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MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION formée par
GRUPPO LEPETIT S. p. A. pour : "Produits à effet prolongé, contenant du suloctidil" Priorité d'une demande de brevet en Italie déposée le 6 juillet 1982, sous le n 22246 A/82.
Inventeurs : Alberto GIOIA
Fabio GALBIATI
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"Produits à effet prolongé, contenant du suloctidil"
La présente invention est relative à des produits à libération ou effet prolongé, contenant du suloctidil.
Le suloctidil, c'est-à-dire le l-Ep- (isopro- py1thio) -phénylJ-2-octy1amino-1-propanol, est un agent activant des microcercles artériels central et périphérique, que l'on utilise dans le traitement des insuffisances circulatoires cérébrales chroniques.
Ce produit a été mis récemment sur le marché dans plusieurs pays, notamment en Italie, où il est vendu sous différentes marques, notamment sous la marque Locton (Lepetit).
Les études de surveillance d'après-vente ont confirmé que ce produit est efficace et bien toléré. Ce médicament a toutefois le désavantage qu'il présente intrinsèquement un taux assez élevé d'élimination dans le corps. C'est ainsi qu'en mettant en graphique la concentration du médicament dans le sang par rapport au temps, la courbe obtenue après une seule administration montre que la concentration du médicament tombe à un niveau inférieur au taux thérapeutique désiré en une courte période de temps, Ce problème est maintenant en partie évité en administrant ce médicament plusieurs fois par jour (un dosage
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de trois fois par jour est le nombre d'administrations généralement prescrites par les médecins et suggérées dans la brochure d'emballage).
Le but de la présente invention est de prévoir un produit à effet prolongé, contenant du suloctidil, convenant pour une administration par voie orale. L'expression"produit à effet prolongé"ou "produit à libération prolongée"désigne un produit dans lequel un médicament est rendu au départ disponible dans le corps en une quantité suffisante pour provoquer l'action pharmacologique désirée ou en une quantité ne dépassant pas avantageusement la quantité nécessaire pour provoquer cette action, et ce aussi rapidement que compatible avec les propriétés du'médi- cament déterminant sa disponibilité intrinsèque pour l'absorption, tout en entretenant l'activité dans les limites du taux thérapeutique désiré-pendant un nombre avantageux d'heures, qui est supérieur à celui obtenu avec la dose unique habituelle.
L'avantage principal de ce produit à effet prolongé est qu'il assure une alimentation lente et constante du médicament à l'organisme. En outre, un autre avantage de ce produit est que les dosages journaliers peuvent être réduits à deux, à savoir une dose le matin et l'autre le soir, ce qui limite de la sorte le nombre de doses"perdues"en raison d'un oubli du patient. Cet avantage ne devrait pas être négligé car les doses perdues, en particulier chez les patients âgées qui généralement ont besoin de ce médicament, constituent un réel problème. La présente invention prévoit en particulier un comprimé contenant deux par-
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ties séparées et distinctes, à savoir une partie à libération rapide et une partie à libération lente.
Les deux parties du comprimé peuvent être combinées suivant de nombreuses méthodes différentes pour donner une forme de dosage qui assure des taux rapides de suloctidil au départ et les taux continus désirés de ce suloctidil.
Un comprimé préféré est sous la forme de ce que l'on appelle"oeil de boeuf", c'est-à-dire un comprimé de produit à libération lente avec insertion d'un comprimé beaucoup plus petit d'une formulation à libération rapide, qui se trouve suivant une surface du comprimé (voir la Figure 1 des dessins annexés, où les parties hachurées correspondent à la partie du comprimé à libération rapide). Ce comprimé pourrait éventuellement être enrobé de sucre.
Toutefois, on peut également fabriquer un comprimé "en couches" (voir les Figures 2 et 3 des dessins), deux ou trois couches séparées de granulation, qui peuvent être préparées pour libérer le médicament rapidement ou lentement, étant incorporées dans un seul comprimé, ou encore sous forme d'une partie à libération lente, interne, formant noyau, entourée par un composant externe à libération rapide, ce dernier étant éventuellement sous la forme d'une coquille d'enrobage (voir la Figure 4 des dessins). Les granules à libération rapide et les granules à libération lente sont de préférence, mais évidemment pas nécessairement, de couleurs différentes.
La quantité de suloctidil contenue dans le comprimé en deux parties, ainsi que les dimensions finales du comprimé, peuvent varier dans de larges
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limites compatibles toutefois avec une posologie appropriée et évidemment en restant dans des limites acceptables de dimensions pour le comprimé. Généralement, on préfère des comprimés contenant environ 100 à environ 400 mg de suloctidil, mais on préfère plus particulièrement encore des comprimés contenant environ 200 à environ 350 mg de principe actif. Généralement, la partie à libération rapide est formulée de manière à se désagréger rapidement après ingestion, en fournissant la dose initiale de médicament, tandis que la partie à libération lente est formulée de manière à rendre le médicament disponible pour l'absorption à un taux lent et plus ou moins constant.
La partie à libération rapide du comprimé comprend environ 12 à environ 25 % de suloctidil par rapport au poids total du comprimé. La partie restante à libération rapide comprend de 10 à 30 % d'excipients pharmaceutiques inertes, par rapport au poids total du comprimé.
Ces excipients pharmaceutiques peuvent comprendre des diluants, c'est-à-dire des substances inertes ajoutées pour augmenter la masse du comprimé, par exemple du phosphate de calcium, du sulfate de calcium, du carbonate de calcium, du kaolin, du mannitol, de l'amidon de maïs, du dioxyde de silicium, et des diluants similaires ;
des liants, c'est-à-dire des agents utilisés pour donner des qualités de cohésion à la matière pulvérulente, par exemple de l'amidon, de la gélatine, des sucres, des gommes naturelles et synthétiques, et des agents similaires, des lubrifiants, c'est-à-dire des ingrédients ajoutés au comprimé pour empêcher l'adhérence de la matière de
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ce comprimé à la surface des poinçons durant la compression, par exemple de la silice précipitée, du stéarate de magnésium, du stéarate de calcium, de l'acide stéarique, du phosphate de calcium, du bicarbonate de sodium, etc., et des agents de désagrégation, c'est-à-dire des substances ajoutées pour faciliter la désagrégation du comprimé après l'administration, par exemple des amidons de maïs ou de pommes de terre, de la méthylcellosolve,
de la carboxyméthylcellulose, de l'acide alginique, de la polyvinylpyrrolidone, du laurylsulfat de sodium, des dérivés de po1yoxyéthylène de sorbitane, des esters, des lécithines, etc. Les excipients particuliers, que l'on utilise dans la formulation à libération rapide contenant du suloctidil, ainsi que leurs quantités respectives, ne sont pas critiques et on peut employer l'une quelconque des formulations contenant du suloctidil et actuellement sur le marché.
Cependant, on utilise généralement des lubrifiants en des concentrations allant de 0,5 à 6 % du poids de la partie à libération rapide, tandis que, en considérant qu'une désagrégation rapide est désirable, on utilise des agents de désagrégation en des concentrations de 10 à 50 % du poids du comprimé à libération rapide.
La partie à libération lente du comprimé comprend environ 27 à environ 55 % de suloctidil par rapport au poids total du comprimé et environ 8 à environ 36 % d'excipients pharmaceutiques inertes par rapport à ce poids total. Un agent tensio-actif non ionique ou anionique, qui favorise une bio-érosion
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du comprimé à libération lente, doit être inclus dans les excipients pharmaceutiques contenus dans la partie à libération lente du comprimé.
Parmi les agents tensio-actifs préférés, on peut citer les acides gras de sorbitol, copolymérisés avec de l'oxyde d'éthylène, par exemple du mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitane, que l'on vend sous la marque Tween 80, des laurylsulfates et des dioctylsulfosuccinates, par exemple du laurylsulfat de sodium et du dioctylsulfosuccinate de sodium, ainsi que des lécithines. On utilise un tel agent tensio-actif en une quantité allant d'environ 0,1 à environ 2 % du poids de la partie à libération lente, de préférence à raison d'environ 0,3 à environ 0,8 %. De plus, il est nécessaire d'inclure, dans la partie à libération lente du comprimé, un couple d'additifs déterminant la libération du principe actif.
L'un est un dérivé de cellulose soluble dans l'eau, par exemple de la méthylcellulose, de l'hy- , droxyéthy1cellulose, de l'hydroxypropylcellulose et de l'hydroxypropylméthylcellulose, tandis que l'autre est un agent de solubilisation lente de molécules polymères, généralement du polyéthylène glycol ayant un poids moléculaire supérieur à 1000, favorisant la bio-érosion de la surface du comprimé. Le dérivé de cellulose est généralement utilisé en une quantité comprise entre environ 2 et environ 30 % du poids de la partie à libération lente, de préférence à raison de 2 à 10 %, tandis que le Polyéthylène glycol peut être employé en une quantité comprise entre 2 et 15 % du poids de cette partie à libération lente, de préférence en une quantité de 2 à 8 %.
Suivant le dérivé
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de cellulose particulier utilisé, il peut être nécessaire d'ajouter un agent de déshydratation soluble dans l'eau pour empêcher un effet de gonflement possible de ce dérivé de cellulose.
Généralement, dans de tels cas, on utilise de préférence un sucre. On peut l'employer en une quantité variant de 0 % (lorsque le dérivé de cellulose ne donne pas lieu à un effet quelconque de gonflement et que, par conséquent, il ne faut pas ajouter d'agent de déshydratation) et 20 % du poids de la partie à libération lente. Pour des raisons pratiques, parmi les sucres que l'on peut utiliser à cet effet, on emploie de préférence le sucrose, le lactose et le galactose.
Outre les additifs précédents, la partie à libération lente du comprimé peut contenir des diluants qui sont insolubles et ne gonflent pas, par exemple du sulfate de calcium, du phosphate de calcium, du dioxyde de silicium, du talc, etc, du kaolin, et des substances anti-adhésives, par exemple de la silice précipitée, du phosphate de calcium, etc., ainsi que certains lubrifiants hydrophobes, comme le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, l'acide stéarique, l'huile de ricin et les esters d'acides gras hydrogénés.
Finalement, si on le désire, l'une ou l'autre ou les deux formulations peuvent contenir un agent colorant connu en pratique. Si on désire un comprimé tel que celui de la Figure 4, dans lequel la couche à libération rapide, qui enrobe le noyau interne à libération lente, est sous la forme d'un enrobage de sucre, on peut le préparer par les techniques
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habituelles en alternant des couches de sirop de sucre d'enrobage avec des mélanges du principe actif et d'un ou plusieurs excipients inertes, tens que du dioxyde de silicium, du talc, du carbonate de calcium, du kaolin, etc. Les comprimés suivant la présente invention sont préparés par des techniques bien connues dans le domaine pharmaceutique industriel. La formulation à libération rapide et la formulation à libération lente sont normalement préparées et granulées séparément.
Bien que les deux compositions puissent être traitées en utilisant les procédés de granulation à l'état humide et les procédés de granulation à l'état sec, on préfère nettement la granulation à l'état humide dans les deux cas. En ce qui concerne la formulation à libération lente, on mélange de préférence d'abord le suloctidil avec une solution liante pour comprimé, par exemple une solution de gélatine, de la glycéro-gélatine, un empois d'amidon ou d'autres liants similaires.
Ensuite, tous les autres excipients désirés sont ajoutés et mélangés soigneusement. Lorsque le processus de formulation est terminé, la composition est granulée en la faisant passer à travers un tamis ayant des dimensions appropriées. Les granules ainsi obtenus sont séchés jusqu'à ce qu'ils comportent la teneur résiduelle désirée d'humidité. Cette matière granulée peut alors être pulvérisée à une plus petite dimension encore de particules, convenant pour la compression, et on peut ajouter des excipients appropriés pour empêcher les granules de coller aux poinçons
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ou matrices durant la compression. Cette phase opératoire peut être réalisée par saupoudrage ou mélange à sec avec des adsorbants, tels que de la silice précipitée, du phosphate de calcium dibasique ou tribasique, du talc, etc.
Finalement, la matière granulée est lubrifiée de façon appropriée et éventuellement additionnée d'agents de désagrégation.
Pour la formulation à libération lente également, les différents excipients sont graduellement ajoutés au principe actif. Si la formulation est trop humide au point de donner une masse s'applatissant, on élimine l'excédent d'eau avant la phase de granulation par addition d'un diluant inerte très adsorbant, par exemple du dioxyde de silicium. La granulation peut ensuite être réalisée, soit en faisant passer le mélange à travers un tamis approprié, soit à travers une plaque comportant des trous de dimensions voulues. Dans ce cas également, après séchage des granules ainsi obtenus, il peut être nécessaire de réduire leurs dimensions de particules pour améliorer la compression. On ajoute ensuite un ou plusieurs agents anti-adhésifs et un ou plusieurs lubrifiants, et on mélange convenablement pour obtenir les granules finals.
Ces granules, de même que ceux de la formulation à libération rapide, sont employés pour alimenter une presse de compression et donner les comprimés en deux parties, illustrés par les dessins annexés, et ce suivant les techniques traditionnelles connues en pratique.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent plus complètement encore l'invention.
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Exemple 1
Préparation des granules à libération rapide
On utilise la composition suivante pour pré- parer les granules formant la partie à libération ra- pide de 25.000 comprimés : Ingrédients Grammes Suloctidil 2500 Phosphate de Ca 50 Aerosil V 200 125 Gélatine 75 Glycérine 25 Mannitol 125 Amidon de maïs 1747,5 Silice précipitée 100 Stéarate de Mg 125 Colorant EDC Red 3 (E 127) 2,5
Les phases opératoires sont les suivantes (1) On ajoute, tout en agitant une solution de la gélatine et de la glycérine dans de l'eau dis- tillée (450 g) au suloctidil ; (2) On ajoute ensuite le produit Aerosil V 200, le mannitol et une certaine quantité de l'ami- don de maïs (1672,5 g) au mélange obtenu, et on tri- ture l'ensemble de ce mélange jusqu'à obtention d'une masse homogène ;
(3) On prépare un empois d'amidon en mélan- geant l'amidon de mais restant avec l'agent colorant et de l'eau distillée (675 g). On chauffe le mélange au bain-marie jusqu'à obtention d'un empois rouge ; (4) On ajoute ensuite l'empois d'amidon au mélange préparé suivant la phase (2) précédente et
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on agite l'ensemble jusqu'à obtention d'une masse homogène ; (5) on fait passer cette masse à travers un appareil de granulation oscillant, équipé d'un tamis comportant des ouvertures d'environ 3-3,5 mm.
On sèche ensuite les granules à 400C pendant quelques heures ; (6) On fait passer de force les granules ainsi obtenus à travers un tamis ayant des ouvertures inférieures à 1,5 mm ; (7) On mélange les granules obtenus avec le phosphate de calcium tribasique, le stéarate de magnésium et la silice précipitée.
Exemple 2
Préparation des granules à libération lente
On utilise la composition suivante pour préparer les granules qui forment la partie à libération lente de 25.000 comprimés : Ingrédients Grammes Suloctidil 5000
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Phosphate de calcium tribasique 250 Tween 80 30 Polyéthylène glycol 6000 265, 75 Sucrose 412, 5 Methocel A 15 300 Aerosil V 200 300 Silice précipitée 550 Stéarate de Mg 166,75
Les phases opératoires sont les suivantes : (1) On ajoute le produit Methocel A 15 à une solution du produit Tween 80, du sucrose, du
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polyéthylène glycol 6000 et d'eau distillée (1675 g), que l'on chauffe au bain-marie, le produit obtenu étant refroidi tout en agitant ;
(2) On ajoute le mélange préparé suivant (1) à un mélange de suloctidilet du phosphate de calcium, tout en agitant, jusqu'à obtention d'une masse affaissée. On y ajoute ensuite le produit Aerosil V 200 ; (3) On fait passer la masse obtenue à travers un appareil de granulation oscillant, équipé d'un tamis comportant des ouvertures d'environ 6,0- 6,5 mm. On sèche les granules obtenus à 400C pendant quelques heures, on les fait passer ensuite de force à travers un tamis ayant des ouvertures inférieures à 1,5 mm et on sèche à nouveau pendant quelques heures supplémentaires ; (4) On mélange les granules obtenus suivant la phase (3) précédente, avec la silice précipitée et le stéarate de magnésium.
Exemple 3
Préparation d'un comprimé du type"oeil de boeuf" (1) On comprime les granules préparés suivant la phase (7) de l'Exemple 1, avec une machine rotative de fabrication de comprimés Ronchi AM 13/8 comportant des poinçons de 8,5 mm. Les comprimés obtenus, qui sont d'une couleur rose, ont une épaisseur de 4 + 0,1 mm et pèsent environ 195 mg.
On place chaque comprimé préparé suivant la phase (1) précédente au milieu d'un poinçon de 11,5 mm d'une machine rotative de fabrication de com-
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primés Kilian Prescoter, alimentée par les granules obtenus suivant l'opération (4) de l'Exemple 2.
Les comprimés en deux parties, ainsi obtenus, dans lesquels le petit comprimé rose préparé suivant l'opération (1) précédente apparaît suivant une surface du comprimé final, pèsent environ 486 mg.
A titre de variante, on peut préparer aussi les comprimés du type"oeil de boeuf"en plaçant le petit comprimé à libération rapide sur une couche de la granulation à libération lente et en procédant à la compression. Chaque comprimé ainsi obtenu présente la composition suivante (les poids sont en mg) : Partie à libération rapide mg Poids total de la partie à libération rapide 195 Suloctidil 100 Excipients pharmaceutiques inertes 95 Partie à libération lente Poids total de la partie à libération lente 291 Suloctidil 200 Agent tensio-actif 1,2 Agents déterminant la libération du principe actif 22,6 Excipients pharmaceutiques inertes 67, 2 Poids total du comprimé 486
Les comprimés ainsi obtenus ont été soumis à essai pour déterminer le taux ou vitesse de dissolution du principe actif en utilisant l'appareil Diffutest (marque déposée).
Avec cet appareil, qui
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consiste en une chambre thermostatique réglée à 370C avec une roue portant des pinces, régla pour tourner à 30 tours par minute, le comprimé subit une série
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de conditions chimiques et mécaniques qui simulent les conditions physiologiques et, comme ces conditions sont prédéterminées, les résultats de l'essai sont reproductibles (Chiaromonte D. et col. - Il Farmaco-Ed. Pratica-XXV/4, 257 ; 1970).
En pratique, un comprimé soigneusement pesé (équivalent par conséquent à une quantité appropriée de principe actif) est placé dans une bouteille spéciale et on y ajoute une quantité déterminée d'un substitut de suc gastrique. On introduit la bouteille dans un porte-bouteille approprié à l'intérieur de la chambre thermostatique et on fait tourner à 30 tours par minute pendant une période déterminée de temps.
Ensuite, on verse la suspension dans un récipient séparé et la quantité de principe actif libéré est mesurée par des techniques d'analyse traditionnelles.
On ajoute une quantité déterminée de substitut de suc gastrique au comprimé restant dans la bouteille et on fait tourner à nouveau pendant un temps déterminé.
Au total, le comprimé subit le cycle suivant de traitements : (I) 1 heure dans du suc gastrique artificiel, pH de 1,5 (II) 1 heure dans du suc intestinal artificiel, pH de 4,5 (III) 2 heures dans du suc intestinal artificiel, pH de 6,9 (IV) 2 heures dans du suc intestinal artificiel, pH de 6,9 (V) 2 heures dans du suc intestinal artificiel, pH de 7,2.
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Après chaque période de rotation, la quantité de principe actif libéré dans la suspension est mesurée. La quantité de principe actif libéré est rapporté au gramme et le pourcentage de libération est ensuite calculé grâce à l'équation suivante : % de libération = K x 100 z dans laquelle : K = mg de principe actif libéré par le comprimé au cours de chaque période de rotation, Z = mg de principe actif par comprimé.
Exemple 4
Détermination du pourcentage de suloctidil libéré après les différentes périodes de ro- tation (A) Préparation du suc gastrique artificiel
On met 118 ml de HCl IN et 700 ml d'eau distillée dans un becher de 1000 ml ; on ajoute ensuite 80 ml de NaOH IN avec agitation. On véfifie le pH car il doit être de 1,5 + 0,05. On ajoute ensuite de l'eau distillée pour faire 1000 ml.
(B) Préparation de suc intestinal artificiel
On verse 3,42 g de monophosphate de potassium dans un ballon volumétrique de 100 ml et on ajoute de l'eau distillée pour donner le volume. On transfère 3 parties de 25 ml de cette solution dans 3 bechers séparés de 1000 ml. Dans chaque becher, on ajoute avec agitation 38 ml de NaOH IN et environ 700 ml d'eau distillée. Le pH est réglé à 4,5 dans le premier becher, à 6,9 dans le second et à 7,2 dans le troisième par l'addition de HCl IN. Chaque solution est
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transférée dans un ballon volumétrique de 1000 ml et on ajoute de l'eau distillée pour faire le volume.
(C) Processus d'essai
Des quantitiés appropriées de suc gastrique artificiel et de suc intestinal artificiel sont préparées et chauffées à 37*C. Un comprimé de suloctidil à effet prolongé de l'Exemple 3 est soigneusement pesé et placé dans une bouteille rotative de 120 ml.
On ajoute du suc gastrique artificiel (75 ml) et on introduit la bouteille rotative dans la pince appropriée de la chambre thermostatique, préalablement réglée à 37 + 0, 5 C, et avec rotation à 30 tours par minute. On procède au cycle à 5 phases décrit cidessus.
A la fin de chaque période de rotation, la suspension est transférée dans un ballon volumétrique de 300 ml. Le ballon est lavé à l'eau distillée (environ 10 ml), que l'on ajoute ensuite à la suspension dans le ballon volumétrique. On ajoute ensuite environ 175 ml d'alcool éthylique absolu à la suspension et on agite énergiquement le mélange pendant 5 minutes pour dissoudre les granules de suloctidil. On ajoute ensuite de l'alcool éthylique absolu pour faire le volume, on agite le mélange et on filtre dans un ballon d'Erlenmeyer de 300 ml en rejetant les 50 premiers millilitres de solution filtrée. La quantité de suloctidil libéré dans ces fractions est déterminée par voie spectrophotométrique à 260 nm.
On ajoute ensuite du suc intestinal artificiel de pH 4,5 (75 ml) au comprimé restant dans la bouteille rotative et on répète les opérations précédentes. Les pourcentages
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moyens de libération après différentes heures, que l'on obtient par le procédé précédent, sont les suivants :
1ère heure 33 % 2 heure 44 % 4 heure 67 %
6e heure 86 % 8 heure 96 %
La durée de désagrégation du petit comprimé à libération rapide de l'Exemple 3, phase (1), mesurée avec l'appareil prévu par la US Pharmacopée XIX, avec du suc gastrique artificiel et en maintenant h température à 37 C, a été de < 10 minutes.
Exemple 5
Des comprimés ayant la même composition que dans le cas de l'Exemple 3 et préparés essentiellement comme décrit dans ce même exemple mais en modifiant légèrement le processus de formulation, ont été enrobés de sucre en employant un mélange de sirop de sucre et d'eau 1/2 et un léger excès d'une poudre composée de 20 % de sucre broyé, de 60 % de talc et de 20 % de dioxyde de titane. Ces comprimés ont été soumis à essai pour déterminer le taux ou vitesse de dissolution du suloctidil. Les taux de libération déterminés de la façon décrite dans l'Exemple 4 ont été les suivants : lère heure 34 % 2 heure 46 % 4 heure 70 % 6 heure 86 %
8e heure 98 %