FR2493146A1 - Melange de cromoglycate de sodium avec un excipient hydrosoluble et procede pour sa preparation pour traiter les affections du tractus gastro-intestinal - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE. ELLE A POUR OBJET UN MELANGE DE CROMOGLYCATE DE SODIUM D'UN DIAMETRE MEDIAN EN MASSE DE 2 A 30MM AVEC UN EXCIPIENT HYDROSOLUBLE PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE D'UNE DIMENSION AU TAMISAGE DE 200 A 1000MM, L'EXCIPIENT AYANT UNE SOLUBILITE DE PLUS DE 1 A 5 EN POIDS DANS L'EAU A 20C. CE MELANGE EST PREFERE POUR LE TRAITEMENT DES AFFECTIONS DU TRACTUS GASTRO-INTESTINAL.
Description
La présente invention concerne une nouvelle
composition pharmaceutique.
On sait que le cromoglycate de sodium est
utile en administration par inhalation pour le trai-
tement de l'asthme. A cette fin, on met en vente un
mélange pulvérulent sec comprenant de fines particu-
les du médicament et des particules plus grossières (30 à 80 /um) de lactose dans un rapport pondérai de
1:1. Cette composition a une saveur faiblement amère.
L'utilité de cette composition est de constituer une-
association dans laquelle les particules de médicament
adhèrent au lactose plus grossier, mais sont suscepti-
bles d'être détachées du lactose par les secousses
dans le flux d'air inhalé par le patient. Cette com-
position est décrite plus en détail dans le brevet
anglais n0 1.242.211. Une variante de cette composi-
tion pulvérulente dans laquelle la dimension des parti-
cules du lactose formant excipient est de 80 à 150 /um est décrite dans le brevet anglais n0 1.381.872 et
une autre variante dans laquelle la dimension des par-
ticules du médicament est de 2 à 4 /um est décrite
dans le brevet anglais ne 1.410,588.
Le cromoglycate de sodium est connu aussi depuis de nombreuses annees, par exemple d'après le brevet anglais ne 1.423.985 comme étant utile pour le
traitement d'affections du tractus gastro-intestinal.
Différentes compositions ont été suggérées à cette
fin, notamment des granules durs et denses du médica-
ment (comme décrit dans le brevet anglais no1.549.229) qui sont introduits dans une capsule destinée à être ingérée. Ces granules peuvent aussi être retirés de la capsule et dissous dans de l'eau. Il a toutefois été observé que ces granules se dissolvent lentement et il s'est révélé nécessaire d'appliquer la technique fastidieuse de les dissoudre dans de l'eau chaude pour
assurer une dissolution complète,puis de diluer la so-
lution résultante à l'eau froide. L'addition du cromo-
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glycate de sodium en poudre directement à de l'eau froide a pour effet que de la poudre sèche et non
mouillée se trouve occluse dans un gel de cromogly-
cate de sodium en cours de dissolution de sorte que la durée de dissolution est augmentée par insuffisance
de mouillage/désaération. L'allergie alimentaire dé-
bute,croit-on,dans la bouche et les propriétés physi-
cochimiques du cromoglycate de sodium, en rapport avec l'anatomie et l'état biochimique du tractus gastro-intestinal, indiquent par conséquent qu'il doit être pris par le patient sous la forme d'une
solution pour exercer un effet thérapeutique maximum.
Ces compositions liquides sont de prime abord inté-
ressantes. Toutefois, les compositions liquides mul-
tidoses exigent inéluctablement l'addition d'agents
de conservation qui sont indésirables pour le traite-
ment des états allergiques. Beaucoup des agents de
conservation d'usage habituel sont chimiquement incom-
patibles avec le cromoglycate de sodium et les subs-
tances compatibles peu nombreuses sont susceptibles
d'être des allergènes pour les patients à traiter.
D'autre part, les formes dosées unitaires liquides de médicament sont onéreuses et très difficiles à produire du point de vue industriel, spécialement lorsqu'elles sont préparées asceptiquement sans agent de conservation. A la connaissance de la Demanderesse,
aucune composition médicamenteuse liquide en dose uni-
taire exempte d'agent de conservation n'est disponi-
ble dans le commerce. En outre, les formes dosées liquides de toute nature sont onéreuses à transporter et emmagasiner en raison de leur volume et de leur
poids élevés par unité de dose.
Des comprimés contenant le médicament ont
été envisagésmais les compositions présentées en com-
primés contiennent des excipients qui, tout comme les agents de conservation habituels des solutions, tendent
à être des allergènes. En outre, les comprimés ten-
dent à exiger une longue durée pour leur dissolution et
sont donc peu commodes pour le patient.
A l'état de poudre finement divisée, qui
est la condition principale pour une dissolution rapi-
de, le cromoglycate de sodium est cohésif et sous forme pure s'agrège en une masse gélifiée au contact
de l'eau, spécialement dans de l'eau de boisson froide.
La Demanderesse a toutefois découvert que certains excipients thérapeutiquement acceptables,
classifiés en particules d'une dimension particuliè-
re,ont la propriété de former un enrobage superficiel uniforme de cromoglycate de sodium même en l'absence de liant. Le mélange résultant est meuble, contient
le médicament en répartition uniforme et offre l'avan-
tage particulier de se dissoudre rapidement et complè-
tement dans l'eau froide. En outre, la composition peut être introduite aisément dans des récipients formant des doses unitaires, par exemple des sachets, de sorte qu'elle peut être protégée contre les dégradations par
l'humidité atmosphérique.
Cette forme du produit offre l'avantage qu'elle est peu onéreuse à produire et mettre en vente, de porter au maximum l'accessibilité biologique du
médicament avec un minimum d'incommodité pour le pa-
tient et de mettre en oeuvre un excipient non aller-
gène qui réduit au minimum le risque de toute ré-
ponse allergique à la composition elle-même. Un avan-
tage particulier de la composition est qu'en choisis-
sant un excipient de saveur douce, il est possible de masquer de manière acceptable la saveur désagréable
du cromoglycate de sodium sans qu'un agent aromati-
sant artificiel soit nécessaire. Ceci offre un inté-
rêt particulier pour le traitement des affections al-
lergiques alimentaires de l'enfantchez qui l'exclu-
sion des aromatisants artificiels dans l'alimentation est un préalable indispensable du traitement et chez qui, comme pour tous les patientsla bonne acceptation
du traitement médicamenteux prescrit est aussi diffi-
cile qu'essentielle à assurer.
Comme il ressort des indications données ci-
dessus, les critères pharmaceutiques applicables aux formes du médicament à administrer par voie orale ou par inhalation sont entièrement différents et en effet les affections médicales traitées au moyen des deux
formes différentes du médicament tombent dans le do-
maine de médecins spécialisés de catégories très dif-
férentes.
Par conséquent, l'invention a pour objet un mélange de cromoglycate de sodium d'un diamètre
médian en masse de 2 à 30 /um avec un excipient solu-
ble dans l'eau et pharmaceutiquement acceptable d'une dimension au tamisage de 200 à 1000 /um, l'excipient ayant une solubilité de plus de 1 à en poids dans l'eau à 20'C. Le cromoglycate de sodium finement divisé a de préférence un diamètre médian en masse de 2 à
10/um et plus avantageusement de 3 à 6 /um, les parti-
cules ayant pour 90% un diamètre de moins de 30 /um.
La dimension des particules du cromoglycate de sodium, lorsqu'elle est inférieure à 10 /um, peut être mesurée
à l'aide d'un.compteur de Coulter. Lorsque la dimen-
sion des particules est supérieure à 10 um, elle peut
être mesurée par tamisage.
L'excipient soluble dans l'eau a de préfé-
rence une dimension particulaire de 200 à 500 /u par
exemple une dimension moyenne de 270 à 370 /um. La dimen-
sion des particules de l'excipient soluble dans l'eau
peut être mesurée par tamisage.
L'excipient soluble dans l'eau est de préfé-
rence un sucre, par exemple le xylitol, mais plus avan-
tageu3ement le saccharose, par exemple le sucre de betterave. La Demanderesse préfère naturellement éviter les sucres qui sont médiocrement absorbes et qui, dans certaines circonstances, peuvent provoquer
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de la diarrhée. Elle préfère que le sucre soit présenté
sous une forme qui se dissout rapidement dans l'eau.
L'excipient soluble dans l'eau a de préfé--
rence une solubilité de plus de 1 à 4, plus avanta-
geusement de plus de 1 à 2 et avec le maximum de préférence de plus de 1 a 1,5 en poids dans l'eau a C.
Le saccharose est un excipient particulière-
ment acceptable pour la composition parce qu'il associe dans une seule substance les avantages d'être facile à obtenir en qualités du calibre approprié, d'être peu onéreux, d'avoir les propriétés physiques requises pour l'enrobage par le médicament, d'avoir une bonne solidité cristalline avec une vitesse de dissolution élevée dans l'eau, d'être exempt de pouvoir allergique et d'avoir la saveur sucrée au degré qui convient pour masquer la saveur du cromoglycate de sodium dans des
proportions qui sont pharmaceutiquement et médicale-
ment acceptables. En outre, il a une faible teneur en humidité et à la dimension cristalline choisie ne
s'agglutine pas à la fabrication ou à l'emmagasinage.
Lorsque la composition est ajoutée à de
l'eau froide, l'excipient enrobé,par exemple les par-
ticules de saccharoseresteîit distinctes pendant le
processus de dissolution, ce qui assure que les dif-
férentes particules du cromoglycate de sodium sont
uniformément mouillées, favorisant ainsi une dissolu-
tion rapide du médicament sans gélification.
D'autres sucres peuvent être utilisés au
lieu du saccharose, mais beaucoup exposent à des in-
convénients. Ainsi, le glucose a une chaleur de dis-
solution négative qui fait obstacle à une dissolution aisée, le lactose est insuffisamment soluble dans
l'eau, n'est pas très doux eten raison de son ori-
gine, peut contenir des impuretés allergiques et le xylitol est onéreux et n'est pas facile à obtenir en
particules de la dimension désirée.
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La Demanderesse préfère que la composition contienne un excès, par exemple de 2 à 20 fois et de préférence de 4 à 15 fois en poids de l'excipient
soluble dans l'eau, par exemple le sucreet spéciale-
ment juste suffisamment de sucre pour masquer la sa- veur du cromoglycate de sodium. La proportion de
sucre dépend de la nature du sucre utilisé. Néan-
moins, la Demanderesse a observé qu'avec le saccha-
rose, une proportion appropriée est de 5 à 12 et spécialement de 7,5 à 10 parties en poids par partie
en poids de cromoglycate de sodium.
La composition peut être présentée sous des formes dosées unitaires, par exemple des sachets (de
préférence faits d'une matière empêchant la pénétra-
tion de l'eau) contenant 50 à 300 mg, par exemple ou 200 mg/de cromoglycate de sodium et 1 à 3 g, par exemple environ 2 gde sucre. Les doses unitaires
peuvent être administrées 1 à 6 fois par jour de pré-
férence avant les repas, par exemple environ 30 minutes avant ceux-ci. La composition contient de préférence des "ions de métaux lourds" en proportion faible parce que la Demanderesse a observé que la présence de ces ions tend à former des solutions troubles lorsque la composition est dissoute dans de l'eau. Par "ions de métaux lourds", il convient d'entendre les ions de métaux des groupes IIa, Ib, IIb, IIIa, IVa et IVb du tableau périodique des éléments de même que ceux des
métaux de transition. Des ions métalliques spécifi-
ques qui sont nuisibles en concentrations excessives
(c'est-à-dire de plus d'environ 20 ppm) dans les so-
lutions préparées à partir des compositions de l'in-
vention sont les ions Pb++, Ca++, Mg et en particu-
++.. ++
lier Fe+, Fe et Zn. La Demanderesse préfère en particulier maintenir la concentration en ions Mg++
aussi basse que possible/par exemple au-dessous d'en-
viron 0,22 ppm.
La composition ne contient de préférence aussi qu'une faible proportion d'eau, par exemple moins de 25e' et de préférence moins de 1% et normalement moins de
0,5% en poids. La Demanderesse préfère exécuter l'opé-
ration de mélange et la présentation du mélange en do-
ses unitaires dans une humidité relative de moins d'envi- ron 65%; par exemple d'environ 40 à 65%., La composition comprend de préférence des
particules de l'excipient relativement grossier enro-
bées d'une couche du cromoglycate de sodium fin. La
Demanderesse a découvert avec surprise qu'on peut ob-
tenir le même effet qu'avec l'opération dite de "mélange ordonné"s en prenant une proportion de cromoglycate de sodium fin par rapport à l'excipient plusieurs fois supérieure
à ce qui pouvait être prévu par une considération théo-
rique. Il est désirable aussi que la composition soit telle qu'il n'y ait pas d'agglutination du mélange
entre l'opération de mélange et le façonnage du mélan-
ge en doses unitaires, par exemple l'introduction dans des sachets. Il est désirable en outre que le mélange soit tel que la ségrégation soit nulle ou très faible lors du conditionnement, de l'emmagasinage et du transport. La Demanderesse préfère que la composition ne contienne pas d'autre excipient que l'excipient
soluble dans l'eau.
Les compositions de l'invention peuvent être utilisées pour le traitement d'affections très diverses, par exemple la maladie de Crohn (affection de l'intestin grèle et parfois du côlon), la gastrite atrophique
(affection de l'estomac), la colite ulcéreuse (affec-
tion du rectum), la proctite (affection du rectum et de la partie inférieure du côlon), la maladie coeliaque (affection de l'intestin grèle) , l'iléite régionale (affection inflammatoire régionale de l'iléon terminal), l'ulcère peptique (affection de
l'estomac et du duodénum), les allergies gastro-
intestinales (par exemple les allergies au lait, au
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gluten et additifs alimentaires), le syndrome de l'in-
testin irritable et les saignements gastro-intesti-
naux induits par administration d'un anti-inflamma-
toire, comme l'Indométhacine ou l'Aspirine.
La composition est particulièrement utile pour le traitement de l'allergie alimentaire chez les enfants. Les compositions de l'invention peuvent être obtenues par mélange du cromoglycate de sodium fin avec l'excipient grossier, par exemple dans un mélangeur planétaire ou à matrice. Avantageusement, une superposition de trois couches ou davantage des constituants est déposée dans le mélangeur avant le
début de l'opération de mélange. L'opération de mé-
lange doit être exécutée pendant une durée suffisante
pour donner un mélange aussi uniforme que possible.
Des temps de mélange s'élevant jusqu'à 60 minutes,mais
de préférence inférieurs à 15 minutes, conviennent généra-
lement. Le mélangeur est de préférence tel qu'il ne
modifie pas significativement les dimensions particu-
laires des constituants pendant l'opération de mélange.
L'invention est illustrée sans être limitée
par les exemples suivants.
EXEMPLE 1 -
Cromoglycate de sodium (passé
au broyeur Apex, diamètre mé-
dian en masse 3 à 6 um pour 100 mg 200 mg
plus de 90% moins dé 30 um.
Mesuré sur le produit '4nhydre") Saccharose (sucre Caster coupe tamisée de 90% de plus de 1,03 2,01 um et 90% de moins de 1 g 2 g 450 um)
On dépose une superposition de couches sac-
charose-cromoglycate de sodium-saccharose dans un mélangeur à matrice (Fielder 1OL) dans lequel un rotor principal traverse le fond de la couche de
poudre et un rotor hacheur latéral empêche le mouve-
ment d'ensemble de la poudre. On obtient un degré
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satisfaisant de mélange après une durée d'environ 2 à
minutes de fonctionnement du mélangeur. On intro-
duit les compositions dans des sachets en stratifié papier/clinquant/polyéthylène ou "Surlyn", les sachets ayant des dimensions de 40 mm x 75 mm et étant produits
en chapelets de cinq de 160 mm x 75 mm, avec des sé-
parations par perforations. Ces chapelets sont présen-
tés dans des cartons permettant un traitement de durée convenable, par exemple par 50, 60, 100 etc.
EXEMPLE 2 -
Une quantité de 2 g du mélange de l'exemple 1, versée dans 80 ml d'eau de distribution à 25+30C
dans un becher de 100 ml, agitée à l'aide d'un agita-
teur rapide (1200 tours/minute) se dissout (apprécia-
tion visuelle) en 20 à 25 secondes. Au contraire, une
quantité de 200 mg de granules de cromoglycate de so-
dium d'une dimension moyenne de 120 /u exige 45 à 50
secondes pour la dissolution.
Claims (7)
1- Mélange de cromoglycate de sodium d'un
diamètre médian en masse de 2 à 30 /um avec un exci-
pient hydrosoluble pharmaceutiquement acceptable d'une dimension au tamisage de 200 à 1000 /um, l'exci- pient ayant une solubilité de plus de 1 à 5 en poids
dans l'eau à 200C.
2 - Mélange suivant la revendication 1, dans lequel le cromoglycate de sodium a un diamètre
médian en masse de 2 à 10 /um et l'excipient hydro-
soluble a une dimension particulaire de 200 à 500 /um.
3 - Mélange suivant la revendication 1 ou
2, dans lequel l'excipient hydrosoluble est le saccha-
rose. 4 - Mélange suivant la revendication 1 ou 2, dans lequel l'excipient hydrosoluble a une solubilité
de plus de 1 à 1,5 en poids dans l'eau à 20'C.
- Mélange' suivant la revendication 3,qui contient 5 à 12 parties en poids de saccharose par
partie en poids de cromoglycate de sodium.
6 - Mélange suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, sous forme de dose unitai-
re contenant 50 à 300 mg de cromoglycate de sodium.
7 - Mélange suivant la revendication 6,sous la forme d'un sachet fait d'une matière qui empêche
la pénétration de l'eau.
8 - Mélange suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, qui contient moins de 2%
en poids d'eau.
9 - Mélange suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, qui ne contient pas d'au-
tre excipient que l'excipient hydrosoluble.
- Procédé de préparation d'un mélange suivant la revendication 1, qui comprend le mélange des constituants dons une humidité relative de moins
de 65%.
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