FR3055800A1 - Composition solide a ingestion rapide et deglutition facilitee, sous forme de particules solides non agglomerees, comprenant deux differents types de particules - Google Patents

Composition solide a ingestion rapide et deglutition facilitee, sous forme de particules solides non agglomerees, comprenant deux differents types de particules Download PDF

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Abstract

Composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée, sous forme de particules solides non agglomérées, ladite composition comprenant les deux différents types de particules suivants : - des particules Pa, comprenant au moins un ingrédient actif, et - des particules Ps, à solubilisation rapide dans la salive, caractérisées par une masse volumique apparente supérieure ou égale à environ 0,6 g.cm-3, avantageusement supérieure ou égale à environ 0,7 g.cm-3, et de préférence comprise entre 0,7 et 1,5 g.cm-3.

Description

Domaine technique
La présente invention concerne le domaine des compositions orales solides, à visée pharmaceutique ou nutritionnelle, adaptées pour être administrées à un individu humain ou animal. Plus particulièrement, l’invention a trait à une forme galénique solide à ingestion rapide et déglutition facilitée.
Etat de la technique
Les compositions orales solides (comme notamment des médicaments ou des compléments alimentaires/compositions nutritionnelles) se présentent généralement sous forme de gélules ou de comprimés.
Un des principaux problèmes posés par l’administration orale de formes solides telles que les comprimés ou les gélules est la déglutition. En effet, environ 35% des personnes dans la tranche d’âge moyen de la population souffrent de problèmes de dysphagie et ont du mal à avaler des comprimés ou des gélules. Ce pourcentage est significativement supérieur chez les jeunes enfants et les personnes âgées, sans parler des personnes mentalement déficientes ou non-coopératives médicalement. De telles difficultés sont un facteur non négligeable de mauvaise observance - voire de nonobservance - des traitements (en particulier pour les traitements de longue durée).
En réponse à cette problématique ont été développées des compositions pharmaceutiques destinées à constituer des formes galéniques solides qui, lorsqu'elles sont administrées dans la bouche de patients ayant des difficultés pour déglutir, tels que des enfants, des personnes âgées, des personnes mentalement déficientes non coopératives médicalement etc., sont aptes à se déliter (i.e. à se désagréger ou à se désintégrer) rapidement sans nécessiter un apport d'eau exogène, facilitant ainsi le processus de déglutition.
Différentes formes galéniques solides destinées à se déliter rapidement - ou relativement rapidement - en bouche ont été utilisées. Il s'agit essentiellement de lyophilisats oraux, de comprimés effervescents oraux ou, plus récemment, de comprimés à mâcher ou de comprimés à forte teneur en agents de délitement.
Les lyophilisats oraux (« freeze drying tablets », en langue anglaise) représentent les compositions à délitement rapide les plus utilisées, notamment du fait qu'ils permettent d'assurer une désintégration très rapide après leur administration en bouche, en raison de leur hygroscopicité et de leur porosité élevées. Néanmoins, ces lyophilisats présentent certains inconvénients parmi lesquels :
i) une importante fragilité lors de leur manipulation, et ce en raison de leur friabilité élevée, ii) une sensibilité importante à l'humidité atmosphérique, et iii) une technologie et un procédé de fabrication complexes et, par conséquent, des coûts de fabrication élevés. De ce fait, cette technologie est généralement retenue pour des principes actifs coûteux et faiblement dosés dans la composition pharmaceutique.
Les comprimés effervescents oraux sont constitués d'une composition pharmaceutique comprenant un couple effervescent, lequel entre en action dès son contact avec la salive, assurant ainsi le délitement complet du comprimé. Cependant, ces comprimés effervescents doivent nécessairement présenter une taille réduite afin de garantir un délitement en bouche inférieur à 3 minutes, de limiter la quantité de gaz émis et de limiter le mauvais goût en bouche qui les caractérise. Un autre inconvénient de ces comprimés effervescents est qu'ils sont très sensibles à l'humidité, ce qui implique l'utilisation d'un procédé de fabrication très particulier, typiquement sous atmosphère contrôlée.
Depuis quelques années, des nouvelles formes sont apparues sur le marché, en particulier dans le domaine pharmaceutique, telles que les comprimés à mâcher (ou à croquer) ou les comprimés à délitement buccal. Ces derniers sont devenus très populaires car ils présentent l’avantage de se désintégrer dans la cavité buccale en quelques secondes, évitant ainsi un effort de déglutition pour le patient/sujet. S’ils s’avèrent pratiques pour le patient/sujet, les comprimés à délitement buccal ont des compositions généralement complexes qui renferment, en règle générale, un nombre significatif d’ingrédients de différente nature parmi lesquels des agents désintégrants d’action rapide (également dénommés agents « désintégrants » ou encore agents « super-désintégrants »), lesquels permettent au comprimé de se déliter en quelques secondes dans la cavité buccale. Le brevet US 5,464,632 divulgue, par exemple, des comprimés à forte teneur en agents désintégrants. En particulier, ce brevet divulgue une composition pharmaceutique comprenant notamment, à titre d'agents désintégrants associés à des agents de gonflement, une fraction massique élevée de carboxyméthylcellulose et d'une polyvinylpirrolidone (PVP) réticulée et insoluble. Cette composition est obtenue par mélangeage d'un ingrédient actif, utilisé sous forme de microcristaux ou de microgranules, avec un mélange d'excipients préalablement soumis à une granulation. Cette fraction massique élevée d'agents désintégrants dans les compositions selon ce document (et en particulier de PVP réticulée et insoluble) présente l'inconvénient de générer un goût de type crayeux et une sensation de sécheresse indésirable, dès l'introduction en bouche de ces comprimés les incorporant. En outre, il convient de signaler que ces comprimés à délitement buccal requièrent, malgré tout, un laps de temps non négligeable (pouvant fréquemment atteindre 30 secondes) pour obtenir le délitement souhaité, ce qui n’est pas idéal lorsque le patient/sujet présente des risques de « fausse route » comme dans des cas de personnes mentalement déficientes (comme par exemple de patients atteints d’Alzheimer, de schizophrénie etc.). En outre, il convient aussi de noter qu’un temps de désintégration/délitement buccal prolongé peut favoriser l’absorption buccale (ou absorption per-orale) des ingrédients actifs présents dans ce type de compositions. Ce phénomène d’absorption buccale est, par nature, susceptible de modifier la biodisponibilité du ou des ingrédients actifs contenus dans le comprimé à délitement buccal. Ainsi, un temps de résidence buccal allongé peut se révéler particulièrement désavantageux dans le sens où il est notamment susceptible d’affecter la bioéquivalence desdits comprimés à délitement buccal. En effet, de façon usuelle, l’homme du métier développe des comprimés à délitement buccal en vue de réaliser des versions « améliorées » de comprimés traditionnels avec l’objectif d’apporter au patient un meilleur confort de prise. Sur le plan de la pharmacocinétique, ces comprimés à délitement buccal doivent demeurer bio-équivalents aux comprimés traditionnels existants, c’est-à-dire qu’ils doivent posséder des propriétés similaires à ces derniers sur le plan de la biodisponibilité. Or, certains principes actifs peuvent présenter une absorption au niveau de la muqueuse buccale, laquelle est généralement proportionnelle au temps de résidence buccal. Si une telle absorption a lieu du fait d’un temps de résidence buccal allongé/prolongé, il existe un risque de modifier significativement la biodisponibilité et d’entrainer la non-bioéquivalence de ladite composition améliorée. Ceci n’est pas souhaitable et peut se révéler très pénalisant car il serait dès lors nécessaire de conduire de nouvelles études cliniques onéreuses ayant pour objet la mesure de l’impact du changement de la biodisponibilité vis-à-vis de l’efficacité et de la sécurité d’utilisation de la nouvelle formulation.
Sur le plan pharmaco-technique, une contrainte d’importance concerne la masse limite des comprimés à délitement buccal et du/des principe(s) actif(s) qu’ils contiennent. En effet, ces comprimés à délitement buccal possèdent, la plupart du temps, une masse inférieure à 500 mg et renferment une quantité d’ingrédient(s) actif(s) rarement supérieure à 200 mg afin de pouvoir se déliter dans la cavité buccale préférablement en moins de 30 secondes,
Enfin, sur un plan purement gustatif, il est généralement désavantageux d’avoir un temps de résidence buccal allongé notamment si le(s) ingrédient(s) actif(s) a (ont) des goûts désagréable(s). C’est pourquoi les comprimés à délitement buccal contiennent généralement un ou plusieurs composés permettant de masquer le goût désagréable des ingrédients actifs qu’ils renferment (agent(s) de masquage de goût), tels que des polymères insolubles ou faiblement solubles. A titre d’exemple, on pourra citer la demande de brevet EP-A-1802285, laquelle divulgue des compositions comprenant un mélange de polymères et de substances porogènes afin de permettre le masquage de goût dans la cavité buccale.
Du point de vue du procédé de préparation, la fabrication de comprimés à délitement buccal exige des précautions particulières, notamment sur le plan de l’ajustement de la force de compression. En effet, si celle-ci s’avère trop élevée, le temps de délitement buccal peut être significativement allongé, ce qui est par définition contraire à l’effet technique escompté. En pratique, afin d’éviter ce phénomène, la force de compression est souvent ajustée à des valeurs minimales, ce qui a pour conséquence une fragilité mécanique supérieure (friabilité) de tels comprimés par rapport aux comprimés traditionnels. En conséquence, l’usage de conditionnements spécifiques - et donc onéreux - tels que les blisters «pelables» sont parfois nécessaire afin d’éviter l’émiettement du comprimé lors de la sortie de son alvéole. En outre, toujours en raison de la force de compression ajustée à des valeurs minimales, une attention particulière doit être portée à la stabilité des comprimés à délitement buccal dans le temps et notamment en ce qui concerne la cohésion des comprimés (aussi appelé dureté des comprimés), afin de vérifier qu’une modification n’apparaisse pas lors du stockage du produit, ce qui est susceptible d’influer significativement sur le temps de délitement des susdits comprimés dans la cavité buccale. Par ailleurs, à ces nombreux inconvénients (laps de temps significatif pour obtenir le délitement souhaité, sensations désagréables en bouche liées à l’utilisation d’agents désintégrants spécifiques, nécessité d’ajouter des agents de masquage, friabilité, possibles problèmes de stabilité dans le temps, etc.), vient s’ajouter le coût élevé des agents désintégrants utilisés au sein de ces comprimés à délitement buccal.
La demande de brevet US 2013/0052278 divulgue des compositions non pas sous forme de comprimés mais sous forme de poudres, administrables par voie orale, à dissolution rapide dans la cavité buccale. Ces compositions nécessitent la présence d’un agent désintégrant dans leur composition afin de pouvoir se dissoudre/se désintégrer dans la cavité buccale en quelques secondes. Ceci présente un certain nombre d’inconvénients, notamment :
- sur le plan économique, eu égard au fait que de tels agents désintégrants se révèlent généralement onéreux, mais surtout
- sur le plan pharmacocinétique, en raison de la capacité de ces agents désintégrants à accroître la solubilité de certains ingrédients actifs dans la salive et entraîner ainsi un risque d’absorption per-orale ayant pour conséquence une modification de la biodisponibilité du ou des ingrédients actifs contenus dans ces compositions, ce qui peut s’avérer particulièrement problématique compte tenu des raisons exposées supra.
La présente invention vise donc à remédier à tout ou partie des inconvénients susmentionnés.
Exposé de l’invention
L’invention a donc pour objet une composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée, administrable à un individu humain ou animal, ladite composition étant sous forme de particules solides non agglomérées, ladite composition comprenant les deux différents types de particules suivants :
- des particules Pa, comprenant au moins un ingrédient actif, en quantité suffisante pour administrer la dose d’ingrédient actif souhaitée audit individu humain ou animal, et
- des particules Ps, à solubilisation rapide dans la salive, lesdites particules Ps étant caractérisées par une masse volumique apparente supérieure ou égale à environ 0,6 g.cm'3 (préférablement supérieure ou égale à 0,6 g.cm'3), avantageusement supérieure ou égale à environ 0,7 g.cm'3 (préférablement supérieure ou égale à 0,7 g.cm'3) et de préférence comprise entre 0,7 et 1,5 g.cm'3 ;
lesdites particules Ps étant présentes dans ladite composition en quantité suffisante pour permettre l’ingestion rapide et la déglutition facilitée desdites particules Pa chez ledit individu humain ou animal.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l’invention, la composition comprend un mélange homogène de particules Pa et Ps.
De préférence, la composition est un mélange homogène de particules solides non agglomérées. Ce mélange homogène de particules solides non agglomérées est adapté pour être conditionné en sachet et/ou en stick, de préférence en sachet et/ou en stick unidose(s). En d’autres termes, l’invention a également pour objet une composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée, comprenant un mélange homogène de particules solides non agglomérées, ledit mélange comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en, les deux différents types de particules suivants :
- des particules Pa, comprenant au moins un ingrédient actif,
- des particules Ps, à solubilisation rapide dans la salive, lesdites particules Ps ayant une masse volumique apparente supérieure ou égale à environ 0,6 g.cm'3 (préférablement supérieure ou égale à 0,6 g.cm'3), avantageusement supérieure ou égale à environ 0,7 g.cm'3 (préférablement supérieure ou égale à 0,7 g.cm'3), et de préférence comprise entre 0,7 et 1,5 g.cm'3.
Avantageusement, les particules Ps comprennent au moins un polyol à faible index glycémique, tel que l’érythritol, de préférence dans un pourcentage massique représentant au moins 50% de la masse totale des particules Ps.
Selon un mode de réalisation préféré, les particules Ps comprennent également au moins un acide organique naturel, ou l’un de ses sels, de préférence un acide organique naturel non acidifiant sur le plan métabolique, tel que l’acide citrique et/ou l’un de ses sels comme le citrate de calcium ou de magnésium.
Avantageusement, le dit au moins un acide organique naturel, ou l’un de ses sels, est présent dans les particules Ps dans un pourcentage massique n’excédant pas 50% de la masse totale des particules Ps.
Selon un mode de réalisation préféré, le rapport en poids acide(s) organique(s) naturel(s) (ou l’un de ses/leur sels) / polyol(s) à faible index glycémique est compris entre 0,01 et 1.
Selon un mode de réalisation préféré, les particules Ps ont une taille moyenne inférieure ou égale à environ 500 pm (préférablement inférieure ou égale à 500 pm); préférablement lesdites particules Ps ont une gamme de taille comprise entre environ 50 pm et environ 500 pm (préférablement entre 50 pm et 500 pm), préférablement entre environ 100 pm et environ 500 pm (préférablement entre 100 pm et 500 pm), avantageusement entre environ 200 pm et environ 400 pm (préférablement entre 200 pm et 400 pm).
Selon un mode de réalisation, les particules Ps sont dépourvues d’agent désintégrant tel qu’une polyvinylpyrrolidone réticulée et/ou une carboxyméthylcellulose réticulée.
Selon un mode de réalisation, la composition selon l’invention est dépourvue d’agent désintégrant tel qu’une polyvinylpyrrolidone réticulée et/ou une carboxyméthylcellulose réticulée.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l’invention, les particules Pa sont des particules à très faible solubilité dans la salive. Dans ce mode de réalisation particulièrement préféré de l’invention, les particules Pa et Ps sont des « particules à solubilisation différentielle dans la salive ».
Selon un mode de réalisation, les particules Pa sont constituées ou revêtues d’une matière hydrophobe afin de :
- les protéger de l’humidité et/ou de limiter leur solubilité dans la salive, et/ou
- moduler la libération d’au moins un ingrédient actif qu’elles renferment (telle que la libération modifiée, a libération facilitée, retardée et/ou ciblée) dans une ou plusieurs parties du tractus digestif.
De manière préférée, les particules Pa ont une taille moyenne inférieure à environ 500 pm (préférablement inférieure à 500 pm) ; de préférence lesdites particules Pa ont une gamme de taille comprise entre environ 50 pm et environ 500 pm (préférablement entre 50 pm et 500 pm), avantageusement entre environ 100 pm et environ 400 pm (préférablement entre 100 pm et 400 pm). En effet, les particules Pa ont une taille suffisamment « petite » pour faciliter la déglutition et éviter au patient/sujet la tentation de croquer les particules mais suffisamment « importante » pour permettre un bon écoulement du produit.
Selon un mode de réalisation préféré, la taille moyenne des particules Ps et la taille moyenne des particules Pa ne diffèrent pas l’une de l’autre de plus de 50%, et de préférence de plus de 25%.
L’invention a également pour objet un médicament à ingestion rapide et déglutition facilitée ou un complément alimentaire à ingestion rapide et déglutition facilitée, à usage humain ou animal, comprenant la composition telle que définie précédemment.
Un autre objet de l’invention concerne un sachet ou stick, de préférence hermétique, comprenant :
- la composition selon l’invention telle que définie précédemment, ou
- le médicament à ingestion rapide et déglutition facilitée ou le complément alimentaire à ingestion rapide et déglutition facilitée tel(s) que défini(s) supra.
L’invention a également pour objet l’utilisation d’une composition telle que définie précédemment pour la préparation d’un médicament à ingestion rapide et déglutition facilitée ou d’un complément alimentaire à ingestion rapide et déglutition facilitée, à usage humain ou animal.
Un autre objet de l’invention concerne les particules Ps telles que définies précédemment.
La Demanderesse a découvert que cette composition permettait l’ingestion rapide et la déglutition facilitée de quantités pondérales significatives de particules Pa, typiquement supérieures à 200 mg, avantageusement supérieures à 500 mg et possiblement jusqu’à plus d’un gramme de particules Pa en seulement quelques secondes et ce sans risque d’absorption buccale pour le patient; une caractéristique de ladite composition est également de se présenter sous un volume réduit. Cette caractéristique est également particulièrement importante car elle permet à tous types de patients - y compris ceux atteints de dysphagie - d’ingérer aisément et rapidement des doses d’un ou de plusieurs ingrédient(s) actif(s) supérieures à 200 mg et 500 mg et pouvant même dépasser un gramme sans risque de modification de la biodisponibilité du ou des ingrédients actifs (conséquence d’une absorption buccale bien connue de l’homme du métier telle qu’évoqué supra). De façon surprenante, la Demanderesse a découvert qu’il n’était pas nécessaire que toutes les particules soient dissoutes dans la cavité buccale pour obtenir de telles propriétés mais seulement une fraction d’entre elles (particules Ps).
La combinaison des particules Pa et Ps, avantageusement sous forme de mélange homogène, permettant d’assurer une ingestion rapide (typiquement en moins de 10 secondes et avantageusement en moins de 5 secondes) et sans effort de déglutition particulier (déglutition facilitée), est également simple à préparer, ce qui représente un atout certain. En effet, ce mélange ne requiert notamment pas d’être préalablement comprimé pour être administré au patient/sujet. Ceci permet, entre autres, de s’affranchir des problèmes de friabilité et de stabilité dans le temps inhérents aux comprimés à délitement buccal de l’art antérieur (cf. supra). Du fait de la masse volumique apparente importante des particules Ps, ce mélange homogène se présente sous un volume minimum ce qui permet au patient d’ingérer aisément des quantités significatives d’ingrédient actif typiquement supérieures à 200 mg très rapidement (à savoir sans qu’il soit nécessaire d’observer un temps de délitement spécifique) et tout en ne requérant pas l’utilisation d’un agent désintégrant (également dénommé « superdésintégrant »), ce qui représente une économie certaine et diminue le risque d’observer une modification de la biodisponibilité due à au phénomène d’absorption per-orale, tel qu’expliqué supra .
Tel qu’indiqué précédemment, la composition selon l’invention se présente sous la forme d’un mélange de particules non agglomérées, lesdites particules n’étant pas agglomérées les unes aux autres (particules « libres » ou « non-cohésives »), par opposition aux formes galéniques comprenant des particules agglomérées entre elles telles que les formes solides comprimées.
Selon un mode de réalisation de l’invention, les particules s’écoulent librement lorsque l’on effectue, par exemple, le test dit « de l’entonnoir » de la Pharmacopée Européenne (cf. Pharmacopée européenne 8.0, «2. Méthodes analytiques», 2.9.16) à partir d’un échantillon de la composition selon l’invention. Dans le contexte de ce test de « l’entonnoir », l’on considère que les particules s’écoulent librement lorsque, en mettant en oeuvre ce test, l’on obtient typiquement l’écoulement de 100 g d’échantillon en moins de 20 secondes, de préférence en moins de 10 secondes.
En outre, lesdites particules possèdent, de manière optimale, des caractéristiques de taille et de masse volumique apparente qui leur confèrent des propriétés d’écoulement adaptées et une faible volatilité de façon à faciliter la fabrication du produit et réduire les risques d’inhalation pour le préparateur/opérateur de fabrication et/ou le patient/sujet. C’est pourquoi, selon un mode de réalisation préféré de l’invention, ladite composition est formée d’une pluralité de particules non agglomérées, adaptée pour être conditionnée en sachet et/ou en stick (de préférence en sachet et/ou en stick unidose(s)).
Avantageusement, les particules Ps et Pa ne nécessitent pas d’être compressées ensemble, même pour former d’autres particules libres, ce qui facilite la préparation de la composition selon l’invention.
Définitions
Composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée. Par «composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée », l’on entend, au sens de la présente invention, une composition solide permettant :
- une ingestion rapide de sorte que le temps de résidence buccal maximal n’excède pas 10 secondes dans la cavité buccale et est avantageusement inférieur à 5 secondes,
- une déglutition facilitée/aisée, ladite déglutition étant facilitée par la solubilisation des particules Ps (cf. définition infra) dans la salive, à l’intérieur de la cavité buccale. En effet, la Demanderesse a découvert, contre toute attente que la solubilisation/dissolution des particules Ps dans la salive résultait en une augmentation rapide du volume salivaire, ayant pour effet de permettre l’ingestion des particules Pa (cf. définition infra), sans effort particulier de déglutition et sans qu’il soit nécessaire que lesdites particules Pa soient dissoutes dans la salive.
Particule. Le terme de « particule » désigne un élément solide, discret, de petite taille et constitué d’une ou plusieurs substances. Dans le contexte de l’invention, cette taille est, de préférence, inférieure à 1 mm et supérieure à 0,05 mm, notamment afin :
i) d’éviter que des particules trop fines puissent être inhalées par le préparateur/l’opérateur de fabrication et/ou le patient/sujet, et ii) de faciliter la préparation du produit en limitant les contaminations aériennes dans les ateliers de fabrication.
Test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive. La solubilité des particules dans la salive est déterminée de la façon suivante : on place 500 mg de particules dans un volume d’eau de 5 mL pendant une durée prédéterminée (par exemple, 10 secondes, 20 secondes ou 30 secondes) sous une agitation faible à 37°C. On recueille les éventuelles particules non dissoutes sur un filtre. Les éventuelles particules non dissoutes sont séchées à l’étuve aux environs de 40°C puis pesées. On détermine ensuite la fraction massique de particules dissoutes en appliquant la formule suivante :
(masse de particules initiale - masse de particules non dissoutes pesée) / masse de particules initiale.
Bien évidemment le pourcentage en masse est obtenu en multipliant la fraction massique par 100.
Particules Ps. Par «particules Ps», l’on entend, au sens de la présente invention, des particules à solubilisation rapide dans la salive caractérisées en ce que, lorsque l’on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » décrit ci-dessus, plus de 50%, préférablement plus de 75%, et avantageusement plus de 90% de la masse des particules initiale est solubilisée/dissoute dans la salive en moins de 30 secondes, de préférence en moins de 20 secondes, avantageusement en moins de 10 secondes, et de manière particulièrement préférée en moins de 5 secondes. Une telle solubilisation/dissolution est généralement appelée solubilisation « quasi-immédiate » ou encore dissolution « quasi-immédiate ».
La Demanderesse a découvert que ces particules Ps, de densité/masse volumique apparente importante, permettaient notamment de faciliter la déglutition des particules Pa (cf. définition infra), sans qu’il soit nécessaire que ces particules Pa soient dissoutes ou désintégrées dans la salive. Ceci est obtenu par un effet - surprenant - de dissolution quasi-immédiate des particules Ps dans le liquide salivaire, induisant notamment une augmentation du volume de celui-ci (autorisant une ingestion rapide des particules Pa sans nécessiter d’effort particulier de déglutition).
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, les susdites particules Ps (également dénommées « à dissolution quasi-immédiate dans la salive» ou encore à « solubilisation quasi-immédiate dans la salive ») sont caractérisées par une masse volumique apparente suffisamment élevée, de façon à réduire très significativement le volume de matière solide à ingérer. Il s’agit là d’une caractéristique particulièrement importante de l’invention car la composition objet de la présente invention est destinée à être introduite directement dans la bouche (de préférence sur la langue) de la personne désirant ingérer l’ingrédient actif, puis ensuite directement déglutie par celle3055800 ci sans nécessiter d’apport d’eau exogène (tel qu’un verre d’eau). Par conséquent, le volume de ladite composition à ingérer devrait avantageusement être le plus faible possible afin de faciliter la déglutition. En effet, si le volume de particules est trop important, il sera malaisé d’introduire la totalité de celui-ci sur la langue du patient/sujet sans risquer de perte de produit ou il y a un risque de provoquer une gêne pour le patient/sujet.
La masse volumique apparente importante des particules Ps permet de réduire très significativement le volume de matière sèche à ingérer. Tel qu’indiqué précédemment, les particules Ps ont une masse volumique apparente importante, à savoir supérieure ou égale à environ 0,6 g.cm'3, avantageusement supérieure ou égale à environ 0,7 g.cm'3, et de préférence comprise entre 0,7 et 1,5 g.cm'3.
Selon un mode de réalisation préféré, ces particules Ps ont une taille moyenne inférieure ou égale à 500 pm (avantageusement inférieure à 500 pm). De préférence, ces particules Ps ont une gamme de taille comprise entre 100 pm et 500 pm, avantageusement entre 200 pm et 400 pm, afin de faciliter la déglutition du produit. Ces particules Ps (de même que les particules Pa au demeurant) ont, de préférence, une taille moyenne supérieure à 50 pm afin d’avoir une coulabilité suffisante pour faciliter la fabrication et l’utilisation de la composition selon l’invention et/ou éviter tout risque d’inhalation par le préparateur de fabrication et/ ou le sujet/patient, par exemple lors de l’ouverture du conditionnement (caractéristique également importante à prendre en compte). Cette coulabilité suffisante est déterminée/évaluée en mettant en oeuvre, par exemple, le test dit « de l’entonnoir » de la Pharmacopée Européenne (cf. Pharmacopée européenne 8.0, «2. Méthodes analytiques», 2.9.16). Comme cela est connu de l’homme du métier, ce test « de l’entonnoir » permet de qualifier une coulabilité comme étant « suffisante », lorsque, en mettant en oeuvre ce test, l’on obtient l’écoulement de 100 g d’échantillon en moins de 20 secondes, de préférence en moins de 10 secondes.
Selon un mode de réalisation, les particules Ps ne contiennent pas d’agent désintégrant comme par exemple une polyvinylpyrrolidone (PVP) réticulée et/ou une carboxyméthylcellulose réticulée. En effet, la composition mise au point par la Demanderesse permet de s’affranchir de l’utilisation de tels agents désintégrants et des inconvénients qui leurs sont associés (cf. supra).
Selon un mode de réalisation de l’invention, les particules Ps peuvent contenir d’autres composés permettant d’améliorer la fabrication ou d’obtenir un goût plus agréable tels que des édulcorants de préférence d’origine naturelle comme les extraits de Stevia rebaudiana ou des arômes adaptés à une utilisation humaine ou vétérinaire, de préférence d’origine naturelle, comme des extraits de plantes (par exemple orange, citron, pamplemousse, fraise, framboise, canneberge, groseille, myrtille, cassis, menthe...) en vue d’améliorer la perception gustative de la composition comprenant ces particules Ps.
Les particules Ps peuvent être préparées par des techniques classiques telles que la granulation, l’extrusion, la cristallisation, la nébulisation, le perlage et peuvent, le cas échéant, être revêtues d’une enveloppe externe.
Taille des particules. Afin de caractériser la taille des particules, on utilise, par exemple, une analyse granulométrique par tamisage qui est une méthode traditionnelle décrite dans la Pharmacopée Européenne utilisant une colonne de tamis de taille décroissante soumise à un système de vibration mécanique permettant aux particules de se distribuer suivant leur taille sur les différents tamis. Après pesée des quantités de particules sur chaque tamis, on peut exprimer les résultats sous forme d’histogramme de taille ou indiquer la proportion de particules supérieure ou inférieure à une taille donnée (maille de tamis). Pour exemple on pourra suivant ce principe, exprimer le pourcentage de particules inférieur à 1000 pm, 710 pm, 500 pm, 355 pm, 250 pm, 180 pm 125 pm, 90 pm pour les progressions arithmétiques décrites dans la Pharmacopée.
Polyol(s) à faible index glycémique. Selon un aspect particulièrement préféré de l’invention, les particules Ps selon l’invention comprennent au moins un (de préférence un) polyol à faible index glycémique, de préférence l’érythritol ((27?,3S)-butane-1,2,3,4tetraol ; No. CAS : 10030-58-7). Par « polyol(s) à faible index glycémique », l’on entend, au sens de la présente invention, un composé qui, une fois ingéré dans l’organisme, n’augmente pas le taux de glucose de plus de 15 dans le plasma sanguin comparativement à une valeur témoin de glucose (fixée par définition à 100). D’autres polyols à faible index glycémique pouvant être utilisés sont par exemple, le mannitol, le lactilol, le sorbitol, l’isomalt ou le xylitol.
De préférence, le polyol à faible index glycémique, tel que l’érythritol, est présent dans les particules Ps dans un pourcentage massique représentant au moins 50% de la masse totale des particules Ps.
De manière particulièrement avantageuse, l’utilisation de particules Ps comprenant au moins un polyol à faible index glycémique permet de conférer à la préparation des propriétés gustatives, comme un goût agréable, ce qui permet la prise orale d’un à plusieurs grammes de produit.
En outre, l’utilisation de particules Ps comprenant au moins un polyol à faible index glycémique - et de préférence l’érythritol - permet également d’obtenir des compositions pouvant convenir à tous types de sujets, en particulier ceux qui doivent surveiller leur index glycémique pour des raisons médicales (sujets diabétiques). Ceci représente un avantage significatif.
Acide organique naturel. De façon particulièrement avantageuse, les particules Ps comprennent, sont essentiellement constituées, ou sont constituées, d’au moins un polyol à faible index glycémique, tel qu’indiqué précédemment, et d’au moins un acide organique naturel, tel que l’acide citrique, ou l’un de ses sels. Par « acide organique naturel », l’on entend, au sens de la présente invention, un acide organique (à base de carbone) naturellement présent dans le règne animal ou végétal et compatible pour une utilisation pharmaceutique ou nutritionnelle.
L’utilisation de cet acide organique au sein des particules Ps selon l’invention s’avère particulièrement avantageux en ce qu’il permet notamment d’obtenir une augmentation du volume salivaire (voire même de potentialiser l’augmentation du volume salivaire induite par la dissolution quasi-immédiate des particules Ps dans la salive), ce qui aide à la déglutition des particules Pa.
Acide organique naturel non acidifiant. Avantageusement, l’acide organique naturel est sélectionné parmi les acides organiques naturels dits « non acidifiants », c’est-àdire un acide qui possède une valeur négative d’après l’indice de PRAL (Potential Rénal Acid Load tel que déterminé par les travaux expérimentaux du Docteur Thomas Remer) : REMER T, MANZ F,[“Potential rénal acid load of foods and its influence on urine pH”, . J Am Diet Assoc. 1995 Jul;95(7):791-7].
Cet indice qui s’exprime en milliéquivalents (mEq) évalue la charge acide (ou alcaline) générée dans l’organisme par un aliment ou un repas. Ceci permet de mieux respecter l’équilibre acido-basique du patient/sujet dont le régime alimentaire moderne tend généralement à provoquer des surcharges acides (valeur positive de l’indice de PRAL). De tels acides sont par exemple choisis dans le groupe constitué par l’acide citrique, et ses sels, tels que le citrate de calcium ou de magnésium.
De préférence l’acide organique naturel, tel que l’acide citrique, ou l’un de ses sels, est présent dans la composition des particules Ps dans une proportion n’excédant pas 50% en masse desdites particules Ps.
Le rapport en poids acide organique naturel (ou l’un de ses sels) / polyol(s) à faible index glycémique est avantageusement compris entre 0,01 et 1.
Tel qu’indiqué précédemment, les particules Ps peuvent être préparées par des techniques classiques telles que la granulation, l’extrusion, la cristallisation, la nébulisation, le perlage et peuvent, le cas échéant, être revêtues d’une enveloppe externe. En particulier, pour préparer des particules Ps comprenant un polyol à faible index glycémique et un acide organique naturel (ou l’un de ses sels), il est possible de procéder à la solubilisation des composés dans un solvant adapté puis d’évaporer les solvants par exemple par une technique de nébulisation et séchage.
Particules Pa. Les particules Pa comprennent l’ingrédient actif et généralement un excipient. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l’invention, les particules Pa sont des particules à très faible solubilité dans la salive (liquide salivaire). En effet, dans la mesure où, contrairement à certaines compositions sous forme de poudres de l’art antérieur (cf. notamment US 2013/0052278, discuté supra), il n’est ni nécessaire, ni souhaitable, que les particules Pa (contenant le ou les ingrédients actifs) soient dissoutes/solubilisées dans la salive. Par « particules à très faible solubilité dans la salive », l’on entend des particules qui, lorsque l’on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini précédemment, sont caractérisées en ce que moins de 10%, avantageusement moins de 5%, de la masse de l’ingrédient ou des ingrédients actif(s) qu’elles renferment est dissoute dans la salive au bout de 10 secondes. Avantageusement, moins de 10%, avantageusement moins de 5%, de la masse de la substance(s) active(s) qu’elles renferment est dissoute dans le liquide salivaire au bout de 30 secondes.
Selon un mode de réalisation préféré, les particules Pa permettent de conférer à l’ingrédient actif ou aux ingrédients actifs qu’elles renferment des propriétés particulières, par exemple :
i) lors de la préparation du produit ou du stockage du produit, telles que des propriétés en matière de protection vis-à-vis de l’humidité, et ii) postérieurement à l’ingestion du produit, telles que des propriétés de libération modifiée (par exemple de libération facilitée, retardée ou ciblée dans une ou différentes parties du tractus digestif). De telles particules sont dénommées « particules Pa fonctionnelles », de sorte qu’un des objets de la présente invention est de permettre l’ingestion rapide et la déglutition facilitée de particules Pa fonctionnelles.
Afin de favoriser l’homogénéité du mélange, la taille moyenne des particules Pa est généralement choisie dans une gamme allant de 50 pm à 500 pm, avantageusement de 100 pm à 400 pm. Selon un mode de réalisation particulier, la gamme choisie est de 150 pm à 300 pm, afin de faciliter la déglutition du produit et avantageusement légèrement inférieure à la taille moyenne des particules Ps afin de limiter les risques d’abrasion lors des opérations de répartition du produit.
Les particules Pa peuvent être préparées par des techniques classiques telles que la granulation, l’extrusion, la cristallisation, la nébulisation, le perlage et peuvent le cas échéant être revêtues d’une enveloppe externe. Cela peut être par exemple a) un composé lipophile de préférence d’origine végétale, tel qu’un acide gras naturel comme l’acide stéarique, l’acide palmitique, l’acide oléique ou l’un de ses esters à base de glycérol, de sorbitol, ou de macrogols ou b) une protéine ou un polymère à usage alimentaire ou pharmaceutique tel que b.1) une protéine ou un polymère naturel ou modifié par exemple à base de cellulose, d’amidon, d’alginate, de xanthane, de carraghénane ou b.2) un polymère de synthèse par exemple dérivé de l’acide acrylique, methacrylique, vinylique, lactique, glycolique, ou d’acides aminés ou obtenus par condensation de l’oxyde d’éthylène, ou de propylène, et/ou de leurs différentes combinaisons.
Rapport entre les particules Pa et Ps. Le rapport entre la quantité de particules Ps et Pa dépend de facteurs comme notamment le volume final de la composition selon l’invention, de la dose d’ingrédient actif à administrer et de la sensation de dissolution que l’on cherche à obtenir. Le rapport entre la masse des particules Pa et celle des particules Ps selon l’invention est généralement inférieur à 4 (par exemple inférieur à 3), de préférence inférieur à 1, préférablement inférieur à 0,75 et avantageusement inférieur à 0,5.
Il est avantageux de choisir des particules Ps et des particules Pa de granulométries voisines voire similaires, afin de faciliter l’homogénéité du mélange de particules Pa et Ps. Ainsi il est par exemple avantageux, au sens de la présente invention, d’utiliser des particules Ps et Pa dont les tailles moyennes ne diffèrent pas de plus de 50% et avantageusement pas plus de 25% l’une de l’autre. En effet, il s’avère particulièrement avantageux que les particules Ps et Pa présentent des tailles relativement voisines afin de s’assurer de l’homogénéité du mélange final.
Homogène. L’adjectif qualificatif « homogène » est utilisé, au sein de la présente demande de brevet, afin de caractériser le mélange de particules selon l’invention en définissant une distribution des particules du mélange suffisamment uniforme. Ainsi, selon un mode de réalisation préféré, le mélange de particules selon l’invention est considéré comme « homogène » lorsque, au sein de différents prélèvements (généralement de 3 à 6 prélèvements) effectués lors de la préparation du produit dans différentes parties du mélangeur dans ledit mélange (par exemple 3 prélèvements d’au moins 1 g chacun dans le mélangeur suivant l’axe vertical [centre haut, centre milieu et centre bas]), l’ingrédient actif se trouve dans des proportions respectant la formule théorique du mélange final avec des écarts (coefficients de variation) tolérés d’un maximum de 10% et avantageusement des écarts tolérés d’un maximum de 5 %. A noter qu’à titre d’exemple, l’ingrédient actif est dosé dans chacun des prélèvements par une technique de chromatographie en phase liquide, bien connue de l’homme du métier.
Ingrédient actif. Par « ingrédient actif », l’on entend, au sens de la présente invention, toute molécule ou tout ensemble de molécules susceptible d'apporter des modifications ou des modulations au fonctionnement d'un système biologique. En fonction de l’utilisation envisagée, cet ingrédient actif peut être :
- un ingrédient actif pharmaceutique (également dénommé « principe actif pharmaceutique » ; adapté pour entrer dans la composition d’un médicament) à savoir qui est destiné à être ingéré par voie orale,
- un ingrédient actif à visée cosmétique (également dénommé « principe actif cosmétique»), à savoir un ingrédient actif non médicamenteux destiné aux soins du corps et à la beauté (par exemple une molécule ou un ensemble de molécules permettant l’amincissement de la silhouette, la prévention ou le ralentissement du vieillissement cutané ou encore l’amélioration de l’aspect de la peau),
- un ingrédient nutritionnel, à savoir au moins un nutriment ou une substance ayant un effet nutritionnel ou physiologique ; cet ingrédient nutritionnel est adapté à la préparation d’un complément alimentaire / d’une composition nutritionnelle, ou encore
- un ingrédient actif vétérinaire.
Masse volumique apparente. Comme cela est bien connu de l’homme du métier, la masse volumique apparente d’une poudre, s’entend de la masse volumique de ladite poudre non soumise à une contrainte de tassement et comprend le volume des particules, le volume inter-particulaire et le volume des pores des particules
Description détaillée
Les exemples présentés ci-après permettent de mieux illustrer la présente invention. Toutefois, ces exemples ne doivent en aucun cas être regardés comme limitant la portée de ladite invention d’une quelconque manière que ce soit.
Exemples
Exemple 1 : préparation d’un kilogramme (1 kg) de complément alimentaire à base de
Zingiber officinale composé d’un mélange homogène de particules Pa et Ps.
On introduit 10% en poids de particules Pa et 90% en poids de particules Ps dans un mélangeur par retournement et on agite durant 15 minutes pour former un mélange homogène de particules de couleur blanc à blanc-crème.
Particules Pa : Les particules Pa sont constituées par un mélange de 40% d’extrait de racine de Zingiber officinale (gingembre) et de 60% de mono stéarate de sorbitol et préparées suivant une technique de perlage (technique de nébulisation suivie d’un refroidissement) bien connue de l’homme du métier et ce afin de limiter leur solubilité dans la cavité buccale. Les particules Pa présentent donc une très faible solubilité dans la salive (à l’intérieur de la cavité buccale) selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra, de manière à ne pas entraîner notamment une sensation trop épicée dans la bouche du patient. L’analyse granulométrique des particules Pa suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d’entre elles ont une taille inférieure à 500 pm et moins de 10% sont inférieures à 125 pm.
Particules Ps : Les particules Ps sont constituées d’un mélange de 99% d’érytritol et d’1% d’acide citrique et obtenues par mélange en solution puis séchage. Les particules présentent une masse volumique apparente comprise entre 0.7 et 0.8 g.cm'3 et une solubilisation rapide dans la salive selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L’analyse granulométrique des particules Ps suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d’entre elles ont une taille inférieure à 710 pm et moins de 10% sont inférieures à 125 pm. L’homogénéité du mélange ainsi formé est appréciée en réalisant 3 prélèvements d’au minimum 1 g dans le mélangeur suivant l’axe vertical (centre haut, centre milieu, centre bas) et en dosant un des ingrédients actifs (gingérol) par une technique classique de chromatographie liquide. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau cidessous et montrent un coefficient de variation inférieur à 5 %.
Prélèvement Dosage (mg)
Haut 188
Milieu 174
Bas 178
Moyenne 180
Ecart Type 7,21
CV 4,01%
Ce coefficient de variation, inférieur à 5%, confirme que le mélange de particules Pa et Ps est homogène, tel qu’indiqué précédemment.
Le mélange ainsi obtenu est particulièrement homogène et dense du fait de la masse volumique apparente importante et/ou de la granulométrie spécifique des particules Ps (comprise entre 0.1 et 1 millimètre). Par ailleurs, la taille moyenne des particules étant supérieure à 50 pm, cela facilite les opérations de préparation en limitant la dissémination particulaire lors des opérations de fabrication de même que le risque d’inhalation du produit par l’utilisateur lors de l’ouverture et la prise du produit.
De plus, ledit mélange possède une coulabilité suffisante (mesurée par le test « de l’entonnoir » de la Pharmacopée Européenne (cf. Pharmacopée européenne 8.0, « 2. Méthodes analytiques», 2.9.16) qui permet un conditionnement et une prise directement dans la bouche de l’utilisateur (prise orale) sans nécessiter d’apport d’eau exogène ou une étape préalable de dilution dans un verre d’eau.
La mélange homogène de particules Pa et Ps s’avère particulièrement stable notamment en raison de son procédé de préparation, lequel permet de préparer séparément les particules Pa, d’un côté, et Ps, de l’autre.
Exemple 2 : préparation d’un kilogramme (1 kg) de complément alimentaire à base de
Vaccinum macrocarpon composé d’un mélange homogène de particules Pa et Ps.
On introduit 40% en poids de particules Pa et 60% en poids de particules Ps dans un mélangeur par retournement et on agite durant 15 minutes pour former un mélange homogène de particules.
Particules Pa : Les particules Pa sont constituées par un mélange de 40% d’extrait de Vaccinum macrocarpon (canneberge) et de 60% de mono stéarate de glycérol et préparées suivant une technique de perlage (technique de nébulisation suivies d’un refroidissement) bien connue de l’homme du métier et ce afin de limiter leur solubilité dans la cavité buccale. Les particules Pa présentent donc une très faible solubilité dans la cavité buccale (dans la salive) selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra, de manière à ne pas entraîner notamment une acidité trop importante dans la bouche du patient. L’analyse granulométrique des particules Pa suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d’entre elles ont une taille inférieure à 500 pm et moins de 10% sont inférieures à 125 pm.
Particules Ps : Les particules Ps sont constituées d’un mélange de 98,5% d’érythritol et de 1,5% d’acide citrique et obtenues par granulation puis séchage. Les particules présentent une masse volumique apparente voisine de 0.8 g.cm'3 et une solubilisation rapide dans la salive selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L’analyse granulométrique des particules Ps suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d’entre elles ont une taille inférieure à 710 pm et moins de 10% sont inférieures à 125 pm.
Exemple 3 : préparation d’un kilogramme (1 kg) de complément alimentaire à base de
Tagetes erecta composé d’un mélange homogène de particules Pa et Ps.
On introduit 20% en poids de particules Pa et 80% en poids de particules Ps dans un mélangeur par retournement et on agite durant 15 minutes pour former un mélange homogène de particules.
Particules Pa : Les particules Pa sont constituées par un mélange de 40% d’extrait de Tagetes erecta (lutéine), de 40% de cellulose microcristalline et de 20% d’hypromellose (hydroxyproyl methylcellulose) et préparées suivant une technique de granulation suivie d’un pelliculage en lit d’air fluidisé bien connue de l’homme du métier et ce afin de d’améliorer leur stabilité. Les particules Pa présentent en outre une faible solubilité dans la cavité buccale (dans la salive) selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra, de manière à ne pas entraîner notamment un goût trop prononcé dans la bouche du patient. L’analyse granulométrique des particules Pa suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d’entre elles ont une taille inférieure à 500 pm et moins de 10% sont inférieures à 125 pm.
Particules Ps : Les particules Ps sont constituées d’un mélange composé de 60% de sorbitol, 20% d’érythritol, 18% de citrate tricalcique et de 2% d’acide citrique et obtenues par granulation et séchage. Les particules présentent une masse volumique apparente voisine de 0.8 g.cm'3 et une solubilisation rapide dans la salive selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L’analyse granulométrique des particules Ps suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d’entre elles ont une taille inférieure à 710 pm et moins de 10% sont inférieures à 125 pm.
Exemple 4 : préparation d’un kilogramme (1 kg) de complément alimentaire à base de
Chlorella et de Carbo vegetalis composé d’un mélange homogène de particules Pa et
Ps.
On introduit 70% en poids d’un mélange de particules Pa et 30% en poids de particules Ps dans un mélangeur par retournement et on agite durant 15 minutes pour former un mélange homogène de particules.
Mélange de Particules Pa : ce mélange est constitué à parts égales de :
- particules Pa1, constituées de 40% de Chlorella et de 60% de mono stéarate de sorbitol, et
- particules Pa2, constituées de 40% de Carbo vegetalis (charbon végétal) et de
60% de mono stéarate de sorbitol ;
- lesdites particules Pa1 et Pa2 étant préparées suivant une technique de perlage (nébulisation suivie de refroidissement) bien connue de l’homme du métier et ce afin de limiter la dissémination dans la cavité buccale des ingrédients actifs. Les particules Pa présentent donc une très faible solubilité dans la cavité buccale (dans la salive) selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra, de manière à ne pas entraîner notamment une dissémination et coloration des muqueuses et de la bouche du patient. L’analyse granulométrique des particules Pa suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d’entre elles ont une taille inférieure à 500 pm et moins de 10% sont inférieures à 125 pm.
Particules Ps : Les particules Ps sont constituées d’un mélange composé de 70% d’érythritol et de 28% de xylitol, et de 2% d’acide citrique et obtenues par mélange en solution puis séchage. Les particules présentent une masse volumique apparente voisine de 0.8 g.cm'3 et une solubilisation rapide dans la salive selon le test « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L’analyse granulométrique des particules Ps suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d’entre elles ont une taille inférieure à 710 pm et moins de 10% sont inférieures à 125 pm.
Exemple 5 : préparation d’un kilogramme (1 kg) de préparation pharmaceutique à base d’Ibuprofène composé d’un mélange homogène de particules Pa et Ps.
On introduit 50% en poids de particules Pa et 50% en poids de particules Ps dans un mélangeur par retournement et on agite durant 15 minutes pour former un mélange homogène de particules.
Particules Pa : Les particules Pa sont constituées par un mélange de 80% d’ibuprofène et de 20% de mono stéarate de sorbitol et préparées suivant une technique d’enrobage à chaud (Hot Melt Coating) bien connue de l’homme du métier et ce afin d’éviter le contact direct de l’ibuprofène avec la muqueuse buccale des patients. Les particules Pa présentent donc une très faible solubilité dans la cavité buccale (dans la salive) selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra, de manière à éviter une irritation locale de même qu’un risque d’absorption à travers la muqueuse buccale. L’analyse granulométrique des particules Pa suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d’entre elles ont une taille inférieure à 500 pm et moins de 10% sont inférieures à 125 pm.
Particules Ps : Les particules Ps sont constituées d’un mélange de 90% d’érythritol, 9% de citrate tricalcique et d’1% d’acide citrique et obtenues par granulation. Les particules présentent une masse volumique apparente voisine de 0.8 g.cm'3 et une solubilisation rapide dans la salive selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L’analyse granulométrique des particules Ps suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d’entre elles ont une taille inférieure à 710 pm et moins de 10% sont inférieures à 125 pm.
Exemple 6 : préparation d’un kilogramme (1 kg) de préparation pharmaceutique à base de 5 ASA (Acide 5 Amino Salicylique) composé d’un mélange homogène de particules
Pa et Ps.
On introduit 70% en poids de particules Pa et 30% en poids de particules Ps dans un mélangeur par retournement et on agite durant 15 minutes pour former un mélange homogène de particules.
Particules Pa : Les particules Pa sont constituées par un mélange de 80% de 5-ASA et de 20% d’un polymère méthacrylique de grade pharmaceutique non soluble en milieu acide et préparées suivant une technique de pelliculage en Lit d’Air Fluidisé (LAF) bien connue de l’homme du métier et ce afin d’éviter le contact direct du 5 ASA avec la muqueuse buccale des patients. Les particules Pa présentent donc une très faible solubilité dans la cavité buccale (dans la salive) selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra, et permettent une libération de la substance active (5ASA) de façon progressive dans le tube digestif (colon) afin d’obtenir une efficacité optimale. L’analyse granulométrique des particules Pa suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d’entre elles ont une taille inférieure à 500 pm et moins de 10% sont inférieures à 125 pm.
Particules Ps : Les particules Ps sont constituées d’un mélange de 90% d’érythritol, 9% de citrate tricalcique et d’1% d’acide citrique et obtenues par granulation. Les particules présentent une masse volumique apparente voisine de 0.8 g.cm'3 et une solubilisation rapide dans la salive selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L’analyse granulométrique des particules Ps suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d’entre elles ont une taille inférieure à 710 pm et moins de 10% sont inférieures à 125 pm.
La composition selon l’invention permet d’obtenir une forme galénique ou un conditionnement sous forme d’un mélange de particules sous forme de sachet ou de stick. L’invention porte donc également sur une dose d’ingrédient actif sous forme du mélange décrit ci-dessus, de préférence ensaché de manière hermétique dans un contenant oblong ou rectangulaire dont une partie peut être aisément déchirée. De telles présentations sont également un objet de l’invention.
Avantageusement, la masse totale de la composition selon l’invention que l’on peut utiliser pour administrer une dose d’ingrédient(s) actif(s) à un être humain peut aller de 0,1 mg à 10 g, avantageusement de 0,5 g à 5 g, et de préférence de 1 g à 3 g.
L’invention porte également sur l’utilisation de particules Ps telles que décrites cidessus pour la fabrication d’une composition sous forme de mélange de particules, en particulier celle décrite dans la présente demande.
L’invention porte également sur l’utilisation de particules Pa telles que décrites cidessus pour la fabrication d’une composition sous forme de mélange de particules, en particulier celle décrite dans la présente demande.
L’invention porte également sur une méthode d’administration d’une dose d’ingrédient(s) actif(s) à un individu ou un animal par ingestion d’un mélange de particules tel que décrit dans la présente demande. En particulier, cette méthode comprend le dépôt du mélange de particules solides directement sur la langue. Avantageusement aucune ingestion de liquide additionnel/exogène (par exemple sous la forme d’un verre d’eau) n’est requise.
L’invention porte également sur un procédé de fabrication du mélange décrit ci-dessus. Ce procédé comprend une étape de mélange des particules Pa et Ps pour obtenir un mélange homogène de particules solides non agglomérées. Selon un aspect préféré, la fabrication des particules Ps et Pa est effectuée antérieurement à l’étape de mélangeage.

Claims (18)

  1. Revendications
    1. Composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée, administrable à un individu humain ou animal, ladite composition étant sous forme de particules solides non agglomérées, ladite composition comprenant les deux différents types de particules suivants :
    - des particules Pa, comprenant au moins un ingrédient actif, en quantité suffisante pour administrer la dose d’ingrédient actif souhaitée audit individu humain ou animal, et
    - des particules Ps, à solubilisation rapide dans la salive, lesdites particules Ps étant caractérisées par une masse volumique apparente supérieure ou égale à environ 0,6 g.cm'3, avantageusement supérieure ou égale à environ 0,7 g.cm'3, et de préférence comprise entre 0,7 et 1,5 g.cm'3 ;
    lesdites particules Ps étant présentes dans ladite composition en quantité suffisante pour permettre l’ingestion rapide et la déglutition facilitée desdites particules Pa chez ledit individu humain ou animal.
  2. 2. Composition selon la revendication précédente, comprenant un mélange homogène de particules Pa et Ps.
  3. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, ladite composition étant un mélange homogène de particules solides non agglomérées, adapté pour être conditionné en sachet et/ou en stick, de préférence en sachet et/ou en stick unidose(s).
  4. 4. Composition selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle les particules Ps comprennent au moins un polyol à faible index glycémique, tel que l’érythritol, de préférence dans un pourcentage massique représentant au moins 50% de la masse totale des particules Ps.
  5. 5. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle les particules Ps comprennent également au moins un acide organique naturel, ou l’un de ses sels, de préférence un acide organique naturel non acidifiant sur le plan métabolique, tel que l’acide citrique et/ou l’un de ses sels comme le citrate de calcium ou de magnésium.
  6. 6. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle ledit au moins un acide organique naturel, ou l’un de ses sels, est présent dans les particules Ps dans un pourcentage massique n’excédant pas 50% de la masse totale des particules Ps.
  7. 7. Composition selon la revendication 5 ou 6, dans laquelle le rapport en poids acide(s) organique(s) naturel(s) (ou l’un de ses/leurs sels) / polyol(s) à faible index glycémique est compris entre 0,01 et 1.
  8. 8. Composition selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle les particules Ps ont une taille moyenne inférieure ou égale à environ 500 pm ; préférablement lesdites particules Ps ont une gamme de taille comprise entre environ 50 pm et environ 500 pm, préférablement entre environ 100 pm et environ 500 pm, avantageusement entre environ 200 pm et environ 400 pm.
  9. 9. Composition selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle les particules Ps sont dépourvues d’agent désintégrant tel qu’une polyvinylpyrrolidone réticulée et/ou une carboxyméthylcellulose réticulée.
  10. 10. Composition selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle les particules Pa sont des particules à très faible solubilité dans la salive.
  11. 11. Composition selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle les particules Pa sont constituées ou revêtues d’une matière hydrophobe afin de :
    - les protéger de l’humidité et/ou de limiter leur solubilité dans la salive, et/ou
    - moduler la libération d’au moins un ingrédient actif qu’elles renferment dans une ou plusieurs parties du tractus digestif.
  12. 12. Composition selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle les particules Pa ont une taille moyenne inférieure à environ 500 pm; de préférence lesdites particules Pa ont une gamme de taille comprise entre environ 50 pm et environ 500 pm, avantageusement entre environ 100 pm et environ 400 pm.
  13. 13. Composition selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle la taille moyenne des particules Ps et la taille moyenne des particules Pa ne diffèrent pas l’une de l’autre de plus de 50%, et de préférence de plus de 25%.
  14. 14. Composition selon l’une des revendications précédentes, ladite composition étant dépourvue d’agent désintégrant tel qu’une polyvinylpyrrolidone réticulée et/ou une carboxyméthylcellulose réticulée.
  15. 15. Médicament à ingestion rapide et déglutition facilitée ou complément alimentaire à ingestion rapide et déglutition facilitée, à usage humain ou animal, comprenant la composition selon l’une des revendications précédentes.
  16. 16. Sachet ou stick, de préférence hermétique, comprenant :
    5 - la composition selon l’une des revendications 1 à 14, ou
    - le médicament à ingestion rapide et déglutition facilitée ou le complément alimentaire à ingestion rapide et déglutition facilitée selon la revendication 15.
  17. 17. Utilisation d’une composition selon l’une des revendications 1 à 14 pour la préparation d’un médicament à ingestion rapide et déglutition facilitée ou d’un
    10 complément alimentaire à ingestion rapide et déglutition facilitée, à usage humain ou animal.
  18. 18. Particules Ps telles que définies dans l’une des revendications 1 à 9.
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