WO2009027521A1 - Composition solide, orodispersible et/ou dispersible, sans excipient a effet notoire et son procede de preparation - Google Patents

Composition solide, orodispersible et/ou dispersible, sans excipient a effet notoire et son procede de preparation Download PDF

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WO2009027521A1
WO2009027521A1 PCT/EP2008/061420 EP2008061420W WO2009027521A1 WO 2009027521 A1 WO2009027521 A1 WO 2009027521A1 EP 2008061420 W EP2008061420 W EP 2008061420W WO 2009027521 A1 WO2009027521 A1 WO 2009027521A1
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WO
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mixture
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composition according
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PCT/EP2008/061420
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Jérôme BESSE
Laurence Besse
Julien Pournin
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Galenix Innovations
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Definitions

  • the present invention relates to the field of pharmaceutical, cosmetic, parapharmaceutical, nutraceutical, food and agri-food compositions, as well as to their methods of preparation. More particularly, the present invention relates to a solid composition, without excipient with known effect, disintegrating in the oral cavity or under the tongue in less than 20s, or dispersing in water without prior stirring in less than 3 min, obtained according to a simple method of preparation that does not alter the physicochemical and pharmacokinetic properties of the active substance (s) present in the composition.
  • the active substance (s) present in the composition may (wind) be hydrophilic, hydrophobic or amphiphilic in nature, their average particle size distribution does not advantageously exceed 50 .mu.m.
  • the composition free of excipient with known effect, object of the present invention requires no coating or filming to mask the bad taste or bitterness of certain active substances.
  • the simple method of preparation guarantees the industrial feasibility of a homogeneous, stable and non-friable composition.
  • compositions disintegrating in the oral cavity have been placed on the market.
  • preparations in the form of oral lyophilisate have the advantage of being disintegrated rapidly despite the poor solubility of the active substance, but the process for producing such a form requiring a freeze-drying step is complex and expensive.
  • the compositions obtained are, in general, friable and require moisture-protective packaging to guarantee their integrity.
  • grains dispersed in the oral cavity confer a particularly uncomfortable granular and floury sensation
  • FlashTab® technology described by Ethypharm in patent application EP 1441704 relates to orodispersible tablets based on microcrystals or microgranules of coated active ingredient.
  • the international application WO 2005/034921 teaches an orodispersible composition based on a sparingly soluble or insoluble neurological agent preferably using, as a diluent for sugars, but which may optionally comprise as diluting agent microcrystalline cellulose or dextrate, excipients without known effect.
  • a stabilizing agent is needed.
  • the preferred embodiment incorporates a wet granulation step.
  • this composition can be a pharmaceutical composition, cosmetic, parapharmaceutical, nutraceutical, food or agri-food.
  • the solid composition object of the present invention is also remarkable in that it has the appropriate characteristics not only for an orodispersible composition but also for a dispersible composition.
  • the composition which is the subject of the present invention therefore constitutes an orodispersible and / or dispersible composition.
  • the solid, orodispersible and / or dispersible composition that is the subject of the present invention is in the form of an uncoated tablet, which disintegrates rapidly in the oral cavity or under the tongue, or disintegrates rapidly in a glass of water without alteration.
  • pharmacokinetic properties of the active substance (s) present in the composition said tablet being obtained according to a simple method of preparation.
  • the active substance (s) present in the composition may be of hydrophilic, hydrophobic or amphiphilic nature, their average particle size not exceeding, advantageously, 50 .mu.m.
  • the active substance (s) is (are) in a micronized form.
  • any active substance present in the composition according to the invention may have been subjected to a prior micronization process, no other prior treatment step such as an inert support deposit or granulation having been used.
  • the active substance (s) present (s) in the composition does not occur in multiparticulate form.
  • the characteristics of the solid, orodispersible and / or dispersible composition according to the invention have been achieved thanks to the development of a particular combination of a substance (s) active with excipients having particular features and the use of a manufacturing process comprising successive dilution steps and then a direct compression step.
  • composition object of the present invention is free of excipient with known effect and inexpensive.
  • the particles of active substance (s) do not require coating or filming to mask their unpleasant flavors.
  • the composition which is the subject of the present invention advantageously does not comprise a stabilizing agent.
  • the simple preparation method, object of the present invention guarantees the industrial feasibility of a homogeneous, stable and non-friable composition by a process comprising several dilution steps, then a direct compression step.
  • the term “homogeneous composition” means any composition which satisfies the uniformity test for the content of single-dose preparations as described in the current European Pharmacopoeia, namely an individual content of each unit. between 85 and 115% of the average content.
  • the term “stable composition” means any composition retaining these initial characteristics after having been subjected to an ICH stability study.
  • non-friable composition any composition that meets the friability test described in the European Pharmacopoeia in effect, namely a maximum mass loss of 1%.
  • the present invention relates, more particularly, to a solid, orodispersible and / or dispersible composition, without excipient with known effect, comprising: a) from 0.1 to 59% by weight of at least one active substance having a particle size not exceeding 50 ⁇ m; b) from 40 to 99% by weight of at least one diluent, with no notorious effect, not soluble in water; c) from 0.1 to 15% by weight of at least one disintegrating agent; and d) from 0.05 to 10% by weight of at least one sweetening agent with a particle size of less than 50 ⁇ m, the percentages by weight being expressed relative to the total weight of said composition.
  • orodispersible composition an uncoated tablet, intended to be placed in the mouth or under the tongue where it disperses quickly before being swallowed (European Pharmacopoeia 5.8).
  • An orodispersible tablet disintegrates or disintegrates in water at 37 ° C in less than 3 minutes. Better still, thanks to the invention, it disintegrates in less than 2 minutes, especially in less than 1 minute, in particular, in less than 30 seconds and, more particularly, in less than 20 seconds.
  • the term "dispersible composition” is intended to mean an uncoated tablet intended to be dispersed in water before administration to form a homogeneous dispersion (European Pharmacopoeia 5.8).
  • a dispersible tablet disintegrates in water at 15-25 ° C in less than 3 minutes without prior agitation. Better still, thanks to the invention, it disintegrates in less than 2 minutes, especially in less than 1 minute, in particular, in less than 30 seconds and, more particularly, in less than 20 seconds.
  • the homogeneous dispersion obtained must be able to pass through a sieve with a nominal mesh size of 710 ⁇ m.
  • any composition does not require any precaution for use for certain particular categories of patients.
  • polyols such as mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, maltitol syrup, isomalt, aspartame, etc. and any other excipient mentioned in the list of excipients will be excluded from the composition according to the invention. noticeable effect and likely to cause intolerance.
  • the acid boric acid and its salts at a dose greater than 3 mg / kg / day; wheat starch; bronopol at a dose greater than 0.05% (percentage by weight expressed relative to the total weight of the composition); benzalkonium chloride; organomercury compounds; ethanol at a dose greater than 0.05 g / day; formaldehyde at a dose greater than 0.05% (percentage by weight expressed relative to the total weight of the composition); fructose; galactose; glucose; glycerol at a dose greater than 1 g / dose or greater than 3 g / 24 hours; peanut oil; castor oil and its derivatives; soybean oil and its derivatives; sesame oil; lactose; paraformaldehyde at a dose greater than 0.5% (percentage by weight expressed relative to the total weight of the composition); polyethylene glycol at a dose greater than 2 g / dose or greater than 6 g / day
  • Any numerical value "X" provided in the context of the present invention means, taking into account the experimental errors, as X ⁇ Y with Y between X / 100 and X / 10.
  • said composition comprises a mixture of two, three, four or more different active substances.
  • the substance (s) active (s) included (s) in the composition according to the invention can (wind) be any active ingredient having an activity in the fields of pharmaceutical, parapharmaceutical, cosmetic, nutraceutical, food supplements or agri-food.
  • These active substances may be hydrophilic, lipophilic or amphiphilic.
  • their mean particle size distribution does not exceed 50 .mu.m, in particular 30 .mu.m and, more particularly, 20 .mu.m.
  • particle size of a powder according to the invention, the average size of the particles that constitute it.
  • the average particle size can be measured by any conventional technique known per se. In particular, those skilled in the art may use a laser particle size measurement of the Beckman Coulter® or Malvern® type.
  • the substance (s) active (s) capable (s) to be implemented in the composition according to the invention can (wind) be selected (s) among the active ingredients conventionally used in pharmacotherapy and especially in families pharmacotherapeutic: allergology, anesthesia / resuscitation, oncology and hematology, cardiology and angiology, contraception and termination of pregnancy, dermatology, endocrinology, gastroenteroheopathology, gynecology and obstetrics, immunology and drugs for transplantation, infectiology and parasitology, metabolism, diabetes and nutrition, neurology / psychiatry, ophthalmology, otolaryngology, pneumology, rheumatology, stomatology, toxicology, urology / nephrology, as well as analgesics. anti-pyretic and antispasmodic, anti-inflammatory, diagnostic products, hemostatics and blood treatment products and derivatives.
  • the active substance (s) may be selected from the group consisting of the active ingredients that are useful or used in the treatment, prevention and / or prophylaxis of a pathology or a disease.
  • the substance (s) active (s) can (wind) be selected (s) from the group consisting of anti-inflammatory and including nonsteroidal anti-inflammatory drugs, anti-epileptics, antiparkinsonians, antimyasthenics antispastics, antimigraine agents, antiepileptics, neuroleptics, antidepressants, psychotropic drugs, anticholinesterase agents, NMDA receptor antagonists, antacids, gastric antisecretory agents, dopamine antagonists, antispasmodics, antimigraine agents, choleretic agents, hepatotropic agents, laxatives, vitamin A derivatives, antivirals, anticancer drugs, analgesics, antiulcerics, antipsoriatic agents, antibiotics, cyclooxygenase inhibitors (COX inhibitors), sex hormones (for example, antiestrogens, estrogens, progestins, androgens and antiandrogens.
  • nonsteroidal anti-inflammatory drugs for example
  • the active substance (s) may be selected from the group consisting of acetazolamide, alclometasone dipropionate and acyclovir. , adapalene, ⁇ -3 adrenergic agonist, alclomethasone dipropionate, alosetron, alprostadil, alprozolam, benzodiazepine alprozolam, amcinonide, amelene, 5-aminolevulinic acid, amoxicillin, androstanolone, ⁇ -4-androstenedione, aripipazole, bamethan sulfate + escin, betamethasone valerate, betamethasone dipropionate, bufexamac, buprenorphine, buspirone, caffeine, calcipotriol monohydrate , capravirine, caspofungin acetate, cefaclor, cetrimonium bromide, cilomilast, clobeta
  • the active substance (s) used in the context of the present invention may also be chosen from the active agents conventionally used in cosmetics, parapharmacy and food supplements.
  • the contents of these assets are those conventionally used in the fields considered.
  • cosmetic and parapharmaceutical active ingredients are emollients, humectants, pigments and dyes, anti-wrinkle agents (such as retinol), antifungal agents, anti-acne agents, fabric softeners, perfumes, vitamins and the like. their mixtures.
  • vitamins such as vitamins A, B, E, C, B1, B2, B3, B6, B9, B12, B8H, B5, ...; minerals such as calcium, phosphorus, iron, magnesium, zinc, iodine, ...; carotenoids such as alpha-carotene, beta-carotene, gamma cartene, lutein, zeaxanthin, cryptoxanthin, lycopene, ...; phytoestrogens such as isoflavones (e.g., genistein, diadzein, biochanin A, formononetin); lignans (for example, enterolactone, enterodiol); coumestanes (eg, coumestrol); plant extracts and especially extracts of fennel, heather, blackcurrant, grape seeds, fucus, ginseng, green coffee, ginger, apple pectin, ...; oils such as evening primrose oil,
  • a mixture of active substances covers both a mixture of active substances of the same group (ie pharmaceutical active ingredients, cosmetic active ingredients, active ingredients for food supplements) than a mixture of substances. taken in at least two of the groups listed above.
  • the substance (s) active (s) implemented in the composition according to the invention can (wind) be of natural, chemical, synthetic or biological origin. Indeed, the substance (s) active (s) implemented in the composition according to the invention can (wind) be obtained (s) by chemical synthesis methods or genetic engineering well known to the skilled person.
  • the substance (s) active (s) put (s) in The composition of the invention may be used in the state after recovery of the medium in which it (s) is (s) in the natural state or not, including via extraction.
  • the active substance (s) used in the composition according to the invention may also be used after a prior transformation such as purification, dilution, filtration and concentration, drying, lyophilization or a process as described in the patent application FR 03 02802.
  • the amount of active substance (s) is comprised in the composition according to the invention between 0.1 and 60% by weight, between 0.1 and 59%, especially between 0.5 and 30% by weight. in particular between 0.75 and 10% by weight and, more particularly, between 1 and 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • a diluent with no known effect is used to complete the solid, orodispersible and / or dispersible pharmaceutical composition object of the present invention until a predetermined total volume containing the selected amount of active substance (s) is obtained.
  • the diluting agent without known effect in the composition according to the invention has sufficient binding properties dispensing the use of binding agent such as povidone, starch derivatives, polyvinyl alcohol or any other binding agent known by the art. skilled person.
  • binding agent such as povidone, starch derivatives, polyvinyl alcohol or any other binding agent known by the art. skilled person.
  • the solid, orodispersible and / or dispersible composition according to the invention does not comprise a binding agent.
  • the diluting agent without known effect implemented in the context of the present invention has good flow properties and compaction.
  • this diluting agent has a flow of less than 10 seconds and an apparent volume of less than 20 ml.
  • the diluting agent without known effect used in the context of the present invention represents from 40 to 99% by weight, in particular from 50 to 95% by weight and, in particular, from 60 to 90% by weight relative to the weight. total of the composition according to the invention.
  • the diluting agent without known effect implemented in the context of the present invention is a diluting agent, with no notorious effect, not soluble in water, chosen from cellulose powder, non-silicified microcrystalline cellulose, microcrystalline cellulose with a low water content (ie microcrystalline cellulose having a water content of less than 1.5% by weight relative to the total weight of the microcrystalline cellulose), cellulose acetate, di or tribasic calcium phosphate, calcium, dextrates, dextrins, hydrogenated vegetable oils, glyceryl palmitostearate, polymethacrylate. These agents may be used alone or as a mixture and in particular in a mixture of two, three, four or more. Microcrystalline cellulose is preferentially chosen.
  • disintegrating agent is intended to mean any substance or mixture of these which essentially contributes to the mechanical characteristics of disintegration in aqueous medium of the tablets made from the solid composition which is the subject of the present invention.
  • the disintegrating agent represents from 0.1 to 15% by weight, especially from 1 to 10% by weight and, in particular, from 2 to 6% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the disintegrating agent used in the context of the composition according to the invention is chosen from crospovidone (or crosslinked polyvinylpyrrolidone), croscarmellose (or sodium crosslinked carboxymethylcellulose), sodium starch glycolate, sodium alginate, and hydroxypropyl cellulose, starch, pregelatinized starch, their derivatives and mixtures thereof. These agents may be used alone or as a mixture and in particular in a mixture of two, three, four or more. Crospovidone and croscarmellose are preferred disintegrants in the context of the present invention.
  • “Sweetening agent” means any substance or mixture of substances which considerably improves the compliance of this substance. composition, and more particularly any substance or mixture of substances with no notorious effect capable of masking the unpleasant taste and bitterness of certain active substances.
  • the sweetening agent (s) present (s) a particle size less than 50 microns. , better less than 30 microns, more preferably less than 10 microns. Thanks to the use of a sweetening agent with a particle size of less than 50 ⁇ m homogeneously distributed, the use of a coating agent or a film-coating agent is not necessary to mask the unpleasant flavors of certain active substances.
  • composition according to the invention may comprise a sweetening agent or a mixture of sweetening agents and in particular a mixture of two, three, four or more sweetening agent (s), provided that the percentage by weight of the agent sweetener or mixture of sweetening agents ranges from 0.05 to 10% by weight, in particular from 0.1 to 5% by weight and, in particular, from 0.5 to 2.5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the sweetening agent (s) is (are) advantageously chosen from synthetic sweeteners and, more particularly, from gluconate, potassium acesulfame, sodium saccharin, lithium saccharinate, cyclamate, or mixtures thereof. Indeed, in the context of the present invention, synthetic sweeteners that are not metabolized in the body with natural sweeteners are preferred. and this, to avoid adding an excipient with a known effect in the composition according to the invention.
  • the composition according to the invention may also comprise a flavoring agent or a mixture of flavoring agents.
  • a flavoring agent or a mixture of flavoring agents.
  • the organoleptic characteristics are further improved by the addition of this (or these) flavoring agent (s).
  • composition according to the invention may also comprise from 0.005 to 10% by weight, in particular from 0.05 to 8% by weight, in particular from 0.5 to 6% by weight and, more particularly from 0.75 to 4% by weight of a flavoring agent or a mixture of flavoring agents, relative to the total weight of the composition.
  • the flavoring agent (s) is (are) chosen from natural flavors, natural identical flavors or artificial flavors.
  • the flavoring agent (s) are chosen from a fruit aroma, a mint aroma, an anise aroma, a honey aroma, a vanilla aroma, a tea aroma and a verbena aroma.
  • flavoring agent apricot, apricot-orange, citrus, pineapple-coconut, anise, banana, cocoa, caramel, caramel-fruit, currant, cherry, cherry cherry, raspberry-cherry, lemon, lime-green, orange essence, orange blossom, strawberry, raspberry, passion fruit, forest fruits, orchard fruits, red fruits, red fruits / caramel, grenadine, gooseberry, orange juice, tangerine, mango, mint, peppermint, eucalyptus mint, honey, mirabelle plum, blackberry, blueberry, grapefruit, peach, pear, apple, plum, orange pulp, grape, licorice, rosemary-orange, tea, vanilla, verbena or violet.
  • the flavoring agent (or the mixture of flavoring agents) is adsorbed on a suitable support before being incorporated in the pharmaceutical composition according to the invention, in the form of a powder of the previously impregnated support.
  • a suitable support Any type of conventional pharmacy support may be used for the flavoring agent, such as, for example, silica, starch or cellulose powder.
  • composition according to the invention may comprise one or more flow agent (s) ensuring a homogeneous distribution of the active substance or mixture of active substances in the composition and a good flow of the final mixture.
  • the flow agent or the mixture of flow agents represents from 0.001 to 1% by weight, in particular from 0.005% to 0.8% by weight and, in particular, from 0.01% to 0.5% by weight. by weight relative to the total weight of the composition.
  • colloidal silica silica dioxide, magnesium or calcium silicate and talc.
  • colloidal silica is preferably chosen.
  • composition according to the invention may further comprise a lubricating agent or a mixture thereof.
  • a suitable amount of a lubricating agent or a mixture of lubricating agents is added to the outer layer of the latter and in particular to the final mixture of the composition according to the invention just before the submit to direct compression.
  • the appropriate amount of the lubricating agent is from 0.01 to 2% by weight, in particular from 0.05 to 1.5% by weight and, in particular, from 0.1 to 1% by weight relative to in total of the composition.
  • the lubricating agent (s) is (are) advantageously chosen from magnesium stearate, stearic acid and its derivatives, calcium stearate, sodium stearate, sodium stearyl fumarate, and the like.
  • Sodium benzoate can also be used as a preservative and anti-bacterial agent.
  • Magnesium stearate is one of the lubricating agents more preferably used in the composition according to the invention.
  • the composition may comprise a humectant or a mixture of humectants.
  • Humectant means any substance, in solid form, modifying the surface tension of water on the active substance in order to increase the wettability of the said active substance in an aqueous medium.
  • the humectant or the mixture of humectants represents from 0.01 to 5% by weight, especially from 0.05 to 2% by weight and, in particular, from 0.1 to 1% by weight relative to the weight. total of the composition.
  • the humectant is chosen from dodecyl sulphate, sodium lauryl sulphate (SLS), a polyoxyethylenated polysorbitan ester, such as monooleate, monolaurate, monopalmitate, monostearate, sorbitan esters, polyoxyethylenated ethers, sodium dioctylsulphosuccinate ( DOSS), lecithin, sodium docusate, and mixtures thereof.
  • SLS sodium lauryl sulphate
  • DOSS sodium dioctylsulphosuccinate
  • lecithin sodium docusate
  • composition according to the invention may also comprise other excipients of the adjuvant type such as dyes, salivation agents, preservatives, pH regulators, antioxidants, etc.
  • excipients of the adjuvant type such as dyes, salivation agents, preservatives, pH regulators, antioxidants, etc.
  • the person skilled in the art knows which type of compounds to use for each of the above classes of excipients and in what proportion, the only constraint is to choose excipients without known effect.
  • the constituents of the composition according to the present invention with the exception of the active substance (s), at most 10%, in particular at most 6% and, in particular, at most 4% of these constituents are soluble in water.
  • insoluble constituents of the composition according to the present invention with the exception of the active substance (s), at most 30%, at most 20%, in particular at most 10%, in particular at most 5% and, more particularly, at most 2% of these constituents are inorganic.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is particularly suitable for oral administration and, more particularly, adapted for ambulatory oral and sublingual use and / or for use after dispersion.
  • the orodispersible and / or dispersible solid composition according to the invention is advantageously in unit dosage forms containing appropriate amounts of active substances, in particular pharmaceutically acceptable ones. Such amounts range from 0.05 to 2000 mg, especially from 0.1 to 1000 mg, in particular from 1 to 500 mg, and most particularly from 1 to 200 mg of active substance per unit dose.
  • the unit dosage form preferred in the context of the present invention is a preparation packaged in tablet form and, more particularly, orodispersible and / or dispersible tablets.
  • This tablet may be monolayer from a single homogeneous or multi-layer mixture from several mixtures.
  • each The mixture which meets the characteristics of the invention will constitute one of the layers of the tablet.
  • the present invention may relate in particular to two-layer or three-layer tablets.
  • the unit dosage form can be either such a tablet per se, or an appropriate number of such tablets.
  • Such unit dosage forms are particularly suitable for one (or more) daily intake (s) depending on the application and in particular depending on the therapy, the phase of therapy or other.
  • the present invention also relates to the use of the solid, orodispersible and / or dispersible composition according to the present invention as previously defined as a medicament, as a food or cosmetic supplement and therefore a solid, orodispersible and / or dispersible composition according to the present invention.
  • the present invention as defined above, for its use as a medicament, that dietary supplement or in cosmetics.
  • a final formulation in the form of tablets can be easily prepared by a simple process of successive dilutions and then direct compression of the mixture of the active ingredient and the excipients, of which the pharmacotechnical characteristics are optimal.
  • a tablet according to the invention has a breaking strength of between 10 and 150 N, in particular between 20 and 100 N and, in particular, between 30 and 60 N and disperses in distilled water at 20 0 C and / or disintegrates in the oral cavity in less than 3 minutes, especially in less than 2 minutes, especially in less than 1 minute and even better in less than 20 seconds.
  • the subject of the present invention is a process for preparing an orodispersible and / or dispersible tablet comprising the steps of:
  • “Homogeneous mixing” means, according to the European and American Pharmacopoeia, mixing in order to obtain a distribution of the active substance within the mixture which makes it possible to guarantee a coefficient of variation of the dosage of the said substance, by way of a Content uniformity measurement, not exceeding 6%.
  • excipients added to the mixture of the process of the invention comprise, in particular, the excipients previously described and, in particular, the flow, flavoring, coloring and humectant agents as previously defined and in the proportions previously defined.
  • the mixture of ingredients can be achieved by adding these ingredients either simultaneously or sequentially.
  • the sequential addition of the ingredients makes it possible to introduce one or more sieving and / or lubrication steps during the mixing step.
  • step (1) of the latter may comprise the steps of: a) mixing at least one active substance with a particle size not exceeding 50 ⁇ m as previously defined and in the proportions previously defined with at least one agent flow, without known effect and non-soluble in water as previously defined and in the proportions previously defined, b) optionally, sieving the mixture of step (a), c) adding at least one diluent agent such as than previously defined and then mix, d) optionally, sieving the mixture of step (c), e) adding to the optionally sieved mixture of step (d), at least one diluent agent as defined above, at least one agent disintegrating as defined above and in the proportions previously defined, at least one sweetening agent of particle size less than 50 microns as defined above and in the proportions previously defined and, optionally, at least one coloring agent as previously defined and in the proportions defined and then mix and at least one flavoring agent as previously defined and in the proportions previously defined, the diluents of
  • the step (1) of the latter may comprise the steps of: a ') mixing at least one active substance as defined above and in the proportions previously defined with at least one flow agent as defined above and in the proportions previously defined, b ') optionally, sieving the mixture of step (a'), c ') adding at least one diluent agent such as previously defined and then mix, optionally) sieving the mixture of step (c), e ') add at least one diluent as previously defined then mix, f') optionally, sieving the mixture of step (e) '), g') adding to the optionally sieved mixture of step (f '), at least one diluent agent as defined above, at least one disintegrating agent as previously defined and in the previously defined proportions, at least one sweetening agent having a particle size of less than 50 ⁇ m as defined above and in the previously defined proportions and, optional
  • steps (g ') is subjected to steps 2, 3 and 4 of the method as previously defined.
  • the various ingredients added in steps (c), (e), (c '), (e') and (g ') of the processes can be sieved before they are added.
  • a first variant (i) relates to step (a) and step (a ').
  • said at least one active substance as defined previously and in the proportions previously defined is mixed with a given amount of diluent before mixing with at least one flow agent as previously defined and in the proportions previously defined.
  • the only condition for this variant is: in the context of the first form of implementation previously defined, that the diluent used in this variant and the diluting agents of steps (c) and (e), which are identical or different, are such that the final proportion of agent (s) diluent (s) in the final tablet is 40 to 99% by weight relative to the total weight of the tablet; in the context of the second form of implementation previously defined, that the diluent used in this variant and the diluting agents of steps (c '), (e') and (g '), which are identical or different, are such that the final proportion of agent (s) diluent (s) in the final tablet is 40 to 99% by weight relative to the total weight of the tablet.
  • a second variant relates to step (e) and step (g '). Indeed, it is conceivable that the ingredients added, during these steps, respectively to the mixtures of steps (d) and (f ') are added
  • FIG. 1 illustrates a preparation process having variant (iii) for step
  • FIG. 6 illustrates a preparation process with both the variant (i) for step (a) and variant (iii) for step (e).
  • orodispersible and / or dispersible tablets can be prepared which have an in vitro dissolution profile in a pH 1.2 buffer solution with more than 75 % of active substance released in less than 5 min and in particular more than 90% of active substance released in less than 5 min.
  • FIG. 1 shows the manufacturing scheme used for the formulations containing risperidone (D 2 dopaminergic antagonist with a preferential action at the level of the limbic system) as an active principle and in accordance with a first variant of the preparation method as above defined.
  • FIG. 2 shows the dissolution profiles obtained in vitro for formulations according to the invention and for commercial oral lyophilizates containing as active principle either 0.5 mg or 2 mg of risperidone.
  • Figure 3 shows the manufacturing scheme used for the formulations containing donepezil (a cholinesterase inhibitor which, by centrally increasing the acetylcholine concentrations in the synaptic cleft, would improve cognitive function during the course of the disease. Alzheimer) as an active ingredient and according to a second variant of the preparation method as defined above.
  • donepezil a cholinesterase inhibitor which, by centrally increasing the acetylcholine concentrations in the synaptic cleft, would improve cognitive function during the course of the disease. Alzheimer
  • FIG. 4 shows the manufacturing scheme used for formulations containing donepezil as active principle and according to a third variant of the preparation method as defined above.
  • FIG. 5 shows the dissolution profiles obtained in vitro for formulations according to the invention containing as active principle either
  • FIG. 6 shows the manufacturing scheme used for the formulations containing nebivolol (cardioselective beta-blocker indicated in the treatment of hypertension) as an active principle and in accordance with a fourth variant of the preparation method as defined above. .
  • Example 1 Orodispersible / dispersible compositions of risperidone obtained by a dilution process / direct compression.
  • Microcrystalline Cellulose This excipient is a diluent commonly used in the manufacture of tablets.
  • Several types of microcrystalline cellulose are available. They differ in their method of manufacture, particle size, residual moisture, flow or other physical properties.
  • Vivapur® 12 marketed by the company JRS. Indeed, it has a residual moisture of less than 5%, a good flow, a particle size distribution adapted to other components (average particle size of 180 microns) and good ability to direct compression. Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
  • Croscarmellose Sodium (or Carboxymethylcellulose Crosslinked): This excipient is a disintegrating agent generally used in dry mix at 2 to 5% in the formula.
  • the croscarmellose sodium used during development is AcDiSol ® marketed by the company FMC Biopolymer. Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
  • Acesulfame Potassium This intense sweetener is frequently used in pharmaceutical specialties. Acesulfame potassium improves the flavor and enhances the effect of (or) flavor (s) used to mask the bad taste of the active substance.
  • the acesulfame potassium used during development is provided by ACT. Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
  • Mint-peppery aroma A mint flavoring has been selected to mask the unpleasant taste of the active substance.
  • the peppermint flavor used during development is provided by IFF. Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
  • Hydrophilic Colloidal Silica This excipient is used in the formula as a flow agent to allow a good distribution of the active substance.
  • colloidal silica makes it possible to correctly distribute the active substance in the mixture.
  • the used colloidal silica is supplied by Degussa under the name Aerosil ® 200. Any equivalent quality supplies can replace it.
  • Magnesium Stearate This excipient is commonly used in pharmaceutical specialties for its lubricating properties.
  • the magnesium stearate of plant origin used during development is provided by the company PETER GREVEN under the name Liga® MF2V. Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
  • Colorant E172 This natural iron oxide type pigment makes it possible to obtain a composition with a pink coloring.
  • the dye E172 used during development is supplied by BASF under the name Sicovit® Rouge 30.
  • Table 1 below shows, for each formulation made in the context of the present invention, its composition and its characteristics.
  • Figure 1 shows the manufacturing scheme used for risperidone formulations.
  • mixture 2 Add to mixture 2, the dye premixed with thinner and sieved on a mesh opening grid between 0.250 and 0.500 mm, the flavor premixed with diluent and sieved on a mesh opening grid of 0.800 mm, the sweetener premixed with diluent and sieved on a mesh gate of between 0.500 and 0.800 mesh mm, the disintegrating agent premixed with diluent and then the balance of thinner.
  • Example 2 orodispersible / dispersible compositions of Donepezil obtained by a dilution process / direct compression A. Choice of excipients
  • Microcrystalline Cellulose This excipient is a diluent commonly used in the manufacture of tablets. Several grades are available, the choice fell on Vivapur® 14 marketed by the company JRS. Vivapur® 14 is equivalent to Grade 12 but with a very low moisture content of less than 1.5%. This excipient is particularly suitable for active ingredients or compositions sensitive to moisture. Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
  • Croscarmellose sodium cf. example 1.
  • Pregelatinized Corn Starch This excipient is a disintegrating agent used for making tablets.
  • the choice fell on the Starch 1500 marketed by the company COLORCON. Thanks to its rheological properties (flow, granulometry %), this excipient is particularly suitable for direct compression. Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
  • Sodium Starch Glycolate This effective and inexpensive disintegrating agent is particularly suitable for direct compression.
  • the sodium starch glycolate used during the development of the composition is supplied by JRS Pharma under the trade name Explotab®. Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
  • Acesulfame potassium cf. example 1.
  • Saccharin Sodium Sodium saccharin is an intense sweetener used in beverages, food products, table top sweeteners and pharmaceutical formulations. Sodium saccharin is considerably more soluble in water than saccharin and also more frequently used in pharmaceutical formulations. Its sweetening power is approximately 300 times more potent than sugar. Sodium saccharin enhances the flavors and can be used to mask some unpleasant taste characteristics. All these characteristics are in line with the objective of developing an orodispersible and / or dispersible tablet. The COOPER laboratory supplies sodium saccharin used during development. Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
  • Mint-pepper aroma cf. example 1.
  • Hydrophobic anhydrous colloidal silica This excipient is used in the formula as a flow agent to allow a good distribution of the active substance.
  • the colloidal silica used is provided by Degussa under the name Aerosil® R972. This quality has hydrophobic properties and allows the orodispersible and / or dispersible tablet to be less sensitive to the phenomenon of moisture absorption. Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
  • Magnesium stearate cf. example 1.
  • Colorant E172 cf. example 1.
  • Figures 3 and 4 show two manufacturing schemes implemented for the formulations based on donepezil.
  • the preparation method which is the subject of FIG. 4 differs from the above method in that steps 1 and 2 are carried out simultaneously by mixing the flow agent and the total of donepezil with 50% of diluent.
  • Table 3 shows, for the formulation made in the context of the present invention, its composition and its characteristics. This composition is applicable whatever the desired dosage (1.25; 2.5; 5; 10 mg ).
  • Figure 6 shows a manufacturing scheme implemented for formulations based on nebivolol. The preparation process which is the subject of FIG. 6 is described in more detail below.
  • STEP 1 PREMIX Mix all of the Nebivolol (API) with an equivalent volume of diluent in a Rhede Wheel type mixer.
  • mixture 2 Add to mixture 2, the aroma pre-mixed with an equivalent volume of diluent and sieved on a grid of opening of mesh of 0,500 mm, the sweetener also premixed and sieved on a grid of opening of mesh of 0,500 mm with an equivalent volume of diluent then the diluent balance and the disintegrating agent. Mix together for 15 min at about 10 rpm.
  • STEP 5 FINAL MIXTURE Add to the mixture 3 the lubricant previously sieved on a grid of opening of mesh of 0,500 mm. Mix for 5 minutes at about 10 rpm.
  • STEP 6 COMPRESSION

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Abstract

La présente invention concerne une composition solide, orodispersible et/ou dispersible comprenant (a) de 0,1 à 59 % en poids d'au moins une substance active de granulométrie n'excédant pas 50 μm; (b) de 40 à 99 % en poids d'au moins un agent diluant, sans effet notoire, non-soluble dans l'eau; (c) de 0,1 à 15 % en poids d'au moins un agent désintégrant; et (d) de 0,05 à 10 % en poids d'au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 μm, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition. La présente invention concerne également l'utilisation de ladite composition en tant que médicament, que complément alimentaire ou en cosmétique et un procédé de préparation d'un composé orodispersible et/ou dispersible mettant en œuvre ladite composition.

Description

COMPOSITION SOLIDE, ORODISPERSIBLE ET/OU DISPERSIBLE, SANS EXCIPIENT A EFFET NOTOIRE ET SON PROCEDE DE
PREPARATION
DESCRIPTION
DOMAINE TECHNIQUE La présente invention se rapporte au domaine des compositions pharmaceutiques, cosmétiques, parapharmaceutiques, neutraceutiques, alimentaires et agroalimentaires, ainsi qu'à leurs procédés de préparation . Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition solide, sans excipient à effet notoire, se délitant dans la cavité buccale ou sous la langue en moins de 20s, ou se dispersant dans l'eau sans agitation préalable en moins de 3 min, obtenue selon un mode de préparation simple n'altérant pas les propriétés physico-chimiques et pharmacocinétiques de la (ou des) substance (s) active (s) présente (s) dans la composition. Le (ou les) substance (s) active (s) présente (s) dans la composition peut (vent) être de nature hydrophile, hydrophobe ou amphiphile, leur distribution granulométrique moyenne n'excède pas avantageusement 50 μm. La composition exempte d'excipient à effet notoire, objet de la présente invention ne nécessite aucun enrobage ou pelliculage pour masquer le mauvais goût ou l'amertume de certaines substances actives. Le mode de préparation simple garantit la faisabilité industrielle d'une composition homogène, stable et non friable.
ETAT DE LA TECHNIQUE ANTERIEURE
Pour un meilleur confort du patient et une meilleure observance, diverses compositions à libération immédiate se délitant dans la cavité buccale ont été mises sur le marché. Ainsi, il existe des préparations sous forme de lyophilisât oral. Ces formes présentent l'avantage de se déliter rapidement en dépit de la mauvaise solubilité de la substance active mais le procédé de fabrication d'une telle forme nécessitant une étape de lyophilisation est complexe et coûteux. Les compositions obtenues sont, en général, friables et nécessitent un conditionnement protecteur d'humidité pour garantir leur intégrité. Par ailleurs, une fois désagrégés, les grains dispersés dans la cavité buccale confèrent une sensation granuleuse et farineuse particulièrement inconfortable
Pour éviter l'étape de lyophilisation, il a été proposé de réaliser des comprimés orodispersibles . Les nombreuses technologies brevetées (OraSolv, DuraSolv, Flash Dose, WowTab, FlashTab, OraQuick...) et procédés de fabrication autour de cette forme galénique sont nombreux, ils tentent de résoudre 3 problèmes principaux :
- l'obtention d'un temps de désagrégation du comprimé dans la cavité buccale, sans apport d'eau, inférieur à 3 min comme recommandé dans les différentes pharmacopées en vigueur. A ce problème, s'ajoute le fait que, d'un individu à l'autre, la quantité de salive présente dans la cavité buccale est variable ; l'obtention de comprimés avec des caractéristiques de dureté et de friabilité acceptables permettant de conserver de bonnes propriétés de délitement ;
- le masquage d'amertume ou de mauvais goût de nombreux principes actifs.
Pour résoudre le problème de désagrégation, plusieurs techniques sont décrites dans l'art antérieur, telles que l'usage d'excipients solubles, d'agents superdésintégrants ou bien de couples effervescents.
La demande internationale WO 00/27357 décrit un comprimé multiparticulaire orodispersible capable de se déliter en moins de 40 secondes, à base de polyol. La demande de brevet US n°2003147947 décrit une composition à base de granule de lactose et d'amidon co-séché, (StarLac™) .
La technologie OraSolv® de Cima Labs réalise un comprimé se désintégrant rapidement dans la cavité buccale en utilisant une faible effervescence.
Pour résoudre les problèmes de friabilité, la demande internationale WO 2004/043440 utilise un polysaccharide produit à partir d'une levure qu'est le pullulan et les comprimés, dont la friabilité est inférieure à 1%, sont obtenus par un procédé soit de lyophilisation soit de fusion-moulage. Pour augmenter la dureté des comprimés orodispersibles, le brevet US 6,024,981 utilise un diluant non adapté à la compression directe, les comprimés orodispersibles ainsi obtenus ayant une dureté comprise entre 15 et 50 N.
La demande de brevet EP 1156786 enseigne des comprimés faiblement friables grâce à l'utilisation d'un agent lubrifiant en surface des comprimés.
Pour le masquage de goût, la technologie FlashTab® décrite par Ethypharm dans la demande de brevet EP 1441704 concerne des comprimés orodispersibles à base de microcristaux ou microgranules de principe actif enrobés.
L'inconvénient majeur de ces compositions est la présence d'excipients à effet notoire qui, par conséquent, entraînent des risques d'intolérance chez certaines catégories de patients. De même, ces différentes technologies brevetées nécessitent des conditions de fabrication et de stockage des produits à atmosphère contrôlée compte tenu du caractère fortement hygroscopique des poudres générées par ces procédés et compositions .
Pour résoudre cet inconvénient, la demande internationale WO 2005/034921 enseigne une composition orodispersible à base d'agent neurologique peu soluble ou insoluble utilisant, de préférence, en tant que diluant des sucres mais pouvant éventuellement comprendre comme agent diluant de la cellulose microcristalline ou du dextrate, excipients sans effet notoire. Cependant, pour garantir la stabilité de la composition un agent stabilisant est nécessaire. Par ailleurs, le mode préféré de réalisation intègre une étape de granulation humide.
La demande internationale WO 2004/091585, décrit une composition à désagrégation orale à base de cellulose microcristalline silicifiée telle que du Prosolv®. Ce type de cellulose microcristalline garantit la stabilité de la composition mais est particulièrement coûteux. De plus, la cellulose microcristalline silicifiée ne peut être utilisée avec toutes les substances actives pour cause d' incompatibilité .
Il existe un besoin, dans l'état de la technique, de mettre au point une composition orodispersible et un procédé de préparation simple de cette dernière ne présentant pas les inconvénients techniques connus pour les compositions orodispersibles de l'art antérieur.
EXPOSE DE L'INVENTION Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre au point une composition solide orodispersible sans excipient à effet notoire et non hygroscopique et son procédé de préparation, tous deux permettant de répondre aux inconvénients techniques cités ci-dessus.
De plus, la composition solide, orodispersible objet de la présente invention est remarquable de par le fait qu'elle s'applique à différents domaines techniques. En effet, cette composition peut être une composition pharmaceutique, cosmétique, parapharmaceutique, neutraceutique, alimentaire ou agroalimentaire.
La composition solide objet de la présente invention est également remarquable de par le fait qu'elle présente les caractéristiques idoines non seulement pour une composition orodispersible mais également pour une composition dispersible. La composition objet de la présente invention constitue donc une composition orodispersible et/ou dispersible.
La composition solide, orodispersible et/ou dispersible objet de la présente invention se présente sous la forme d'un comprimé non enrobé, se délitant rapidement dans la cavité buccale ou sous la langue, ou se désagrégeant rapidement dans un verre d'eau sans altération des propriétés pharmacocinétiques de la (ou des) substance (s) active (s) présente (s) dans la composition, ledit comprimé étant obtenu selon un mode de préparation simple. La (ou les) substance (s) active (s) présente (s) dans la composition peut (vent) être de nature hydrophile, hydrophobe ou amphiphile, leur granulométrie moyenne n'excédant pas, de façon avantageuse, 50 μm. Avantageusement, la (ou les) substance (s) active (s) se trouve (nt) sous une forme micronisée. Ainsi, toute substance active présente dans la composition selon l'invention peut avoir été soumise à un procédé de micronisation au préalable, aucune autre étape de traitement préalable tel qu'un dépôt sur support inerte ou une granulation n'ayant été utilisée. Ainsi, la (ou les) substance (s) active (s) présente (s) dans la composition ne se présente (nt) pas sous forme multiparticulaire .
Les caractéristiques de la composition solide, orodispersible et/ou dispersible selon l'invention ont été atteintes grâce à la mise au point d'une combinaison particulière d'une (ou de) substance (s) active (s) avec des excipients présentant des caractéristiques particulières et l'utilisation d'un procédé de fabrication comprenant des étapes de dilutions successives puis une étape de compression directe .
La composition objet de la présente invention est exempte d'excipient à effet notoire et peu coûteuse. Les particules de substance (s) active (s) ne nécessitent ni enrobage, ni pelliculage pour masquer leurs saveurs désagréables. La composition objet de la présente invention ne comprend avantageusement pas d'agent stabilisant.
Le procédé de préparation simple, objet de la présente invention, garantit la faisabilité industrielle d'une composition homogène, stable et non friable grâce à un procédé comprenant plusieurs étapes de dilution, puis une étape de compression directe.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par « composition homogène », toute composition qui satisfait à l'essai d'uniformité de teneur des préparations unidoses tel que décrit dans la Pharmacopée Européenne en vigueur, à savoir une teneur individuelle de chaque unité comprise entre 85 et 115% de la teneur moyenne. Dans le cadre de la présente invention, on entend par une « composition stable » toute composition conservant ces caractéristiques initiales après avoir été soumise à une étude de stabilité aux normes ICH. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « composition non friable » toute composition qui satisfait au test de friabilité décrit dans la Pharmacopée Européenne en vigueur, à savoir une perte de masse maximale de 1%.
La présente invention concerne, plus particulièrement, une composition solide, orodispersible et/ou dispersible, sans excipient à effet notoire, comprenant : a) de 0,1 à 59 % en poids d'au moins une substance active de granulométrie n'excédant pas 50 μm ; b) de 40 à 99 % en poids d'au moins un agent diluant, sans effet notoire, non-soluble dans l'eau ; c) de 0,1 à 15 % en poids d'au moins un agent désintégrant ; et d) de 0,05 à 10 % en poids d'au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 μm, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par « composition orodispersible », un comprimé non enrobé, destiné à être placé dans la bouche ou sous la langue où il se disperse rapidement avant d'être avalé (Pharmacopée Européenne 5.8). Un comprimé orodispersible se désintègre ou se désagrège, dans l'eau, à 37°C, en moins de 3 minutes. Mieux encore, grâce à l'invention, il se désagrège en moins de 2 minutes, notamment en moins de 1 minute, en particulier, en moins de 30 secondes et, plus particulièrement, en moins de 20 secondes.
Dans le cadre de la présente invention, on entend pas « composition dispersible », un comprimé non enrobé destiné à être dispersé dans de l'eau avant administration pour former une dispersion homogène (Pharmacopée Européenne 5.8) . Un comprimé dispersible se désagrège dans l'eau à 15-25°C en moins de 3 min, sans agitation préalable. Mieux encore, grâce à l'invention, il se désagrège en moins de 2 minutes, notamment en moins de 1 minute, en particulier, en moins de 30 secondes et, plus particulièrement, en moins de 20 secondes. La dispersion homogène obtenue doit pouvoir traverser un tamis d'une ouverture de maille nominale de 710 μm.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par « sans excipient à effet notoire » toute composition ne nécessitant aucune précaution d'emploi pour certaines catégories particulières de patients. Seront notamment exclus de la composition selon l'invention, les polyols tels que le mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, sirop de maltitol, l' isomalt, l'aspartam etc.... et tout autre excipient cité dans la liste des excipients à effet notoire et susceptibles d'engendrer des intolérances. Ainsi, sont également exclus de la composition selon l'invention l'acide borique et ses sels à une dose supérieure à 3 mg/ kg/ jour ; l'amidon de blé ; le bronopol à une dose supérieure à 0,05 % (pourcentage en poids exprimé par rapport au poids total de la composition) ; le chlorure de benzalkonium ; les composés organomercuriels ; l'éthanol à une dose supérieure à 0,05 g/ jour ; le formaldéhyde à une dose supérieure à 0,05 % (pourcentage en poids exprimé par rapport au poids total de la composition) ; le fructose ; le galactose ; le glucose ; le glycérol à une dose supérieure à 1 g/ prise ou supérieure à 3 g/24 heures ; l'huile d'arachide ; l'huile de ricin et ses dérivés ; l'huile de soja et ses dérivés ; l'huile de sésame ; le lactose ; la paraformaldéhyde à une dose supérieure à 0,5 % (pourcentage en poids exprimé par rapport au poids total de la composition) ; le polyéthylèneglycol à une dose supérieure à 2 g/ prise ou supérieure à 6 g/ jour ; la phénylalanine ; le potassium ; le saccharose ; le sodium à une dose supérieure à 200 mg/jour pour les compositions destinées aux adultes ; le sucre inverti ; les sulfites et métabisulfites ; la tartrazine et les colorants azoïques .
Toute valeur chiffrée « X » fournie dans le cadre de la présente invention s'entend, compte-tenu des erreurs expérimentales, comme X ± Y avec Y compris entre X/100 et X/10.
La composition solide orodispersible et/ou dispersible, objet de la présente invention comprend au moins une substance active. Dans une variante de l'invention, ladite composition comprend un mélange de deux, de trois, de quatre ou plus substances actives différentes .
La ou les substance (s) active (s) comprise (s) dans la composition selon l'invention peut (vent) être tout principe actif ayant une activité dans les domaines pharmaceutique, parapharmaceutique, cosmétique, neutraceutique, des compléments alimentaires ou agroalimentaires. Ces substances actives peuvent être hydrophiles, lipophiles ou amphiphiles. Avantageusement, leur distribution granulométrique moyenne n'excède pas 50 μm, en particulier 30 μm, et, tout particulièrement, 20 μm.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par « granulométrie » d'une poudre selon l'invention, la taille moyenne des particules qui la constituent. La taille moyenne des particules peut être mesurée par toute technique conventionnelle connue en soi. Notamment, l'homme du métier peut avoir recours à une mesure de la granulométrie par voie laser du type Beckman Coulter® ou Malvern®.
La ou les substance (s) active (s) susceptible (s) d'être mise en œuvre dans la composition selon l'invention peut (vent) être sélectionnée (s) parmi les principes actifs classiquement utilisés en pharmacothérapie et notamment dans les familles pharmacothérapeutiques suivantes : allergologie, anesthésie/ réanimation, cancérologie et hématologie, cardiologie et angiologie, contraception et interruption de grossesse, dermatologie, endocrinologie, gastro-entéro-hépathologie, gynécologie et obstétrique, immunologie et médicaments de la transplantation, infectiologie et parasitologie, métabolisme, diabète et nutrition, neurologie/ psychiatrie, ophtalmologie, oto-rhino- laryngologie, pneumologie, rhumatologie, stomatologie, toxicologie, urologie/ néphrologie, ainsi que parmi les antalgiques/ anti-pyrétiques et antispasmodiques, antiinflammatoires, les produits de diagnostic, les hémostatiques et les produits de traitement du sang et dérivés.
Notamment, la ou les substance (s) active (s) peut (vent) être sélectionnée (s) dans le groupe constitué par les principes actifs utiles ou utilisés dans le traitement, la prévention et/ou la prophylaxie d'une pathologie ou d'un trouble affectant le système nerveux central, d'une pathologie ou d'un trouble gastrique ou d'une pathologie ou d'un trouble à caractère inflammatoire et tout autre groupe de principe actif nécessitant un traitement ambulatoire. Avantageusement, la ou les substance (s) active (s) peut (vent) être sélectionnée (s) dans le groupe constitué par les anti-inflammatoires et notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les anti-épileptiques, les antiparkinsoniens, les antimyasthéniques, les antispastiques, les antimigraineux, les antiépileptiques, les neuroleptiques, les antidépresseurs, les psychotropes, les anticholinestérasiques, les antagonistes des récepteurs NMDA, les antiacides, les antisécrétoires gastriques, les antagonistes de la dopamine, les antispasmodiques, les antimigraineux, les cholérétiques, les hépatotropes, les laxatifs, les dérivés de la vitamine A, les antiviraux, les anticancéreux, les antalgiques, les antiulcériques, les antipsoriasiques, les antibiotiques, les inhibiteurs des cyclooxygénases (inhibiteurs COX) , les hormones sexuelles (par exemple, les antiœstrogènes, les œstrogènes, les progestatifs, les androgènes et les antiandrogènes .
A titre d'exemples et de façon non- exhaustive, la ou les substance (s) active (s) peut (vent) être sélectionnée (s) dans le groupe constitué par 1' acétazolamide, le dipropionate d' alclométasone, l'acyclovir, l'adapalène, l'agoniste β-3 adrénergique, 1' alclométhasone dipropionate, l'alosetron, 1' alprostadil, l' alprozolam, la benzodiazepine alprozolam, l' amcinonide, l'améléine, l'acide 5- aminolévulinique, l' amoxicilline, l' androstanolone, la Δ-4-androstènedione, l' aripipazole, le bamethan sulfate + escine, la valérate de bétaméthasone, le dipropionate de bétaméthasone, le bufexamac, la buprenorphine, la buspirone, la caféine, le monohydrate de calcipotriol, la capravirine, la caspofongine acétate, le céfaclor, le bromure de cétrimonium, la cilomilast, le propionate de clobétasol, le clonazepan, la clonidine, la cloxacilline, la coenzyme QlO, le crilanomère, la cyclosporine, l'acétate de cyprotérone, la darifenacine, le désogestrel, le 3-kéto-désogestrel, la désonide, la dexmedetomidine, le dexpanthénol, le diazepan, le diclofénac, le diflucortonole, le difluprednate, le chlorhydrate de diphénydramine, le donépézil, l' eletriptan, le nitrate d'econazole, 1' eptazocine, l'estradiol et ses dérivés (I' hexahydrobenzoate d'estradiol, l'undécylate d'estradiol, le valérate d'estradiol, l'éthinyl estradiol) , l' érythromicine, l' esomeprazole, 1' etoricoxib, l'ezetimide, le fenoprofen, le fentanyl, le flubiprofen, le pivalate de flumétasone, l'acétonide de fluocinolone, la fluocinodine, le fluocortolone, l'hexanoate de fluocortolone, le pivalate de fluocortolone, l'hormone de croissance, 1' hydrocortisone, l'acétate d' hydrocortisone, 1' ibacitabine, l' ibuprofène, l'imiquimod, 1' indométacine, l'insuline, l'interféron oc, le dinitrate d' isosorbide, l' isotrétinoïne, le kétoconazole, le kétoprofène, le kétorolac, la kétotifen, le lansoprazole, le lévonorgestrel en association avec l' éthinylestradiol ou avec l'estradiol, la lidocaïne, le lorazepan, la mécamylamine, le médindolol, le melagatran, la mémentine, la méthylphénidate, la métronidazole, la miconazole, le nitrate de miconazole, le minoxidil, la mitiglinide, la molsidomine, la naloxone, le naproxène, le nébivolol, le nestorone, la nicotine, la nicotine S (-) , le niflumide acide, la nitroglycérine, l'acétate de norethistérone, l'énanthate de norethistérone, le 7α-méthyl-19-nortestérone, l' omapatrilat, l' oméprazole, l'orzel, l' oxybutinine, le parecoxib, la penciclovir, le pergolide, le peroxyde de benzoyle, le phlorglucinol, la physostigmine, la piroxam, le piroxicam, la pitavastatine, la povidone iodée, la prazosin, la prednisolone, la progestérone, la promestriène, les prostaglandines, la pyrazonibutasone, le raloxifène, la rispéridone, la rosuvastatine, la rotigotine, la roxithromycine, le salbutamol, la scopolamine, la sélégiline, la substance P antagoniste, la suifacétalmide, le tazarotène, le tegaserod, la testostérone, la dihydrotestostérone, la cyclohexylméthylcarbonate de testotérone, le propionate de testostérone, la thiatolsérine, le thinylestradiol + norelgestromin, le triamsinolone, la trinitrine, les triptans tels que le frovatriptan, le naratriptan, le zolmitriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, l'élétriptan et l' almotriptan, le trétinoïne et 1' isotrétinoïne, le triclocarban, la trimethadione, le tulobutérol, le valacyclovir, la valdecoxib, l'acide valproïque, le monophosphate de vidarabine, le viozan, la voriconazole, les sels et mélanges de ceux-ci.
La ou les substance (s) active (s) mise (s) en œuvre dans le cadre de la présente invention peut (vent) être également choisie (s) parmi les actifs classiquement utilisés en cosmétique, parapharmacie et pour les compléments alimentaires. Les teneurs en ces actifs sont ceux classiquement utilisés dans les domaines considérés.
Parmi les actifs cosmétiques et parapharmaceutiques, on peut citer les émollients, les humidifiants, les pigments et les colorants, les agents antirides (comme le rétinol) , les agents antifongiques, les agents anti-acné, les assouplissants, les parfums, les vitamines et leurs mélanges. Parmi les actifs pour compléments alimentaires, on peut citer les vitamines telles que les vitamines A, B, E, C, Bl, B2, B3, B6, B9, B12, B8H, B5, ... ; les minéraux tels qur calcium, phosphore, fer, magnésium, zinc, iode, ... ; les caroténoïdes tels que l'alpha-carotène, béta-carotène, gamma cartène, lutéine, zéaxanthine, cryptoxanthine, lycopène, ... ; les phyto-œstrogènes tels que les isoflavones (par exemple, génistéine, diadzéine, biochanine A, formononétine) ; les lignanes (par exemple, entérolactone, entérodiol) ; les coumestanes (par exemple, coumestrol) ; les extraits végétaux et notamment les extraits de fenouil, de bruyère, de cassis, de pépins de raisin, de fucus, de ginseng, de café vert, de gingembre, la pectine de pomme,... ; les huiles telles que l'huile d'onagre, de germe de blé, de bourrache, de pépins de courge ... ; les argiles telles que diosmestite, montmorillonites ... ; les ferments, les levures et leurs mélanges.
Dans le cadre de la présente invention, il est clair qu'un mélange de substances actives couvrent aussi bien un mélange de substances actives d'un même groupe (i.e. actifs pharmaceutiques, actifs cosmétiques, actifs pour compléments alimentaires) qu'un mélange de substances actives prises dans au moins deux des groupes cités ci-dessus.
La ou les substance (s) active (s) mise (s) en œuvre dans la composition selon l'invention peut (vent) être d'origine naturelle, chimique, synthétique ou biologique. En effet, la ou les substance (s) active (s) mise (s) en œuvre dans la composition selon l'invention peut (vent) être obtenue (s) par des procédés de synthèse chimique ou de génie génétique bien connus de l'homme du métier. La ou les substance (s) active (s) mise (s) en œuvre dans la composition selon l'invention peut (vent) être utilisée (s) en l'état après récupération du milieu dans lequel elle (s) se trouve (nt) à l'état naturel ou non, via notamment une extraction. La ou les substance (s) active (s) mise (s) en œuvre dans la composition selon l'invention peut (vent) aussi être utilisée (s) après une transformation préalable telle qu'une purification, une dilution, une filtration une concentration, un séchage, une lyophilisation ou un procédé tel que décrit dans la demande de brevet FR 03 02802.
L'homme du métier saura en fonction de la substance active (ou du mélange de substances actives) mise (s) en œuvre quelle quantité de substance (s) active (s) utilisée (s) et ce en fonction de l'utilisation finale de la composition selon l'invention. Ainsi, la quantité de substance (s) active (s) est comprise dans la composition selon l'invention entre 0,1 et 60 % en poids, entre 0,1 et 59%, notamment entre 0,5 et 30 % en poids, en particulier entre 0,75 et 10 % en poids et, plus particulièrement, entre 1 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Un agent diluant sans effet notoire est utilisé pour compléter la composition pharmaceutique solide, orodispersible et/ou dispersible, objet de la présente invention jusqu'à obtention d'un volume total prédéterminé contenant la quantité choisie de substance (s) active (s). L'agent diluant sans effet notoire dans la composition selon l'invention possède des propriétés liantes suffisantes dispensant de l'usage d'agent liant tel que la povidone, les dérivés d'amidon, le polyvinyle alcool ou tout autre agent liant connu par l'homme du métier. Ainsi, de façon avantageuse, la composition solide, orodispersible et/ou dispersible selon l'invention ne comprend pas d'agent liant.
L'agent diluant sans effet notoire mis en œuvre dans le cadre de la présente invention présente de bonnes propriétés d'écoulement et de tassement. A titre d'exemple, cet agent diluant présente un écoulement inférieur à 10 s et un volume apparent inférieur à 20 ml. L'agent diluant sans effet notoire mis en œuvre dans le cadre de la présente invention représente de 40 à 99 % en poids, notamment de 50 à 95 % en poids et, en particulier, de 60 à 90 % en poids par rapport au poids total de la composition selon l'invention. L'agent diluant sans effet notoire mis en œuvre dans le cadre de la présente invention est un agent diluant, sans effet notoire, non-soluble dans l'eau, choisi parmi la poudre de cellulose, la cellulose microcristalline non silicifiée, la cellulose microcristalline à faible teneur en eau (i.e. cellulose microcristalline présentant une quantité en eau inférieure à 1,5 % en poids par rapport au poids total de la cellulose microcristalline), l'acétate de cellulose, le phosphate de calcium di ou tribasique, le sulfate de calcium, les dextrates, les dextrines, les huiles végétales hydrogénées, le glycéryl palmitostéarate, le polyméthacrylate . Ces agents peuvent être utilisés seuls ou en mélange et notamment en mélange de deux, trois, quatre ou plus. La cellulose microcristalline est préférentiellement choisie.
Par « agent désintégrant », on entend toute substance ou tout mélange de celles-ci contribuant de manière essentielle aux caractéristiques mécaniques de désintégration en milieu aqueux des comprimés fabriqués à partir de la composition solide objet de la présente invention .
L'agent désintégrant représente de 0,1 à 15 % en poids, notamment de 1 à 10 % en poids et, en particulier, de 2 à 6 % en poids par rapport au poids total de la composition.
L'agent désintégrant mis en œuvre dans le cadre de la composition selon l'invention est choisi parmi la crospovidone (ou polyvinylpyrrolidone réticulée) , la croscarmellose (ou carboxyméthylcellulose sodique réticulée) , le glycolate d'amidon sodique, le sodium alginate, l' hydroxypropyl cellulose, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, leurs dérivés et leurs mélanges. Ces agents peuvent être utilisés seuls ou en mélange et notamment en mélange de deux, trois, quatre ou plus. La crospovidone et la croscarmellose sont des agents désintégrants préférés dans le cadre de la présente invention.
Par « agent édulcorant », on entend toute substance ou tout mélange de substances de nature à considérablement améliorer la compliance de cette composition, et plus particulièrement toute substance ou tout mélange de substances sans effet notoire capables de masquer le goût désagréable et l'amertume de certaines substances actives. Pour être plus efficace et éviter ainsi de requérir à l'enrobage ou au pelliculage de la ou des substance (s) active (s), le ou les agent (s) édulcorant (s) présente (nt) une granulométrie inférieure à 50 μm, mieux inférieure à 30 μm, encore mieux inférieure à 10 μm. Grâce à l'utilisation d'agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 μm réparti de façon homogène, l'emploi d'agent d'enrobage ou de pelliculage n'est pas nécessaire pour masquer les saveurs désagréables de certaines substances actives. La composition selon l'invention peut comprendre un agent édulcorant ou un mélange d' agents édulcorants et notamment un mélange de deux, trois, quatre ou plus agent (s) édulcorant (s) , dès lors que le pourcentage en poids de l'agent édulcorant ou du mélange d'agents édulcorants va de 0,05 à 10 % en poids, notamment de 0,1 à 5 % en poids et, en particulier, de 0,5 à 2,5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Le ou les agent (s) édulcorant (s) est (sont) avantageusement choisi (s) parmi les édulcorants de synthèse et, plus particulièrement parmi le gluconate, l'acésulfame de potassium, le saccharinate de sodium, le saccharinate de lithium, le cyclamate, ou leurs mélanges. En effet, dans le cadre de la présente invention, on préfère les édulcorants de synthèse non métabolisés dans l'organisme aux édulcorants naturels et ce, pour éviter d'ajouter un excipient à effet notoire dans la composition selon l'invention.
Afin de compléter l'effet organoleptique de l'agent ou des agents édulcorant (s) , la composition selon l'invention peut aussi comprendre un agent aromatisant ou un mélange d'agents aromatisants. Ainsi, selon un mode de réalisation préférentiel de la composition pharmaceutique selon l'invention, les caractéristiques organoleptiques sont encore améliorées par l'addition de cet (ou ces) agent (s) aromatisant (s) .
Ainsi, la composition selon l'invention peut comprendre aussi de 0,005 à 10 % en poids, notamment de 0,05 à 8 % en poids, en particulier de 0,5 à 6 % en poids et, plus particulièrement de 0,75 à 4 % en poids d'un agent aromatisant ou d'un mélange d'agents aromatisants, par rapport au poids total de la composition .
De préférence, le ou les agents aromatisants est (sont) choisi (s) parmi les arômes naturels, les arômes identiques natures ou les arômes artificiels. Notamment, le ou les agents aromatisants sont choisis parmi un arôme de fruit, un arôme menthe, un arôme anis, un arôme miel, un arôme vanille, un arôme thé et un arôme verveine. Plus particulièrement, sont utilisés dans le cadre de la présente invention le ou les agent (s) aromatisant (s) suivant (s) : abricot, abricot-orange, agrumes, ananas-noix de coco, anis, banane, cacao, caramel, caramel-fruit, cassis, cerise, cerise griotte, cerise-framboise, citron, citron-vert, essence d'orange, fleur d'oranger, fraise, framboise, fruit de la passion, fruits de la forêt, fruits du verger, fruits rouges, fruits rouges/caramel, grenadine, groseille, jus d'orange, mandarine, mangue, menthe, menthe poivrée, menthe-eucalyptus, miel, mirabelle, mûre, myrtille, pamplemousse, pêche, poire, pomme, prune, pulpe d'orange, raisin, réglisse, romarin-oranger, thé, vanille, verveine ou violette.
Avantageusement, l'agent aromatisant (ou le mélange d'agents aromatisants) est adsorbé sur un support approprié avant d'être incorporé dans la composition pharmaceutique selon l'invention, sous la forme d'une poudre du support préalablement imprégné. Tout type de support conventionnel en pharmacie peut être utilisé pour l'agent aromatisant, comme par exemple une poudre de silice, d'amidon ou de cellulose.
La composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs agent (s) d'écoulement garantissant une répartition homogène de la substance active ou du mélange de substances actives au sein de la composition et un bon écoulement du mélange final.
L'agent d'écoulement ou le mélange d'agents d'écoulement représente de 0,001 à 1 % en poids, notamment de 0,005% à 0,8% en poids et, en particulier, de 0,01% à 0,5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Parmi les agents d'écoulement utilisables dans le cadre de la présente invention, on peut citer la silice colloïdale, le dioxyde de silice, le silicate de magnésium ou de calcium et le talc. Dans le cadre de la présente invention, la silice colloïdale est préférentiellement choisie.
Enfin, la composition selon l'invention peut comprendre en outre un agent lubrifiant ou un mélange de ceux-ci. Au moment de la fabrication du comprimé, on ajoute une quantité appropriée d'un agent lubrifiant ou d'un mélange d'agents lubrifiants à la couche externe de ce dernier et notamment au mélange final de la composition selon l'invention juste avant de la soumettre à une compression directe.
De préférence, la quantité appropriée de l'agent lubrifiant va de 0,01 à 2 % en poids, notamment de 0,05 à 1,5 % en poids et, en particulier, de 0,1 à 1 % en poids par rapport au total de la composition.
Le ou les agent (s) lubrifiant (s) sont, avantageusement, choisi (s) parmi le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et ses dérivés, le stéarate de calcium, le stéarate de sodium, le stéaryl fumarate de sodium, l'acétate de sodium, l'oléate de sodium, le chlorate de sodium, le benzoate de sodium, le glycéril béhénate, le polyéthylène glycol, le talc et les huiles végétales hydrogénées. Le benzoate de sodium peut être utilisé aussi comme agent conservateur et anti-bactérien. Le stéarate de magnésium est un des agents lubrifiants plus préférentiellement utilisés dans la composition selon l'invention.
En outre, la composition peut comprendre un agent humectant ou un mélange d'agents humectants. On entend, dans le cadre de la présente invention, par « agent humectant », toute substance, sous forme solide, modifiant la tension superficielle de l'eau sur la substance active afin d'augmenter la mouillabilité de ladite substance active en milieu aqueux. L'agent humectant ou le mélange d'agents humectants représente de 0,01 à 5% en poids, notamment de 0,05 à 2% en poids et, en particulier, de 0,1 à 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
L'agent humectant est choisi parmi le dodecylsulfate, le sodium lauryl sulfate (SLS) , un ester de polysorbitan polyoxyéthyléné, tel que les esters monooléate, monolaurate, monopalmitate, monostéarate, les esters de sorbitan, les éthers polyoxyéthylénés, le dioctylsulfosuccinate de sodium (DOSS) , la lécithine, le docusate de sodium, et les mélanges de ceux-ci. En effet, ces agents peuvent être utilisés seuls ou en association de deux, trois ou quatre ou plus. Le sodium lauryl sulfate est préférentiellement choisi.
La composition selon l'invention peut également comprendre d' autres excipients de type adjuvants tels que des colorants, des agents de salivation, des conservateurs, des régulateurs de pH, des anti-oxydants etc.... L'homme du métier sait quel type de composés utiliser pour chacune des classes d'excipients ci-dessus et dans quelle proportion, la seule contrainte étant de choisir des excipients sans effet notoire. De plus, parmi les constituants de la composition selon la présente invention à l'exception de la (ou des) substance (s) active (s), au plus 10%, notamment au plus 6% et, en particulier, au plus 4% de ces constituants sont solubles dans l'eau. Enfin, parmi les constituants insolubles de la composition selon la présente invention à l'exception de la (ou des) substance (s) active (s), au plus 30%, au plus 20%, notamment au plus 10%, en particulier au plus 5% et, plus particulièrement, au plus 2% de ces constituants sont inorganiques.
De préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention est particulièrement adaptée à une administration par voie orale et, tout particulièrement, adaptée à une utilisation buccale et sublinguale ambulatoire et/ou à une utilisation après dispersion. Ainsi, la composition orodispersible et/ou dispersible, solide selon l'invention se présente, avantageusement, en formes posologiques unitaires contenant des quantités appropriées de substances actives notamment pharmaceutiques acceptables. De telles quantités s'étendent de 0,05 à 2000 mg, notamment de 0,1 à 1000 mg, en particulier de 1 à 500 mg et, tout particulièrement, de 1 à 200 mg de substances actives par unité de prise.
La forme posologique unitaire préférée dans le cadre de la présente invention est une préparation conditionnée sous forme de comprimés et, plus particulièrement, de comprimés orodispersibles et/ou dispersibles . Ce comprimé peut être monocouche issu d'un seul mélange homogène ou multi-couches issu de plusieurs mélanges. Etant entendu que, dans le cadre de comprimés multi-couches ou à double noyau, chaque mélange répondant aux caractéristiques de l'invention constituera l'une des couches du comprimé. En plus du comprimé conventionnel, la présente invention peut concerner notamment des comprimés bicouches ou tricouches. De plus, la forme posologique unitaire peut être soit un tel comprimé en soi, soit un nombre approprié de tels comprimés. De telles formes posologiques unitaires sont particulièrement adaptées pour une (ou plusieurs) prise (s) quotidienne (s) en fonction de l'application et notamment en fonction de la thérapie, de la phase de la thérapie ou autre.
La présente invention concerne également l'utilisation de la composition solide, orodispersible et/ou dispersible selon la présente invention telle que précédemment définie en tant que médicament, que complément alimentaire ou en cosmétique et donc une composition solide, orodispersible et/ou dispersible selon la présente invention telle que précédemment définie, pour son utilisation en tant que médicament, que complément alimentaire ou en cosmétique.
De par la composition qualitative et quantitative en principe actif et en excipients décrite dans l'invention, une formulation finale sous forme de comprimés peut être aisément préparée par un simple procédé de dilutions successives puis compression directe du mélange du principe actif et des excipients, dont les caractéristiques pharmacotechniques sont optimales. De préférence, un comprimé conforme à l'invention a une résistance à la rupture comprise entre 10 et 150 N, en particulier entre 20 et 100 N et, tout particulièrement, entre 30 et 60 N et se disperse dans l'eau distillée à 200C et/ou se délite dans la cavité buccale en moins de 3 minutes, notamment en moins de 2 minutes, en particulier en moins de 1 minute et encore mieux en moins de 20 s.
Enfin, la présente invention a pour objet un procédé pour préparer un comprimé orodispersible et/ou dispersible comprenant les étapes consistant à :
1) mélanger à homogénéité au moins une substance active avec une granulométrie n'excédant pas 50 μm, au moins un agent diluant, sans effet notoire et non-soluble dans l'eau, au moins un agent désintégrant, au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 μm tels que précédemment définis et dans les proportions précédemment définies et, éventuellement, un (ou plusieurs) autre (s) excipient (s) , 2) éventuellement tamiser le mélange et/ou en cours de préparation dudit mélange et ce, pour enlever les agglomérats non désirés,
3) éventuellement lubrifier ledit mélange en ajoutant au moins un agent de lubrification tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies,
4) soumettre à une compression directe ledit mélange ayant éventuellement été tamisé et/ou lubrifié dans une machine à comprimer munie de poinçons adéquats pour obtenir un comprimé orodispersible et/ou dispersible délivrant la quantité désirée de substance active .
Par « mélanger à homogénéité », on entend, selon la Pharmacopée européenne et américaine, mélanger de façon à obtenir une répartition de la substance active au sein du mélange permettant de garantir un coefficient de variation du dosage de ladite susbtance, au titre d'une mesure d'uniformité de teneur, n'excédant pas 6%.
Les éventuels autres excipients ajoutés au mélange du procédé de l'invention comprennent notamment les excipients précédemment décrits et, en particulier, les agents d'écoulement, aromatisants, colorants et humectants tels que précédemment définis et dans les proportions précédemment définies.
Le mélange des ingrédients (agent actif et excipients) peut être réalisé en ajoutant ces ingrédients soit de façon simultanée, soit de façon séquentielle. L'ajout de façon séquentielle des ingrédients permet d' introduire une ou plusieurs étapes de tamisage et/ou de lubrification au cours de l'étape de mélange.
Dans une première forme de mise en œuvre du procédé de préparation selon l'invention, l'étape (1) de ce dernier peut comprendre les étapes consistant à : a) mélanger au moins une substance active avec une granulométrie n'excédant pas 50 μm telle que précédemment définie et dans les proportions précédemment définies avec au moins un agent d'écoulement, sans effet notoire et non-soluble dans l'eau tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies, b) éventuellement, tamiser le mélange de 1' étape (a) , c) ajouter au moins un agent diluant tel que précédemment défini puis mélanger, d) éventuellement, tamiser le mélange de 1' étape (c) , e) ajouter au mélange éventuellement tamisé de l'étape (d) , au moins un agent diluant tel que précédemment défini, au moins un agent désintégrant tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies, au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 μm tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies et, éventuellement, au moins un agent colorant tel que précédemment défini et dans les proportions définies puis mélanger et au moins un agent aromatisant tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies, les agents diluants des étapes (c) et (e) identiques ou différents étant tels que la proportion finale d'agent (s) diluant (s) dans le comprimé final est de 40 à 99 % en poids par rapport au poids total du comprimé .
Cette première forme de mise en œuvre est notamment celle qui est illustrée à la Figure 4. Dans une seconde forme de mise en œuvre du procédé de préparation selon l'invention, l'étape (1) de ce dernier peut comprendre les étapes consistant à : a') mélanger au moins une substance active telle que précédemment définie et dans les proportions précédemment définies avec au moins un agent d'écoulement tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies, b' ) éventuellement, tamiser le mélange de l'étape (a'), c' ) ajouter au moins un agent diluant tel que précédemment défini puis mélanger, d' ) éventuellement, tamiser le mélange de 1' étape (c) , e' ) ajouter au moins un agent diluant tel que précédemment défini puis mélanger, f' ) éventuellement, tamiser le mélange de 1' étape (e' ) , g') ajouter au mélange éventuellement tamisé de l'étape (f' ) , au moins un agent diluant tel que précédemment défini, au moins un agent désintégrant tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies, au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 μm tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies et, éventuellement, au moins un agent colorant tel que précédemment défini et dans les proportions définies puis mélanger et au moins un agent aromatisant tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies, les agents diluants des étapes (c' ) , (e' ) et (g' ) identiques ou différents étant tels que la proportion finale d'agent (s) diluant (s) dans le comprimé final est de 40 à 99 % en poids par rapport au poids total du comprimé.
Le mélange obtenu en fin d'étapes (e) ou
(g') est soumis aux étapes 2, 3 et 4 du procédé telles que précédemment définies. Les différents ingrédients ajoutés aux étapes (c) , (e) , (c' ) , (e' ) et (g') des procédés peuvent être soumis à un tamisage avant leur aj oût .
Les deux formes de mise en œuvre précédemment décrites peuvent présenter des variantes.
Ainsi, une première variante (i) concerne l'étape (a) et l'étape (a') . En effet, on peut envisager que ladite au moins une substance active telle que précédemment définie et dans les proportions précédemment définies soit mélangée avec une quantité donnée de diluant avant son mélange avec au moins un agent d' écoulement tel que précédemment défini et dans les proportions précédemment définies. La seule condition à cette variante est : - dans le cadre de la première forme de mise en œuvre précédemment définie, que l'agent diluant utilisé dans cette variante et les agents diluants des étapes (c) et (e) , identiques ou différents, sont tels que la proportion finale d'agent (s) diluant (s) dans le comprimé final est de 40 à 99 % en poids par rapport au poids total du comprimé ; - dans le cadre de la seconde forme de mise en œuvre précédemment définie, que l'agent diluant utilisé dans cette variante et les agents diluants des étapes (c' ) , (e' ) et (g' ) , identiques ou différents, sont tels que la proportion finale d'agent (s) diluant (s) dans le comprimé final est de 40 à 99 % en poids par rapport au poids total du comprimé.
Une seconde variante concerne l'étape (e) et l'étape (g') . En effet, on peut envisager que les ingrédients ajoutés, lors de ces étapes, respectivement aux mélanges des étapes (d) et (f' ) soient ajoutés
(ii) ensemble après avoir été mélangés tous ensemble à un agent diluant tel que précédemment défini puis éventuellement tamisés,
(iii) les uns après les autres, chacun ayant été préalablement mélangé à un agent diluant tel que précédemment défini puis éventuellement tamisé,
(iv) ensemble après avoir été mélangés tous ensemble à un agent diluant tel que précédemment défini puis éventuellement tamisés, certains ingrédients ayant été préalablement mélangé à un agent diluant tel que précédemment défini puis éventuellement tamisé.
La figure 1 illustre un procédé de préparation présentant la variante (iii) pour l'étape
(g') et la figure 3 illustre la variante (ii) respectivement pour l'étape (g') et la figure 4 illustre la variante (iv) pour l'étape (e) . La figure 6 illustre un procédé de préparation avec, à la fois, la variante (i) pour l'étape (a) et la variante (iii) pour 1' étape (e) .
Le choix des poinçons de la machine à comprimer, de leur forme et de leur taille, des conditions opératoires lors des éventuels tamisages ou de la compression est un travail de routine pour l'homme du métier, tout comme le choix de la taille du tamis à mettre en œuvre en fonction de la nature de l'ingrédient ou du mélange d'ingrédients à tamiser.
De manière surprenante, il a été mis en évidence que la composition qualitative et quantitative et son procédé de fabrication, selon l'invention, permettaient d'obtenir un profil de dissolution in vitro plus rapide que les formes commercialisées.
Ainsi, grâce à la composition pharmaceutique solide et son procédé de fabrication, selon l'invention, on peut préparer des comprimés orodispersibles et/ou dispersibles qui possèdent un profil de dissolution in vitro dans une solution tampon à pH 1,2 avec plus de 75 % de substance active libérées en moins de 5 min et en particulier plus de 90 % de substance active libérées en moins de 5 min.
De manière encore plus surprenante, il a été mis en évidence que la composition qualitative et quantitative et son procédé de fabrication, selon l'invention, permettaient d'obtenir des profils pharmacocinétiques in vivo comparables à une composition orodispersible commercialisée tel que par exemple des lyophilisats oraux. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront encore à la lecture des exemples ci-après donnés à titre illustratif et non limitatif et faisant référence aux figures annexées.
BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINS
La figure 1 présente le schéma de fabrication mis en œuvre pour les formulations contenant de la rispéridone (antagoniste dopaminergique D2 avec une action préférentielle au niveau du système limbique) en tant que principe actif et conforme à une première variante du procédé de préparation tel que précédemment défini.
La figure 2 présente les profils de dissolution obtenus in vitro pour des formulations selon l'invention et pour des lyophilisats oraux du commerce contenant comme principe actif soit 0,5 mg, soit 2 mg de rispéridone.
La figure 3 présente le schéma de fabrication mis en œuvre pour les formulations contenant du donépézil (inhibiteur de la cholinestérase qui, en augmentant au niveau central les concentrations d' acétylcholine dans la fente synaptique, améliorerait la fonction cognitive au cours de la maladie d'Alzheimer) en tant que principe actif et conforme à une deuxième variante du procédé de préparation tel que précédemment défini.
La figure 4 présente le schéma de fabrication mis en œuvre pour les formulations contenant du donépézil en tant que principe actif et conforme à une troisième variante du procédé de préparation tel que précédemment défini.
La figure 5 présente les profils de dissolution obtenus in vitro pour des formulations selon l'invention contenant comme principe actif soit
5 mg, soit 10 mg de donépézil et pour une spécialité commercialisée à 10 mg de donépézil.
La figure 6 présente le schéma de fabrication mis en œuvre pour les formulations contenant du nébivolol (béta-bloquant cardiosélectif indiqué dans le traitement de l'hypertension) en tant que principe actif et conforme à une quatrième variante du procédé de préparation tel que précédemment défini.
EXPOSÉ DÉTAILLÉ DE MODES DE RÉALISATION PARTICULIERS
Exemple 1 : Compositions orodispersibles/dispersibles de rispéridone obtenues par un procédé mélange par dilution / compression directe.
A. Choix des excipients Les excipients sélectionnés, dans le cadre de l'exemple 1 et de l'exemple 2 et, de façon générale, dans le cadre de la présente invention, garantissent une faisabilité industrielle, un produit fini stable et sans danger pour le patient (utilisation d'excipients sans effet notoire enregistrés à la Pharmacopée) .
Cellulose microcristalline : Cet excipient est un agent diluant couramment utilisé dans la fabrication de comprimés. Plusieurs types de cellulose microcristalline sont disponibles. Ils diffèrent par leur mode de fabrication, la taille des particules, l'humidité résiduelle, l'écoulement ou d'autres propriétés physiques. Pour le développement d'un comprimé orodispersible/dispersible, le choix s'est porté sur du Vivapur® 12 commercialisé par la société JRS. En effet, celui-ci possède une humidité résiduelle inférieure à 5 %, un bon écoulement, une distribution granulométrique adaptée aux autres composants (taille des particules moyenne de 180 μm) et de bonne aptitude à la compression directe. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Croscarmellose sodique (ou carboxymethylcellulose réticulée) : Cet excipient est un agent désintégrant généralement utilisé en mélange à sec à hauteur de 2 à 5 % dans la formule. La croscarmellose sodique utilisée au cours du développement est l'AcDiSol® commercialisé par la société FMC Biopolymer. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Acésulfame de potassium : Cet édulcorant intense est fréquemment employé dans les spécialités pharmaceutiques. L' acésulfame de potassium améliore les saveurs et accentue l'effet de (ou des) arôme (s) utilisé pour masquer le mauvais goût de la substance active. L' acésulfame de potassium utilisé au cours du développement est fourni par ACT. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci. Arôme Menthe-poivrée : Une aromatisation de type menthe a été sélectionnée en vue de masquer le goût désagréable de la substance active. L'arôme Menthe-poivrée utilisé au cours du développement est fourni par IFF. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Silice colloïdale hydrophile : Cet excipient est utilisé dans la formule comme agent d'écoulement afin de permettre une bonne répartition de la substance active. Ainsi, l'utilisation de la silice colloïdale permet de répartir correctement la substance active dans le mélange. La silice colloïdale utilisée est fournie par la société DEGUSSA sous la dénomination Aerosil® 200. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Stéarate de magnésium : Cet excipient est couramment utilisé dans les spécialités pharmaceutiques pour ses propriétés lubrifiantes. Le stéarate de magnésium d'origine végétale utilisé au cours du développement est fourni par la société PETER GREVEN sous la dénomination Liga® MF2V. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Colorant E172 : Ce pigment naturel de type oxyde de fer permet d' obtenir une composition avec une coloration rosé. Le colorant E172 utilisé au cours du développement est fourni par la société BASF sous la dénomination Sicovit® Rouge 30. B. Compositions et caractéristiques des formules réalisées
Le tableau 1 ci-après reprend, pour chaque formulation réalisée dans le cadre de la présente invention, sa composition et ses caractéristiques.
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Tableau 1
C. Procédé de fabrication
La figure 1 présente le schéma de fabrication mis en œuvre pour les formulations à base de rispéridone.
ETAPE 1 : PRE-MELANGE
Mélange de la totalité de la quantité d'agent d'écoulement avec la totalité de la rispéridone (API) et 25% de la quantité de diluant en sac polyéthylène,
10 retournements.
ETAPE 2 : MELANGE 1
Introduire dans un mélangeur type Roue Rhδen, 25% de la quantité du diluant puis le pré-mélange préalablement tamisé sur une grille d'ouverture de maille 800 μm.
Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm. ETAPE 3 : MELANGE 2
Ajouter au mélange 1 le solde du diluant, Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 4 : MELANGE 3
Ajouter au mélange 2, le colorant prémélangé avec du diluant et tamisé sur une grille d'ouverture de maille comprise entre 0,250 et 0,500 mm, l'arôme prémélangé avec du diluant et tamisé sur une grille d'ouverture de maille de 0,800 mm, l'édulcorant prémélangé avec du diluant et tamisé sur une grille d'ouverture de maille comprise entre 0,500 et 0,800 mm, l'agent désintégrant prémélangé avec du diluant puis le solde de diluant.
Mélanger l'ensemble pendant 15 min à environ 10 rpm. ETAPE 5 : MELANGE FINAL
Ajouter au mélange 3 l'agent lubrifiant préalablement tamisé sur une grille d'ouverture de maille de
0,800 mm.
Mélanger 5 min à environ 10 rpm. ETAPE 6 : COMPRESSION
Equiper la machine à comprimer des poinçons appropriés et la régler de façon à obtenir les caractéristiques des comprimés décrites selon l'invention. ETAPE 7 : CONDITIONNEMENT
Conditionner les comprimés en blister thermoformé PVC-
PVDC/Aluminium.
D. Etude de dissolution in vitro comparée Les conditions opératoires mises en œuvre pour cette étude sont les suivantes :
Equipement : Dissolutest Sotax AT7 spectrophotomètre Lambda 20
Méthode : HPLC
Composé dosé : Rispéridone
Volume cuve : 1000 ml
Milieu : Tampon HCl 0,1N Rotation de l'axe : 50 rpm Les profils de dissolution in vitro obtenus pour deux formulations selon l'invention et pour deux lyophilisats oraux du commerce à base de rispéridone
(Risperdal® Oro 0,5 mg et 2 mg) sont présentés à la figure 2.
Exemple 2 : Compositions orodispersibles/dispersibles de Donépézil obtenues par un procédé mélange par dilution / compression directe A. Choix des excipients
Cellulose microcristalline : Cet excipient est un agent diluant couramment utilisé dans la fabrication de comprimés. Plusieurs grades sont disponibles, le choix s'est porté sur du Vivapur® 14 commercialisé par la société JRS. Le Vivapur® 14 est équivalent au grade 12 mais avec une teneur en humidité très faible, inférieure à 1,5 %. Cet excipient est particulièrement adapté pour les principes actifs ou compositions sensibles à l'humidité. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Croscarmellose sodique : cf. exemple 1.
Amidon de maïs prégélatinisé : Cet excipient est un agent désintégrant utilisé pour la réalisation de comprimés. Pour le développement d'un comprimé orodispersible/dispersible, le choix s'est porté sur le Starch 1500 commercialisé par la société COLORCON. Grâce à ses propriétés rhéologiques (écoulement, granulométrie...) , cet excipient est particulièrement adapté pour de la compression directe. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Glycolate d'amidon de sodium : Cet agent désintégrant efficace et peu coûteux est tout particulièrement approprié pour la compression directe. Le glycolate d'amidon de sodium utilisé au cours du développement de la composition est fourni par JRS Pharma sous la dénomination commerciale Explotab®. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Acésulfame de potassium : cf. exemple 1.
Saccharine sodique : La saccharine sodique est un édulcorant intense utilisé dans les boissons, les produits alimentaires, les édulcorants de table et les formulations pharmaceutiques. La saccharine sodique est considérablement plus soluble dans l'eau que la saccharine et également plus fréquemment employée dans des formulations pharmaceutiques. Son pouvoir édulcorant est approximativement 300 fois plus puissant que le sucre. La saccharine sodique améliore les saveurs et peut être employée pour masquer certaines caractéristiques désagréables de goût. Toutes ces caractéristiques sont conformes à l'objectif de développer un comprimé orodispersible et/ou dispersible. Le laboratoire COOPER fournit la saccharine sodique utilisée pendant le développement. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Arôme Menthe-poivrée : cf. exemple 1.
Silice hydrophobe colloïdale anhydre : Cet excipient est utilisé dans la formule comme agent d'écoulement afin de permettre une bonne répartition de la substance active. Ainsi, l'utilisation de la silice colloïdale permet de répartir correctement la substance active dans le mélange. La silice colloïdale utilisée est fournie par la société DEGUSSA sous la dénomination Aerosil® R972. Cette qualité dispose de propriétés hydrophobes et permet au comprimé orodispersible et/ou dispersible d'être moins sensible au phénomène de reprise d'humidité. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Stéarate de magnésium : cf. exemple 1.
Colorant E172 : cf. exemple 1.
B. Compositions et caractéristiques des formules réalisées Le tableau 2 ci-après reprend, pour chaque formulation réalisée dans le cadre de la présente invention, sa composition et ses caractéristiques.
Figure imgf000045_0001
Tableau 2
C. Procédé de fabrication
Les figures 3 et 4 présentent deux schémas de fabrication mis en œuvre pour les formulations à base de donépézil.
Le procédé de préparation objet de la figure 3 est décrit plus en détails ci-après.
ETAPE 1 : PRE-MELANGE
Mélange de la totalité de la quantité d'agent d'écoulement avec la totalité de donépézil (API) et 25 % de la quantité de diluant en sac polyéthylène, 10 retournements .
ETAPE 2 : MELANGE 1
Introduire dans un mélangeur type Roue Rhôen, 25% de la quantité du diluant puis le pré-mélange préalablement tamisé sur une grille d'ouverture de maille de 0,500 mm. Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 3 : MELANGE 2 Ajouter au mélange 1 le solde du diluant,
Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 4 : MELANGE 3
Ajouter au mélange 2, le colorant, l'arôme, l'édulcorant prémélangés avec du diluant et tamisés sur une grille d'ouverture de maille de 0,500 mm puis le solde de diluant et l'agent désintégrant. Mélanger l'ensemble pendant 15 min à environ 10 rpm.
ETAPE 5 : MELANGE FINAL
Ajouter au mélange 3 l'agent lubrifiant préalablement tamisé sur une grille d'ouverture de maille de 0,500 mm. Mélanger 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 6 : COMPRESSION
Equiper la machine à comprimer des poinçons appropriés et la régler de façon à obtenir les caractéristiques des comprimés décrites selon l'invention.
ETAPE 7 : CONDITIONNEMENT
Conditionner les comprimés en blister thermoformé PVC- PVDC/Aluminium. Le procédé de préparation objet de la figure 4 diffère du procédé ci-dessus de par le fait que les étapes 1 et 2 sont réalisées simultanément en mélangeant l'agent d'écoulement et la totalité de donépézil avec 50% d'agent diluant.
D. Etude de dissolution in vitro comparée
Les conditions opératoires mises en œuvre pour cette étude sont les suivantes : Equipement : Dissolutest Sotax AT7 spectrophotomètre Lambda 20
Méthode : HPLC
Composé dosé : Donépézil
Volume cuve : 1000 ml Milieu : Tampon pH 1,2
Rotation de l'axe : 75 rpm
Les profils de dissolution in vitro obtenus pour deux formulations selon l'invention contenant comme principe actif soit 5 mg, soit 10 mg de donépézil et pour une spécialité commercialisée à 10 mg de donépézil (Aricept®) sont présentés à la figure 5.
Exemple 3 : Compositions orodispersibles/dispersibles de Nébivolol obtenues par un procédé mélange par dilution / compression directe
A. Choix des excipients
Les excipients présents dans la formulation à base de Nébivolol sont décrits dans l'exemple 2. B. Compositions et caractéristiques des formules réalisées
Le tableau 3 ci-après reprend, pour la formulation réalisée dans le cadre de la présente invention, sa composition et ses caractéristiques. Cette composition est applicable quel que soit le dosage souhaité (1,25 ; 2,5 ; 5 ; 10 mg...) .
Figure imgf000048_0001
Tableau 3
Figure imgf000048_0002
Tableau 4
C. Procédé de fabrication
La figure 6 présente un schéma de fabrication mis en œuvre pour les formulations à base de nébivolol. Le procédé de préparation objet de la figure 6 est décrit plus en détails ci-après.
ETAPE 1 : PREMIX Mélanger la totalité de Nébivolol (API) avec un volume équivalent de diluant dans un mélangeur type Roue Rhδen .
ETAPE 2 : MELANGE 1
Ajouter de l'agent d'écoulement (glidant) sur le prémix dans un mélangeur type Roue Rhôen.
Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 3 : MELANGE 2
Ajouter au mélange 1, 25% de diluant, Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm. ETAPE 4 : MELANGE 3
Ajouter au mélange 2, l'arôme pré-mélangé avec un volume équivalent de diluant et tamisés sur une grille d'ouverture de maille de 0,500 mm, l'édulcorant également prémélangé et tamisé sur une grille d'ouverture de maille de 0,500 mm avec un volume équivalent de diluant puis le solde de diluant et l'agent désintégrant. Mélanger l'ensemble pendant 15 min à environ 10 rpm.
ETAPE 5 : MELANGE FINAL Ajouter au mélange 3 l'agent lubrifiant préalablement tamisé sur une grille d'ouverture de maille de 0,500 mm. Mélanger 5 min à environ 10 rpm. ETAPE 6 : COMPRESSION
Equiper la machine à comprimer des poinçons appropriés et la régler de façon à obtenir les caractéristiques des comprimés décrites selon l'invention. ETAPE 7 : CONDITIONNEMENT
Conditionner les comprimés en blister thermoformé PVC- PVDC/Aluminium.

Claims

REVENDICATIONS
1) Composition solide, orodispersible et/ou dispersible, sans excipient à effet notoire, comprenant : a) de 0,1 à 59 % en poids d'au moins une substance active de granulométrie n'excédant pas 50 μm, b) de 40 à 99 % en poids d'au moins un agent diluant, sans effet notoire, non soluble dans l'eau ; c) de 0,1 à 15 % en poids d'au moins un agent désintégrant ; et d) de 0,05 à 10 % en poids d'au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 μm, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition.
2) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite substance active est un principe actif ayant une activité dans les domaines pharmaceutique, parapharmaceutique, cosmétique, neutraceutique, des compléments alimentaires ou agroalimentaires .
3) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que ladite substance active est sélectionnée parmi les principes actifs des familles pharmacothérapeutiques suivantes : allergologie, anesthésie/ réanimation, cancérologie et hématologie, cardiologie et angiologie, contraception et interruption de grossesse, dermatologie, endocrinologie, gastro-entéro-hépathologie, gynécologie et obstétrique, immunologie et médicaments de la transplantation, infectiologie et parasitologie, métabolisme, diabète et nutrition, neurologie/ psychiatrie, ophtalmologie, oto-rhino- laryngologie, pneumologie, rhumatologie, stomatologie, toxicologie, urologie/ néphrologie, ainsi que parmi les antalgiques/ anti-pyrétiques et antispasmodiques, antiinflammatoires, les produits de diagnostic, les hémostatiques et les produits de traitement du sang et dérivés .
4) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que ladite substance active est choisie parmi les émollients, les humidifiants, les pigments et les colorants, les agents antirides, les agents antifongiques, les agents antiacné, les assouplissants, les parfums, les vitamines et leurs mélanges.
5) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que ladite substance active est choisie parmi les vitamines, les minéraux, les caroténoïdes, les phyto-œstrogènes, les extraits végétaux, les argiles, les ferments, les levures et leurs mélanges.
6) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ledit agent diluant est choisi parmi la poudre de cellulose, la cellulose microcristalline non silicifiée, la cellulose microcristalline à faible teneur en eau, l'acétate de cellulose, le phosphate de calcium di ou tribasique, le sulfate de calcium, les dextrates, les dextrines, les huiles végétales hydrogénées, le glyceryl palmitostéarate, le polyméthacrylate .
7) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ledit agent désintégrant est choisi parmi la crospovidone, la croscarmellose, le glycolate d'amidon sodique, le sodium alginate, l' hydroxypropyl cellulose, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, leurs dérivés et leurs mélanges .
8) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que ledit agent édulcorant est choisi parmi les édulcorants de synthèse et, plus particulièrement parmi le gluconate, l'acésulfame de potassium, le saccharinate de sodium, le saccharinate de lithium, le cyclamate, ou leurs mélanges .
9) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que ladite composition comprend de 0,005 à 10 % en poids d'un agent aromatisant ou d'un mélange d'agents aromatisants, par rapport au poids total de la composition .
10) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que ladite composition comprend de 0,001 à 1 % en poids d'un ou de plusieurs agent (s) d'écoulement, par rapport au poids total de la composition.
11) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que ladite composition comprend de 0,01 à 2 % en poids d'un agent lubrifiant ou d'un mélange d'agents lubrifiants, par rapport au poids total de la composition.
12) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend de 0,01 à 5 % en poids d'un agent humectant ou d'un mélange d'agents humectants, par rapport au poids total de la composition.
13) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour son utilisation en tant que médicament, que complément alimentaire ou en cosmétique.
14) Procédé de préparation d'un comprimé orodispersible et/ou dispersible comprenant les étapes consistant à : (1) mélanger à homogénéité au moins une substance active avec une granulométrie n'excédant pas 50 μm, au moins un agent diluant sans effet notoire, non soluble dans l'eau, au moins un agent désintégrant, au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 μm tels que définis dans les revendications 1 à 8 et, éventuellement, un (ou plusieurs) autre (s) excipient (s) ,
(2) éventuellement tamiser le mélange et/ou en cours de préparation dudit mélange,
(3) éventuellement lubrifier ledit mélange en ajoutant au moins un agent de lubrification tel que défini à la revendication 11,
(4) soumettre à une compression directe ledit mélange ayant éventuellement été tamisé et/ou lubrifié dans une machine à comprimer munie de poinçons adéquats pour obtenir un comprimé orodispersible et/ou dispersible délivrant la quantité désirée de substance active .
15) Procédé de préparation selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à :
(a) mélanger au moins une substance active telle que définie dans les revendications 1 à 5, avec au moins un agent d'écoulement tel que défini à la revendication 10,
(b) éventuellement, tamiser le mélange de 1' étape (a) ,
(c) ajouter au moins un agent diluant tel défini dans les revendications 1 et 6 puis mélanger,
(d) éventuellement, tamiser le mélange de 1' étape (c) ,
(e) ajouter au mélange éventuellement tamisé de l'étape (d) , au moins un agent diluant tel que défini dans les revendications 1 et 6, au moins un agent désintégrant tel que défini dans les revendications 1 et 7, au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 μm tel que défini dans les revendications 1 et 8, les agents diluants des étapes (c) et (e) identiques ou différents étant tels que la proportion finale d'agent (s) diluant (s) dans le comprimé final est de 40 à 99 % en poids par rapport au poids total du comprimé .
16) Procédé de préparation selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à :
(a1) mélanger au moins une substance active telle que définie dans les revendications 1 à 5, avec au moins un agent d'écoulement tel que défini à la revendication 10,
(b' ) éventuellement, tamiser le mélange de l'étape (a'),
(c' ) ajouter au moins un agent diluant tel défini dans les revendications 1 et 6 puis mélanger,
(d' ) éventuellement, tamiser le mélange de 1' étape (c) ,
(e' ) ajouter au moins un agent diluant tel défini dans les revendications 1 et 6 puis mélanger, (f' ) éventuellement, tamiser le mélange de
1' étape (e' ) ,
(g') ajouter au mélange éventuellement tamisé de l'étape (f' ) , au moins un agent diluant tel défini dans les revendications 1 et 6, au moins un agent désintégrant tel que défini dans les revendications 1 et 7, au moins un agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 μm tel que défini dans les revendications 1 et 8, les agents diluants des étapes (c' ) , (e' ) et (g' ) identiques ou différents étant tels que la proportion finale d'agent (s) diluant (s) dans le comprimé final est de 40 à 99 % en poids par rapport au poids total du comprimé.
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