CA2697893A1

CA2697893A1 - Composition solide, orodispersible et/ou dispersible, sans excipient a effet notoire et son procede de preparation

Info

Publication number: CA2697893A1
Application number: CA2697893A
Authority: CA
Inventors: Jerome Besse; Laurence Besse; Julien Pournin
Original assignee: Individual
Current assignee: Galenix Innovations Sas
Priority date: 2007-08-31
Filing date: 2008-08-29
Publication date: 2009-03-05
Also published as: US20110250272A1; FR2920311A1; WO2009027521A1; AU2008292085A2; EP2185137A1; US20090110725A1; FR2920311B1; AU2008292085A1

Abstract

La présente invention concerne une composition solide, orodispersible et/ou dispersible comprenant (a) de 0,1 à 59 % en poids d'au moins une substance active de granulométrie n'excédant pas 50 µm; (b) de 40 à 99 % en poids d'au moins un agent diluant, sans effet notoire, non-soluble dans l'eau; (c) de 0,1 à 15 % en poids d'au moins un agent désintégrant; et (d) de 0,05 à % en poids d'au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 µm, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition. La présente invention concerne également l'utilisation de ladite composition en tant que médicament, que complément alimentaire ou en cosmétique et un procédé de préparation d'un composé orodispersible et/ou dispersible mettant en oeuvre ladite composition.

Description

COMPOSITION SOLIDE, ORODISPERSIBLE ET/OU DISPERSIBLE, SANS EXCIPIENT A EFFET NOTOIRE ET SON PROCEDE DE
PREPARATION
DESCRIPTION
DOMAINE TECHNIQUE

La présente invention se rapporte au domaine des compositions pharmaceutiques, cosmétiques, parapharmaceutiques, neutraceutiques, alimentaires et agroalimentaires, ainsi qu'à leurs procédés de préparation.

Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition solide, sans excipient à effet notoire, se délitant dans la cavité
buccale ou sous la langue en moins de 20s, ou se dispersant dans l'eau sans agitation préalable en moins de 3 min, obtenue selon un mode de préparation simple n'altérant pas les propriétés physico-chimiques et pharmacocinétiques de la (ou des) substance(s) active(s) présente(s) dans la composition. Le (ou les) substance(s) active(s) présente(s) dans la composition peut(vent) être de nature hydrophile, hydrophobe ou amphiphile, leur distribution granulométrique moyenne n'excède pas avantageusement 50 pm. La composition exempte d'excipient à effet notoire, objet de la présente invention ne nécessite aucun enrobage ou pelliculage pour masquer le mauvais goût ou l'amertume de certaines substances actives.

2 Le mode de préparation simple garantit la faisabilité industrielle d'une composition homogène, stable et non friable.

ÉTAT DE LA TECHNIQUE ANTÉRIEURE

Pour un meilleur confort du patient et une meilleure observance, diverses compositions à
libération immédiate se délitant dans la cavité buccale ont été mises sur le marché.

Ainsi, il existe des préparations sous forme de lyophilisat oral. Ces formes présentent l'avantage de se déliter rapidement en dépit de la mauvaise solubilité de la substance active mais le procédé de fabrication d'une telle forme nécessitant une étape de lyophilisation est complexe et coûteux.
Les compositions obtenues sont, en général, friables et nécessitent un conditionnement protecteur d'humidité
pour garantir leur intégrité. Par ailleurs, une fois désagrégés, les grains dispersés dans la cavité buccale confèrent une sensation granuleuse et farineuse particulièrement inconfortable Pour éviter l'étape de lyophilisation, il a été proposé de réaliser des comprimés orodispersibles.
Les nombreuses technologies brevetées (OraSolv, DuraSolv, Flash Dose, WowTab, FlashTab, OraQuick...) et procédés de fabrication autour de cette forme galénique sont nombreux, ils tentent de résoudre 3 problèmes principaux .

- l'obtention d'un temps de désagrégation du comprimé dans la cavité buccale, sans apport d'eau, inférieur à 3 min comme recommandé dans les différentes

3 pharmacopées en vigueur. A ce problème, s'ajoute le fait que, d'un individu à l'autre, la quantité de salive présente dans la cavité buccale est variable ;

- l'obtention de comprimés avec des caractéristiques de dureté et de friabilité acceptables permettant de conserver de bonnes propriétés de délitement ;

- le masquage d'amertume ou de mauvais goût de nombreux principes actifs.

Pour résoudre le problème de désagrégation, plusieurs techniques sont décrites dans l'art antérieur, telles que l'usage d'excipients solubles, d'agents superdésintégrants ou bien de couples effervescents.

La demande internationale WO 00/27357 décrit un comprimé multiparticulaire orodispersible capable de se déliter en moins de 40 secondes, à base de polyol.

La demande de brevet US n 2003147947 décrit une composition à base de granule de lactose et d'amidon co-séché, (StarLacTM) La technologie OraSolv de Cima Labs réalise un comprimé se désintégrant rapidement dans la cavité buccale en utilisant une faible effervescence.

Pour résoudre les problèmes de friabilité, la demande internationale WO 2004/043440 utilise un polysaccharide produit à partir d'une levure qu'est le pullulan et les comprimés, dont la friabilité est inférieure à 1%, sont obtenus par un procédé soit de lyophilisation soit de fusion-moulage.

4 Pour augmenter la dureté des comprimés orodispersibles, le brevet US 6,024,981 utilise un diluant non adapté à la compression directe, les comprimés orodispersibles ainsi obtenus ayant une dureté comprise entre 15 et 50 N.

La demande de brevet EP 1156786 enseigne des comprimés faiblement friables grâce à l'utilisation d'un agent lubrifiant en surface des comprimés.

Pour le masquage de goût, la technologie FlashTab décrite par Ethypharm dans la demande de brevet EP 1441704 concerne des comprimés orodispersibles à base de microcristaux ou microgranules de principe actif enrobés.

L'inconvénient majeur de ces compositions est la présence d'excipients à effet notoire qui, par conséquent, entraînent des risques d'intolérance chez certaines catégories de patients. De même, ces différentes technologies brevetées nécessitent des conditions de fabrication et de stockage des produits à

atmosphère contrôlée compte tenu du caractère fortement hygroscopique des poudres générées par ces procédés et compositions.

Pour résoudre cet inconvénient, la demande internationale WO 2005/034921 enseigne une composition orodispersible à base d'agent neurologique peu soluble ou insoluble utilisant, de préférence, en tant que diluant des sucres mais pouvant éventuellement comprendre comme agent diluant de la cellulose microcristalline ou du dextrate, excipients sans effet notoire. Cependant, pour garantir la stabilité de la composition un agent stabilisant est nécessaire. Par ailleurs, le mode préféré de réalisation intègre une étape de granulation humide.

La demande internationale WO 2004/091585, décrit une composition à désagrégation orale à base de

5 cellulose microcristalline silicifiée telle que du Prosolv . Ce type de cellulose microcristalline garantit la stabilité de la composition mais est particulièrement coûteux. De plus, la cellulose microcristalline silicifiée ne peut être utilisée avec toutes les substances actives pour cause d'incompatibilité.

Il existe un besoin, dans l'état de la technique, de mettre au point une composition orodispersible et un procédé de préparation simple de cette dernière ne présentant pas les inconvénients techniques connus pour les compositions orodispersibles de l'art antérieur.

EXPOSÉ DE L'INVENTION

Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre au point une composition solide orodispersible sans excipient à effet notoire et non hygroscopique et son procédé de préparation, tous deux permettant de répondre aux inconvénients techniques cités ci-dessus.

De plus, la composition solide, orodispersible objet de la présente invention est remarquable de par le fait qu'elle s'applique à
différents domaines techniques. En effet, cette composition peut être une composition pharmaceutique,

6 cosmétique, parapharmaceutique, neutraceutique, alimentaire ou agroalimentaire.

La composition solide objet de la présente invention est également remarquable de par le fait qu'elle présente les caractéristiques idoines non seulement pour une composition orodispersible mais également pour une composition dispersible. La composition objet de la présente invention constitue donc une composition orodispersible et/ou dispersible.

La composition solide, orodispersible et/ou dispersible objet de la présente invention se présente sous la forme d'un comprimé non enrobé, se délitant rapidement dans la cavité buccale ou sous la langue, ou se désagrègeant rapidement dans un verre d'eau sans altération des propriétés pharmacocinétiques de la (ou des) substance(s) active(s) présente(s) dans la composition, ledit comprimé étant obtenu selon un mode de préparation simple. La (ou les) substance(s) active(s) présente(s) dans la composition peut(vent) être de nature hydrophile, hydrophobe ou amphiphile, leur granulométrie moyenne n'excèdant pas, de façon avantageuse, 50 pm. Avantageusement, la (ou les) substance(s) active(s) se trouve(nt) sous une forme micronisée. Ainsi, toute substance active présente dans la composition selon l'invention peut avoir été soumise à un procédé de micronisation au préalable, aucune autre étape de traitement préalable tel qu'un dépôt sur support inerte ou une granulation n'ayant été utilisée.

Ainsi, la (ou les) substance(s) active(s) présente(s)

7 dans la composition ne se présente(nt) pas sous forme multiparticulaire.

Les caractéristiques de la composition solide, orodispersible et/ou dispersible selon l'invention ont été atteintes grâce à la mise au point d'une combinaison particulière d'une (ou de) substance(s) active(s) avec des excipients présentant des caractéristiques particulières et l'utilisation d'un procédé de fabrication comprenant des étapes de dilutions successives puis une étape de compression directe.

La composition objet de la présente invention est exempte d'excipient à effet notoire et peu coûteuse. Les particules de substance(s) active(s) ne nécessitent ni enrobage, ni pelliculage pour masquer leurs saveurs désagréables. La composition objet de la présente invention ne comprend avantageusement pas d'agent stabilisant.

Le procédé de préparation simple, objet de la présente invention, garantit la faisabilité
industrielle d'une composition homogène, stable et non friable grâce à un procédé comprenant plusieurs étapes de dilution, puis une étape de compression directe.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par composition homogène , toute composition qui satisfait à l'essai d'uniformité de teneur des préparations unidoses tel que décrit dans la Pharmacopée Européenne en vigueur, à savoir une teneur individuelle de chaque unité comprise entre 85 et 115%
de la teneur moyenne.

8 Dans le cadre de la présente invention, on entend par une composition stable toute composition conservant ces caractéristiques initiales après avoir été soumise à une étude de stabilité aux normes ICH.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par composition non friable toute composition qui satisfait au test de friabilité décrit dans la Pharmacopée Européenne en vigueur, à savoir une perte de masse maximale de 1%.

La présente invention concerne, plus particulièrement, une composition solide, orodispersible et/ou dispersible, sans excipient à
effet notoire, comprenant :

a) de 0,1 à 59 % en poids d'au moins une substance active de granulométrie n'excédant pas 50 pm ;

b) de 40 à 99 % en poids d'au moins un agent diluant, sans effet notoire, non-soluble dans l'eau ;

c) de 0,1 à 15 % en poids d'au moins un agent désintégrant ; et d) de 0,05 à 10 % en poids d'au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 pm, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par composition orodispersible , un comprimé
non enrobé, destiné à être placé dans la bouche ou sous la langue où il se disperse rapidement avant d'être

9 avalé (Pharmacopée Européenne 5.8). Un comprimé
orodispersible se désintègre ou se désagrège, dans l'eau, à 37 C, en moins de 3 minutes. Mieux encore, grâce à l'invention, il se désagrège en moins de 2 minutes, notamment en moins de 1 minute, en particulier, en moins de 30 secondes et, plus particulièrement, en moins de 20 secondes.

Dans le cadre de la présente invention, on entend pas composition dispersible , un comprimé non enrobé destiné à être dispersé dans de l'eau avant administration pour former une dispersion homogène (Pharmacopée Européenne 5.8). Un comprimé dispersible se désagrége dans l'eau à 15-25 C en moins de 3 min, sans agitation préalable. Mieux encore, grâce à

l'invention, il se désagrège en moins de 2 minutes, notamment en moins de 1 minute, en particulier, en moins de 30 secondes et, plus particulièrement, en moins de 20 secondes. La dispersion homogène obtenue doit pouvoir traverser un tamis d'une ouverture de maille nominale de 710 pm.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par sans excipient à effet notoire toute composition ne nécessitant aucune précaution d'emploi pour certaines catégories particulières de patients.

Seront notamment exclus de la composition selon l'invention, les polyols tels que le mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, sirop de maltitol, l'isomalt, l'aspartam etc.... et tout autre excipient cité dans la liste des excipients à effet notoire et susceptibles d'engendrer des intolérances. Ainsi, sont également exclus de la composition selon l'invention l'acide borique et ses sels à une dose supérieure à
3 mg/ kg/ jour ; l'amidon de blé ; le bronopol à une dose supérieure à 0,05 % (pourcentage en poids exprimé
par rapport au poids total de la composition) ; le 5 chlorure de benzalkonium ; les composés organomercuriels ; l'éthanol à une dose supérieure à
0,05 g/ jour ; le formaldéhyde à une dose supérieure à
0,05 % (pourcentage en poids exprimé par rapport au poids total de la composition) ; le fructose ; le

10 galactose ; le glucose ; le glycérol à une dose supérieure à 1 g/ prise ou supérieure à 3 g/24 heures ;
l'huile d'arachide ; l'huile de ricin et ses dérivés ;
l'huile de soja et ses dérivés ; l'huile de sésame ; le lactose ; la paraformaldéhyde à une dose supérieure à

0,5 % (pourcentage en poids exprimé par rapport au poids total de la composition) ; le polyéthylèneglycol à une dose supérieure à 2 g/ prise ou supérieure à
6 g/ jour ; la phénylalanine ; le potassium ; le saccharose ; le sodium à une dose supérieure à

200 mg/jour pour les compositions destinées aux adultes ; le sucre inverti ; les sulfites et métabisulfites ; la tartrazine et les colorants azoïques.

Toute valeur chiffrée X fournie dans le cadre de la présente invention s'entend, compte-tenu des erreurs expérimentales, comme X Y avec Y compris entre X/100 et X/10.

La composition solide orodispersible et/ou dispersible, objet de la présente invention comprend au moins une substance active. Dans une variante de

11 l'invention, ladite composition comprend un mélange de deux, de trois, de quatre ou plus substances actives différentes.

La ou les substance ( s) active ( s) comprise(s) dans la composition selon l'invention peut(vent) être tout principe actif ayant une activité
dans les domaines pharmaceutique, parapharmaceutique, cosmétique, neutraceutique, des compléments alimentaires ou agroalimentaires. Ces substances actives peuvent être hydrophiles, lipophiles ou amphiphiles. Avantageusement, leur distribution granulométrique moyenne n'excède pas 50 pm, en particulier 30 pm, et, tout particulièrement, 20 pm.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par granulométrie d'une poudre selon l'invention, la taille moyenne des particules qui la constituent. La taille moyenne des particules peut être mesurée par toute technique conventionnelle connue en soi. Notamment, l'homme du métier peut avoir recours à

une mesure de la granulométrie par voie laser du type Beckman Coulter ou Malvern .

La ou les substance ( s) active ( s) susceptible(s) d'être mise en ceuvre dans la composition selon l'invention peut(vent) être sélectionnée(s) parmi les principes actifs classiquement utilisés en pharmacothérapie et notamment dans les familles pharmacothérapeutiques suivantes : allergologie, anesthésie/ réanimation, cancérologie et hématologie, cardiologie et angiologie, contraception et interruption de grossesse, dermatologie, endocrinologie, gastro-entéro-hépathologie, gynécologie

12 et obstétrique, immunologie et médicaments de la transplantation, infectiologie et parasitologie, métabolisme, diabète et nutrition, neurologie/ psychiatrie, ophtalmologie, oto-rhino-laryngologie, pneumologie, rhumatologie, stomatologie, toxicologie, urologie/ néphrologie, ainsi que parmi les antalgiques/ anti-pyrétiques et antispasmodiques, anti-inflammatoires, les produits de diagnostic, les hémostatiques et les produits de traitement du sang et dérivés.

Notamment, la ou les substance(s) active(s) peut (vent) être sélectionnée (s) dans le groupe constitué par les principes actifs utiles ou utilisés dans le traitement, la prévention et/ou la prophylaxie d'une pathologie ou d'un trouble affectant le système nerveux central, d'une pathologie ou d'un trouble gastrique ou d'une pathologie ou d'un trouble à
caractère inflammatoire et tout autre groupe de principe actif nécessitant un traitement ambulatoire.

Avantageusement, la ou les substance(s) active(s) peut(vent) être sélectionnée(s) dans le groupe constitué par les anti-inflammatoires et notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les anti-épileptiques, les antiparkinsoniens, les antimyasthéniques, les antispastiques, les antimigraineux, les antiépileptiques, les neuroleptiques, les antidépresseurs, les psychotropes, les anticholinestérasiques, les antagonistes des récepteurs NMDA, les antiacides, les antisécrétoires gastriques, les antagonistes de la dopamine, les antispasmodiques, les antimigraineux, les

13 cholérétiques, les hépatotropes, les laxatifs, les dérivés de la vitamine A, les antiviraux, les anticancéreux, les antalgiques, les antiulcériques, les antipsoriasiques, les antibiotiques, les inhibiteurs des cyclooxygénases (inhibiteurs COX), les hormones sexuelles (par exemple, les anti strogènes, les cestrogènes, les progestatifs, les androgènes et les antiandrogènes.

A titre d'exemples et de façon non-exhaustive, la ou les substance(s) active(s) peut(vent) être sélectionnée(s) dans le groupe constitué par l'acétazolamide, le dipropionate d'alclométasone, l'acyclovir, l'adapalène, l'agoniste (3-3 adrénergique, l'alclométhasone dipropionate, l'alosetron, l'alprostadil, l'alprozolam, la benzodiazepine alprozolam, l'amcinonide, l'améléine, l'acide 5-aminolévulinique, l'amoxicilline, l'androstanolone, la A-4-androstènedione, l'aripipazole, le bamethan sulfate + escine, la valérate de bétaméthasone, le dipropionate de bétaméthasone, le bufexamac, la buprenorphine, la buspirone, la caféine, le monohydrate de calcipotriol, la capravirine, la caspofongine acétate, le céfaclor, le bromure de cétrimonium, la cilomilast, le propionate de clobétasol, le clonazepan, la clonidine, la cloxacilline, la coenzyme Q10, le crilanomère, la cyclosporine, l'acétate de cyprotérone, la darifenacine, le désogestrel, le 3-kéto-désogestrel, la désonide, la dexmedetomidine, le dexpanthénol, le diazepan, le diclofénac, le diflucortonole, le difluprednate, le chlorhydrate de diphénydramine, le donépézil, l'eletriptan, le nitrate d'econazole,

14 l'eptazocine, l'estradiol et ses dérivés (l'hexahydrobenzoate d'estradiol, l'undécylate d'estradiol, le valérate d'estradiol, l'éthinyl estradiol), l'érythromicine, l'esomeprazole, l'etoricoxib, l'ezetimide, le fenoprofen, le fentanyl, le flubiprofen, le pivalate de flumétasone, l'acétonide de fluocinolone, la fluocinodine, le fluocortolone, l'hexanoate de fluocortolone, le pivalate de fluocortolone, l'hormone de croissance, l'hydrocortisone, l'acétate d'hydrocortisone, l'ibacitabine, l'ibuprofène, l'imiquimod, l'indométacine, l'insuline, l'interféron a, le dinitrate d'isosorbide, l'isotrétinoïne, le kétoconazole, le kétoprofène, le kétorolac, la kétotifen, le lansoprazole, le lévonorgestrel en association avec l'éthinylestradiol ou avec l'estradiol, la lidocaïne, le lorazepan, la mécamylamine, le médindolol, le melagatran, la mémentine, la méthylphénidate, la métronidazole, la miconazole, le nitrate de miconazole, le minoxidil, la mitiglinide, la molsidomine, la naloxone, le naproxène, le nébivolol, le nestorone, la nicotine, la nicotine S(-), le niflumide acide, la nitroglycérine, l'acétate de norethistérone, l'énanthate de norethistérone, le 7a-méthyl-19-nortestérone, l'omapatrilat, l'oméprazole, l'orzel, l'oxybutinine, le parecoxib, la penciclovir, le pergolide, le peroxyde de benzoyle, le phlorglucinol, la physostigmine, la piroxam, le piroxicam, la pitavastatine, la povidone iodée, la prazosin, la prednisolone, la progestérone, la promestriène, les prostaglandines, la pyrazonibutasone, le raloxifène, la rispéridone, la rosuvastatine, la rotigotine, la roxithromycine, le salbutamol, la scopolamine, la sélégiline, la substance P antagoniste, la sulfacétalmide, le tazarotène, le tegaserod, la 5 testostérone, la dihydrotestostérone, la cyclohexylméthylcarbonate de testotérone, le propionate de testostérone, la thiatolsérine, le thinylestradiol +
norelgestromin, le triamsinolone, la trinitrine, les triptans tels que le frovatriptan, le naratriptan, le 10 zolmitriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, l'élétriptan et l'almotriptan, le trétinoïne et l'isotrétinoïne, le triclocarban, la trimethadione, le tulobutérol, le valacyclovir, la valdecoxib, l'acide valproïque, le monophosphate de vidarabine, le viozan,

15 la voriconazole, les sels et mélanges de ceux-ci.

La ou les substance(s) active(s) mise(s) en ceuvre dans le cadre de la présente invention peut(vent) être également choisie(s) parmi les actifs classiquement utilisés en cosmétique, parapharmacie et pour les compléments alimentaires. Les teneurs en ces actifs sont ceux classiquement utilisés dans les domaines considérés.

Parmi les actifs cosmétiques et parapharmaceutiques, on peut citer les émollients, les humidifiants, les pigments et les colorants, les agents antirides (comme le rétinol), les agents antifongiques, les agents anti-acné, les assouplissants, les parfums, les vitamines et leurs mélanges.

Parmi les actifs pour compléments alimentaires, on peut citer les vitamines telles que

16 les vitamines A, B, E, C, B1, B2, B3, B6, B9, B12, B8H, B5, ... ; les minéraux tels qur calcium, phosphore, fer, magnésium, zinc, iode, ... ; les caroténoïdes tels que l'alpha-carotène, béta-carotène, gamma cartène, lutéine, zéaxanthine, cryptoxanthine, lycopène, ... ; les phyto-cestrogènes tels que les isoflavones (par exemple, génistéine, diadzéine, biochanine A, formononétine) ;
les lignanes (par exemple, entérolactone, entérodiol) ;
les coumestanes (par exemple, coumestrol) ; les extraits végétaux et notamment les extraits de fenouil, de bruyère, de cassis, de pépins de raisin, de fucus, de ginseng, de café vert, de gingembre, la pectine de pomme,... ; les huiles telles que l'huile d'onagre, de germe de blé, de bourrache, de pépins de courge ... ; les argiles telles que diosmestite, montmorillonites ...
les ferments, les levures et leurs mélanges.

Dans le cadre de la présente invention, il est clair qu'un mélange de substances actives couvrent aussi bien un mélange de substances actives d'un même groupe (i.e. actifs pharmaceutiques, actifs cosmétiques, actifs pour compléments alimentaires) qu'un mélange de substances actives prises dans au moins deux des groupes cités ci-dessus.

La ou les substance(s) active(s) mise(s) en ceuvre dans la composition selon l'invention peut(vent) être d'origine naturelle, chimique, synthétique ou biologique. En effet, la ou les substance(s) active(s) mise(s) en ceuvre dans la composition selon l'invention peut(vent) être obtenue(s) par des procédés de synthèse chimique ou de génie génétique bien connus de l'homme du métier. La ou les substance(s) active(s) mise(s) en

17 ceuvre dans la composition selon l'invention peut(vent) être utilisée(s) en l'état après récupération du milieu dans lequel elle(s) se trouve(nt) à l'état naturel ou non, via notamment une extraction. La ou les substance (s) active(s) mise(s) en ceuvre dans la composition selon l'invention peut(vent) aussi être utilisée(s) après une transformation préalable telle qu'une purification, une dilution, une filtration une concentration, un séchage, une lyophilisation ou un procédé tel que décrit dans la demande de brevet FR 03 02802.

L'homme du métier saura en fonction de la substance active (ou du mélange de substances actives) mise(s) en ceuvre quelle quantité de substance(s) active(s) utilisée(s) et ce en fonction de l'utilisation finale de la composition selon l'invention. Ainsi, la quantité de substance(s) active(s) est comprise dans la composition selon l'invention entre 0,1 et 60 % en poids, entre 0,1 et 59%, notamment entre 0,5 et 30 % en poids, en particulier entre 0,75 et 10 % en poids et, plus particulièrement, entre 1 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.

Un agent diluant sans effet notoire est utilisé pour compléter la composition pharmaceutique solide, orodispersible et/ou dispersible, objet de la présente invention jusqu'à obtention d'un volume total prédéterminé contenant la quantité choisie de substance (s) active (s) .

18 L'agent diluant sans effet notoire dans la composition selon l'invention possède des propriétés liantes suffisantes dispensant de l'usage d'agent liant tel que la povidone, les dérivés d'amidon, le polyvinyle alcool ou tout autre agent liant connu par l'homme du métier. Ainsi, de façon avantageuse, la composition solide, orodispersible et/ou dispersible selon l'invention ne comprend pas d'agent liant.

L'agent diluant sans effet notoire mis en ceuvre dans le cadre de la présente invention présente de bonnes propriétés d'écoulement et de tassement. A
titre d'exemple, cet agent diluant présente un écoulement inférieur à 10 s et un volume apparent inférieur à 20 ml.

L'agent diluant sans effet notoire mis en ceuvre dans le cadre de la présente invention représente de 40 à 99 % en poids, notamment de 50 à 95 % en poids et, en particulier, de 60 à 90 % en poids par rapport au poids total de la composition selon l'invention.

L'agent diluant sans effet notoire mis en ceuvre dans le cadre de la présente invention est un agent diluant, sans effet notoire, non-soluble dans l'eau, choisi parmi la poudre de cellulose, la cellulose microcristalline non silicifiée, la cellulose microcristalline à faible teneur en eau (i.e. cellulose microcristalline présentant une quantité en eau inférieure à 1,5 % en poids par rapport au poids total de la cellulose microcristalline), l'acétate de cellulose, le phosphate de calcium di ou tribasique, le sulfate de calcium, les dextrates, les dextrines, les huiles végétales hydrogénées, le glycéryl

19 palmitostéarate, le polyméthacrylate. Ces agents peuvent être utilisés seuls ou en mélange et notamment en mélange de deux, trois, quatre ou plus. La cellulose microcristalline est préférentiellement choisie.

Par agent désintégrant , on entend toute substance ou tout mélange de celles-ci contribuant de manière essentielle aux caractéristiques mécaniques de désintégration en milieu aqueux des comprimés fabriqués à partir de la composition solide objet de la présente invention.

L'agent désintégrant représente de 0,1 à
% en poids, notamment de 1 à 10 % en poids et, en particulier, de 2 à 6 % en poids par rapport au poids 15 total de la composition.

L'agent désintégrant mis en ceuvre dans le cadre de la composition selon l'invention est choisi parmi la crospovidone (ou polyvinylpyrrolidone réticulée), la croscarmellose (ou carboxyméthylcellulose sodique réticulée), le glycolate d'amidon sodique, le sodium alginate, l'hydroxypropyl cellulose, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, leurs dérivés et leurs mélanges. Ces agents peuvent être utilisés seuls ou en mélange et notamment en mélange de deux, trois, quatre ou plus. La crospovidone et la croscarmellose sont des agents désintégrants préférés dans le cadre de la présente invention.

Par agent édulcorant , on entend toute substance ou tout mélange de substances de nature à
considérablement améliorer la compliance de cette composition, et plus particulièrement toute substance ou tout mélange de substances sans effet notoire capables de masquer le goût désagréable et l'amertume de certaines substances actives.

5 Pour être plus efficace et éviter ainsi de requérir à l'enrobage ou au pelliculage de la ou des substance(s) active (s) , le ou les agent(s) édulcorant(s) présente(nt) une granulométrie inférieure à 50 pm, mieux inférieure à 30 pm, encore mieux 10 inférieure à 10 pm. Grâce à l'utilisation d'agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 pm réparti de façon homogène, l'emploi d'agent d'enrobage ou de pelliculage n'est pas nécessaire pour masquer les saveurs désagréables de certaines substances actives.

15 La composition selon l'invention peut comprendre un agent édulcorant ou un mélange d'agents édulcorants et notamment un mélange de deux, trois, quatre ou plus agent(s) édulcorant(s), dès lors que le pourcentage en poids de l'agent édulcorant ou du

20 mélange d'agents édulcorants va de 0,05 à 10 % en poids, notamment de 0,1 à 5 en poids et, en particulier, de 0,5 à 2,5 % en poids par rapport au poids total de la composition.

Le ou les agent(s) édulcorant(s) est(sont) avantageusement choisi(s) parmi les édulcorants de synthèse et, plus particulièrement parmi le gluconate, l'acésulfame de potassium, le saccharinate de sodium, le saccharinate de lithium, le cyclamate, ou leurs mélanges. En effet, dans le cadre de la présente invention, on préfère les édulcorants de synthèse non métabolisés dans l'organisme aux édulcorants naturels

21 PCT/EP2008/061420 et ce, pour éviter d'ajouter un excipient à effet notoire dans la composition selon l'invention.

Afin de compléter l'effet organoleptique de l'agent ou des agents édulcorant(s), la composition selon l'invention peut aussi comprendre un agent aromatisant ou un mélange d'agents aromatisants. Ainsi, selon un mode de réalisation préférentiel de la composition pharmaceutique selon l'invention, les caractéristiques organoleptiques sont encore améliorées par l'addition de cet (ou ces) agent(s) aromatisant (s) .
Ainsi, la composition selon l'invention peut comprendre aussi de 0,005 à 10 % en poids, notamment de 0,05 à 8 % en poids, en particulier de 0,5 à 6 % en poids et, plus particulièrement de 0,75 à 4 %

en poids d'un agent aromatisant ou d'un mélange d'agents aromatisants, par rapport au poids total de la composition.

De préférence, le ou les agents aromatisants est(sont) choisi(s) parmi les arômes naturels, les arômes identiques natures ou les arômes artificiels. Notamment, le ou les agents aromatisants sont choisis parmi un arôme de fruit, un arôme menthe, un arôme anis, un arôme miel, un arôme vanille, un arôme thé et un arôme verveine. Plus particulièrement, sont utilisés dans le cadre de la présente invention le ou les agent(s) aromatisant(s) suivant(s) : abricot, abricot-orange, agrumes, ananas-noix de coco, anis, banane, cacao, caramel, caramel-fruit, cassis, cerise, cerise griotte, cerise-framboise, citron, citron-vert, essence d'orange, fleur d'oranger, fraise, framboise,

22 fruit de la passion, fruits de la forêt, fruits du verger, fruits rouges, fruits rouges/caramel, grenadine, groseille, jus d'orange, mandarine, mangue, menthe, menthe poivrée, menthe-eucalyptus, miel, mirabelle, mûre, myrtille, pamplemousse, pêche, poire, pomme, prune, pulpe d'orange, raisin, réglisse, romarin-oranger, thé, vanille, verveine ou violette.

Avantageusement, l'agent aromatisant (ou le mélange d'agents aromatisants) est adsorbé sur un support approprié avant d'être incorporé dans la composition pharmaceutique selon l'invention, sous la forme d'une poudre du support préalablement imprégné.
Tout type de support conventionnel en pharmacie peut être utilisé pour l'agent aromatisant, comme par exemple une poudre de silice, d'amidon ou de cellulose.
La composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs agent(s) d'écoulement garantissant une répartition homogène de la substance active ou du mélange de substances actives au sein de la composition et un bon écoulement du mélange final.

L' agent d' écoulement ou le mélange d'agents d'écoulement représente de 0,001 à 1 % en poids, notamment de 0,005% à 0,8% en poids et, en particulier, de 0,01% à 0,5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Parmi les agents d'écoulement utilisables dans le cadre de la présente invention, on peut citer la silice colloïdale, le dioxyde de silice, le silicate de magnésium ou de calcium et le talc. Dans le cadre de

23 la présente invention, la silice colloïdale est préférentiellement choisie.

Enfin, la composition selon l'invention peut comprendre en outre un agent lubrifiant ou un mélange de ceux-ci. Au moment de la fabrication du comprimé, on ajoute une quantité appropriée d'un agent lubrifiant ou d'un mélange d'agents lubrifiants à la couche externe de ce dernier et notamment au mélange final de la composition selon l'invention juste avant de la soumettre à une compression directe.

De préférence, la quantité appropriée de l'agent lubrifiant va de 0,01 à 2 % en poids, notamment de 0,05 à 1,5 % en poids et, en particulier, de 0,1 à
1 % en poids par rapport au total de la composition.

Le ou les agent(s) lubrifiant(s) sont, avantageusement, choisi(s) parmi le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et ses dérivés, le stéarate de calcium, le stéarate de sodium, le stéaryl fumarate de sodium, l'acétate de sodium, l'oléate de sodium, le chlorate de sodium, le benzoate de sodium, le glycéril béhénate, le polyéthylène glycol, le talc et les huiles végétales hydrogénées. Le benzoate de sodium peut être utilisé aussi comme agent conservateur et anti-bactérien. Le stéarate de magnésium est un des agents lubrifiants plus préférentiellement utilisés dans la composition selon l'invention.

En outre, la composition peut comprendre un agent humectant ou un mélange d'agents humectants. On entend, dans le cadre de la présente invention, par

24 agent humectant , toute substance, sous forme solide, modifiant la tension superficielle de l'eau sur la substance active afin d'augmenter la mouillabilité
de ladite substance active en milieu aqueux.

L'agent humectant ou le mélange d'agents humectants représente de 0,01 à 5% en poids, notamment de 0,05 à 2% en poids et, en particulier, de 0,1 à 1%
en poids par rapport au poids total de la composition.

L'agent humectant est choisi parmi le dodecylsulfate, le sodium lauryl sulfate (SLS), un ester de polysorbitan polyoxyéthyléné, tel que les esters monooléate, monolaurate, monopalmitate, monostéarate, les esters de sorbitan, les éthers polyoxyéthylénés, le dioctylsulfosuccinate de sodium (DOSS), la lécithine, le docusate de sodium, et les mélanges de ceux-ci. En effet, ces agents peuvent être utilisés seuls ou en association de deux, trois ou quatre ou plus. Le sodium lauryl sulfate est préférentiellement choisi.

La composition selon l'invention peut également comprendre d'autres excipients de type adjuvants tels que des colorants, des agents de salivation, des conservateurs, des régulateurs de pH, des anti-oxydants etc.... L'homme du métier sait quel type de composés utiliser pour chacune des classes d'excipients ci-dessus et dans quelle proportion, la seule contrainte étant de choisir des excipients sans effet notoire. De plus, parmi les constituants de la composition selon la présente invention à l'exception de la (ou des) substance(s) active(s), au plus 10%, notamment au plus 6% et, en particulier, au plus 4% de ces constituants sont solubles dans l'eau. Enfin, parmi les constituants insolubles de la composition selon la présente invention à l'exception de la (ou des) 5 substance(s) active(s), au plus 30%, au plus 20%, notamment au plus 10%, en particulier au plus 5% et, plus particulièrement, au plus 2% de ces constituants sont inorganiques.

10 De préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention est particulièrement adaptée à une administration par voie orale et, tout particulièrement, adaptée à une utilisation buccale et sublinguale ambulatoire et/ou à une utilisation après 15 dispersion. Ainsi, la composition orodispersible et/ou dispersible, solide selon l'invention se présente, avantageusement, en formes posologiques unitaires contenant des quantités appropriées de substances actives notamment pharmaceutiques acceptables. De 20 telles quantités s'étendent de 0,05 à 2000 mg, notamment de 0,1 à 1000 mg, en particulier de 1 à
500 mg et, tout particulièrement, de 1 à 200 mg de substances actives par unité de prise.

La forme posologique unitaire préférée dans

25 le cadre de la présente invention est une préparation conditionnée sous forme de comprimés et, plus particulièrement, de comprimés orodispersibles et/ou dispersibles. Ce comprimé peut être monocouche issu d'un seul mélange homogène ou multi-couches issu de plusieurs mélanges. Etant entendu que, dans le cadre de comprimés multi-couches ou à double noyau, chaque

26 mélange répondant aux caractéristiques de l'invention constituera l'une des couches du comprimé. En plus du comprimé conventionnel, la présente invention peut concerner notamment des comprimés bicouches ou tricouches. De plus, la forme posologique unitaire peut être soit un tel comprimé en soi, soit un nombre approprié de tels comprimés. De telles formes posologiques unitaires sont particulièrement adaptées pour une (ou plusieurs) prise(s) quotidienne(s) en fonction de l'application et notamment en fonction de la thérapie, de la phase de la thérapie ou autre.

La présente invention concerne également l'utilisation de la composition solide, orodispersible et/ou dispersible selon la présente invention telle que précédemment définie en tant que médicament, que complément alimentaire ou en cosmétique et donc une composition solide, orodispersible et/ou dispersible selon la présente invention telle que précédemment définie, pour son utilisation en tant que médicament, que complément alimentaire ou en cosmétique.

De par la composition qualitative et quantitative en principe actif et en excipients décrite dans l'invention, une formulation finale sous forme de comprimés peut être aisément préparée par un simple procédé de dilutions successives puis compression directe du mélange du principe actif et des excipients, dont les caractéristiques pharmacotechniques sont optimales. De préférence, un comprimé conforme à
l'invention a une résistance à la rupture comprise

27 entre 10 et 150 N, en particulier entre 20 et 100 N et, tout particulièrement, entre 30 et 60 N et se disperse dans l'eau distillée à 20 C et/ou se délite dans la cavité buccale en moins de 3 minutes, notamment en moins de 2 minutes, en particulier en moins de 1 minute et encore mieux en moins de 20 s.

Enfin, la présente invention a pour objet un procédé pour préparer un comprimé orodispersible et/ou dispersible comprenant les étapes consistant à:

1) mélanger à homogénéité au moins une substance active avec une granulométrie n'excédant pas 50 pm, au moins un agent diluant, sans effet notoire et non-soluble dans l'eau, au moins un agent désintégrant, au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 pm tels que précédemment définis et dans les proportions précédemment définies et, eventuellement, un (ou plusieurs) autre(s) excipient ( s ) , 2) éventuellement tamiser le mélange et/ou en cours de préparation dudit mélange et ce, pour enlever les agglomérats non désirés, 3) éventuellement lubrifier ledit mélange en ajoutant au moins un agent de lubrification tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies, 4) soumettre à une compression directe ledit mélange ayant éventuellement été tamisé et/ou lubrifié dans une machine à comprimer munie de poinçons adéquats pour obtenir un comprimé orodispersible et/ou

28 dispersible délivrant la quantité désirée de substance active.

Par mélanger à homogénéité , on entend, selon la Pharmacopée européenne et américaine, mélanger de façon à obtenir une répartition de la substance active au sein du mélange permettant de garantir un coefficient de variation du dosage de ladite susbtance, au titre d'une mesure d'uniformité de teneur, n'excédant pas 6%.

Les éventuels autres excipients ajoutés au mélange du procédé de l'invention comprennent notamment les excipients précédemment décrits et, en particulier, les agents d'écoulement, aromatisants, colorants et humectants tels que précédemment définis et dans les proportions précédemment définies.

Le mélange des ingrédients (agent actif et excipients) peut être réalisé en ajoutant ces ingrédients soit de façon simultanée, soit de façon séquentielle. L'ajout de façon séquentielle des ingrédients permet d'introduire une ou plusieurs étapes de tamisage et/ou de lubrification au cours de l'étape de mélange.

Dans une première forme de mise en ceuvre du procédé de préparation selon l'invention, l'étape (1) de ce dernier peut comprendre les étapes consistant à:

a) mélanger au moins une substance active avec une granulométrie n'excédant pas 50 pm telle que précédemment définie et dans les proportions précédemment définies avec au moins un agent

29 d'écoulement, sans effet notoire et non-soluble dans l'eau tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies, b) éventuellement, tamiser le mélange de l'étape (a), c) ajouter au moins un agent diluant tel que précédemment défini puis mélanger, d) éventuellement, tamiser le mélange de l'étape (c), e) ajouter au mélange éventuellement tamisé
de l'étape (d), au moins un agent diluant tel que précédemment défini, au moins un agent désintégrant tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies, au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 pm tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies et, éventuellement, au moins un agent colorant tel que précédemment défini et dans les proportions définies puis mélanger et au moins un agent aromatisant tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies, les agents diluants des étapes (c) et (e) identiques ou différents étant tels que la proportion finale d' agent (s) diluant(s) dans le comprimé final est de 40 à 99 % en poids par rapport au poids total du comprimé.
Cette première forme de mise en ceuvre est notamment celle qui est illustrée à la Figure 4.

Dans une seconde forme de mise en ceuvre du procédé de préparation selon l'invention, l'étape (1) de ce dernier peut comprendre les étapes consistant à:
a') mélanger au moins une substance active 5 telle que précédemment définie et dans les proportions précédemment définies avec au moins un agent d'écoulement tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies, b') éventuellement, tamiser le mélange de 10 l'étape (a'), c') ajouter au moins un agent diluant tel que précédemment défini puis mélanger, d') éventuellement, tamiser le mélange de l'étape (c), 15 e') ajouter au moins un agent diluant tel que précédemment défini puis mélanger, f') éventuellement, tamiser le mélange de l' étape (e' ) , g') ajouter au mélange éventuellement 20 tamisé de l'étape (f'), au moins un agent diluant tel que précédemment défini, au moins un agent désintégrant tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies, au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 pm tel que précédemment 25 défini et dans les proportions précédemment définies et, éventuellement, au moins un agent colorant tel que précédemment défini et dans les proportions définies puis mélanger et au moins un agent aromatisant tel que précédemment défini et dans les proportions

30 précédemment définies,

31 les agents diluants des étapes (c'), (e') et (g') identiques ou différents étant tels que la proportion finale d'agent(s) diluant(s) dans le comprimé final est de 40 à 99 % en poids par rapport au poids total du comprimé.

Le mélange obtenu en fin d'étapes (e) ou (g') est soumis aux étapes 2, 3 et 4 du procédé telles que précédemment définies. Les différents ingrédients ajoutés aux étapes (c), (e), (c'), (e') et (g') des procédés peuvent être soumis à un tamisage avant leur ajoût.

Les deux formes de mise en ceuvre précédemment décrites peuvent présenter des variantes.
Ainsi, une première variante (i) concerne l'étape (a) et l'étape (a'). En effet, on peut envisager que ladite au moins une substance active telle que précédemment définie et dans les proportions précédemment définies soit mélangée avec une quantité
donnée de diluant avant son mélange avec au moins un agent d'écoulement tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies. La seule condition à cette variante est :

- dans le cadre de la première forme de mise en ceuvre précédemment définie, que l'agent diluant utilisé dans cette variante et les agents diluants des étapes (c) et (e), identiques ou différents, sont tels que la proportion finale d' agent (s) diluant(s) dans le comprimé final est de 40 à 99 % en poids par rapport au poids total du comprimé ;

32 - dans le cadre de la seconde forme de mise en ceuvre précédemment définie, que l'agent diluant utilisé dans cette variante et les agents diluants des étapes (c'), (e') et (g'), identiques ou différents, sont tels que la proportion finale d'agent(s) diluant(s) dans le comprimé final est de 40 à 99 % en poids par rapport au poids total du comprimé.

Une seconde variante concerne l'étape (e) et l'étape (g'). En effet, on peut envisager que les ingrédients ajoutés, lors de ces étapes, respectivement aux mélanges des étapes (d) et (f') soient ajoutés (ii) ensemble après avoir été mélangés tous ensemble à un agent diluant tel que précédemment défini puis éventuellement tamisés, (iii) les uns après les autres, chacun ayant été préalablement mélangé à un agent diluant tel que précédemment défini puis éventuellement tamisé, (iv) ensemble après avoir été mélangés tous ensemble à un agent diluant tel que précédemment défini puis éventuellement tamisés, certains ingrédients ayant été préalablement mélangé à un agent diluant tel que précédemment défini puis éventuellement tamisé.

La figure 1 illustre un procédé de préparation présentant la variante (iii) pour l'étape (g') et la figure 3 illustre la variante (ii) respectivement pour l'étape (g') et la figure 4 illustre la variante (iv) pour l'étape (e). La figure 6 illustre un procédé de préparation avec, à la fois, la

33 variante (i) pour l'étape (a) et la variante (iii) pour l' étape (e).

Le choix des poinçons de la machine à
comprimer, de leur forme et de leur taille, des conditions opératoires lors des éventuels tamisages ou de la compression est un travail de routine pour l' homme du métier, tout comme le choix de la taille du tamis à mettre en ceuvre en fonction de la nature de l'ingrédient ou du mélange d'ingrédients à tamiser.

De manière surprenante, il a été mis en évidence que la composition qualitative et quantitative et son procédé de fabrication, selon l'invention, permettaient d'obtenir un profil de dissolution in vitro plus rapide que les formes commercialisées.

Ainsi, grâce à la composition pharmaceutique solide et son procédé de fabrication, selon l'invention, on peut préparer des comprimés orodispersibles et/ou dispersibles qui possèdent un profil de dissolution in vitro dans une solution tampon à pH 1,2 avec plus de 75 % de substance active libérées en moins de 5 min et en particulier plus de 90 % de substance active libérées en moins de 5 min.

De manière encore plus surprenante, il a été mis en évidence que la composition qualitative et quantitative et son procédé de fabrication, selon l'invention, permettaient d'obtenir des profils pharmacocinétiques in vivo comparables à une composition orodispersible commercialisée tel que par exemple des lyophilisats oraux.

34 D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront encore à la lecture des exemples ci-après donnés à titre illustratif et non limitatif et faisant référence aux figures annexées.

BREVE DESCRIPTION DES DESSINS

La figure 1 présente le schéma de fabrication mis en ceuvre pour les formulations contenant de la rispéridone (antagoniste dopaminergique D2 avec une action préférentielle au niveau du système limbique) en tant que principe actif et conforme à une première variante du procédé de préparation tel que précédemment défini.

La figure 2 présente les profils de dissolution obtenus in vitro pour des formulations selon l'invention et pour des lyophilisats oraux du commerce contenant comme principe actif soit 0,5 mg, soit 2 mg de rispéridone.

La figure 3 présente le schéma de fabrication mis en ceuvre pour les formulations contenant du donépézil (inhibiteur de la cholinestérase qui, en augmentant au niveau central les concentrations d'acétylcholine dans la fente synaptique, améliorerait la fonction cognitive au cours de la maladie d'Alzheimer) en tant que principe actif et conforme à
une deuxième variante du procédé de préparation tel que précédemment défini.

La figure 4 présente le schéma de fabrication mis en ceuvre pour les formulations contenant du donépézil en tant que principe actif et conforme à une troisième variante du procédé de préparation tel que précédemment défini.

La figure 5 présente les profils de dissolution obtenus in vitro pour des formulations 5 selon l'invention contenant comme principe actif soit 5 mg, soit 10 mg de donépézil et pour une spécialité
commercialisée à 10 mg de donépézil.

La figure 6 présente le schéma de fabrication mis en ceuvre pour les formulations 10 contenant du nébivolol (béta-bloquant cardiosélectif indiqué dans le traitement de l'hypertension) en tant que principe actif et conforme à une quatrième variante du procédé de préparation tel que précédemment défini.

15 EXPOSÉ DÉTAILLÉ DE MODES DE RÉALISATION PARTICULIERS
Exemple 1 Compositions orodispersibles/dispersibles de rispéridone obtenues par un procédé mélange par dilution / compression directe.

A. Choix des excipients 20 Les excipients sélectionnés, dans le cadre de l'exemple 1 et de l'exemple 2 et, de façon générale, dans le cadre de la présente invention, garantissent une faisabilité industrielle, un produit fini stable et sans danger pour le patient (utilisation d'excipients 25 sans effet notoire enregistrés à la Pharmacopée).

Cellulose microcristalline : Cet excipient est un agent diluant couramment utilisé dans la fabrication de comprimés. Plusieurs types de cellulose 30 microcristalline sont disponibles. Ils diffèrent par leur mode de fabrication, la taille des particules, l'humidité résiduelle, l'écoulement ou d'autres propriétés physiques. Pour le développement d'un comprimé orodispersible/dispersible, le choix s'est porté sur du Vivapur 12 commercialisé par la société

JRS. En effet, celui-ci possède une humidité résiduelle inférieure à 5 %, un bon écoulement, une distribution granulométrique adaptée aux autres composants (taille des particules moyenne de 180 pm) et de bonne aptitude à la compression directe. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.

Croscarmellose sodique (ou carboxymethylcellulose réticulée) : Cet excipient est un agent désintégrant généralement utilisé en mélange à

sec à hauteur de 2 à 5 % dans la formule. La croscarmellose sodique utilisée au cours du développement est l'AcDiSol commercialisé par la société FMC Biopolymer. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.

Acésulfame de potassium : Cet édulcorant intense est fréquemment employé dans les spécialités pharmaceutiques. L'acésulfame de potassium améliore les saveurs et accentue l'effet de (ou des) arôme(s) utilisé pour masquer le mauvais goût de la substance active. L'acésulfame de potassium utilisé au cours du développement est fourni par ACT. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.

Arôme Menthe-poivrée : Une aromatisation de type menthe a été sélectionnée en vue de masquer le goût désagréable de la substance active. L'arôme Menthe-poivrée utilisé au cours du développement est fourni par IFF. Tout approvisionnement de qualité
équivalente peut se substituer à celui-ci.

Silice colloïdale hydrophile : Cet excipient est utilisé dans la formule comme agent d'écoulement afin de permettre une bonne répartition de la substance active. Ainsi, l'utilisation de la silice colloïdale permet de répartir correctement la substance active dans le mélange. La silice colloïdale utilisée est fournie par la société DEGUSSA sous la dénomination Aerosil 200. Tout approvisionnement de qualité
équivalente peut se substituer à celui-ci.

Stéarate de magnésium : Cet excipient est couramment utilisé dans les spécialités pharmaceutiques pour ses propriétés lubrifiantes. Le stéarate de magnésium d'origine végétale utilisé au cours du développement est fourni par la société PETER GREVEN
sous la dénomination Liga MF2V. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.

Colorant E172 : Ce pigment naturel de type oxyde de fer permet d'obtenir une composition avec une coloration rose. Le colorant E172 utilisé au cours du développement est fourni par la société BASF sous la dénomination Sicovit Rouge 30.

B. Compositions et caractéristiques des formules réalisées Le tableau 1 ci-après reprend, pour chaque formulation réalisée dans le cadre de la présente invention, sa composition et ses caractéristiques.

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Risperidone (API) 0,500 1,000 2,000 3,000 4,000 1,00 Silice colloïdale hydrophile 0,005 0,010 0,020 0,030 0,040 0,01 Cellulose microcristalline qs qs qs qs qs qs Carboxymethycellulose 2,500 5,000 10,000 15,000 20,000 5,00 réticulée Arôme Menthe poivrée 0,625 1,250 2,500 3,750 5,000 1,25 Acésulfame de potassium 1,000 2,000 4,000 6,000 8,000 2,00 Colorant E172 0,010 0,020 0,040 0,060 0,080 0,02 Stéarate de magnesium 0,250 0,500 1,000 1,500 2,000 0,50 ......................................................................
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Humidité résiduelle (%) 4 ,5 - 5,5 Ecoulement (s) <10 Masse volumique vrac 0 ,35 - 0,55 Aspect Poudre rose ~.:... ..]:~%~ ~1`.~~ .. T
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Plat :::::: .:::::::Plat:::::::
Plat, 0 Plat, 0 chanfrein chanfrein Plat, 0 Format de poinçons 10R12 11R11 30 , 0 30 , 0 9R11 mm mm mm 5,5 mm 6,5 mm Epaisseur 1,75 2,15 2,50 2,90 3,45 3,85 4,30 4,70 5,25 5,65 ::::
Résistance à la rupture (N) 30 50 45 65 45 65 55 75 55 75 Désagrégation - Eau R 37 C (s) <10 <10 <10 <10 <10 Dispersion - Eau R 20 C (s) <15 <15 <15 <15 <15 Finesse de dispersion Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme ::::::::::::;::::::::::::;::::::::::::;:
Friabilité (%) <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 Uniformité de teneur Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme ::::::::::>::::::::::>::::::::::>::::::
Dissolution in vitro 75% 75% 75% 75% 75%
(à 15 min en tampon pH 1,2) Masse théorique du comprimé
50,00 100,00 200,00 300,00 400,00 ~
(mg) ...................
Tableau 1 C. Procédé de fabrication La figure 1 présente le schéma de fabrication mis en ceuvre pour les formulations à base de rispéridone.

ETAPE 1 : PRE-MELANGE

Mélange de la totalité de la quantité d'agent d'écoulement avec la totalité de la rispéridone (API) et 25% de la quantité de diluant en sac polyéthylène, 10 retournements.
ETAPE 2 : MELANGE 1 Introduire dans un mélangeur type Roue Rhôen, 25% de la quantité du diluant puis le pré-mélange préalablement tamisé sur une grille d'ouverture de maille 800 pm.
Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 3 : MELANGE 2 Ajouter au mélange 1 le solde du diluant, Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 4 : MELANGE 3 Ajouter au mélange 2, le colorant prémélangé avec du diluant et tamisé sur une grille d'ouverture de maille comprise entre 0,250 et 0,500 mm, l'arôme prémélangé
avec du diluant et tamisé sur une grille d'ouverture de maille de 0,800 mm, l'édulcorant prémélangé avec du diluant et tamisé sur une grille d'ouverture de maille 5 comprise entre 0,500 et 0,800 mm, l'agent désintégrant prémélangé avec du diluant puis le solde de diluant.
Mélanger l'ensemble pendant 15 min à environ 10 rpm.
ETAPE 5 : MELANGE FINAL

Ajouter au mélange 3 l'agent lubrifiant préalablement 10 tamisé sur une grille d'ouverture de maille de 0,800 mm.

Mélanger 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 6 : COMPRESSION

Equiper la machine à comprimer des poinçons appropriés 15 et la régler de façon à obtenir les caractéristiques des comprimés décrites selon l'invention.
ETAPE 7 : CONDITIONNEMENT

Conditionner les comprimés en blister thermoformé PVC-PVDC/Aluminium.

D. Etude de dissolution in vitro comparée Les conditions opératoires mises en ceuvre pour cette étude sont les suivantes Equipement . Dissolutest Sotax AT7 -spectrophotomètre Lambda 20 Méthode : HPLC
Composé dosé : Rispéridone Volume cuve : 1000 ml Milieu : Tampon HCl 0,1N
Rotation de l'axe : 50 rpm Les profils de dissolution in vitro obtenus pour deux formulations selon l'invention et pour deux lyophilisats oraux du commerce à base de rispéridone (Risperdal(D Oro 0,5 mg et 2 mg) sont présentés à la figure 2.

Exemple 2 Compositions orodispersibles/dispersibles de Donépézil obtenues par un procédé mélange par dilution / compression directe A. Choix des excipients Cellulose microcristalline : Cet excipient est un agent diluant couramment utilisé dans la fabrication de comprimés. Plusieurs grades sont disponibles, le choix s'est porté sur du Vivapur 14 commercialisé par la société JRS. Le Vivapur 14 est équivalent au grade 12 mais avec une teneur en humidité
très faible, inférieure à 1,5 %. Cet excipient est particulièrement adapté pour les principes actifs ou compositions sensibles à l'humidité. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.

Croscarmellose sodique : cf. exemple 1.

Amidon de maïs prégélatinisé : Cet excipient est un agent désintégrant utilisé pour la réalisation de comprimés. Pour le développement d'un comprimé orodispersible/dispersible, le choix s'est porté sur le Starch 1500 commercialisé par la société COLORCON. Grâce à ses propriétés rhéologiques (écoulement, granulométrie...), cet excipient est particulièrement adapté pour de la compression directe.
Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.

Glycolate d'amidon de sodium : Cet agent désintégrant efficace et peu coûteux est tout particulièrement approprié pour la compression directe.
Le glycolate d'amidon de sodium utilisé au cours du développement de la composition est fourni par JRS

Pharma sous la dénomination commerciale Explotab . Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.

Acésulfame de potassium : cf. exemple 1.

Saccharine sodique : La saccharine sodique est un édulcorant intense utilisé dans les boissons, les produits alimentaires, les édulcorants de table et les formulations pharmaceutiques. La saccharine sodique est considérablement plus soluble dans l'eau que la saccharine et également plus fréquemment employée dans des formulations pharmaceutiques. Son pouvoir édulcorant est approximativement 300 fois plus puissant que le sucre. La saccharine sodique améliore les saveurs et peut être employée pour masquer certaines caractéristiques désagréables de goût. Toutes ces caractéristiques sont conformes à l'objectif de développer un comprimé orodispersible et/ou dispersible. Le laboratoire COOPER fournit la saccharine sodique utilisée pendant le développement.

Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.

Arôme Menthe-poivrée : cf. exemple 1.
Silice hydrophobe colloïdale anhydre : Cet excipient est utilisé dans la formule comme agent d'écoulement afin de permettre une bonne répartition de la substance active. Ainsi, l'utilisation de la silice colloïdale permet de répartir correctement la substance active dans le mélange. La silice colloïdale utilisée est fournie par la société DEGUSSA sous la dénomination Aerosil R972. Cette qualité dispose de propriétés hydrophobes et permet au comprimé orodispersible et/ou dispersible d'être moins sensible au phénomène de reprise d'humidité. Tout approvisionnement de qualité
équivalente peut se substituer à celui-ci.

Stéarate de magnésium : cf. exemple 1.

Colorant E172 : cf. exemple 1.

B. Compositions et caractéristiques des formules réalisées Le tableau 2 ci-après reprend, pour chaque formulation réalisée dans le cadre de la présente invention, sa composition et ses caractéristiques.

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Donepezil 3,57 3,57 2,04 3,57 Cellulose microcristalline à faible 88,78 88,78 Qs Qs teneur en humidité
Amidon de ma'is prégélatinisé - 5,00 - -Acésulfame de potassium - 1,00 1,00 1,00 AcDiSol 5,00 - 2,50 2,50 Explotab - - 2,50 2,50 Saccharine sodique 1,00 - - -Colorant E172 0,05 0,05 - 0,50 Arôme Menthe poivrée 1,00 1,00 0,75 0,75 Silice colloïdale hydrophobe 0,10 0,10 0,10 0,10 Stéarate de magnesium 0,50 0,50 0,50 0,50 ................................................................
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Format de poinçons Plat, 0 9,5 mm Plat, 0 9,5 mm Plat, 0 9 mm Plat, 0 9 mm Résistance à la rupture (N) 48 61,20 71,80 44,50 Désagrégation -Eau R 37 C - (s) 15 13 4 7 Dispersion - Eau R 20 C - (s) <10 <10 <10 <10 Finesse de dispersion conforme conforme conforme conforme Friabilité (%) 0,31 0,05 <0,01 <0,01 Masse théorique du comprimé (mg) 280 280 245 280 Tableau 2 C. Procédé de fabrication Les figures 3 et 4 présentent deux schémas de fabrication mis en ceuvre pour les formulations à
base de donépézil.

Le procédé de préparation objet de la figure 3 est décrit plus en détails ci-après.
ETAPE 1 : PRE-MELANGE

Mélange de la totalité de la quantité d'agent d'écoulement avec la totalité de donépézil (API) et 25 % de la quantité de diluant en sac polyéthylène, 10 retournements.
ETAPE 2 : MELANGE 1 Introduire dans un mélangeur type Roue Rhôen, 25% de la 5 quantité du diluant puis le pré-mélange préalablement tamisé sur une grille d'ouverture de maille de 0,500 mm.

Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 3 : MELANGE 2 10 Ajouter au mélange 1 le solde du diluant, Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 4 : MELANGE 3 Ajouter au mélange 2, le colorant, l'arôme, l'édulcorant prémélangés avec du diluant et tamisés sur 15 une grille d'ouverture de maille de 0,500 mm puis le solde de diluant et l'agent désintégrant.

Mélanger l'ensemble pendant 15 min à environ 10 rpm.
ETAPE 5 : MELANGE FINAL

Ajouter au mélange 3 l'agent lubrifiant préalablement 20 tamisé sur une grille d'ouverture de maille de 0,500 mm.

Mélanger 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 6 : COMPRESSION

Equiper la machine à comprimer des poinçons appropriés 25 et la régler de façon à obtenir les caractéristiques des comprimés décrites selon l'invention.
ETAPE 7 : CONDITIONNEMENT

Conditionner les comprimés en blister thermoformé PVC-PVDC/Aluminium.

Le procédé de préparation objet de la figure 4 diffère du procédé ci-dessus de par le fait que les étapes 1 et 2 sont réalisées simultanément en mélangeant l'agent d'écoulement et la totalité de donépézil avec 50% d'agent diluant.

D. Etude de dissolution in vitro comparée Les conditions opératoires mises en ceuvre pour cette étude sont les suivantes Equipement . Dissolutest Sotax AT7 -spectrophotomètre Lambda 20 Méthode : HPLC
Composé dosé : Donépézil Volume cuve : 1000 ml Milieu : Tampon pH 1,2 Rotation de l'axe : 75 rpm Les profils de dissolution in vitro obtenus pour deux formulations selon l'invention contenant comme principe actif soit 5 mg, soit 10 mg de donépézil et pour une spécialité commercialisée à 10 mg de donépézil (Aricept(D) sont présentés à la figure 5.
Exemple 3 Compositions orodispersibles/dispersibles de Nébivolol obtenues par un procédé mélange par dilution / compression directe A. Choix des excipients Les excipients présents dans la formulation à base de Nébivolol sont décrits dans l'exemple 2.

B. Compositions et caractéristiques des formules réalisées Le tableau 3 ci-après reprend, pour la formulation réalisée dans le cadre de la présente invention, sa composition et ses caractéristiques.

Cette composition est applicable quel que soit le dosage souhaité (1,25 ; 2, 5; 5 ; 10 mg...) .
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Nébivolol 2,50 Cellulose microcristalline à faible Qs teneur en humidité
Acésulfame de potassium 1,25 AcDiSol 5,00 Arôme Menthe poivrée 2,00 Silice colloïdale hydrophobe 0,10 Stéarate de magnesium 0,50 . .:::>::>::>::>::>::>::>::>::::>::>::>::>::>::>::>
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Masse moyenne (mg) 51,96 404,50 Uniformité de masse Conforms Conforms Resistance à la rupture (N) 35 75 Désintegration - Eau R 37 C(s)) 7s lOs Dimensions épaisseur (mm) 1,78 3,48 Diamètre (mm) 5,56 11,44 Tableau 4 C. Procédé de fabrication La figure 6 présente un schéma de fabrication mis en ceuvre pour les formulations à base de nébivolol.

Le procédé de préparation objet de la figure 6 est décrit plus en détails ci-après.
ETAPE 1 : PREMIX

Mélanger la totalité de Nébivolol (API) avec un volume équivalent de diluant dans un mélangeur type Roue Rhôen.
ETAPE 2 : MELANGE 1 Ajouter de l'agent d'écoulement (glidant) sur le prémix dans un mélangeur type Roue Rhôen.

Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 3 : MELANGE 2 Ajouter au mélange 1, 25% de diluant, Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 4 : MELANGE 3 Ajouter au mélange 2, l'arôme pré-mélangé avec un volume équivalent de diluant et tamisés sur une grille d'ouverture de maille de 0,500 mm, l'édulcorant également prémélangé et tamisé sur une grille d'ouverture de maille de 0,500 mm avec un volume équivalent de diluant puis le solde de diluant et l'agent désintégrant.

Mélanger l'ensemble pendant 15 min à environ 10 rpm.
ETAPE 5 : MELANGE FINAL

Ajouter au mélange 3 l'agent lubrifiant préalablement tamisé sur une grille d'ouverture de maille de 0,500 mm.

Mélanger 5 min à environ 10 rpm.

ETAPE 6 : COMPRESSION

Equiper la machine à comprimer des poinçons appropriés et la régler de façon à obtenir les caractéristiques des comprimés décrites selon l'invention.
ETAPE 7 : CONDITIONNEMENT

Conditionner les comprimés en blister thermoformé PVC-PVDC/Aluminium.

Claims

1) Composition solide, orodispersible et/ou dispersible, sans excipient à effet notoire, comprenant :

a) de 0,1 à 59 % en poids d'au moins une substance active de granulométrie n'excédant pas 50 µm, b) de 40 à 99 % en poids d'au moins un agent diluant, sans effet notoire, non soluble dans l'eau ;

c) de 0,1 à 15 % en poids d'au moins un agent désintégrant ; et d) de 0,05 à 10 % en poids d'au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 µm, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition.

2) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite substance active est un principe actif ayant une activité dans les domaines pharmaceutique, parapharmaceutique, cosmétique, neutraceutique, des compléments alimentaires ou agroalimentaires.

3) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que ladite substance active est sélectionnée parmi les principes actifs des familles pharmacothérapeutiques suivantes :
allergologie, anesthésie/ réanimation, cancérologie et hématologie, cardiologie et angiologie, contraception et interruption de grossesse, dermatologie, endocrinologie, gastro-entéro-hépathologie, gynécologie et obstétrique, immunologie et médicaments de la transplantation, infectiologie et parasitologie, métabolisme, diabète et nutrition, neurologie/ psychiatrie, ophtalmologie, oto-rhino-laryngologie, pneumologie, rhumatologie, stomatologie, toxicologie, urologie/ néphrologie, ainsi que parmi les antalgiques/ anti-pyrétiques et antispasmodiques, anti-inflammatoires, les produits de diagnostic, les hémostatiques et les produits de traitement du sang et dérivés.

4) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que ladite substance active est choisie parmi les émollients, les humidifiants, les pigments et les colorants, les agents antirides, les agents antifongiques, les agents anti-acné, les assouplissants, les parfums, les vitamines et leurs mélanges.

5) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que ladite substance active est choisie parmi les vitamines, les minéraux, les caroténoïdes, les phyto-oestrogènes, les extraits végétaux, les argiles, les ferments, les levures et leurs mélanges.

6) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ledit agent diluant est choisi parmi la poudre de cellulose, la cellulose microcristalline non silicifiée, la cellulose microcristalline à faible teneur en eau, l'acétate de cellulose, le phosphate de calcium di ou tribasique, le sulfate de calcium, les dextrates, les dextrines, les huiles végétales hydrogénées, le glyceryl palmitostéarate, le polyméthacrylate.

7) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ledit agent désintégrant est choisi parmi la crospovidone, la croscarmellose, le glycolate d'amidon sodique, le sodium alginate, l'hydroxypropyl cellulose, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, leurs dérivés et leurs mélanges.

8) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que ledit agent édulcorant est choisi parmi les édulcorants de synthèse et, plus particulièrement parmi le gluconate, l'acésulfame de potassium, le saccharinate de sodium, le saccharinate de lithium, le cyclamate, ou leurs mélanges.

9) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que ladite composition comprend de 0,005 à 10 % en poids d'un agent aromatisant ou d'un mélange d'agents aromatisants, par rapport au poids total de la composition.

10) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que ladite composition comprend de 0,001 à 1 % en poids d'un ou de plusieurs agent(s) d'écoulement, par rapport au poids total de la composition.

11) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que ladite composition comprend de 0, 01 à 2 % en poids d'un agent lubrifiant ou d'un mélange d'agents lubrifiants, par rapport au poids total de la composition.

12) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend de 0,01 à 5 % en poids d'un agent humectant ou d'un mélange d'agents humectants, par rapport au poids total de la composition.

13) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour son utilisation en tant que médicament, que complément alimentaire ou en cosmétique.

14) Procédé de préparation d'un comprimé
orodispersible et/ou dispersible comprenant les étapes consistant à :

(1) mélanger à homogénéité au moins une substance active avec une granulométrie n'excédant pas 50 µm, au moins un agent diluant sans effet notoire, non soluble dans l'eau, au moins un agent désintégrant, au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 µm tels que définis dans les revendications 1 à 8 et, eventuellement, un (ou plusieurs) autre (s) excipient (s), (2) éventuellement tamiser le mélange et/ou en cours de préparation dudit mélange, (3) éventuellement lubrifier ledit mélange en ajoutant au moins un agent de lubrification tel que défini à la revendication 11, (4) soumettre à une compression directe ledit mélange ayant éventuellement été tamisé et/ou lubrifié dans une machine à comprimer munie de poinçons adéquats pour obtenir un comprimé orodispersible et/ou dispersible délivrant la quantité désirée de substance active.

15) Procédé de préparation selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à :

(a) mélanger au moins une substance active telle que définie dans les revendications 1 à 5, avec au moins un agent d'écoulement tel que défini à la revendication 10, (b) éventuellement, tamiser le mélange de l'étape (a), (c) ajouter au moins un agent diluant tel défini dans les revendications 1 et 6 puis mélanger, (d) éventuellement, tamiser le mélange de l'étape (c), (e) ajouter au mélange éventuellement tamisé de l'étape (d), au moins un agent diluant tel que défini dans les revendications 1 et 6, au moins un agent désintégrant tel que défini dans les revendications 1 et 7, au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 µm tel que défini dans les revendications 1 et 8, les agents diluants des étapes (c) et (e) identiques ou différents étant tels que la proportion finale d'agent(s) diluant(s) dans le comprimé final est de 40 à 99 % en poids par rapport au poids total du comprimé.

16) Procédé de préparation selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à :

(a') mélanger au moins une substance active telle que définie dans les revendications 1 à 5, avec au moins un agent d'écoulement tel que défini à la revendication 10, (b') éventuellement, tamiser le mélange de l'étape (a'), (c') ajouter au moins un agent diluant tel défini dans les revendications 1 et 6 puis mélanger, (d') éventuellement, tamiser le mélange de l'étape (c), (e') ajouter au moins un agent diluant tel défini dans les revendications 1 et 6 puis mélanger, (f') éventuellement, tamiser le mélange de l'étape (e'), (g') ajouter au mélange éventuellement tamisé de l'étape (f'), au moins un agent diluant tel défini dans les revendications 1 et 6, au moins un agent désintégrant tel que défini dans les revendications 1 et 7, au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 µm tel que défini dans les revendications 1 et 8, les agents diluants des étapes (c'), (e') et (g') identiques ou différents étant tels que la proportion finale d'agent(s) diluant(s) dans le comprimé final est de 40 à 99 % en poids par rapport au poids total du comprimé.