CN109963554A

CN109963554A - 非聚集固体颗粒形式的包含两种不同类型颗粒的快速摄入且便于吞咽的固体组合物

Info

Publication number: CN109963554A
Application number: CN201780070952.2A
Authority: CN
Inventors: 吉恩-卢克·波格纳斯
Original assignee: Unintel Pharmaceutical Co
Current assignee: Unintel Pharmaceutical Co; Unither Pharmaceuticals
Priority date: 2016-09-15
Filing date: 2017-09-15
Publication date: 2019-07-02
Also published as: US11304905B2; KR20220062665A; ZA201901907B; FR3055800B1; JP7035020B2; JP2019534239A; WO2018051039A1; BR112019005076A2; RU2019106169A; EP3512497A1; PH12019500473A1; RU2019106169A3; FR3055800A1; KR102486095B1; CA3036646A1; MA46238A; KR20190067791A; US20190201343A1; CO2019003705A2; AU2017327889B2

Abstract

一种快速摄入且便于吞咽的固体组合物，所述固体组合物呈非聚集固体颗粒形式，所述组合物包含以下两种不同类型的颗粒:‑Pa颗粒，所述Pa颗粒在唾液中具有非常低的溶解度，并且包含至少一种活性成分，以及‑Ps颗粒，所述Ps颗粒在唾液中是快速可溶性的，所述Ps颗粒特征在于表观密度等于或大于约0.6g.cm^‑3，有利地等于或大于约0.7g.cm^‑3，并且优选地在0.7g.cm^‑3和1.5g.cm^‑3之间，包括端点。

Description

非聚集固体颗粒形式的包含两种不同类型颗粒的快速摄入且便于吞咽的固体组合物

技术领域

本发明涉及适于被施用至人类或动物个体的用于制药或营养目的的固体口服组合物的领域。更特别地，本发明涉及一种快速摄入且便于吞咽的固体盖仑形式(galenicform)。

现有技术

固体口服组合物(诸如特别是药物或食品补充剂/营养组合物)通常以胶囊或片剂的形式出现。

由口服施用固体形式诸如片剂或胶囊引起的主要问题之一是吞咽。事实上，中位年龄组群体中约35％的人遭受吞咽困难问题并且难以吞咽片剂或胶囊。这一百分比在幼儿和老年人中明显更高，更不用提精神障碍的人(mentally impaired)或医学上不合作的人。此类困难是治疗(特别是长期治疗)的依从性差或不依从的重要因素。

针对这个问题，已经以获得固体盖仑形式为目的开发了药物组合物，所述药物组合物当被口服施用至具有吞咽困难的患者，诸如儿童、老年人、精神障碍的医学上不合作的个体等时，能够快速分解(即破碎或崩解)，无需外源水的摄入，从而便于吞咽过程。

已经使用了意图在口中快速地-或者相对快速地分解的多种固体盖伦形式。这些主要是口服冻干剂(lyophilisate)、口服泡腾片剂(effervescent oral tablets)，或者最近，具有高含量分解剂的可咀嚼片剂或片剂。

口服冻干剂(或冻干片剂)代表最常用的快速分解组合物，特别是由于它们的高吸湿性和高孔隙率，它们在口服施用后确保非常快速的崩解的事实。然而，这些冻干剂存在某些缺点，诸如:

i)当被处理时的高脆性(fragility)，因为它们的高易碎性(friability)，

ii)对大气湿度的高敏感性，以及

iii)复杂的技术和制造方法，以及因此所致的高的制造成本。因此，该技术通常被选择用于药物组合物中具有低剂量的昂贵的活性组分(principle)。

口服泡腾片剂由包含泡腾对(effervescent couple)的药物组合物构成，泡腾对在与唾液接触后被激活，从而确保片剂的完全分解。然而，这些泡腾片剂必须必要地具有紧凑的尺寸，以便确保在口中分解花费小于3分钟，以限制排出的气体的量，并限制口中特征性的不良味道。这些泡腾片剂的另一个缺点是它们是对湿度高度敏感性的，这使得需要使用一种通常在受控的气氛中的非常特殊的制造方法。

近年来，市场上，特别是在制药领域出现了新的形式，诸如可咀嚼的(或可食用的)片剂或口腔崩解片剂(orally disintegrating tablets)。后者已变得非常受普遍，因为它们存在在口腔中在几秒内崩解的优点，从而避免了患者/受试者吞咽努力的需要。尽管口腔崩解片剂已被证明对患者/受试者是实用的，它们通常具有复杂的组合物，按一般规律，所述复杂的组合物包含大量不同种类的成分，包括起效快(rapid-action)的崩解剂(也称为“崩解剂”或甚至“超级崩解剂”)，其使片剂能够在口腔中在几秒内分解。专利US 5,464,632公开了例如具有高含量崩解剂的片剂。特别地，该专利公开了一种药物组合物，特别地药物组合物包含作为与溶胀剂相关的崩解剂，高质量分数的羧甲基纤维素和交联的且不溶性的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。该组合物通过将以微晶或微粒形式使用的活性成分与预颗粒化的(pre-granulated)赋形剂的混合物混合获得。根据该文件所述的组合物中该高质量分数的崩解剂(并且特别是交联的且不溶性的PVP)存在当将掺入其的这些片剂放进口中后产生白垩型味道(chalky type taste)和不期望的干燥感的缺点。类似地，专利申请US 2001/0009678公开了口腔崩解片剂，所述口腔崩解片剂包含：

a)药学活性成分，

b)一种或更多种“糖醇”，以及

c)崩解剂，即包含按重量计7.0％-9.9％的“羟丙氧基”基团的低取代羟丙基纤维素。此外，US 2001/0009678在其“工作实施例5”中陈述了口腔崩解片剂的制备，所述口腔崩解片剂包含不是一种，而是两种不同的崩解剂，即前述低取代羟丙基纤维素和交聚维酮(crospovidone)(也称为交联的聚乙烯吡咯烷酮(cross-linkedpolyvinylpyrrolidone))。

此外，应该指出，尽管如此，这些口腔崩解片剂需要相当长的时间段(通常长达30秒)来获得期望的分解，如果患者/受试者存在“出错”的风险，如在精神障碍个体(诸如罹患阿尔茨海默氏症、精神分裂症等的患者)的情况下，这是不理想的。此外，还应该注意，延长的口腔崩解/分解时间可促进这类组合物中存在的活性成分的口腔吸收(或经口腔吸收(per-oral absorption))。这种口腔吸收现象，就其性质而言，倾向于改变被包含在口腔崩解片剂中的活性成分的生物可利用度。因此，在特别倾向于影响所述口腔崩解片剂的生物等效性的意义上，在口中延长的停留时间可以证明是特别不利的。事实上，通常地，本领域技术人员开发了口腔崩解片剂，以便制造传统片剂的“改进的”形式，其目的是改进在服用它们时的患者舒适度。在药代动力学方面，这些口腔崩解片剂必须保持与现有传统片剂的生物等效性，即它们在生物可利用度方面必须与后者具有相似的特性。然而，某些活性组分可以表现出在口腔粘膜中吸收，这通常是与口腔停留时间成比例的。如果由于延长的(extended)/长期(prolonged)口腔停留时间而发生此类吸收，则存在显著改变生物可利用度并且导致所述改进的组合物的非生物等效性的风险。这不是期望的，并且可以证明是非常不利的，因为则将有必要进行昂贵的新临床研究，其目的是测量生物可利用度变化对使用新制剂的功效和安全性的影响。

在药物技术方面，主要的限制涉及口腔崩解片剂的有限质量和它们包含的活性组分的有限质量。事实上，这些口腔崩解片剂在很多时候具有小于500mg的质量，并且包含一些很少大于200mg的量的活性成分，以便能够在口腔中优选地在小于30秒内分解。

在纯味道方面，具有延长的口腔停留时间，特别是如果活性成分具有(has(have))令人不愉快的味道时，通常是不利的。这就是为什么口腔崩解片剂通常包含一种或更多种化合物(掩味剂)，使得掩盖该口腔崩解片剂包含的活性成分的令人不愉快的味道是可能的，诸如不溶性的或低溶解度的聚合物。例如，可以提及专利申请WO 2006/047493(对应于EP-A-1802285)，该专利申请也公开了口腔崩解片剂(首字母缩略词“ODT”)，该口腔崩解片剂包含颗粒，该颗粒各自由包含药物活性组分的颗粒核心形成，并包被有包含聚合物的混合物和胶凝物质的混合物的所谓的“掩味”膜，以便使得掩盖口腔中的味道是可能的。

最后，从制备方法的角度来看，特别是在调整压缩力方面，口腔崩解片剂的制备需要特别的预防措施。事实上，如果压缩力被证明太高，口腔分解时间可能会被显著延长，这根据定义与计划的技术效果相反。实际上，为了防止这一现象，压缩力通常被调整至最小值，这导致此类片剂与传统片剂相比具有更大的机械脆性(易碎性)。因此，特定且因此昂贵的包装，诸如“可剥离的”泡罩的使用证明有时是必要的，以防止片剂在从其小隔室(cell)中取出时破碎。此外，同样由于压缩力调整到最小值，必须特别注意口腔崩解片剂随时间的稳定性，特别是关于片剂的内聚力(cohesion)(也称为片剂硬度)，以便确保在产品储存期间不会发生改变，这倾向于显著影响所述片剂在口腔中的分解时间。此外，除了这些众多缺点(获得期望的分解的明显时间段、由于使用特定的崩解剂而引起的口中令人不愉快的感觉、需要添加掩蔽剂、易碎性、随时间可能出现的稳定性问题等)之外，这些口腔崩解片剂中使用的崩解剂存在很高的成本。

专利申请US 2013/0052278公开了不是片剂形式，而是可施用口服粉末形式的组合物，该组合物在口腔中快速溶解。尽管以不同于以上讨论的口腔崩解片剂的盖仑形式出现，US 2013/0052278中公开的组合物也需要在其组合物中存在崩解剂，以便能够在口腔中在几秒内溶解/崩解。这存在许多缺点(参见上文)，并且特别是:

-在经济方面，鉴于此类崩解剂通常证明是昂贵的的事实，但最重要的是

-在药代动力学方面，由于这些崩解剂增加某些活性成分在唾液中的溶解度并且从而引起经口腔吸收具有改变被包含在这些组合物中的活性成分的生物可利用度结果的风险的能力，鉴于以上文陈述的原因，这可能证明是特别成问题的。

因此，本发明旨在纠正以上提及的缺点的全部或一些。

公开内容

因此，本发明的目的是一种可施用至人类或动物个体的快速摄入且便于吞咽的固体组合物，所述组合物呈非聚集固体颗粒形式，所述组合物包含以下两种类型的颗粒：

-Pa颗粒，所述Pa颗粒包含至少一种活性成分，所述Pa颗粒处于将期望的剂量的活性成分施用至所述人类或动物个体的足够的量(并且通过这样做，以获得计划的药理或营养效果)，以及

-Ps颗粒，所述Ps颗粒在唾液中是快速可溶性的，所述Ps颗粒的特征在于表观密度等于或大于约0.6g.cm^-3(优选地等于或大于0.6g.cm^-3)，有利地等于或大于约0.7g.cm^-3(优选地等于或大于0.7g.cm^-3)，并且优选地在0.7g.cm^-3和1.5g.cm^-3之间(包括端点)；

所述Ps颗粒以使得所述Pa颗粒在所述人类或动物个体中能够快速摄入且便于吞咽的足够的量存在于所述组合物中。

发明人惊人地发现，在根据本发明的非聚集固体颗粒形式的组合物中，使用高表观密度的Ps颗粒(如以上所定义的)使其特别在以下方面是可能的：

a)便于Pa颗粒的吞咽，而无需这些Pa颗粒在唾液中溶解或崩解，且无需外源水摄入，这是由于Ps颗粒在唾液流体中几乎立即溶解的惊人效果，特别是引起其体积的增加(允许Pa颗粒的快速摄入，而无需特别的吞咽努力)，，以及

b)非常显著地减少待摄入的固体物质的体积，特别是以便防止产品损失或引起患者/受试者的不适。

本领域技术人员特别是了解使用高表观密度Ps颗粒(如以上定义的)的优点，将在没有过多困难，并且如果需要借助常规测试的情况下，确定包含在根据本发明的组合物中以使所述Pa颗粒在所述人类或动物个体中能够快速摄入且便于吞咽的Ps颗粒的前述“足够量”。

根据本发明的优选的实施方案，被包含在根据本发明的组合物中的Ps颗粒的量由Pa颗粒的质量和Ps颗粒的质量之间的比率(表示为Pa/Ps)确定，该比率优选地小于10(10/1)，优选地小于5(5/1)，有利地小于或等于4(4/1)，优选地小于或等于3(3/1)，并且特别优选地小于或等于2.5(2.5/1)。优选地，前述质量比率Pa/Ps小于或等于1(1/1)，优选地小于或等于0.75(约1/1.33)，并且有利地小于或等于0.5(1/2)。

相当清楚地，并且如本领域技术人员熟知的，被包含在根据本发明的组合物中的Ps颗粒的量也可以被表示为相对于Pa颗粒和Ps颗粒的总质量的质量百分比(％m)(或重量百分比，％w)。这可以通过应用以下等式从质量比率Pa/Ps(值x)获得:

因此，根据本发明的前述优选的实施方案，根据本发明的组合物中的Ps颗粒相对于Pa颗粒和Ps颗粒的总质量的质量百分比大于9.09％(例如大于9.1％)，优选地大于16.67％(例如大于17％)，优选地等于或大于20％，优选地等于或大于25％，并且特别优选地等于或大于28.57％(例如等于或大于30％)。优选地，根据本发明的组合物中的Ps颗粒相对于Pa颗粒和Ps颗粒的总质量的质量百分比等于或大于50％，优选地等于或大于57.14％，并且有利地等于或大于66.67％(例如等于或大于70％)。

根据本发明的一个实施方案，根据本发明的组合物中的Ps颗粒相对于Pa颗粒和Ps颗粒总质量的质量百分比小于或等于99％。

根据本发明的特别优选的实施方案，Pa颗粒是在唾液中具有非常低的溶解度的颗粒。在本发明的该特别优选的实施方案中，Pa颗粒和Ps颗粒是“在唾液中具有不同溶解度的颗粒”。

根据本发明的特别优选的实施方案，该组合物包含Pa颗粒和Ps颗粒的均匀混合物。

优选地，该组合物是非聚集固体颗粒的均匀混合物。这种非聚集固体颗粒的均匀混合物适于被包装在袋剂中和/或贴剂中，优选地被包装在单剂量袋剂中和/或贴剂中。换句话说，本发明的另一个目的是一种快速摄入且便于吞咽的固体组合物，所述固体组合物包含非聚集固体颗粒的均匀混合物，所述混合物包含以下两种不同类型的颗粒、主要由以下两种不同类型的颗粒组成或由以下两种不同类型的颗粒组成：

-Pa颗粒，所述Pa颗粒包含至少一种活性成分，

-Ps颗粒，所述Ps颗粒在唾液中是快速可溶性的，所述Ps颗粒具有等于或大于约0.6g.cm^-3(优选地等于或大于0.6g.cm^-3)，有利地等于或大于约0.7g.cm^-3(优选地等于或大于0.7g.cm^-3)，并且优选地在0.7g.cm^-3和1.5g.cm^-3之间(包括端点)的表观密度。

有利地，Ps颗粒包含具有低血糖指数的至少一种多元醇，诸如赤藓糖醇，该至少一种多元醇优选地处于代表Ps颗粒的总质量的至少50％的质量百分比。

根据优选的实施方案，Ps颗粒还包含至少一种天然有机酸或其盐，优选地代谢上非酸化的天然有机酸，诸如柠檬酸和/或其盐，诸如柠檬酸钙或柠檬酸镁。

有利地，所述至少一种天然有机酸或其盐以不超过Ps颗粒的总质量的50％的质量百分比存在于Ps颗粒中。

根据优选的实施方案，一种或更多种天然有机酸(或其盐)(a salt(salts)thereof)/具有低血糖指数的一种或更多种多元醇的重量比率在0.01和1之间(包括端点)。

根据优选的实施方案，Ps颗粒具有小于或等于约500μm(优选地小于或等于500μm)的平均尺寸；优选地，所述Ps颗粒具有在约50μm和约500μm之间(优选地在50μm和500μm之间)，优选地在约100μm和约500μm之间(优选地在100μm和500μm之间)，有利地在约200μm和约400μm之间(优选地在200μm和400μm之间)的尺寸范围。

根据优选的实施方案，Ps颗粒不含崩解剂诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素和/或羟丙基纤维素(诸如例如US 2001/0009678中公开的包含按重量计7.0％至9.9％的“羟丙氧基”基团的低取代羟丙基纤维素)。

根据优选的实施方案，根据本发明的组合物不含崩解剂诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素和/或羟丙基纤维素(例如US 2001/0009678中公开的包含按重量计7.0％至9.9％的“羟丙氧基”基团的低取代羟丙基纤维素)。

根据本发明的Ps颗粒和/或组合物(有利地两者)不含崩解剂(诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素和/或羟丙基纤维素)的事实使得纠正以上提出的缺点是可能的。特别地，它使得降低产品的成本以及防止对被包含在本发明中的活性组分的经口腔吸收的潜在的不利的影响是可能的。

事实上，与例如专利US 5,464,632或专利申请US 2001/0009678中描述的组合物不同，本发明涉及一种组合物，其中颗粒不是聚集的，并且这使得获得有利地在崩解剂的不存在下被包含在Pa颗粒中的活性成分的快速摄入且便于吞咽成为可能。

根据一个实施方案，Pa颗粒由疏水材料制成或包被有疏水材料，以便：

-保护它们免受潮湿和/或限制它们在唾液中的溶解度，和/或

-调节被包含在其中的至少一种活性成分在消化道的一个或更多个部分中的释放(诸如修改释放、便于释放、延迟释放和/或靶向释放)。

优选地，所述Pa颗粒具有小于约500μm(优选地小于500μm)的平均尺寸；优选地，所述Pa颗粒具有在约50μm和约500μm之间(优选地在50μm和500μm之间)，有利地在约100μm和约400μm之间(优选地在100μm和400μm之间)的尺寸范围。事实上，Pa颗粒具有足够“小”的尺寸，以便于吞咽并防止患者/受试者想要弄碎颗粒，但是足够的“大”以倾倒使得产品能够流动良好。

根据优选的实施方案，Ps颗粒的平均尺寸和Pa颗粒的平均尺寸彼此相差不多于50％，并且优选地不多于25％。

本发明的另一个目的是一种快速摄入且便于吞咽的药物或快速摄入且便于吞咽的食品补充剂，用于人类或动物使用，包含如先前定义的组合物。

本发明的另一个目的涉及一种袋剂或贴剂，袋剂或贴剂优选地被气密密封，所述袋剂或贴剂包含:

-如以上定义的根据本发明的组合物，或

-如以上定义的快速摄入且便于吞咽的药物或快速摄入且便于吞咽的食品补充剂。

本发明的另一个目的是如以上定义的组合物用于制备用快速摄入且便于吞咽的药物或快速摄入且便于吞咽的食品补充剂于人类或动物使用的用途。

本发明的另一个目的涉及如先前定义的Ps颗粒。

本发明人已经发现，该组合物能够快速摄入且便于吞咽显著重量的量的Pa颗粒，通常仅在几秒内大于200mg，有利地大于500mg，并且可能在多达多于一克的Pa颗粒，而不具有对患者的口腔吸收的风险；所述组合物的另一个特征是以紧凑的体积出现。这一特征也特别重要，因为它使所有类型的患者-包括那些遭受吞咽困难的-能够容易地且快速地摄入大于200mg和500mg的一种或更多种活性成分的剂量，潜在地甚至超过1克，而不具有活性成分的生物可利用度改变的风险(如以上描述的，这是本领域技术人员熟知的口腔吸收的结果)。惊人地，本发明人发现，并非所有颗粒都需要溶解在口腔中才能获得此类特性，而仅仅是其一部分(Ps颗粒)。

有利地呈使得可能确保快速摄入(通常地在小于10秒内并且有利地在小于5秒内)且无需特别的吞咽努力(便于吞咽)的均匀混合物的形式的Pa颗粒和Ps颗粒的组合，也易于制备，这代表了某种优点。事实上，这种混合物特别不需要被预压缩以被施用至患者/受试者。除其他之外，这使得克服现有技术中口腔崩解片剂固有的易碎性和随时间的稳定性的问题(参见以上)是可能的。由于Ps颗粒的高表观密度，这种均匀的混合物以最小体积出现，这使得患者能够容易地非常快速地(即，没有必要观察特定的分解时间)摄入显著的量的活性成分，通常地大于200mg，并且无需崩解剂(也称为“超崩解剂”)的使用，这代表了明确的节约并且降低了观察到由于经口腔吸收现象而导致的生物可利用度的改变的风险，如以上说明的。

如先前陈述的，与包含聚集在一起的颗粒(诸如压缩的固体形式)的盖伦形式相比，根据本发明的组合物以非聚集颗粒的混合物的形式出现，所述颗粒彼此不聚集(“游离的”或“无粘性的”颗粒)。

根据本发明的一个实施方案，当对根据本发明的组合物样品进行例如欧洲药典(the European Pharmacopoeia)的所谓“漏斗(“funnel)”测试时(参见欧洲药典8.0版，“2.分析方法(Analytical methods)”，2.9.16)时，颗粒自由流动。在这种“漏斗”测试的背景下，如果在实施该测试时，在小于20秒内，优选在小于10秒内，获得100g样品的典型流量(flow)，则认为颗粒自由流动。

此外，所述颗粒具有最佳的尺寸和表观密度特征，这些特征赋予它们合适的流动特性和低挥发性，以便便于产品的制造，并降低制造制备者/操作者和/或患者/受试者的吸入风险。这就是为什么，根据本发明的优选的实施方案，所述组合物包含多个(multiple)非聚集颗粒，适于被包装在袋剂和/或贴剂(优选地在单剂量袋剂和/或贴剂)中。

有利地，Ps颗粒和Pa颗粒不需要被压缩在一起，甚至不需要形成其他游离颗粒，这便于制备根据本发明的组合物，并防止在所述组合物中使用崩解剂。

总之，根据本发明的快速摄入且便于吞咽的固体组合物证明是特别有利的，只要所述组合物：

-易于制备，

-使得克服现有技术中的口腔崩解片剂(诸如US 2001/0009678和WO 2006/047493中公开的那些)遇到的易碎性、分解时间和随时间的稳定性问题是可能的，

-允许包含至少一种活性成分的大重量的量的颗粒的快速摄入且便于吞咽，而没有必要观察待溶解的或待分解的Pa颗粒的特定的分解时间。

-可施用至所有类型的患者(包括遭受吞咽困难的那些患者)，

-证明比需要存在昂贵的崩解剂的那些口腔崩解片剂-诸如US 2001/0009678和WO2006/047493中公开的更经济，

-使得限制由于经口腔吸收现象而导致观察到活性成分的生物可利用度的改变的风险是可能的，以及

-使得防止口中令人不愉快的感觉是可能的。

定义

快速摄入且便于吞咽的固体组合物。在本发明的意义上，“快速摄入且便于吞咽的固体组合物(solid composition with rapid ingestion and facilitatedswallowing)”，被认为意指一种固体组合物，其使能够：

-快速摄入，使得口腔中的最大口腔停留时间不超过10秒，并且有利地小于5秒，

-便于/易于吞咽，通过Ps颗粒(参见下文定义)在口腔内在唾液中的增溶便于所述吞咽。事实上，发明人已经出乎意料地发现，Ps颗粒在唾液中的增溶(solubilisation)/溶解(dissolution)导致唾液体积的快速增加，其效果是使得能够摄入Pa颗粒(参见下文定义)，而无需任何特别的吞咽努力，并且没有必要将所述Pa颗粒溶解在唾液中。

颗粒。术语“颗粒”指定为(designate)包含一种或更多种物质的固体的、离散的、小尺寸的要素。在本发明的背景下，该尺寸优选地小于1mm且大于0.05mm，特别是以便：

i)防止制造的制备者/操作者和/或患者/受试者吸入过细的颗粒，以及

ii)便于产品制备，同时限制制造车间的气载污染(air-borne contamination)。

用于确定唾液中颗粒溶解度的基准试验(reference test)。颗粒在唾液中的溶解度被确定如下：将500mg的颗粒放置在37℃温和搅拌下的5mL体积的水中持续预定的时间(例如，10秒、20秒或30秒)。合适的确定方案包括，例如，将500mg的Ps颗粒或Pa颗粒放置在预填充有在37℃的5mL的水的试管中，并用涡流式搅拌器搅拌试管持续预定的时间(例如，10秒、20秒或30秒)。在部分溶解或溶解不存在/几乎不存在的情况下(例如在Pa颗粒的情况下)，将任何不溶解的颗粒收集在过滤器上。将任何不溶解的颗粒在约40℃烘干，并且然后称重。然后通过应用以下公式确定溶解的颗粒的质量分数：

(颗粒的初始质量-不溶解颗粒的称量质量)/颗粒的初始质量。

相当清楚地，质量百分比通过将质量分数乘以100获得。

Ps颗粒。在本发明的意义上，“Ps颗粒”被认为意指在唾液中是快速可溶性的颗粒，其特征在于，当应用以上描述的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”时，多于50％，优选地多于75％，有利地多于90％，并且优选地100％的初始质量的颗粒在小于30秒内，优选地小于20秒内，有利地小于10秒内，并且特别优选地小于5秒内在唾液中增溶/溶解。此增溶/溶解通常被称为“准立即(quasi-immediate)”增溶(solubilisation)或“准立即”溶解。

发明人已经发现，这些表观比重/表观密度高的Ps颗粒使得特别便于Pa颗粒的吞咽(参见下文的定义)，而不必须将这些Pa颗粒溶解或崩解在唾液中是可能的。这是通过Ps颗粒在唾液流体中的准立即溶解的惊人作用获得的，这种作用特别是引起唾液体积的增加(允许Pa颗粒的快速摄入而无需要任何特别的吞咽努力)。

根据特别优选的实施方案，前述Ps颗粒(也称为“在唾液中的准立即溶解(dissolution)”或也称为“唾液中的准立即增溶”)的特征在于足够高的表观密度，以便非常显著地减少待摄入的固体物质的体积。这是本发明的一个特别重要的特征，因为作为本发明的目的的组合物被设计成被直接引入希望摄入活性成分的人的口中(优选地在舌头上)，并且然后被他们直接吞咽，而无需外源水摄入(诸如一杯水)。因此，待摄入的所述组合物的体积应该有利地尽可能小，以便便于吞咽。事实上，如果颗粒的体积太大，将其整个引入到患者/受试者的舌头上而不会有产品损失的风险将是困难的，或者存在引起患者/受试者不适的风险。

Ps颗粒的高表观密度使得非常显著地减少待摄入的干物质的体积是可能的。如先前陈述的，Ps颗粒具有高表观密度，即等于或大于约0.6g.cm^-3，有利地等于或大于约0.7g.cm^-3，并且优选地在0.7g.cm^-3和1.5g.cm^-3之间(包括端点)。

根据优选的实施方案，这些Ps颗粒具有小于或等于500μm(有利地小于500μm)的平均尺寸。优选地，这些Ps颗粒具有在100μm和500μm之间，有利地在200μm和400μm之间的尺寸范围，以便便于吞咽产品。这些Ps颗粒(就此而言，类似Pa颗粒)优选地具有大于50μm的平均尺寸，以便具有足够的可倾倒性以便于制造和使用根据本发明的组合物和/或防止制造制备者和/或受试者/患者吸入的任何风险，例如当打开包装时(也是需要考虑的重要特征)。这种足够的可倾倒性通过实施例如欧洲药典的所谓“漏斗”测试(参见欧洲药典8.0版，“2.分析方法(Analytical methods)”，2.9.16)来确定/评价。如本领域技术人员已知的，如果在实施“漏斗”测试时，在小于20秒内，优选地在小于10秒内获得100g的样品的流量，则这种“漏斗”测试使得将可倾倒性定性为是“足够的”是可能的。

根据优选的实施方案，Ps颗粒不包含崩解剂诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素和/或羟丙基纤维素(诸如例如US 2001/0009678中公开的包含按重量计7.0％至9.9％的“羟丙氧基”基团的低取代羟丙基纤维素)。事实上，发明人开发的组合物使得克服使用此种崩解剂的需要和与此种崩解剂相关的缺点(参见以上)是可能的。

根据本发明的实施方案，Ps颗粒可以包含使得改进制造或获得更令人愉快的味道是可能的其他化合物，诸如优选地天然来源的甜味剂，诸如甜叶菊(Stevia rebaudiana)提取物或者优选天然来源的适于用于人类或兽医使用的调味剂，诸如植物提取物(例如橙、柠檬、葡萄柚、草莓、覆盆子、蔓越橘、红醋栗(redcurrant)、蓝莓、黑醋栗、薄荷……)以便改进包含这些Ps颗粒的组合物的味觉感受(taste perception)。

Ps颗粒可以通过常规技术制备，诸如颗粒化、挤出、结晶、雾化、成珠(beading)，以及，如果适用，可以包被有外壳。

颗粒尺寸。为了表征颗粒尺寸，使用例如藉由筛分的粒度分析，这是欧洲药典中描述的传统方法，使用一列尺寸减小的筛子，经受机械振动系统，使得颗粒按尺寸分布在不同的筛子上是可能的。称量每个筛子上的颗粒数量后，结果可以以尺寸直方图的形式表示，或者指示大于或小于给定尺寸(筛网)的颗粒比例是可能的。例如，使用这一原理，对于药典中描述的算术级数，表示小于1000μm、710μm、500μm、355μm、250μm、180μm、125μm、90μm的颗粒的百分比将是可能的。

具有低血糖指数的多元醇。根据本发明的特别优选的方面，根据本发明的Ps颗粒包含具有低血糖指数的至少一种(优选地一种)多元醇，优选地赤藓糖醇((2R,3S)-丁烷-1,2,3,4-四醇；CAS号:10030-58-7)。在本发明的意义上，“具有低血糖指数的多元醇”被认为意指在被摄入到体内后与葡萄糖对照值(按定义设定为100)相比，不会使血浆中的葡萄糖水平增加多于15的化合物。可以在本发明的组合物中使用的其他具有低血糖指数的多元醇是例如甘露醇、乳糖醇、山梨醇、木糖醇、异麦芽糖醇(或可能的麦芽糖醇)。

有利地，具有低血糖指数的多元醇，诸如赤藓糖醇，以代表Ps颗粒的总质量的至少50％的质量百分比存在于Ps颗粒中。

特别有利地，使用包含具有低血糖指数的至少一种多元醇的Ps颗粒使得赋予制剂味道特性，诸如令人愉快的味道是可能的，这使得一克或更多克的产品能够被口服服用。

此外，使用包含具有低血糖指数的至少一种多元醇(并且优选地赤藓糖醇)的Ps颗粒也使得获得潜在适于所有类型的受试者，特别是由于医疗原因必须监测其血糖指数的那些受试者(糖尿病受试者)的组合物是可能的。这代表了显著的优势。

天然有机酸。特别有利地，如先前陈述的，Ps颗粒包含、基本上包括或包括具有低血糖指数的至少一种多元醇和至少一种天然有机酸诸如柠檬酸或其盐。在本发明的意义上，“天然有机酸”被认为意指在动物界或植物界中天然存在的并且与用于药物或营养用途相容的有机酸(基于碳的)。

作为天然有机酸，可以特别提及(非穷尽列表)：

-水溶性的，诸如柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、乙醇酸、草酸、水杨酸、碳酸、甲酸、乙酸或丙酸；

-包括天然氨基酸，诸如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸；

-属于饱和脂肪酸家族的非水溶性的，诸如丁酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、蜡酸、木蜡酸；以及

-属于不饱和脂肪酸家族的非水溶性的，诸如油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸或二十碳五烯酸。

在根据本发明的Ps颗粒中这种有机酸的使用证明是特别有利的，因为它使得特别是获得唾液体积的增加(或者甚至使得有潜力增加由唾液中Ps颗粒的准立即溶解引起的唾液体积)是可能的，这有助于Pa颗粒的吞咽。非酸化的天然有机酸。有利地，天然有机酸选自所谓的“非酸化”天然有机酸，即根据PRAL指数(由Thomas Remer博士的实验工作确定的可能性肾酸负荷):REMER T,MANZ F,[“Potential renal acid load of foods and itsinfluence on urine pH”,J Am Diet Assoc.1995,7；95(7):791-7]具有负值的酸。

以毫当量(mEq)表示的该指数评价在体内由食物或膳食产生的酸(或碱)负荷。这使得更好地坚持患者/受试者的酸碱平衡是可能的，在患者/受试者中，现代饮食通常趋于引起酸超负荷(PRAL指数的正值)。此类酸选自例如由柠檬酸及其盐，诸如柠檬酸钙或柠檬酸镁组成的组。

优选地，天然有机酸诸如柠檬酸或其盐以按质量计不超过所述Ps颗粒的50％的比例存在于Ps颗粒的组合物中。

天然有机酸(或其盐)/具有低血糖指数的多元醇的重量比率有利地在0.01和1之间(包括端点)。

如先前陈述的，Ps颗粒可以通过常规技术制备，诸如颗粒化、挤出、结晶、雾化、成珠，并且，如果适用，可以包被有外壳。特别地，为了制备包含具有低血糖指数的多元醇和天然有机酸(或其盐)的Ps颗粒，将化合物增溶在合适的溶剂中并且然后蒸发溶剂，例如通过雾化和干燥技术是可能的。

Pa颗粒。Pa颗粒包含活性成分和通常的赋形剂。根据本发明的特别优选的实施方案，Pa颗粒是在唾液(唾液流体)中具有非常低的溶解度的颗粒。事实上，只要与现有技术中粉末形式的某些组合物(特别参见以上讨论的US 2013/0052278)不同，Pa颗粒(包含活性成分)不必要也不期望被溶解/增溶在唾液中。“在唾液中具有非常低的溶解度的颗粒”被认为意指当应用先前定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”时，其特征在于它们包含的活性成分在唾液中在10秒之后溶解的质量小于10％，有利地小于5％的颗粒。有利地，它们包含的活性物质在唾液流体中在30秒之后溶解的质量的小于10％，有利地小于5％溶解。

根据优选的实施方案，Pa颗粒使得赋予它们包含的活性成分特定的特性是可能的，例如:

i)当制备产品或储存产品时，诸如在防潮方面的特性，以及

ii)在该产品摄入之后，诸如修改释放特性(例如在消化道的一个或多个部位方便的(facilitated)、延迟的或靶向的释放)。此类颗粒被称为“功能性Pa颗粒”，使得本发明的目的之一是使功能性Pa颗粒能够快速摄入且便于吞咽。

为了促进混合物的均匀性，Pa颗粒的平均尺寸通常选择从50μm至500μm，有利地从100μm至400μm的范围。根据特定的实施方案，选择的范围是150μm至300μm，以便便于吞咽产品，并且有利地略微小于Ps颗粒的平均尺寸，以便限制产品分配操作期间的磨损的风险。

Pa颗粒可以通过常规技术制备，诸如颗粒化、挤出、结晶、雾化、成珠，并且，如果适用，可以包被有外壳。这可以是例如a)优选地植物来源的亲脂性化合物，诸如天然脂肪酸诸如硬脂酸、棕榈酸、油酸或其基于甘油、山梨醇或聚乙二醇的酯，或者b)用于食品或药物用途的蛋白或聚合物，诸如b.1)天然的或修饰的蛋白或聚合物，例如基于纤维素、淀粉、藻酸盐、黄原胶、角叉菜胶的或b.2)合成聚合物，例如衍生自丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯(vinylic)、乳酸、乙醇酸或氨基酸，或通过环氧乙烷或环氧丙烷和/或其各种组合的缩合获得的。

Pa颗粒和Ps颗粒之间的比率。Pa颗粒和Ps颗粒的量之间的比率取决于因素诸如特别是根据本发明的组合物的最终体积、待施用的活性成分的剂量以及正在寻求的溶解感(dissolution sensation)。如以上陈述的，根据本发明的Pa颗粒的质量和Ps颗粒的质量之间的比率优选地小于10(10/1)，优选地小于5(5/1)，有利地小于或等于4(4/1)，优选地小于或等于3(3/1)，并且特别优选地小于或等于2.5(2.5/1)。优选地，所述质量比率Pa/Ps小于或等于1(1/1)，优选地小于或等于0.75(约1/1.33)并且有利地小于或等于0.5(1/2)。

选择相近或类似粒度的Ps颗粒和Pa颗粒是有利的，以便便于Pa颗粒和Ps颗粒的混合物的均匀性。因此，在本发明的意义上，例如，使用具有彼此相差不多于50％并且有利地不多于25％的平均尺寸的Ps颗粒和Pa颗粒是有利的。事实上，证明Ps颗粒和Pa颗粒以相对接近的尺寸出现以便确保最终混合物的均匀性是特别有利的。

均匀的。在本专利申请中使用限定形容词“均匀的”，以便通过限定混合物颗粒的足够均匀的分布来表征根据本发明的颗粒混合物。因此，根据优选的实施方案，如果在混合器的多个部分中的产品制备期间进行的多个取样操作(通常3至6个样品)，在所述混合物(例如，在混合器中在垂直轴内[顶部中心、中部中心和底部中心]，各自至少1g的3个样品)中，活性成分按比例符合最终混合物的理论公式，具有高达10％的容许变异(变异系数)，并且有利地高达5％的容许变异，则根据本发明的颗粒混合物被认为是“均匀的”。注意，举例来说，在每次取样操作中通过液相色谱技术给予活性成分，这是本领域技术人员熟知的。

活性成分。在本发明的意义上，“活性成分”被认为意指能够对生物系统的操作进行修改或调节的任何分子或任何分子组装。根据设想的用途，该活性成分可以是:

-药物活性成分(pharmaceutical active ingredient)(也称为“药物活性组分”(pharmaceutical active principle))；适于形成药物组合物的一部分)，即其被设计成待口服摄入的，

-用于化妆品目的的活性成分(也称为“化妆品活性组分”)，即被设计用于身体护理和美容的非药物活性组分(例如用于减肥、预防或减缓皮肤老化或甚至改进皮肤外观使用的分子或分子集合)，

-营养成分，即至少一种营养物或具有营养或生理作用的物质；该营养组分适于制备食品补充剂/营养组合物，或者还有

-兽药活性成分。

以说明的方式(然而非限制性的)，设想作为活性成分、活性组分在以下的药理学类别中被使用是可能的：诸如过敏、麻醉、镇静、疼痛和炎症的治疗、癌学血液学、心脏血管学(Cardiology Angiology)、避孕和妊娠中断、皮肤病学、内分泌学、胃肠-肝病学(Gastro-Entero-Hepatology)、妇科学、止血、免疫学、传染病学(Infectiology)、寄生虫学、代谢、营养、神经病学-精神病学(Neurology-psychiatry)、眼科学、耳鼻喉科学、肺病学(Pneumology)、诊断产品或其他治疗产品、风湿病学(Rheumatology)、血液和衍生物、口腔学、毒理学、泌尿学、肾病学(Nephrology)等。

更准确地，并且同样用于说明的目的，设想作为活性成分、活性组分在以下药理学类别中使用是可能的:

-作为抗过敏原使用的分子:阿列马嗪、西替利嗪、地氯雷他定、苯海拉明(diphenhydramine)、多西拉敏(doxylamine)、非索非那定、羟嗪、氯雷他定、美吡拉敏(mepyramine)、异丙嗪、特非那定；

-具有止痛、镇痛、镇静和抗炎特性的分子:乙酰丙嗪、阿普唑仑、阿米替林、巴比妥、溴西泮(bromazepam)、氯丙嗪、可待因(codeine)、右美沙芬(dextrometorphan)、芬太尼、氟哌啶醇、丙咪嗪、劳拉西泮、咪达唑仑(midazolam)、吗啡、纳洛酮、奥索马嗪(oxomemazine)、苯巴比妥、舒必利、四氢西泮(tetrazepam)、唑吡坦、佐匹克隆、阿芬太尼(alfentanyl)、丁丙诺啡、乙基吗啡(codethyline)、右旋丙氧芬(dextropropoxyphene)、吗啡、pavot、喷他佐辛(pentazocine)、舒芬太尼、他喷他多、曲马多、乙酰水杨酸、倍他米松、可的松、地塞米松、双氯芬酸、氢化可的松、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吡罗昔康、对乙酰氨基酚、泼尼松龙、噻洛芬酸、曲安奈德可待因(triamcinolone codeine)、吗啡、曲马多；

-抗肿瘤分子:卡铂、顺铂、多西他赛(docetaxel)、多柔比星、依托泊苷、伊立替康、甲氨蝶呤、紫杉醇、噻替派、长春新碱；

-用于心血管系统紊乱使用的分子:阿普洛尔(alprenolol)、卡托普利、氯吡格雷、地高辛、依那普利(enalapril)、非洛地平、呋塞米、辛胺醇(heptaminol)、纳多洛尔、奥美沙坦、普萘洛尔(propanolol)、雷米普利、替米沙坦、三硝基甘油(trinitrine)、缬沙坦、维拉帕米；

性激素和调节剂：去氧孕烯(desogestrel)、左炔诺孕酮、黄体酮(progesterone)、雌二醇、炔雌醇、达那唑；

-皮肤病学或医学护肤品中使用的分子:阿维A、异维A酸、维甲酸及衍生物、ω-3型多不饱和脂肪酸；

-内分泌学中使用的分子:卡比马唑、左旋甲状腺素、甲巯咪唑；

-胃肠肝病学中使用的分子:碳酸铝、碳酸钙、洛哌丁胺、racecadrotil、多潘立酮、昂丹司琼、西咪替丁(cimetidine)、埃索美拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、东莨菪碱、美贝维林(mebeverine)、乳果糖、比沙可啶、番泻叶、甘草次酸、曲昔匹特(troxipide)、西沙必利、甲氧氯普胺、阿尔维林；

-用于调节免疫应答使用的分子:硫唑嘌呤、环孢素A(cyclosporine)、霉酚酸和盐、西罗莫司、他克莫司；

-传染病学和寄生虫学中使用的分子:阿昔洛韦、阿扎那韦、依法韦仑、更昔洛韦、茚地那韦、拉米夫定、马拉维若、沙奎那韦、齐多夫定、氯喹、甲氟喹、奎宁、阿苯达唑、芬苯达唑、甲硝唑、伊维菌素、左旋咪唑、氯硝柳胺、吡喹酮、阿米卡星、新霉素、乙胺丁醇、利福霉素、头孢氨苄、头孢噻呋、亚胺培南、氯霉素、万古霉素、克林霉素，阿奇霉素(azithromycin)，红霉素，阿莫西林，苯唑西林，左旋氧氟沙星，氧氟沙星(orfloxacin)，磺胺，磺胺噻唑，四环素，磷霉素，两性霉素B，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑，咪康唑；

-代谢紊乱和营养学中使用的分子:阿卡波糖、二甲双胍、西格列汀、格列本脲、格列齐特(glicazide)、甲苯磺丁脲、别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒、阿仑膦酸及衍生物、水溶性维生素诸如B族维生素、维生素C、脂溶性维生素(A、D、E、K)、矿物质(诸如各种盐形式的钙、镁、锌)；

-神经病学和精神病学中使用的分子:金刚烷胺、溴隐亭、恩他卡朋、左旋多巴、司来吉兰、舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦(naratriptan)、卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯妥英、托吡酯、丙戊酸钠(valproate)、阿米替林(amitriptyline)、依他普仑(escitalopram)、氟西汀、丙咪嗪、米氮平、苯乙肼、曲唑酮、文拉法辛；

-用于呼吸系统紊乱使用的分子:氨茶碱、咖啡因、福莫特罗、孟鲁司特、茶碱、乙酰半胱氨酸(acetylcysteine)、羟甲司坦(carbocysteine)、右美沙芬、塞洛唑啉；

-作为解毒剂、拮抗剂或螯合剂使用的分子:活性炭、二巯基丙醇、纳洛酮、青霉胺、依地酸和衍生盐；

-泌尿学中使用的分子:非那雄胺、奥昔布宁、罂粟碱、西地那非、他达拉非、坦索罗辛。

-多种适应症中使用的植物提取物，诸如以下的提取物：姜黄(Curcuma longa)、齿叶乳香树(Boswellia serrata)、万寿菊(Tagetes erecta)、生姜(Zingiber officinale)、南非醉茄(Withania somnifera)、大蒜(Allium sativum)、芦荟(Aloe vera)、Illicumanisum、Borrago officinalis、洋甘菊(Matricaria chamomilla)、水飞蓟(Sylbummarianum)、芫荽(Coriandrum sativum)、毛地黄(Digitalis purpurea)、蓝桉(Eucalyptusglobulus)、无花果(Ficus carica)、银杏(Gingko biloba)、药蜀葵(Althaeaofficinalis)、卵叶车前子(Plantago ovata)、贯叶连翘(Hypericum perforatum)、香桃木(Myrtus communis)、大果越橘(Vaccinium macrocarpon)、辣椒(Capsicum annuum)、葡萄(Vitis vinifera)、光果甘草(Glycyrrhiza glabra)、白柳(Salix alba)、极大螺旋藻(Spirulina maxima)、缬草(Valeriana officinalis)。

设想作为活性成分的微生物，诸如益生菌(嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、布拉酵母菌(Saccharomycesboulardii)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)……)也是可能的。

表观密度(或“体积密度(bulk density)”)。如本领域技术人员熟知的，粉末的表观密度被认为是所述粉末未经受压缩力的密度，并且包括颗粒的体积、颗粒间的体积和颗粒孔隙的体积。关于对这方面的更多说明，如果适用，本领域技术人员可以参考欧洲药典(参见欧洲药典8.0版，“2.分析方法(Analytical methods)”，2.9.34,第367页)中给出的“体积密度”的定义。优选地，表观密度通过实施所谓的“刻度试管”参考方法来确定，该参考方法在欧洲药典8.0版的第2.9.34点(第367页)中被指定为“方法1”。所述“刻度试管”方法包括(consists in)，通过测量由在通过筛子(筛孔至少为1.0mm)之后的已知质量的粉末倒入刻度量筒(诸如足够精度的刻度试管)中所占的体积，并按照以下程序确定表观密度:将100克待检查的粉末引入足够压力的干燥的刻度试管中，不压实。试管刻度上粉末所占体积的读数代表通常估计的最接近2mL的表观密度。关于更多说明，如果适用，本领域技术人员可以参考欧洲药典8.0版第2.9.34点(第367页)，标题为“方法1：刻度试管(METHOD 1:GRADUATED TEST TUBE)”。除了所谓的“刻度试管”之外可以用于确定根据本发明的非聚集固体颗粒形式的组合物的表观密度的方法，诸如所谓的“称量瓶”方法(在欧洲药典8.0版的第2.9.34点中被指定为“方法3”(第367和368页))，或者还有所谓的“体积计”方法(在欧洲药典8.0版的第2.9.34点中被指定为“方法2”(第367页))；其中欧洲药典偏向所述方法1和3。

详细描述

下文提供的实施例使得更好地说明本发明是可能的。

然而，这些实施例在任何情况下决不能被视为以任何方式限制所述发明的范围。

实施例

实施例1：1千克(1kg)包含Pa颗粒和Ps颗粒的均匀混合物的基于生姜的食品补充剂的制备。

将按重量计10％的Pa颗粒和按重量计90％的Ps颗粒引入到转鼓式搅拌器中，并搅拌15分钟以形成白色至乳白色(white-cream coloured)颗粒的均匀混合物。

Pa颗粒:Pa颗粒由40％生姜(Zingiber officinale)(姜(ginger))根提取物和60％山梨醇单硬脂酸酯的混合物构成，并根据本领域技术人员熟知的成珠技术(雾化后冷却技术)制备，以便限制它们在口腔中的溶解度。因此，Pa颗粒在唾液中(口腔内)呈现非常低的溶解度:事实上，当应用以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”时，小于活性成分姜辣素的质量的5％的量在10秒后被溶解，以免在患者口中引起特别过于辛辣的感觉。根据筛分方法对Pa颗粒的粒度分析表明，多于90％的Pa颗粒的尺寸小于500μm，并且小于10％的Pa颗粒的尺寸小于125μm。

Ps颗粒:Ps颗粒由99％赤藓糖醇和1％柠檬酸的混合物构成，并且通过在溶液中混合并然后干燥获得。颗粒呈现在0.7g.cm-³和0.8g.cm-³之间(包括端点)的表观密度，以及当应用以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”时在小于20秒的时间内在唾液中的快速增溶。根据筛分方法对Ps颗粒的粒度分析表明，多于90％的Ps颗粒的尺寸小于710μm并且小于10％的Ps颗粒的尺寸小于125μm。由此形成的混合物的均匀性通过在从混合器的垂直轴内(顶部中心、中部中心、底部中心)采集至少1g的3个样品，并通过常规液相色谱技术分析一种活性成分(姜辣素)来评价。获得的结果列于下表1中，并示出小于5％的变异系数。

样品	剂量(mg)
		顶部中心	188
中部中心	174
		底部中心	178
平均值	180
		标准偏差	7.21
VC	4.01％

表1

这个小于5％的变异系数确认了Pa颗粒和Ps颗粒的混合物是均匀的，如先前陈述的。

由于Ps颗粒的高表观密度和/或特定粒度(在0.1毫米和1毫米之间)，由此获得的混合物特别均匀且致密。此外，由于平均颗粒尺寸大于50μm，这通过限制制造操作期间的颗粒散布以及限制使用者在打开和服用产品时吸入产品的风险而便于制备操作。

另外，所述混合物具有足够的可倾倒性(通过欧洲药典的所谓“漏斗”测试测量)(参见欧洲药典8.0版，“2.分析方法(Analytical methods)”，2.9.16)，该特性使其能够被包装并直接被服用到使用者的口中(口服施用)，而不需要外源水摄入或在一杯水中稀释的先前步骤。

Pa颗粒和Ps颗粒的均匀混合物证明特别稳定，特别是因为其制备方法，这分别使得一方面单独制备Pa颗粒，并且另一方面单独制备Ps颗粒是可能的。

实施例2:1千克(1kg)包含Pa颗粒和Ps颗粒的均匀混合物的基于大果越橘的食品补充剂的制备。

将按重量计40％的Pa颗粒和按重量计60％的Ps颗粒引入到转鼓式搅拌器中，并搅拌15分钟以形成颗粒的均匀混合物。

Pa颗粒:Pa颗粒由40％大果越橘提取物(蔓越橘)和60％甘油单硬脂酸酯的混合物构成，并根据本领域技术人员熟知的成珠技术(雾化后冷却技术)制备，以便限制它们在口腔中的溶解度。因此，Pa颗粒在唾液中(口腔内)呈现非常低的溶解度:事实上，当应用以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”时，小于活性成分(原花色素或PAC)的质量的5％的量在10秒后被溶解，以免在患者口腔中引起特别过量的酸度。根据筛分方法对Pa颗粒的粒度分析表明，多于90％的Pa颗粒的尺寸小于500μm并且小于10％的Pa颗粒的尺寸小于125μm。

Ps颗粒:Ps颗粒由98.5％赤藓糖醇和1.5％柠檬酸的混合物构成，并且通过颗粒化以及然后干燥获得。颗粒呈现约0.8g.cm-³的表观密度，以及当应用以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”时在小于20秒的时间内在唾液中的快速增溶。根据筛分方法对Ps颗粒的粒度分析表明，多于90％的Ps颗粒的尺寸小于710μm并且小于10％的Ps颗粒的尺寸小于125μm。

实施例3:1千克(1kg)包含Pa颗粒和Ps颗粒的均匀混合物的基于万寿菊的食物补充剂的制备。

将按重量计20％的Pa颗粒和按重量计80％的Ps颗粒引入到转鼓式搅拌器中，并搅拌15分钟以形成颗粒的均匀混合物。

Pa颗粒:Pa颗粒由40％万寿菊提取物(叶黄素)、40％微晶纤维素和20％羟丙甲纤维素(hypromellose)(羟丙基甲基纤维素)的混合物构成，并根据颗粒化技术制备，随后在本领域技术人员熟知的流化床上进行薄膜包衣，以便提高其稳定性。根据以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”，Pa颗粒也在唾液中呈现低的溶解度，以免在患者口中引起过于明显的味道。根据筛分方法对Pa颗粒的粒度分析表明，多于90％的Pa颗粒的尺寸小于500μm并且小于10％的Pa颗粒的尺寸小于125μm。

Ps颗粒：Ps颗粒由包含60％山梨醇、20％赤藓糖醇、18％柠檬酸三钙和2％柠檬酸的混合物构成，并且通过颗粒化和干燥获得。颗粒呈现约0.8g.cm-³的表观密度，以及当应用以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”时在小于20秒的时间内在唾液中的快速增溶。根据筛分方法对Ps颗粒的粒度分析表明，多于90％的Ps颗粒的尺寸小于710μm并且小于10％的Ps颗粒的尺寸小于125μm。

实施例4:1千克(1kg)包含Pa颗粒和Ps颗粒的均匀混合物的基于小球藻属 (Chlorella)和植物碳(Carbovegetabilis)的食品补充剂的制备。

将按重量计70％的Pa颗粒的混合物和按重量计30％的Ps颗粒引入到转鼓式搅拌器中，并搅拌15分钟以形成颗粒的均匀混合物。

Pa颗粒的混合物:该混合物包含等量的以下部分:

-Pa1颗粒，由40％小球藻属和60％山梨醇单硬脂酸酯构成，以及

-Pa2颗粒，由40％植物碳(Carbo vegetabilis)(植物碳(vegetable carbon))和60％山梨醇单硬脂酸酯构成；

-所述Pa1和Pa2颗粒是根据本领域技术人员熟知的成珠技术(雾化后冷却)制备的，以便限制活性成分在口腔中的扩散。因此，根据以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”，Pa颗粒在唾液中呈现非常低的溶解度，以免特别引起粘膜和患者口的扩散和着色。根据筛分方法对Pa颗粒的粒度分析表明，多于90％的Pa颗粒小于500μm并且小于10％的Pa颗粒小于125μm。

Ps颗粒:Ps颗粒由70％赤藓糖醇和28％木糖醇和2％柠檬酸的混合物构成，并且通过在溶液中混合并且然后干燥获得。颗粒呈现约0.8g.cm^-3的表观密度，以及当应用以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”时在小于20秒的时间内在唾液中的快速增溶。根据筛分方法对Ps颗粒的粒度分析表明，多于90％的Ps颗粒的尺寸小于710μm并且小于10％的Ps颗粒的尺寸小于125μm。

实施例5:1千克(1kg)包含Pa颗粒和Ps颗粒的均匀混合物的基于布洛芬的药物制剂的制备。

将按重量计50％的Pa颗粒和按重量计50％的Ps颗粒引入到转鼓式搅拌器中，并搅拌15分钟以形成颗粒的均匀混合物。

Pa颗粒:Pa颗粒由80％布洛芬和20％山梨醇单硬脂酸酯的混合物构成，并根据本领域技术人员熟知的热熔包衣技术(hot melt coating technique)制备，以便防止布洛芬和患者口腔粘膜之间的直接接触。因此，Pa颗粒在唾液中(口腔内)呈现非常低的溶解度:事实上，当应用以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”时，小于活性成分布洛芬的质量的5％的量在10秒后被溶解，以便防止局部刺激以及通过口腔粘膜吸收的风险。根据筛分方法对Pa颗粒的粒度分析表明，多于90％的Pa颗粒的尺寸小于500μm并且小于10％的Pa颗粒的尺寸小于125μm。

Ps颗粒:Ps颗粒由包含90％赤藓糖醇、9％柠檬酸三钙和1％柠檬酸的混合物构成并且通过颗粒化获得。颗粒呈现约0.8g.cm^-3的表观密度，以及根据以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”的在唾液中的快速增溶。根据筛分方法对Ps颗粒的粒度分析表明，多于90％的Ps颗粒的尺寸小于710μm并且小于10％的Ps颗粒的尺寸小于125μm。

实施例6:1千克(1kg)包含Pa颗粒和Ps颗粒的均匀混合物的基于5ASA(5-氨基水杨酸)的药物制剂的制备。

将按重量计70％的Pa颗粒和按重量计30％的Ps颗粒引入到转鼓式搅拌器中，并搅拌15分钟以形成颗粒的均匀混合物。

Pa颗粒:Pa颗粒由包含80％5-ASA和20％在酸性介质中不可溶性的药物级甲基丙烯酸聚合物的混合物构成，并根据本领域技术人员熟知的在流化床(FAB)上的薄膜包衣技术制备，以便防止5-ASA和患者口腔粘膜之间的直接接触。因此，根据以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”，Pa颗粒在唾液中呈现非常低的溶解度，并且能够将活性物质(5ASA)逐渐释放到消化管(结肠)中，以便获得最佳功效。根据筛分方法对Pa颗粒的粒度分析表明，多于90％的Pa颗粒的尺寸小于500μm并且小于10％的Pa颗粒的尺寸小于125μm。

Ps颗粒:Ps颗粒由包含90％赤藓糖醇、9％柠檬酸三钙和1％柠檬酸的混合物构成并且通过颗粒化获得。颗粒呈现约0.8g.cm-³的表观密度，并且根据以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”的在唾液中的快速增溶。根据筛分方法对Ps颗粒的粒度分析表明，多于90％的Ps颗粒的尺寸小于710μm并且小于10％的Ps颗粒的尺寸小于125μm。

实施例7:1千克(1kg)包含Pa颗粒和Ps颗粒的均匀混合物的基于姜黄的食品补充剂的制备。

Pa颗粒:Pa颗粒由75％姜黄提取物和25％山梨醇单硬脂酸酯的混合物构成，并根据本领域技术人员熟知的热熔包衣技术制备，以便防止植物提取物和患者口腔粘膜之间的直接接触。因此，Pa颗粒在唾液中(口腔内)呈现非常低的溶解度:事实上，当应用以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”时，小于活性成分(姜黄素)的质量的5％的量在10秒后被溶解，以便防止特别是口腔粘膜着色。根据筛分方法对Pa颗粒的粒度分析表明，多于90％的Pa颗粒的尺寸小于710μm并且小于10％的Pa颗粒的尺寸小于125μm。

Ps颗粒:Ps颗粒由包含99％赤藓糖醇和1％柠檬酸的混合物构成并且通过颗粒化获得。颗粒呈现约0.8g.cm-³的表观密度，以及当应用以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”时在小于20秒的时间内在唾液中的快速增溶。根据筛分方法对Ps颗粒的粒度分析表明，多于90％的Ps颗粒的尺寸小于710μm并且小于10％的Ps颗粒的尺寸小于125μm。

实施例8:1千克(1kg)包含Pa颗粒和Ps颗粒的均匀混合物的基于齿叶乳香树的食品补充剂的制备。

将按重量计40％的Pa颗粒和按重量计60％的Ps颗粒引入到转鼓式搅拌器中，并搅拌15分钟以形成均匀的颗粒混合物。

Pa颗粒:Pa颗粒由75％齿叶乳香树提取物和25％山梨醇单硬脂酸酯的混合物构成，并根据本领域技术人员熟公知的热熔包衣技术制备，以便防止植物提取物和患者口腔粘膜之间的直接接触。因此，Pa颗粒在唾液中(口腔内)呈现非常低的溶解度：事实上，当应用以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”时，小于活性成分(乳香酸)的质量的10％的量在10秒后被溶解，以便防止令人不愉快的感觉。根据筛分方法对Pa颗粒的粒度分析表明，多于90％的Pa颗粒的尺寸小于710μm并且小于10％的Pa颗粒的尺寸小于125μm。

实施例9:1千克(1kg)包含Pa颗粒和Ps颗粒的均匀混合物的基于南非醉茄的食品补充剂的制备。

Pa颗粒:Pa颗粒由75％南非醉茄提取物和25％山梨醇单硬脂酸酯的混合物构成，并根据本领域技术人员熟知的热熔包衣技术制备，以便防止植物提取物和患者口腔粘膜之间的直接接触。因此，Pa颗粒在唾液中(口腔内)呈现非常低的溶解度:事实上，当应用以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”时，小于活性成分(糖醉茄内酯(glycowithanolide))的质量的5％的量在10秒钟后被溶解。根据筛分方法对Pa颗粒的粒度分析表明，多于90％的Pa颗粒的尺寸小于710μm并且小于10％的Pa颗粒的尺寸小于125μm。

Ps颗粒:Ps颗粒由包含99％赤藓糖醇和1％柠檬酸的混合物构成并且通过颗粒化获得。颗粒呈现约0.8g.cm^-3的表观密度，以及当应用以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”时在小于20秒的时间内在唾液中的快速增溶。根据筛分方法对Ps颗粒的粒度分析表明，多于90％的Ps颗粒的尺寸小于710μm并且小于10％的Ps颗粒的尺寸小于125μm。

实施例10:1千克(1kg)包含Pa颗粒和Ps颗粒的均匀混合物的基于对乙酰氨基酚的药物制剂的制备。

将按重量计62.5％的Pa颗粒和按重量计37.5％的Ps颗粒引入到转鼓式搅拌器中，并搅拌15分钟以形成颗粒的均匀混合物。

Pa颗粒:Pa颗粒由80％对乙酰氨基酚和20％山梨醇单硬脂酸酯的混合物构成，并根据本领域技术人员熟知的热熔包衣技术制备，以便防止对乙酰氨基酚和患者口腔粘膜之间的直接接触。因此，Pa颗粒在唾液中(口腔内)呈现非常低的溶解度：事实上，当应用以上定义的“用于确定颗粒在唾液中的溶解度的基准试验”时，少于活性成分对乙酰氨基酚的质量的5％的量在10秒后被溶解，以便防止通过口腔粘膜吸收的风险。根据筛分方法对Pa颗粒的粒度分析表明，多于90％的Pa颗粒的尺寸小于500μm并且小于10％的Pa颗粒的尺寸小于125μm。

实施例11:评价根据本发明的组合物在快速摄入和易于吞咽方面的特性

进行了一项包括10名年龄在12岁和77岁之间(包括12岁和77岁)的受试者(其中5名女性和5名男性)的研究，以评价本发明在快速摄入和易于吞咽方面的特性。

快速摄入标准评价如下：

-A：小于10秒

-B：在10秒和20秒之间

-C：在20秒和30秒之间

-D：多于30秒

易于吞咽标准评价如下：

-1：吞咽无困难

-2：吞咽轻微不适

-3：吞咽中度不适

-4：吞咽严重不适

对实施例1中描述的组合物进行了评价并且下表2汇总了获得的结果。

表2

获得的结果：

摄入时间：所有受试者能够在小于10秒的时间内摄入根据实施例1的组合物(其中5名受试者在小于5秒的时间内摄入)。

易于吞咽:所有受试者都非常容易地吞咽该组合物并且吞咽后未观察到任何不适。

根据本发明的组合物使得获得盖伦形式或者以呈袋剂或贴剂形式的颗粒混合物的形式包装成为可能。因此，本发明还涉及以上描述的混合物形式的一定剂量的活性成分，优选地被气密袋装于椭圆形或矩形容器内，其一部分可以被容易地撕开。此类呈现也是本发明的目的。

有利地，可以被用于将一定剂量的活性成分施用至人类的根据本发明的组合物的总质量范围可以是从0.1mg至10g，有利地从0.5g至5g，并且优选地从1g至3g。

本发明还涉及诸如以上描述的Ps颗粒用于制造颗粒混合物形式的组合物的用途，特别是本申请中描述的颗粒混合物形式的组合物的用途。

本发明还涉及诸如以上描述的Pa颗粒用于制造颗粒混合物形式的组合物的用途，特别是本申请中描述的颗粒混合物形式的组合物的用途。

本发明还涉及通过摄入如本申请中描述的颗粒混合物将一定剂量的活性成分施用至人类或动物个体的方法。特别地，该方法包括将固体颗粒的混合物直接放置在舌上。有利地，无需另外/外源液体摄入(例如以一杯水的形式)。

本发明还涉及以上描述的混合物的制造方法。

该方法包括混合Pa颗粒和Ps颗粒以获得非聚集固体颗粒的均匀混合物的步骤。根据优选的方面，在混合步骤之前制造Ps颗粒和Pa颗粒。

Claims

1.一种快速摄入且便于吞咽的固体组合物，所述组合物可施用至人类或动物个体，所述组合物呈非聚集固体颗粒形式，所述组合物包含以下两种不同类型的颗粒：

-Pa颗粒，所述Pa颗粒在唾液中具有非常低的溶解度，并且包含至少一种活性成分，所述Pa颗粒处于将期望的剂量的活性成分施用至所述人类或动物个体的足够的量，以及

-Ps颗粒，所述Ps颗粒在唾液中是快速可溶性的，所述Ps颗粒的特征在于表观密度等于或大于约0.6g.cm^-3，有利地等于或大于约0.7g.cm^-3，并且优选地在0.7g.cm^-3和1.5g.cm^-3之间，包括端点；

2.根据前述权利要求所述的组合物，所述组合物包含Pa颗粒和Ps颗粒的均匀混合物。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，所述组合物是非聚集固体颗粒的均匀混合物，所述组合物适于被包装在袋剂中和/或贴剂中，优选地被包装在单剂量袋剂中和/或贴剂中。

4.根据前述权利要求之一所述的组合物，其中所述Ps颗粒包含具有低血糖指数的至少一种多元醇，诸如赤藓糖醇，该至少一种多元醇优选地处于代表所述Ps颗粒的总质量的至少50％的质量百分比。

5.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述Ps颗粒还包含至少一种天然有机酸或其盐，优选地代谢上非酸化的天然有机酸，诸如柠檬酸和/或其盐，诸如柠檬酸钙或柠檬酸镁。

6.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述至少一种天然有机酸或其盐以不超过所述Ps颗粒的总质量的50％的质量百分比存在于所述Ps颗粒中。

7.根据权利要求5或6所述的组合物，其中一种天然有机酸(或其盐)或更多种天然有机酸(或其盐)/具有低血糖指数的一种多元醇或更多种多元醇的重量比率在0.01和1之间，包括端点。

8.根据前述权利要求之一所述的组合物，其中所述Ps颗粒具有小于或等于约500μm的平均尺寸；优选地，所述Ps颗粒具有在约50μm和约500μm之间，优选地在约100μm和约500μm之间，有利地在约200μm和约400μm之间的尺寸范围。

9.根据前述权利要求之一所述的组合物，其中所述Ps颗粒不含崩解剂诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素和/或羟丙基纤维素。

10.根据前述权利要求之一所述的组合物，其中所述Pa颗粒由疏水材料制成或包被有疏水材料，以便：

-保护它们免受潮湿和/或限制它们在唾液中的溶解度，和/或

-调节被包含在其中的至少一种活性成分在消化道的一个或更多个部分中的释放。

11.根据前述权利要求之一所述的组合物，其中所述Pa颗粒具有小于约500μm的平均尺寸；优选地，所述Pa颗粒具有在约50μm和约500μm之间，有利地在约100μm和约400μm之间的尺寸范围。

12.根据前述权利要求之一所述的组合物，其中所述Ps颗粒的平均尺寸和所述Pa颗粒的平均尺寸彼此相差不多于50％，并且优选地不多于25％。

13.根据前述权利要求之一所述的组合物，所述组合物不含崩解剂诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮和/或交联的羧甲基纤维素。

14.根据前述权利要求之一所述的组合物，其中Pa颗粒的质量和Ps颗粒的质量之间的比率小于10，优选地小于5，有利地小于或等于4，优选地小于或等于3，并且特别优选地小于或等于2.5。

15.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述比率小于或等于1，优选地小于或等于0.75并且有利地小于或等于0.5。

16.一种快速摄入且便于吞咽的药物或快速摄入且便于吞咽的食品补充剂，所述快速摄入且便于吞咽的药物或快速摄入且便于吞咽的食品补充剂用于人类或动物使用，包含根据前述权利要求之一所述的组合物。

17.一种袋剂或贴剂，所述袋剂或贴剂优选地被气密密封，所述袋剂或贴剂包含：

-根据权利要求1至15之一所述的组合物，或者

-根据权利要求16所述的快速摄入且便于吞咽的药物或快速摄入且便于吞咽的食品补充剂。

18.根据权利要求1至15之一所述的组合物用于制备用于人类或动物使用的快速摄入且便于吞咽的药物或快速摄入且便于吞咽的食品补充剂的用途。

19.Ps颗粒，所述Ps颗粒如权利要求1至9之一中所定义的。