag be volt vonva, a kioldódások átlaga a kívánt határok között volt. Az alábbi táblázatok bemutatják, hogy a Bisoprololt és Ramiprilt 10/5 mg és l()/10mg-os hatáserősségben tartalmazó készítmények is megfelelnek a követelményeknek.
7. táblázat Bisoprolol/Ramipril 10/5 mg kapszula kioldódás vizsgálata
A bísoproiol fentiek szerint bevont kompaktamként van jelen., í míg a ramipril a fentiek szerint készült bevont granulártiniként.
0,7 N/fCl, 9ŐÖ ml. lapát, I Kioldódás átlaga [%] rpm i
| T [min] | 0 | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | 60 | |
| B1SOPROLOL (130RB03I4K) 10/5 mg kiindulás | /Világ: | 0 | 89,4 | 100,5 | 101,4 | 101,6 | 101,4 | 101,2 |
| Szórás: | 0 | 6,50 | 1,02 | 1,05 | 1,00 | 1,08 | 0,91 | |
| RAMIPRIL. 130RB0314K 10/5 mg kiindulás | Átlag: | 0 | 88,6 | 98,2 | 99,2 ................. | 99,9 | 100,3 | 100,3 |
| Szórás: | 0 | 6,86 | 1,97 | 2,00 | 1,81 | 1,86 | 1,75 |
| 8. táblázat | Bisoprolol/Ramipril 10/5 mg kapszula kioldódás vizsgálata A bisoprolol és a ramipril is a fentiek szerint bevont kompaktumként van jelen. | ||||||
| 0.1 NHCl, 900 ml, lapát, 50 rpm | Kioldódás átlaga [%] | ||||||
| T [min] | 0 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | 60 | |
| BISOPROLOL (135RB0314K) 10/5 mg kiindulás | Átlag: | 01 80,8 | 99,5 | 101,0 | 100,9 | 100,7 | 100,4 |
| Szórás: | 0 7,32 | 1,71 | 1,44 | 1,48 | 1,46 | 1,54 | |
| RAMIPRIL (135RB0314K) 10/5 mg kiindulás | Átlag: | 0 82,2 | 97,3 | 98,5 | 98,5 | 98,9 | 99,0 |
| Szórás: | 0 5,72 | 1,02 | 1,41 | 1,55 | 1,54 | 1,47 |
9. táblázat
In Vitro Kioldódási teszt eredmények Bisoprolol-Ramipril 10 mg / 10 mg CapsulesBatch number: 01019 0713 (5/II példa szerinti eljárással készült)0.7 Nsósavban
| Kioldódott hatóanyag [%] | ||||||
| Kapszulák száma (n-~12) i | ||||||
| 5 min | | 10 min 1 | 15 min | j 30 min | | 45 min | 60 min | |
| Bisoprolol-fumarate Átlagos kioldódás [%](01019 0713) | 86,4 | 99,1 1 | 100,2 | 101,1 i | i 101,1 | | 101,8 |
| Ramipril Átlagos kioldódás [%](01019 0713) | 80,4 | 1 91,3 1 | 92,5 | 93,6 ΐ _J_________________ | 94,0 | 95,2 |
A Bisoprolol-Ramipril 10 mg / 10 mg (01019 0713) készítménnyel pilot bioekvivalencia vizsgálatot végeztünk, ami bizonyítja, hogy a találmányunk szerinti készítményekkel közvetlenül helyettesíthetők a megfelelő hatóanyag tartalmú mono-készítmények együttadásával kezelt betegek. Például egy olyan beteg, aki napi egy tabletta 10 mg ramipilt tartalmazó készítményt együtt szedett egy lOmg bisoprolol-fumarátot tartalmazó készítménnyel, a jelen találmány szerinti 10/1 Omg hatóanyag tartalmú kombinációs készítményt kockázatmentesen szedheti a mono készítmények kiváltására.
A bioekvivalencia vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázatok tartalmazzák:
10. táblázat
A bisoprolol bioavailability statisztikai összehasonlítása a Teszt! (T) és a Referencia (R) formuláció között
| PARAMÉTER | Geometriai legkisebb négyzet- átlag | T/R Arány | 90% Konfidencia limit (?4) | ||
| TESZT | REFERENCI A | (%) | Legalacsonyabb | Legmagasabb | |
| Cmax | 43.8 | 40.9 | 107.27 | 101.87 | 112.95 |
| AUCt | 670.8 | 629.2 | 106.61 | 103.43 | 109.86 |
* MÉRTÉKEGYSÉG EK: Cmax [ng/mlf és AUCT esetén ng-h/ml
11. táblázat:
A ramipril bioavailability statisztikai összehasonlítása a Tesztl (T) és a Referencia (R) formuláció között
| PARAMÉTER | Geometriai legkisebb négyzetátlag | T/R Arány (%) | 90% Konfidencia limit (%) | ||
| TESZT | REFERENCIA | Legalacsonyabb | Legmagasabb | ||
| Cmax | 16.0 | 16.5 | 96.72 | 79.40 | 117.80 |
| AUCt | 11.8 | 11.7 | 99.96 | 90.32 | 110.62 |
* MÉRTÉKEGYSÉGEK: Cmax [ng/ml] és AUCt esetén ng-h/mí
A ramipril plazma koncentrációja a kombinációs készítményből lényegében bioekvivalens a ramiprilt tartalmazó referencia készítménnyel. Mivel un. „pilot” vizsgálatot végeztünk, az esetszám lényegesen alacsonyabb volt, mint amit a ramipril Cmax értékének egyéneken belüli variabilitása indokolna. A kis számból adódóan a Cmax teszt/referens arány 90%-os megbízhatósági tartománya széles volt, ennek ellenére a konfidencia tartomány alsó határa is (79,4%) csak minimálisan maradt el az elvárt 80%-tól. Ugyanakkor a magasabb érték 117,8%, ami beleesik az elfogadható határértékbe, de a tartomány magasabb részéhez tartozik. A széles konfidencia tartomány nyilvánvaló oka a kis esetszámban keresendő. A logaritmikusán transzformált teszt/referens arány (96,7%) a várt értéken belül van és közelit a 100%-hoz. Az esetszám növelése a megbízhatósági intervallum szűkülését eredményezi, így az alsó érték is bekerül az elfogadott intervallumba. Az eltérés azonban így sem olyan mértékű, hogy a betegek átállítása során, amikor a beteg kombinációs készítményt kap a két addig párhuzamosan szedett mono készítmény helyett, bármilyen váratlan hatás, vagy mellékhatás felléphetne. A ramipril AUC esetén a teszt/referens arány 90%-os megbízhatósági tartománya az előírt 80-125% tartományba esik és a teszt/referens arány (99,96%) alapján az AUC-k közel azonosnak tekinthetők is szintén csak kis mértékben tér el a 100%-tól. Az adatok azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti készítményekkel lényegében kockázatmentesen helyettesíthető a megfelelő hatóanyag tartalmú mono készítmények együttadása.
Találmányunknak tehát egy igen előnyös kiviteli módja egy olyan szilárd gyógyszerkészítmény, amelyben a ramipril és a bisoprolol egymástól el van választva és amelyben a hatóanyagok mennyisége 10 mg ramipril és 10 mg bisoprolol, előnyösen bisoprolol-íumarát, és amely készítménynek a bisoprololra vonatkozó Cmax érték 35-55 ng/ml, előnyösen 39-48 ng/ml között van, legelőnyösebben 43.8 ng/ml, a Ramiprilre vonatkozó Cmax érték 13-21 ng/ml, előnyösen 14,82-18,15 ng/ml között van, legelőnyösebben 16,5 ng/ml és/vagy a bisoprololra vonatkozó AUCt érték 503-790 ng-h/ml között, előnyösen 566-692 ngh/ml között van, legelőnyösebben 629 ngh/ml, a Ramiprilre vonatkozó AUCr érték 9,3-14,7 ngh/ml között van, előnyösen 10,5-12,9 ng h/ml között van, legelőnyösebben 11,7 ng h/ml.
Közelebbről találmányunknak tehát egy igen előnyös kiviteli módja egy olyan szilárd gyógyszerkészítmény, amelyben a ramipril és a bisoprolol egymástól el van választva és amelyben a hatóanyagok mennyisége 10 mg ramipril és 10 mg bisoprolol, előnyösen tó tó tó tó tó bisoprokil-fumarát és amely készítménynek a bisoprololra vonatkozó Cn>ax 43.8 ng/ml, a Ramiprilre vonatkozó Co érték ló, 5 ng/ml ért vagy a bisoprololra vonatkozó AUCt érték 629 ng-h/ml, a Ramiprilre vonatkozó AUGr érték 11,7 ngdh/ml vagy ezzel bioekvivalens értékek.
A találmányunk szerint bioekvivalenek tekintjük azokat 10 mg bisoprololt és 10 mg ramípríh tartalmazó kombinációs készítményeket, amelyek C^x értékei és AUCt értékei (a bisoprololra vonatkozó Cn»x 43.8 ng/ml, a Ramiprilre vonatkozó Cn»K érték 16,5 ng/mi, a bisoprololra vonatkozó AUCt érték 629 ng-h/ml, a Ramiprilre vonatkozó AUCt érték 11,7 ng- h/ml) 80-! 25%-a, előnyösen 90-110%-a közé esnek.
A találmányaink szerinti termékek kioldódása nem változik jelentősen a tárolás során, Ezt bizonyítja hogy, ha a készítményeket 40öC / 75% páratartalmú környezetben tároljuk, akkor sem változik a kioldódást profil jelentős mértékben:
12/A, táblázat
Ű.l N//CI, 900 ml, lapát, 50tpm
Kioldódás átlaga [%]
Bisoprolol/Ramipril 10/5 mg kapszula kioldódás vizsgálata A bisuprolol fentiek szerint bevont kuinpaktumként van jelen., míg a ramipril a fentiek szerint készült bevont granulátumként. (130RB0314K)
| T [min] | 10 | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | |
| BISOPROLOL (130RB0314K) i | Átlag: | i 0 | i 89,4 | 100,5 | 101,4 101,6 | 101,4 |
| 10/5 mg kiinduláskor j | Szórás: | j 0 | I 6,50 | 1,02 | 1,05 1 1,00 | 1,08 |
| 2 hét / 40°C / 75% páratartalom | Átlag: | | 0 | 86,2 | 101,7 | 102,3 j 102,3 | 102,0 |
| Szórás: | | o | 9,11 | 1/19 | 1,06 | 0,99 | 1,01 | |
| 1 hónap / 40°C / 75%: | Átlag: | 0 | 88,6 | 99,5 | 100,3 100,6 | 100,3 |
| páratartalom | Szórás: | 0 | 5,14 | | 0,88 | 1,1.9 1,44 | 1,54 |
| RAMIPRIL 13ORBO314K 10/5 | Átlag: | 0 | 88,6 | 98,2 | 99,2 I 99,9 | 100,3 |
| mg kiindulás | Szórás: | 0 | 6,86 | | 1,97 | 2,00 i 1,81 | 1,86 |
| 2 hét / 40°C / 75% páratartalom | Átlag: | 0 | j 87,1 | 1 100,9 | 101,5 101,9 | 102,1 |
| Szórás: | 1 ° | | 8,47 | | 1,88 | 1,86 1,86 | 1,78 | |
| 1 Hónap / 40°C / 75% | Átlag: | 10 | 88,1 | | 97,6 | 98,4 98,8 | 99,0 |
| páratartalom | Szórás: | | 0 | 4,76 | 1,49 L~--- | 1,64 1,73 | 1,77 |
<
Φ Ál ti? x«í
| 12/B táblázat | BisoproIolZRamípríl 10/5 mg kapszula kioldódás vizsgálata (135RB0314K) A bisoprolol és a ramipril is a lentiek szerint bevont kompaktamként van jelen. TZAM&LSzenndfe | ||||||
| Í.U N HCl, 900 ml, lapát, 50 rpm | Kioldódás átlaga [%] | ||||||
| T [min] | 0 | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | |
| BISOPROLOL (135RB0314K.) 1.0/5 mg kiinduláskor | Átlag: | 0 | 80,8 | 99,5 | 101,0 | 100,9 | 100,7 |
| Szórás: | 0 | 7,32 | 1,71 | 1,44 | 1,48 | 1,46 | |
| 2 hét / 40°C / 75% páratartalom | Átlag: | 0 | 77,1 | 98,0 | 99,4 | 99,6 | 99,4 |
| Szórás: | 0 | 6,34 | 1,32 | 1,49 | 1,31 | 1,26 | |
| I hónap / 40°C / 75% páratartalom | Átlag: | 0 | 78,4 | 97,3 | 98,6 | 99,9 | 100,2 |
| Szórás: | 0 | 6,52 | 6,53 | 5,52 | 3,43 | 2,09 | |
| RAMIPRIL (I35RB0314K.) 10/5 mg kiindulás | Átlag: | 0 | 82,2 | 97,3 | 98,5 | 98,5 | 98,9 |
| Szórás: | 0 | 5,72 | 1,02 | 1,41 | 1,55 | 1,54 | |
| 2 hét / 4Ö°C / 75% páratartalom | Átlag: | 0 | 79,2 | 97,0 | 98,3 | 98,8 | 98,9 |
| Szórás: | 0 | 5,29 | 1,15 | 1,02 | 1,04 | 0,86 | |
| 1 Hónap / 40°C / 75% páratartalom | Átlag: | 0 | 79,9 | 96,4 | 97,4 | 98,8 | 99,4 |
| Szórás: | 0 | 6,19 | 7,01 | 5,73 | 4,25 | 2,87 |
A találmányunk szerinti készítményekben a ramipril Impurity D szennyezés koncentrációja 1% alatt maradt:
13. táblázat
| .1 Omg / 5 mg BisoprololZRamipril 130RBÍ)314K A bisoprolol fentiek szerint | hó Kiüld | tárolás: 40cC / 75% páratartalom ----------------- | Ramipríl Impurity D (%) 0,05............................ |
| bevont kompaktomként van jelen, míg a ramipríl a fentiek szerint készült bevont granulátumként. | 2 hét Tbó | 4(1 40 | 0,24 ΟΪ55.......................................... |
| 135RB 0314K | Kiind | 25 | 0,06 |
| A bisoprolol és a ramipríl is a fentiek szerint bevont | 2 bét 1 hó | 40____________ 4Ö | 0,33___ 0,71 |
| kompaktomként van jelen. |
Találmányunk tárgyát képezi olyan kombinációs gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozó eljárás, amelyikben a készítmény hatóanyagként ramiprili vagy sóit, vagy komplexeit és bísoprolol-lümarátot tartalmaz és amelyben
- az egyik hatóanyag a ramipríl vagy a bisoprolol hatóanyagszemeséit, vagy azokat tartalmazó kompaktumot, granulátumot vagy pelletet bevonjuk egy vizoldható, vagy vízben duzzadó polimerrel, például HPMC-vel, vagy polivinil-pírrolidonnal és az így kapott bevont szemcséket,
- a másik hatóanyag bevonati an vagy vízoldható, vagy vízben duzzadó polimerrel, például HP'MC-vel, vagy polivíml-pirrolidomiá! bevont szemcséivé! kompaktumával, granulátumával vagy pelletével és további segédanyagokkal, előnyösen töltőanyagokkal, szükség esetén dezintegránsokkal, lubrikánsokkal és glidánsokkai keverjük össze és a kapott keveréket tablettákká préseljük., vagy kapszulákba töltjük. Kapszulaként előnyösen kemény zselatin kapszulát használunk.
Előnyösen úgy végezhetjük, el az eljárást, hogy a készítményben mindkét hatóanyag bevont granulátum formájában van jelen.
Egy másik előnyös kiviteli forma szerint hatóanyagként ramiprilt és bisoproIoLhemifurnarátot alkalmazunk az eljárás során.
Legelőnyösebben tehát úgy állíthatjuk elő a kombinációs gyógyszerkészítményt, hogy először
a.) ramípríl. tartalmú bevont granulátumot állítunk elő úgy, hogy
í) a bevont granulátum tömegére számított 10-50 m/m%, előnyösen 10-30 m/m%, legelőnyösebben 15-25 m/m% rampirilt és 60-93 m/m%, előnyösen 65-80 m/m%, legelőnyösebben 75-80 m/m% dezintegráns, előnyösen keresztkötéses PVP (pl, polyplasdone XL 10) keverékét HPMC oldatával őrvényáranm granulálóval előgranuláljuk úgy, hogy a bevont granulátum tömegére számított 1-15 m/m%, előnyösen 1-10 nVm%~ban, még előnyösebben 2-6 m/m% HPMC 30-50%-ának, előnyösen 40-50%-ának felhasználásával készített HPMC 5-l0m/m%, előnyösen 58m/m%-os vizes oldatával előgranuláljuk, majd a kapott granulákat a maradék H PMC 5-10 m/m%, előnyösen 5-8 m/m%-os vizes oldatával bevonjuk, vagy ii.) a bevont granulátum tömegére számított 10-50 m/m%, előnyösen 10-30 m/m%, legelőnyösebben 15-25 m/m% rampirilt és 60-93 m/m%, előnyösen 65-80 tm'm%, legelőnyösebben 75-80 m/m% dezintegráns, előnyösen keresztkötéses PVP (pl. polyplasdone XL 10) keverékét szárazon kompaktáljuk, majd a kompaktlmokat regranuláljuk és a bevont granulátum tömegére számított 1-15 m/m%, előnyösen 1-10 m/m%-ban, még előnyösebben 2-6 m/m% HPMC 5-10%, előnyösen 5-8%-os vizes oldatával bevonjuk,
b.) bisoprolol-hemifiiniarát tartalmú bevont kompaktumot állítunk elő úgy, hogy a bevont kompaktam tömegére számított 5-30 m/m%, előnyösen 10-25 m/m% legelőnyösebben 20-25 m/m% bisoprolol-hemifumarátot, 60-93 m/m%, előnyösen 65-80 m/m%, legelőnyösebben 7580 mím% mikrokristályos cellulózt homogenizálunk, majd ezt kővetően kompaktálunk és az így kapott kompaktumot adott esetben először egy 1,2 mm-es lyukméretü szitabetéten, majd egy pl. 0,5 mm-es lyukmérető szí fabetéten regranuláljuk, a kapott kompaktumot vagy adott esetben a regranulált bisoprolol-hemifumarát tartalmú kompaktumot szerves polimerrel, előnyösen HPMC-vel, vagy polivinil-pirrolídonnal bevonjuk úgy, hogy a bevonásra bevont kompaktam tömegére számított 2-10 m/m%, előnyösen 3-7 m/m.%, legelőnyösebben 4-5
m.'m% szerves polimert, például poliviníl-pirrolidont vagy HPMC~t, legelőnyösebben. HPMC 5-l()m/m%, előnyösen 5-8 m/m%-os vizes oldatát használjuk, majd
c.) az a.) lépésben előállítóit ramlpril tartalmú granulátumokat a b.) lépésben előállított bevont bisoprolol-hemifumarát hatóanyagot tartalmazó kompaktumot a külső fázis anyagaival, előnyösen töltőanyagokkal, például mikrokristályos cellulózzal glídáns anyagokkal, előnyösen aerosillel (kolloid szilícium dioxiddal), és lubrikáns anyagokkal, előnyösen magnézium sztearáttal, vagy gliceril-behenáttal homogenizáljuk és a homogenizátumot tablettává préseljük, vagy kapszulába töltjük.
A találmányunk tárgyát képező készítményhez szükséges továbbá egy bisoprololhemifumarát tartalmú bevont kompaktam előállítására szolgáló eljárás, amely során a bevont kompaktam tömegére számított 5-3(1 m/m%, előnyösen 10-25 m/m% legelőnyösebben 20-25 m/m% bisoprolol-hemi&marátot, 60-93 m/m%, előnyösen 65-80 m/m%, legelőnyösebben 7580 m/m.% mikrokristályos cellulózt homogenizálunk, majd ezt követően kompaktálunk és az így kapott kompaktumot szükség esetén regranuláljuk, majd a bisoprolol-hemifumarát tartalmú kompaktumot szerves polimerrel, előnyösen HPMC-vel, vagy polivinil-pirtolidonnal bevonjuk úgy, hogy a bevont kompaktom tömegére számított 2-10 m/m.%, előnyösen 3-7 m/m%, legelőnyösebben 4-5 m/m% szerves polimert, például polivinil-pirrolídont vagy HPMC-t, legelőnyösebben HPMC 5-10 m/m%, előnyösen 5-6 m/m%-os vizes oldatát használjuk.
A regranulálási - ha szükséges - úgy is elvégezhetjük, hogy a kompaktumot először egy pl. 1,2 mm-es lyukméretú szitabetéten, majd egy pl. 0,5 mm-es lyukmérető szitabetéten regranuláljuk. Ezután a fenti módon bevonjuk a regranulált kompaktumot.
Készítményünk egyik legelőnyösebb kiviteli módja szerint az alábbi módon ramlpril tartalmú granulákat. vagy kompaktumokat és bisoprolol tartalmú kompaktumokat állítunk elő az alábbiak szerint:
a.) Ramlpril granulátum:
A. végső granulátum tömegére számított 19 m/m% ramiprilt 76,4 m/m% Polyplasdone XL-10el (GAF minőség) 0.8 mm-es szitán átszitálunk, majd a 4,5 m/m% HPMC (Pharmacoat 603) felhasználásával 5,8 m/m%-os HPMC oldatot készítünk, aminek a 45%-ával örvényáramú granulálóban granuláljuk az átszitált ramipril és Polyplasdone XL-10 keveréket. A kapott granulátumot 0,5 mm-es szitán regranuláljuk, majd a maradék HPMC oldattal fluid granulálással bevonjuk. Az így kapott granulákat 0,5 mm-es szitán regranuláljuk, homogenizáljuk.
b.) Ramipril bevont kompaktum előállítása:
A végső kompaktum tömegére számított 19 m/m% ramipril t 76,4 m/m% Polyplasdone XL10-ei (GAF minőség) 0,8 mm-es szitán átszitálunk, homogenizálunk, és ezután kompaktálunk. A kapott kompaktumokat 0,8 mm-es szitán szitáljuk, homogenizáljuk, majd a kompaktum tömegére számított 4,5 m/m% HPMC (Pharmacoat 603) felhasználásával készült 5,8 m/m%-os HPMC oldatot készítünk. Ezzel az oldattal a kompaktumokat — előnyösen fluid granulálással - bevonjuk. Az így kapott granulákat 0,5 mm-es szitán regranuláljuk, homogenizáljuk.
c.) Bisoprolol bevont kompaktum előállítása:
A végső kompaktum tömegére számított 19 m/m% bisoprololt és 76,4 m/m% Mikrokristályos cellulózt (PH 101) 0,8 mm-es szitán átszitálunk, homogenizálunk, és ezután kompaktálunk. A kapott kompaktumokat 1,2 mm-es, majd 0,8 mm-es szitán regranuláljuk, majd a kompaktum tömegére számított 4,6 m/m% HPMC (Pharmacoat 603) felhasználásával készült 5,8 m/m%os HPMC oldatot készítünk, majd ezzel az oldattal a kompaktumokat - előnyösen fluid granulálással - bevonjuk. Az így kapott granulákat 0,5 mm-es szitán regranuláljuk, homogenizáljuk.
A fent leírt módon előállított ramipil tartalmú granulák, vagy kompaktumok és a bevont bisoprolol kompaktum felhasználásával az alábbi módon állíthatunk elő például BisoprololRamipril 10/5 mg összetételű kapszulát:
Először az egy kapszulára számított 52,4 mg bevont bisoprolol kompaktumot, 26,18 mg a fenti a.) vagy b.) pont szerint előállított ramipril granulátumot, vagy kompaktumot és 83,2 mg Vivapur 200-at (mikrokristályos cellulóz) 0,8 mm-es szitán átszitálunk, majd a kapott homogenizátumhoz hozzáadunk 112 mg Vivapur 200-at (mikrokristályos cellulóz), 20 mg poliplasdon XL-10-et (GAF minőség) és 1,18 mg Hidroxipropilmetilcellulózt (Pharmacoat 606) és a kapott keveréket homogenizáljuk.
Pk e
Az így kapott homogén ízátumhoz hozzáadunk 8 rag Vivapur 200-at (mikrokristályos cellulóz), 4 mg Compritol 888-at (mikrokristályos cellulóz) és 1,24 mg kolloid szilícium dioxidot (Aerosil R972). Az így kapott homogenizátumot kapszulába töltjük, vagy tablettává préseljük. Ugyanígy, a 6. táblázatban leírt összetevőkkel és arányokkal előállíthatunk 575, 10/10 és 5/10 mg hatóanyagot tartalmazó készítményeket is
Találmányunk tárgyát képezi a bisoprolol-fumarát és ramipril vagy sói, vagy komplexei alkalmazása hipertenzió, előnyösen magas renin szintű hipertenzió kezelésére szolgáló kombinációs gyógyszerkészítmény előállítására.
Felismertük, hogy bisoprolol-fumarát és ramipril vagy sói vagy komplexei alkalmazásával hipertenzió, előnyösen magas renin szintű hipertenz kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmény állítható elő. Ez a felismerés az alapja annak, hogy találmányunk egy kezelési eljárásra is kiteljed, amely egy eljárás hipertenzió, előnyösen magas renin szintű hipertenzió kezelésére, azzal jellemezve, hogy az arra rászoruló betegnek bisoprolol-fumarátot és ramiprilt vagy sóit, vagy komplexeit, előnyösen bisoprolol-hemifumarátot és ramiprilt tartalmazó kombinációs gyógyszerkészítményt adunk,
A ramiprilt és a bisoprololt az alábbi dózisokban a legcélszerűbb alkalmazni (Bisoprolol hemi-fumaráira/ramipril bázisra számolva mg/mg-bau):
1,25/5; 2,5/2,5; 2,5/5; 2,5/10; 5/1,25; 5/2,5; 5/5; 5/10; 10/2,5; 10/5; 10/l0mg/mg
A legtöbb esetben előnyösen alkalmazható dózisok: 5/5 -- 2,5/5 a 10/5 és a 10/10 mg.
Felismertük továbbá azt, hogy a kezelési eljárás során a kombinációs gyógyszerkészítményt napi egyszeri adagolásban adhatjuk.
Jelen találmányunk szerinti készítmények előnye, hogy
- lehetővé teszik, hogy' a rászoruló betegek egy készítményben kapják meg a szükséges gyógyszert, ezáltal a betegek a gyógyszert könnyebben és biztosabban vegyék be (compliance növekedése). Nem fordulhat elő, hogy a beteg a két hatóanyag közül az egyiket véletlenül elhagyja.
- A találmányunk szerinti készítmény bioekvivalens az együtt adott a kombinációs készítményben lévő hatóanyagoknak megfelelő hatóanyag tartalmú monokészítmények együttadásával, így közvetlenül helyettesíti a monokomponensű készítményeket, ~ Lehetővé vált két inkompatibilis hatóanyag együtt formulálása a találmány szerinti eljárással.
- Találmányunk megalkotása során kifejlesztettünk egy olyan bisoprolol-hemifumarátot tartalmazó bevont kompaktumot, amely megakadályozza a kombinációs készítményekben a másik vagy a többi hatóanyag bomlását, mivel a bevonat nem engedi kifejteni a fumársav hatását. Ugyanakkor a kombinációs készítményekben felhasználhatóvá válik a bisoprofolfumarát só, amelynek oldódása és farmakológiai hatásai jól ismertek. Nem szükséges új bisoprolol sók költséges biológiai vizsgálatait elvégezni a kombinációs készítmények kifejlesztéséhez.
- A találmányunk szerinti kombinációs készítmények a kémiai stabilitáson felül a ki oldódási tulajdonságaikat is megőrzik.
Találmányunk előnyös kiviteli alakjait az alábbi példákon mutatjuk be részletesen anélkül, hogy az oltalmi igényünket a példákra korlátoznánk:
Pilut farm&kokinetikai vizsgálat:
Pilot fermakokmetikai vizsgálatot végeztünk annak érdekében, hogy meghatározzuk a kél különböző, fix dózisé bisoproloit és ramiprílt tartalmazó készítmény biohasznosulását a kereskedelemben kapható bisoproloit és ramiprilt mono készítményben tartalmazó tabletták együttadásával összehasonlítva. Egyszeri adagolás melletti 3-karú keresztezett vizsgálat vizsgálatban 24 egészséges résztvevőt véletlenszerűen hozzárendeltek egy-egy kezelési sorozathoz, amely során bisoprolol/ramipril 10/10 mg FDC-l-t (I. teszt), bisoprolol/ramipril 10/10 FDC2-1 (2. teszt), és lOmg bisoprolol ·’· 10 mg ramipril tablettákat (Referencia) készítményekkel kezeltek.
A résztvevők a készítmények beadása előtt egy éjszakán át, de legalább 10 órán keresztül nem ettek. Minden egyes vizsgálati periódusban vérmintákat vettek a gyógyszer adagolás előtt és az adagolást követő 0.5,1, 1-5, 2, 2.5, 3,3.5,4, 5,6, 8, 1.2, 24, 36 és 48 órában a bisoprolol, és 0.17, 0.33, 0.5, 0.67, 0.83, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8 és 12 órában a Ramipril plazma koncén tráeiójónak meghatározására,
A mintákat Ramipril és bisoprolol tartalomra valídált HPLC-MS/MS módszerrel mértük és a következő larmakokinetikai paraméterét számoltuk: C», AUCr, AUC*,, AUCr..«, and Tm. A staisztikai módszer alapja a paraméteres varianciaanalízis (parametric ANOVA model) és a logaritmustranszformált (Umax, AUC) geometriai átlagarányának két oldali 90%os konfidencia intervallum.
Mivel a két teszt készítmény közül a Teszt. 1 készítmény (bisoprolol/ramipríl 10/10 mg FDC1) készült a jelen találmány szerinti eljárással, csak ennek az összetételnek a referenciával történt összehasonítását mutatjuk be. (A Ramipril esetén a farmakokinetikai. paramétereket normalizáltuk a készítmények Ramipril tartalmához.)
Az eredmények az 10. táblázatban láthatók és azt mutatják, hogy a Teszi és Referencia geometriai legkisebb négyzet- átlag aránya és a 90% konfidencia intervallum a bisoprolol esetén Cmax, és AUCt adatokra vonatkozóan beleesik a 80.00 to 125.00% intervalumba, azaz a bisoprolol bíoekvívalenciát mutat.
A 11. Táblázat szerint a Teszt és Referencia geometriai legkisebb négyzet-átlag aránya és a 90% megbízhatósági intervallum a Ramipril esetén AUCt adatokra vonatkozóan beleesik a 80.00 to 125.00% intervalumba, azaz a Ramipril bioekvivalenciát mutat ezen paraméter esetében. A geometriai legkisebb négyzet-átlaggal számolt Cmax Teszt /Referencia arány a 80-125% közötti intervallumba esik és csupán a 90%~os konfidencia intervallum alsó határa lépi át igen kis mértékben 80-125% közötti intervallumot, ami a pilot kísérlet relatíve kis minta számának köszönhető és ami azt sugallja, hogy egy megfelelő döntő bioekvivalencia vizsgálat során nyilvánvalóan bizonyítható, hogy a ramipil Cm» is bioekvivalens.
Kioldódás! vizsgálatok:
1. A vizsgálat körülményei
Készülék: Ph. Eur. rendszerű, forgólapát
Fordulatszám: 50 fordulat/perc, + 15 perc kipörgetés (250 rpm)
Vizsgáló folyadék: 900 ml 0,1 M HC]
Vizsgálati hőmérséklet: 3 7ÖC i 0,5 °C
Meghatározás: UPLC módszer
Vizsgálat ideje: 5, 10, 15, 30, 45, 60 perc
Vizsgált kapszulák száma: 6 vagy 12.
2. Eljárás:
A kioldó közegből 900 ml-t a készülék üvegpoharaiba öntünk és 37 ± 0,5 °C-ra termosztáljuk. 6 x 1 vagy 12 x 1 darab kapszulát egyenként az üvegpoharakba helyezünk, egyidejűleg elindítjuk a készüléket és az órát. Az 5., 10., 15., 30., 45. és a 60. percben mintát veszünk a forgólapát teteje és a folyadékfelszín közötti távolság felénél, az edény falától legalább 1 cmre 10 mikrométer pórusátmérőjű HDPE szűrőn keresztül. A levett mintát 0,20 mikrométeres Millex LG 0,20 mikrométeres (PTFE) szűrőn keresztül átnyomjuk, a szűrlet elejét elöntjük. Ezt az Oldatot kromatografáljuk.
3. Kromatográfiás körülmények
Készülék: Waters Acquity UPLC vagy Waters Acquity UPLC H-Class rendszer, vagy ezzel ekvivalens készülék
- PDA detektor
- kvatemer gradiens pumpa
- automata mintaadagoló
- gázmentesftö
- oszloptermosztát
- Empower kromatográfiás szoftver, vagy vele ekvivalens
Oszlop: ACQUITY UPLC BEH Cl8 1,7 mikrom, 50 x 2 1 mm (Waters)
Előtétkolorma: ACQUITY UPLC BEH Cl 8 VanGuardT Pre-Column, 5 x 2,1 mm, 1,7 mikrom (Waters)
Oszlop hőmérséklet: 45,0 °C
Oszlop nyomása: ~ 685 bar
Eluens „A” eluens: Acetonitrikvíz perklórsav = 100:900:1 V/V/V % „B” eluens: Acetonitrikvíz metanol: perklórsav = 400:200:400:1 V/V/V/V %
A homogenizálást követően az eluenseket vákuum szűrön, 0 22 pm es szűrőpapíron keresztül szűrjük le.
Áramlási sebesség: 0,7 ml/perc
Elválasztás módja: gradiens
| T (Perc) | „A” eluens | B” eluens |
| 0 | 70% | 30% |
| 0,3 | 70% | 30% |
| 3,5 | 60% | 40% |
| 4,0 | 30% | 70% |
| 5,0 | 30% | 70% |
| 5,5 | 70% | 30% |
| 6,0 | 70% | 30% |
Kromatografálás ideje: 6,00 perc
Tű anyaga: rozsdamentes acél
Injektált térfogat: 10,0 pl
Injektálás módja: Waters Acquity UPLC: Full Loop
Detektálás:
Sampling rate: 20 point/sec
Filter Time Constant: Normál (0, lOOOsec)
Exposure Time: Autó ki 215 nm, 4,8 nm resolution
7„= 226 mn, 4,8 nm resolution
Mintatér hőmérséklete: 20,0 °C
Értékelés: külső standard kalibráció
1. példa
Ramiprilt és bisoprololt tartalmazó kétrétegű tabletta:
| A.) Bisoprolol tartalmú réteg Összetétele: | ||
| Bisoprolol-fumarát bevont kompakton összetétele (belső fázis): | ||
| Bisoprolol-fumarát | 10,00 | mg |
| Mikrokristályos Cellulóz (Vivapur 101) | 40,00 | mg |
| Hypromellose (HPMC; Pharmacoat 603) | 2,40 | mg |
| Kompakton tömege összesen: | 52,40 | mg |
| Külső fázis összetétele: | ||
| Mikrokristályos Cellulóz (Vivapur 200) | 46,60 | mg |
| Aerosil R 972 (kolloid szilícium dioxid) | 0,50 | mg |
| Compritol 888 (glyceryl behanate) | 0,50 | mg |
| Külső fázis tömege tömege Összesen: | 47,60 | mg |
| Bisoprolol tartalmú réteg tömege összesen: | 100,00 | mg |
| B.) Ramípril tartalmú réteg összetétele: | ||
| Ramípril granulátum összetétele: | ||
| Ramípril | 10,00 | mg |
| Polyplasdone XL 10 | 40,00 | mg |
| Hypromellose (HPMC; Pharmacoat 603)) | 2,36 | mg |
| Granulátum tömege: | 52,36 | mg |
| Külső fázis: | ||
| Mikrokristályos Cellulóz (Vivapur 200) | 46,60 | mg |
| Aerosil R 972 (kolloid szilícium dioxid) | 0,50 | mg |
| Compritol 888 (glyceryl behanate) | 0,54 | mg |
| Külső fázis tömege: | 47,64 | mg |
| Ramípril tartalmú réteg tömege összesen: | 100,00 |
Az eljárás rövid leírása:
JS:. A. ) Bisoprolol hatóanyagot tartalmazó réteg anyagának előállítása:
•í,··' '
A bisoprolol hatóanyagot tartalmazó réteg anyagának bemérésénél U).O(K) tabletta előállításához szükséges mennyiségben méljük be a hatóanyagot és az íngredíenseket az alábbiak szerint:
A bisoprololt és a belső fázishoz használt mikrokristályos cellulózt homogenizáljuk, majd a homogenizátumot kompaktáljuk. A kapott kompaktamét 1,2 mm-cs, majd 0,5 mm lyukméretű szitabetéten regranuláljuk. Az így kapott granulátumokat a HPMC 8 m/m%-os vizes oldatával tluidizációs granuláló berendezésben bevonjak. Az így nyert bevont kompaktumot a külső fázishoz használt mikrokristályos cellulóz egy részével homogenizáljuk, majd az így kapott keverékhez hozzáadjuk a maradék mikrokristályos cellulózt, az aerosíl R972-t és a compntol 888-at (glyeeryl behenátot), és így elkészítjük a véghomogenizátumot.
B,) Ramipril granulátumok előállítása:
A ramipril tartalmú hatóanyagot tartalmazó réteg anyagának bemérésénél 10.000 tabletta előállításához szükséges mennyiségben mérjük be a hatóanyagot és az ingredienseket az alábbiak szerint:
Homogenizáljuk a ramiprilt és a Polipiasdon XLlO-et (keresztköléses polívinilpirrolidon), a keveréket Örvényáramú granuláló berendezésben a belső fázishoz használt HPMC 45%~ából készült 5 m/m%~os HPMC oldattal előgranuláljuk, majd az elkészített granulátumokat regranuláljuk 0,5 mm lyukméretű szitabetéten. Az így nyert regranulált terméket fluid ágyas granulálóban a maradék HPMC-bő! készített 5 m/m%~os vizes oldattal granuláljuk. A kapott granulátumokat először a mikrokristályos cellulóz egy részével, majd a mikrokristályos cellulóz maradékának és az Aerosil R-972-nek a keverékével homogenizáljuk, és az így kapott homogenizátumhoz hozzáadjuk a Compritol 888-at és elkészítjük a véghomogenizátumot
C.) Az A lépésben és a B.) lépésben előállított homogenizátumokat a szendvicstablettázó berendezés két adagoló tartályába öntjük, majd a tablettázó géppel szendvicstablettákat készítünk, oly módon, hogy először a bisoprolol tartalmú réteget préseljük, majd ezt kővetően a ramipril tartalmú réteget préseljük rá. A kapott tablettákat csomagoljuk.
2. példa
Ramipril és bisoprolol hatóanyagokat tartalmazó kétrétegű tabletta:
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a ramipril hatóanyagot tartalmazó réteg belső fázisát a következő módon állítjuk elő:
Homogenizáljuk a ramiprilt és a poliplasdon XL 10-et (keresztkötéses polivinilpírrolidon) és a kapott keveréket kompaktáljuk. A kapott kompaktamét 1,2 mm-es, majd 0,5 mm lyukméretű szitabetéíen regranuláljuk. Az így előállított granulátumot a HPMC 8 m/m%~os vizes oldatával fiuidizációs granuláló berendezésben bevonjuk. Az így nyert bevont granulákat a külső fázishoz használt mikrokristályos cellulóz egy részével homogenizáljuk, majd az így kapott keverékhez hozzáadjuk a maradék mikrokristályos cellulózt és az aerosil. R972-t. A felsorolt anyagok homogenizálása után hozzáadjuk a compritol 888~at (glyceryl behenátot) és elkészítjük a véghomogenizátumot.
3. példa
Ramipril és bisoprolol hatóanyagokat tartalmazó háromrétegű tabletta:
3. /A példa;
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a bisoproloh és a ramiprilt tartalmazó homogemzátumok mellett a külső fázis anyagaiból is készítünk egy külön homogenizátumot, amely tablettánként 93,2 mg mikrokristályos cellulózt, 1 mg Aerosil R 972-t (kolloid szilícium dioxid) és 1 mg compritol 888-at tartalmaz.
A tabletiázást pedig úgy végezzük el, hogy a szendvicstablettázó gép 3 adagoló tartályába beadagoljuk a bisoproloh tartalmazó homogenizátumot, a ramiprilt tartalmazó homogenizátumot és a hatóanyagot nem tartalmazó homogenizátumot, majd a géppel úgy préselünk tablettát, hogy először a bísoprololos réteget préseljük, majd erre a hatóanyagot nem tartalmazó elválasztó réteget, majd arra a ramipril hatóanyagot tartalmazó réteget préseljük rá.
3. /Β példa:
Mindenben a 2. példa szerint, járunk el, azzal a különbséggel hogy a bisoproloít és a ramiprilt tartalmazó homogenizátumok mellett a külső fázis anyagaiból is készítünk egy külön homogemzátamot, amely tablettánként 93,2 mg mikrokristályos cellulózt, 1 mg A ercsi l R 972-t és 1 mg eompritol 888-at tartalmaz.
A tablettázást pedig úgy végezzük el, hogy a szendvícstablettázó gép 3' adagoló tartályába beadagoljuk a bisoproloít tartalmazó homogenizátumot, a ramiprilt tartalmazó homogenízátumot és a hatóanyagot nem tartalmazó homogenizátumot, majd a géppel úgy préselünk tablettát, hogy először a bisoprololos réteget préseljük, majd erre a hatóanyagot nem tartalmazó elválasztó réteget, majd arra a ramipril hatóanyagot tartalmazó réteget préseljük, rá,
4. példa
Ramiprilt és bisoproloít tartalmazó egyrétegű tabletta (4,1.) és kapszula (4.IL) előállítása:
4.L tabletta előállítása | A.) Bisoproioi tartalmú réteg belső I fázis összetétele:
| Bisoprolol-fumarát. bevont kompaktom ί ϊ 1 összetétele (belső fázis): | | | ||
| Bisoprolol-fumarát | 10,00 | mg |
| Mikrokristályos Cellulóz (Vlvapur 101) | 40,00 | mg |
| Hypromellose (HPMC; Pharmacoat 603) | 2,40 | mg |
| Kompaktam tömege összesen: | 52,40 | mg |
| B.) Ramipril tartalmú réteg összetétele: | ||
| Ramipril granulátum összetétele: | ||
| Ramipril | 10,00 | rag |
| Polyplasdone XL 10 | 40,00 | mg |
| Hypromeílose (HPMC) | 2,36 | W |
| Granulátum tömege összesen: | 52,36 | mg |
| C0 Külső fázis összetétele: | L |
| Mikrokristályos Cellulóz (Vivapur 200) | 93,20 | mg |
| Aerosil R 972 (kolloid szilícium dioxíd) | .1,00 | mg |
| Compritoi 888 (glyceryl bchanate) l ,04 | mg |
| Külső fázis tömege tömege Összesen: | | |
| Ϊ 95,24 | mg |
Az eljárás rövid leírása:
A.) Bisoprolol hatóanyagot tartalmazó réteg előállítása:
A bisoprolol hatóanyagot tartalmazó réteg anyagának bemérésénél 10,000 tabletta előállításához szükséges mennyiségben mérjük be a hatóanyagot és az ingredíenseket az alábbiak szerint:
A bisoprololt és a belső fázishoz használt mikrokristályos cellulózt homogenizáljuk, majd a homogenízátumot kompakiáljuk. A kapott kompaktumot 1,2 mm-es, majd 0,5 mm lyukméretü szitabetéten regranuláljuk. Az így kapott granulátumokat a HPMC 8 m/m%-os vizes oldatával fíuidizácíós granuláló berendezésben bevonjuk.
B.) Ramipril hatóanyag tartalmú granulátumok előállítása:
A ramipril hatóanyagot tartalmazó réteg anyagainak bemérésénél 10.000 tabletta előállításához szükséges mennyiségben mérjük be a hatóanyagot és az ingredíenseket az. alábbiak szerint:
Homogenizáljuk a ramiprilt és a Poliplasdon XLlO-et (keresztkötéses polivimlpirrolidon), a keveréket örvényáramú granuláló berendezésben a belső fázishoz használt HPMC 45%-ából készült 8m/m%-os HPMC oldattal elögranuláljuk, majd az. elkészített granulátumokat regranuláljuk 0,5 mm lyukméretü szitabetéten. Az így nyert regranulált terméket fluidágyas granuláló berendezésben a maradék HPMC-ből készíteti 8 m/m%~os· vizes oldattal granuláljuk.
C.) A bísoprolol-fumarát tartalmú bevont kompaktumot és a ramipril hatóanyag tartalmú granulátumot homogenizáljuk, hozzáadjuk a mikrokristályos cellulózt és újra homogenizáljuk, ezután a homogenizátumhoz hozzáadjuk a kolloid szilícium dioxídot (Aerosil 972-őt) és compritol 888-at, homogenizáljuk. A kapott véghomogenizátumot tablettázz uk, csomagoljuk.
4.II. Kapszula előállítása
Ugyanazzal a beméréssel és ugyanazokat az eljárási lépéseket követjük, mint a 4.1 tabletta elkészítésénél, azzal a különbséggel, hogy a C.) lépést az alábbiak szerint hajtjuk végre:
C.) A bisoprolol-fumarát tartalmú bevont kompaktumot és a ramipril hatóanyag tartalmú granulátumot homogenizáljuk, hozzáadjuk a mikrokristályos cellulózt és újra homogenizáljuk, ezután a homogenizátumhoz hozzáadjuk a kolloid szilícium dioxidot (Aerosil 972-őt) és compritolt, majd homogenizáljuk. A kapott véghomogenizátumot kemény zselatin kapszulába töltjük, csomagoljuk.
5. példa
Ramiprilt és bisoprololt tartalmazó egyrétegű tabletta (5/1) és kapszula (5/B)
5/1 tabletta:
Mindenben a 4.1. példa szerint járunk el, azzal a kivétellel, hogy a ramipril granulátum helyett ramipril kompaktumot használunk, amit az alábbi módon állítunk elő:
A végső kompaktum tömegére számított 19 m/m% ramiprilt 76,4 m/m% Polyplasdone XL10-el (GAF minőség) 0,8 mm-es szitán átszitálunk, homogenizálunk, és ezután kompaktálunk. A kapott kompaktumokat 0,8 mm-es szitán szitáljuk, homogenizáljuk, majd a kompaktum tömegére számított 4,5 m/m% HPMC (Pharmacoat 603) felhasználásával készült 5,8 m/m%-os HPMC oldatot készítünk. Ezzel az oldattal a kompaktumokat - előnyösen fluid granulálással - bevonjuk. Az így kapott granulákat 0,5 mm-es szitán regranuláljuk, homogenizáljuk.
5/II Kapszula (Batch number: 01019 0713)
Mindenben a 4.11. példa szerint járunk el, azzal a kivétellel, hogy a ramipril granulátum helyett ramipril kompaktumot használunk, amit az alábbi módon állítunk elő:
A végső kompaktum tömegére számított 19 m/m% ramiprilt 76,4 m/m% Polyplasdone XL10-el (GAF minőség) 0,8 mm-es szitán átszitálunk, homogenizálunk, és ezután kompaktálunk. A kapott kompaktumokat 0,8 mm-es szitán szitáljuk, homogenizáljuk, majd a kompaktam tömegére számított 4,5 m/m% HPMC (Pharmacoat 603) felhasználásával készült 5,8 m/m%-os HPMC oldatot készítünk. Ezzel az oldattal a kompaktumokat - előnyösen fluid granulálással - bevonjuk. Az így kapott granulákat 0,5 mm-es szitán regranuláljuk, homogenizáljuk.
6. példa
Bisoprololt és ramipril tartalmazó kapszula (6/A), vagy Tabletta (6ZB) (10/5mg dóziserősség)
Összetétel:
| A.) Bisoprolol tartalmú réteg belső fázis összetétele: | ||
| Bisoprolol-fumarát bevont kompaktum összetétele (belső fázis): | ||
| Bisoprol ol-fum arát | 10,00 | mg |
| Mikrokristályos Cellulóz (Vivapur 101) | 40,00 | mg |
| Hypromellose (HPMC; Pharmacoat 603) | 2,40 | mg |
| Kompaktum tömege összesen: | 52,40 | mg |
| B.) Ramipril tartalmú réteg összetétele: | ||
| Ramipril granulátum összetétele: | ||
| Ramipril | 5,00 | mg |
| Polyplasdone XL10 | 20,00 | mg |
| Hypromellose (HPMC) | 1,18 | mg |
| Granulátum tömege összesen: | 26,18 | mg |
| C.) Külső fázis összetétele: | ||
| Mikrokristályos Cellulóz (Vivapur 200) | 160,00 | mg |
| Aerosil R 972 (kolloid szilícium dioxid) | 1,24 | mg |
| Compritol 888 (glyceryl behanate) | 4,00 | mg |
| Keresztkötéses polivinil pírrolidon ( Polyplasdone XL-10 GAF minőség) | 20,00 | mg |
| Hídroxípropil-metilcellulóz (Hypromellose 2910, 6 cP) | 1,18 | mg |
| Külső fázis tömege tömege összesen: | 186,42 | mg |
tő
Γ'3
Eljárás:
Ramípril granulátum előállítása:
A végső granulátum tömegére számított 19 m/m% ramiprilt 76,4 m/m% Polyplasdone XL~Idei (GAF minőség) 0,8 mm-es szitán átszitálunk, majd a 4,5 m/m% HPMC (Pharmacoat 603 ) felhasználásával 5,8 m/m%-os HPMC oldatot készítünk, aminek a 45%-ával örvényáramú granulálóban granuláljuk az átszitált ramípril és Polyplasdone XL-10 keveréket, A kapott granulátumot 0,5 mm-es szitán regranuláljuk, majd a maradék HPMC oldattal fluid gramdálással bevonjuk. Az így kapott granulákat 0,5 mm-es szitán regranuláljuk, homogenizáljuk.
Bisoprolol bevont kompaktam előállítása:
A végső kompaktam tömegére számított 19 m/m% bisoprololt 76,4 m/m% mikrokristályos cellulózt (PH 101) 0,8mm-es szitán átszitálunk, homogenizálunk, és ezután kompaktálunk. A kapott kompaktumokat 1,2 mm-es, majd 0,8 mm-es szitán regranuláljuk, majd a kompaktam tömegére számított 4,6 m/m% HPMC (Pharmacoat 603) felhasználásával készült 5,8 m/m%os HPMC oldatot készítünk, majd ezzel az oldattal a kompaktumokat - előnyösen fluid granulálással - bevonjuk. Az így kapott granulákat 0,5 mm-es szítán regranuláljuk, homogenizáljuk.
6/A:
Kapszula előállítása:
Először az egy kapszulára számított 52,4 mg bevont bisoprolol kompaktumot, 26,18 mg ramípril granulátumot és 83,2 mg Vivapur 200-at (mikrokristályos cellulóz) 0,8 mm-es szitán átszitálunk, majd a kapott homogenízátumhoz hozzáadunk 112 mg Vivapur 200-at (mikrokristályos cellulóz) és 20 mg poliplasdon XL-10-et (GAF minőség), 1,18 mg Hidroxipropilmetilcellulózt (Hypromellose 2910, 6 cP) és a kapott keveréket homogenizáljuk. Az így kapott homogenízátumhoz hozzáadunk 8 mg Vivapur 200-at (mikrokristályos cellulóz), 4 mg Compritol 888-at (mikrokristályos cellulóz) és 1,24 mg kolloid szilícium díoxídot (Aerosil R972) Az így kapott homogenizátumot kapszulába töltjük.
6/Β;
Mindenben ugyanúgy járunk el, mint a 6/A példában, azzal a különbséggel, hogy a homogenizátumot nem kapszulába töltjük, hanem tablettává préseljük.
7. példa
Bisoprololt és ramipril tartalmazó kapszula (7/A), vagy Tabletta (7/B) (10/5rng dóziserősség)
Mindenben a 6. példa (6/A és 6/B példa) szerint járunk el, azzal a kivétellel, hogy a ramipril granulátum helyett ramipril kompaktumot használunk, amit az alábbi módon állítunk elő:
A végső kompaktom tömegére számított 19 m/m% ramiprilt 76,4 m/m% Polyplasdone XL10-el (GAF minőség) 0,8 mm-es szitán átszitálunk, homogenizálunk, és ezután kompaktálunk. A kapott kompaktumokat 0,8 mm-es szitán szitáljuk, homogenizáljuk, majd a kompaktom tömegére számított 4,5 m/m% HPMC (Pharmacoat 603) felhasználásával készült 5,8 m/m%-os HPMC oldatot készítünk. Ezzel az oldattal a kompaktumokat - előnyösen fluid granulálással - bevonjuk. Az így kapott granulákat 0,5 mm-es szitán regranuláljuk, homogenizáljuk.
8. példa
Bisoprololt és ramipril tartalmazó kapszula (8/A), vagy Tabletta (8/B) (5/1 Omg dóziserösség)
Dózisegységenkénti összetétel:
| Dózis: | 5/10 mg |
| Bisoprolol bevont kompaktom (6. példa szerinti kompaktom) | 26,20 mg |
| Ramipril bevont kompaktom (7. példa szerinti kompaktom | 52,36 mg |
| Mikrokristályos cellulóz (Vivapur 200) | 160,00 mg |
| Mikrokristályos cellulóz PH 101 | 20,00 mg |
| Gliceril-behenát (Compritol 888) | 4,00 |
| Hidroxipropil-metilcellulóz (Pharmacoat 603) | 1,20 |
| Kolloid szilíciom-dioxid (Aerosil R972) | 1,24 |
| Összesen | 265,00 |
8/Α:
Kapszula e leállítása:
Először egy kapszulára számítva 6. példában leírt módon előállított 26,20 mg bevont bisoprolol kompaktumot, a 7. példában leírt módon előállított 52,36 mg ramipril kompaktumot és 80,00 mg Vivapur 200-at (mikrokristályos cellulóz) 0,8 mm-es szitán átszitálunk, majd a kapott homogenizátumhoz hozzáadunk 80,00 mg Vivapur 200-at (mikrokristályos cellulóz) 1,20 mg Hidroxipropílmetíicellulózt (Pharmacoat 603) és a kapott keveréket homogenizáljuk. Az így kapott homogenizátumhoz hozzáadunk 20 mg Mikrokristályos cellulózt (PH 101), 4 mg Comprítol 888-at (glieeryl-behanate) és 1,24 mg kolloid szilícium dioxidot (Aerosil R972) Az így kapott homogenizátumot kapszulába töltjük.
8/B:
Mindenben ugyanúgy járunk el, mint a 6/A példában, azzal a különbséggel, hogy a homogenizátumot nem kapszulába töltjük, hanem tablettává préseljük.
9. példa
Ramiprilt és bisoprololt tartalmazó egyrétegű tabletta (9/1) és kapszula (9/B)
Mindenben az 5/1 és 5/11 példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a telhasznált bisoprolol, ramipril kompaktumok és a segédanyagok aránya a következő:
| Dózis: j | 5/5 mg |
| Bisoprolol bevont kompaktum (6. példa 1 | 26,20 |
| szerinti kompaktum) | |
| Ramipril bevont kompaktum (7. példa | | ?6 18 |
| szerinti kompaktum i | |
| Mikrokristályos cellulóz (Vivapur 200) i | 80,00 |
| Gliceril-behenát (Compritol 888) > | 2,00 |
| Kolloid szálícium-dioxid (Aerosil R972) | | 0,62 |
| .............................................................................—————————L——— — — — — — ——— | ___—________———_——------ |
| Összesen | | 135,00 |
Claims (1)
- Igénypontok:1. Ramiprílt vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és bisöprolol-fomarátöt tartalmazó gyógyszerkészítmény, amelyben a hatóanyagszemcsék oly módon vannak elválasztva egymástól, hogy legalább az egyik hatóanyag bevont granulátum vagy bevont kompaktom formájában van jelen a készítményben, és ahol a készítmény tabletta vagy kapszula, azzal jellemezve, hogya) a ramipril tartalmú granulátumok vagy kompaktumok keresztkötéses polivínil-pirrolidont és adott esetben HPMC-t és más segédanyagokat tartalmaznak, és kívánt esetben szerves polimerrel , előnyösen HPMC-vel vannak bevonva,b) a bísoprolol fázis pedig bisoprolol-hemifúmarátot, mikrokristályos cellulózt és adott esetben más gyógyszeriparban használt segédanyagokat is tartalmaz, és kívánt esetben szerves polimerrel, előnyösen HPMC-vel van bevonva, és a készítmény lOmg ramiprilnek és lOmg bísoprolol bázisnak megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, és amely készítménynek a bisoprololra vonatkozó c!nax értéke 3555ng/ml, előnyösen 39-48 ng/ml között van, legelőnyösebben 43,8ng/nil, a ramiprilre vonatkozó cmax értéke 13-21ng/ml, előnyösen 14,82-18,15 ng/ml között van, legelőnyösebben 16,5ng/ml és/vagy a bisoprololra vonatkozó AUCt értéke 503-790ng.h/ml között, előnyösen 566-692 ng.h/ml között van, legelőnyösebben 629ng.h/ml, a ramiprilre vonatkozó AUCt értéke 9,3-14,7ng.h/ml között, előnyösen 10,5-12,9 ng.h/ml között van, legelőnyösebben 11,7ng.h/ml,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1600414A HU231052B1 (hu) | 2013-08-16 | 2014-08-15 | Bisoprololt és ramiprilt tartalmazó stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1300496A HUP1300496A2 (hu) | 2013-08-16 | 2013-08-16 | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| HUP1300496 | 2013-08-16 | ||
| PCT/HU2014/000072 WO2015022560A1 (en) | 2013-08-16 | 2014-08-15 | Stable pharmaceutical composition containing bisoprolol and ramipril |
| HU1600414A HU231052B1 (hu) | 2013-08-16 | 2014-08-15 | Bisoprololt és ramiprilt tartalmazó stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1600414A2 HUP1600414A2 (hu) | 2016-09-28 |
| HU231052B1 true HU231052B1 (hu) | 2020-02-28 |
Family
ID=89991232
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1300496A HUP1300496A2 (hu) | 2013-08-16 | 2013-08-16 | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| HU1600414A HU231052B1 (hu) | 2013-08-16 | 2014-08-15 | Bisoprololt és ramiprilt tartalmazó stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1300496A HUP1300496A2 (hu) | 2013-08-16 | 2013-08-16 | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA033291B1 (hu) |
| HU (2) | HUP1300496A2 (hu) |
| WO (2) | WO2015022560A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3501502A1 (en) * | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Midas Pharma GmbH | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin |
| EP4103158B1 (en) | 2020-02-10 | 2024-09-04 | Adamed Pharma S.A. | Composition comprising ramipril and indapamide |
| CN115068434B (zh) * | 2022-08-03 | 2023-05-09 | 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 | 一种雷米普利片的制备方法 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19575012I2 (de) | 1980-10-23 | 2002-01-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3226768A1 (de) | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3739690A1 (de) | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
| US20030215526A1 (en) | 2002-03-08 | 2003-11-20 | Scott Stofik | Stable formulations of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| WO2003092729A1 (de) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Hexal Ag | Stabile pharmazeutische formulierung für eine kombination aus einem statin mit einem ace-hemmer |
| DK1635792T3 (da) | 2003-06-26 | 2009-06-15 | Teva Pharma | Stabile farmaceutiske sammensætninger af 2-aza-bicyklo-3.3.0-oktan-3-carboxylsyrederivater |
| EP1694308A1 (en) | 2003-10-30 | 2006-08-30 | Lupin Ltd. | Stable formulations of ace inhibitors and methods for preparation thereof |
| GB2394660A (en) | 2003-12-17 | 2004-05-05 | Niche Generics Ltd | Stabilisation of pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitor by absence of acidic excipients having large specific surface area, eg silicon dioxide |
| WO2005067887A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-07-28 | Actavis Group | Formulations of ramipril |
| CA2586547A1 (en) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods |
| EP1948136A1 (en) * | 2005-11-07 | 2008-07-30 | King Pharmaceuticals Research and Development, Inc. | Compositions of stabilized ramipril in combination with another active agent |
| CN100374462C (zh) | 2005-11-21 | 2008-03-12 | 大连帝恩生物工程有限公司 | 截短胰高血糖素样肽1(sGLP-1)、制法及其应用 |
| US20070232680A1 (en) | 2006-04-04 | 2007-10-04 | Vijayabhaskar Bolugoddu | Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions |
| RU2008145115A (ru) | 2006-04-19 | 2010-05-27 | Тева Фармасьютикл Индастриес Лтд. (Il) | Стабильные фармацевтические композиции производственных соединений 2-аза-бицикло[3.3.0]-октан-3-карбоновой кислоты |
| CA2653382A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Alphapharm Pty Ltd | A stabilised composition comprising ace inhibitors |
| US20110086092A1 (en) | 2006-08-08 | 2011-04-14 | Accu-Break Technologies, Inc. | Pharmacuetical tablets containing a plurality of active ingredients |
| WO2008065485A2 (en) | 2006-10-19 | 2008-06-05 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical compositions of a calcium channel blocker and an ace inhibitor |
| SI2120878T1 (sl) | 2007-02-09 | 2014-12-31 | Alphapharm Pty Ltd | Dozirna oblika, ki vsebuje dve aktivni farmacevtski sestavini v različnih fizičnih oblikah |
| WO2008132756A1 (en) | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Lupin Limited | Stable pharmaceutical compositions of ramipril |
| HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| EP2272874A1 (en) | 2009-07-10 | 2011-01-12 | CSL Behring GmbH | Role of PLD1 in thrombus formation and integrin alpha IIb beta 3 activation |
| CN101612403A (zh) | 2009-08-13 | 2009-12-30 | 王丽燕 | 含钙拮抗剂、ace抑制剂和他汀类药的药物组合物 |
| US20150094345A1 (en) | 2012-02-17 | 2015-04-02 | Egis Gyogyszergyar Zrt. | Pharmaceutical formulation having improved stability |
-
2013
- 2013-08-16 HU HU1300496A patent/HUP1300496A2/hu not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-08-15 HU HU1600414A patent/HU231052B1/hu unknown
- 2014-08-15 WO PCT/HU2014/000072 patent/WO2015022560A1/en active Application Filing
- 2014-08-15 EA EA201690395A patent/EA033291B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-08-15 WO PCT/HU2014/000071 patent/WO2015022559A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP1600414A2 (hu) | 2016-09-28 |
| WO2015022559A1 (en) | 2015-02-19 |
| HUP1300496A2 (hu) | 2015-03-02 |
| WO2015022560A8 (en) | 2015-05-14 |
| WO2015022560A1 (en) | 2015-02-19 |
| EA201690395A1 (ru) | 2016-07-29 |
| EA033291B1 (ru) | 2019-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2445092C2 (ru) | Композиция, содержащая средство против деменции | |
| US7741374B1 (en) | Methods of use of fenofibric acid | |
| RU2467750C2 (ru) | Ниацинсодержащие фармацевтическая композиция (варианты) и таблеточный препарат (варианты), способ снижения гиперемии и способ приготовления ниацинсодержащей таблетки | |
| US20150209291A1 (en) | High drug load tablet | |
| EP2884967B1 (en) | Pharmaceutical compositions of memantine | |
| EP2448561B1 (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application | |
| EA025852B1 (ru) | ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ РИЛПИВИРИН HCl И ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛФУМАРАТ | |
| EP3323413B1 (en) | Pharmaceutical composition containing celecoxib and tramadol | |
| WO2011098483A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin | |
| US20100260842A1 (en) | Pseudoephedrine pharmaceutical formulations | |
| US20110287097A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ropinirole | |
| EP2538924B1 (en) | Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation | |
| WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
| HU231052B1 (hu) | Bisoprololt és ramiprilt tartalmazó stabil kombinációs gyógyszerkészítmény | |
| CA2869281A1 (en) | Prasugrel-containing immediate release stable oral pharmaceutical compositions | |
| RU2613192C1 (ru) | Таблетки клозапина с пролонгированным высвобождением | |
| Yasmeen et al. | Comparative study of different formulations of atenolol | |
| US20160158157A1 (en) | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation | |
| WO2019018158A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| Ostwal et al. | Development and evaluation for tablet-in capsule of nefedipine and atenolol | |
| US20230321046A1 (en) | Pharmaceutical composition of single dosage form for treating or preventing hypertension and hyperlipidemia | |
| TW202224681A (zh) | 用於治療或預防高血壓及高膽固醇血症之單一劑型的醫藥組成物 | |
| US20080085311A1 (en) | Antihistamine-decongestant combinations | |
| WO2024047208A1 (en) | Anticoagulant therapy with an improved dosage regimen | |
| CN113171352A (zh) | 一种沙坦类降压复方制剂的制备方法 |