BE904899A - Compositions therapeutiques flottantes a degagement progressif. - Google Patents

Abstract

Des comprimés à dégagement progressif qui flottent sur le suc gastrique comprennent un gélifiant hydrocolloidal, une huile inerte thérapeutiquement acceptable, l'agent thérapeutique choisi et de l'eau. Les constituants préférés pour le produit sont la gélose comme gélifiant, de l'huile minérale légère d'une densité de 0,828 à 0,880 et la théophylline. Les proportions préférées sont de 0,5 à 4 % pour le gélifiant, de 8 à 30 % pour l'huile et de 50 à 75 % pour l'agent thérapeutique, avec de l'eau pour le reste.

Description

  Compositions thérapeutiques flottantes à dégagement

  
progressif

  
La présente invention concerne des compositions thérapeutiques sous forme d'unités dosées qui sont capables de flotter sur le suc gastrique et de dégager l'agent thérapeutique qu'elles contiennent au cours d'une longue durée.

  
La plus grande commodité d'administrer une dose unique d'un médicament qui dégage ses principes actifs au cours d'une longue durée plutôt que d'administrer un certain nombre de doses uniques à intervalles réguliers est reconnue depuis longtemps en pharmacie. Les taux sanguins reproductibles et uniformes du principe actif pendant une longue durée constituent de même un avantage reconnu pour le patient et le médecin.

  
L'approche classique du dégagement progressif peut devenir désavantageuse lorsque le médicament est administré par voie orale parce que certains types de principes actifs ne se prêtent pas à l'absorption pendant leur passage dans le tractus gastro-intestinal en raison de leurs propriétés physicochimiques et/ou de l'existence de sites favorables pour l'absorption. Par exemple, la pénicilline est absorbée complètement en un endroit de l'intestin. Lorsque l'unité dosée contenant la pénicil-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
tisme , la pénicilline restante n'est pas absorbée dans la circulation sanguine et est simplement excrétée;.

  
La plupart des médicaments subissent à des degrés divers des modifications de solubilité en passant du milieu très acide de l'estomac au milieu neutre et au milieu alcalin de l'intestin. Il existe de plus des médicaments, par exemple les antiacides, qui sont destinés à agir dans l'estomac et perdent donc la plupart de leurs propriétés intéressantes lorsqu'ils passent dans l'intestin.

  
Les avantages des formes dosées à dégagement progressif qui sont retenues dans l'estomac, par exemple

  
 <EMI ID=2.1> 

  
gageant lentement leur contenu thérapeutique dans le suc gastrique avant de passer par l'intestin,sont immédiatement évidents. Ce sont notamment (1) une augmentation du temps de contact pour l'activité locale dans l'estomac lorsque celle-ci est requise, comme dans le traitement des ulcères d'estomac, (2) l'absorption accrue et plus efficace de médicaments tels que la pénicilline qui ont des sites d'absorption spécifiques et (3) la possibilité de limiter le nombre des doses administrées. 

  
De nombreuses tentatives ont été faites en

  
vue de procurer des formes dosées thérapeutiques qui flottent sur le suc gastrique et ont l'aptitude au dégagement progressif. Les brevets EUA 4.126.672,
4.140.755 et 4.167.558 décrivent des comprimés pressés

  
et des capsules contenant des colloïdes hydrophiles

  
comme véhicules pour les agents thérapeutiques. Ces produits sont cités comme étant à l'équilibre hydrophile, de sorte que lorsqu'ils viennent d'être ingérés, ils sédimentent jusqu'au fond du suc gastrique. A mesure qu'ils absorbent davantage d'eau, ils gagnent en légèreté, reviennent en surface et flottent. Toutefois, lorsque le comprimé se trouve dans la partie intérieure de l'estomac, son ascension jusqu'à la partie supérieure peut

  
être entravée par des particules d'aliment contenues.

  
dans l'estomac ou bien le comprimé peut passer par le pylore dans l'intestin avant d'avoir atteint une légèreté suffisante pour flotter.

  
Nakano et collaborateurs dans une série d'articles , J. Pharm. Pharmacol., 31,869 (1979); Chem. Pharm. Bull., 28(10), 2905 (1980) et Chem. Pharm. Bull., 27(11),
2834 (1979), ont décrit des perles thérapeutiques à dégagement progressif formées de solutions de gélose relativement concentrées contenant un agent thérapeutique.

  
On n'y trouve pas d'indication de la densité des perles, ni du fait qu'elles flottent ou non.

  
Le brevet EUA 4.434.153 de Urquahart et Theeuwes décrit de petites pilules à dégagement lent qui opèrent le dégagement lent parcequ'elles sont enrobées et noyées dans une matrice hydrophile qui gonfle au contact de l'eau.

  
Mitra dans le brevet EUA 4.451.260, décrit une feuille ou pellicule véhiculaire inerte, flexible, mince, soluble dans l'eau qui contient un médicament. La feuille peut porter sur l'une des faces ou les deux une couche étanche supplémentaire. Des volumes d'air sont intro-duits pendant la fabrication et amènent le produit à flotter. Les feuilles sont faites de polymères synthétiques et différents excipients peuvent être incorporés pour provoquer la dissolution ou le dégagement du médicament. La matrice ne gonfle pas, mais est flexible.

  
Le médicament est administré par découpage d'un morceau approprié de la pellicule et pliage de celle-ci en une capsule et lorsque la capsule se dissout, la feuille reste flotter sur le suc gastrique.

  
Malgré les efforts importants qui ont été consacrés à la question, aucun produit parfaitement satisfaisant n'a été obtenu à ce jour.

  
La Demanderesse a découvert à présent des formes unitaires dosées thérapeutiques qui sont faciles à préparer, assurent un dégagement progressif des agents thérapeutiques qu'elles contiennent et flottent sur le suc gastrique. Ces comprimés, bien qu'ils ne soient pas pressés, ont une stabilité mécanique suffisante pour qu'ils résistent aux contraintes normales de la fabrication, du conditionnement et de la commercialisation. Ils ont une densité qui est inférieure à l'unité et qui est suffisamment faible pour qu'ils viennent flotter

  
sur le suc gastrique. Normalement, la densité est d'environ 0,6 à 0,95.

  
Les comprimés contiennent comme constituants essentiels l'agent thérapeutique^ en concentration suffisante pour être thérapeutiquement efficace, un gélifiant, une huile inerte thérapeutiquement acceptable

  
et de l'eau.

  
La concentration optimale de l'agent thérapeutique dans le produit final varie évidemment avec la nature de l'agent et sa dose thérapeutique optimale.

  
En règle générale, la quantité de l'agent dans le comprimé sec s'échelonne d'environ 50 à 75% en poids, sur base du poids total. (Tous les pourcentages pondéraux dans la description et les revendications sont rapportés au poids total). Il est évident pour le spécialiste en la matière que,sans effet défavorable,ces paramètres sont susceptibles d'une variation appréciable, spécialement l'intervalle des teneurs en agent thérapeutique.

  
La théophilline est un principe actif typique qui peut être dispensé utilement sous la forme des comprimés de l'invention. C'est un bronchodilatateur qui

  
a été utilisé à des fins prophylactiques pour le traitement de l'asthme chronique. Sa demi-vie dans le plasma

  
a été mentionnée comme étant de 4,4 à 6,2 heures. Pour établir et entretenir des concentrations efficaces en théophylline dans le plasma, une dose de 200 à 300 mg

  
de théophylline est administrée trois ou quatre fois

  
par jour. L'absorption et l'élimination rapides de 

  
la théophylline conduisent à d'importantes variations

  
de la concentration en théophylline dans le plasma pendant le traitement de patients sous thérapeutique chronique. La théophylline vient donc au premier rang pour l'incorporation aux comprimés flottants à dégagement progressif qui font l'objet de l'invention.

  
Sauf pour ce qui est de ceux qui doivent être protégés contre le suc gastrique, pratiquement aucune limitation n'est imposée au choix des agents thérapeutiques qui peuvent être administrés conformément à l'invention. Ce sont notamment, par&#65533;exemple, des analgésiques, des anorexigènes,des antiacides, des antibiotiques, des antidiabétiques, des antihistaminiques, des stéroïdes, des antiémétiques, des antispasmodiques,

  
des préparations cardiovasculaires, des décongestionnants, des diurétiques, des agents à usage gériatrique, des agents de relâchement musculaire, des tranquillisants et des vitamines. Des exemples plus spécifiques sont notamment l'acétaminophène, l'ampicilline, l'atropine, la pénicilline, la tétracycline, le chlorothiazide, la phénytoïne, la riboflavine, la quinidine, la cémétidine, l'indométhicine, la prednisolone et l'oestradiol. Ces agents peuvent être utilisés sous la forme des bases libres ou de sels d'addition de métaux ou d'acides.

  
Le gélifiant préféré est la gélose, mais d'autres gélifiants peuvent être utilisés. Ce sont notamment, par exemple, l'agarose, la carragheenine, la gomme d'amorphophallus de Rivière, l'acide alginique et ses sels,

  
les dérivés cellulosiques, le Carbopol et l'amidon. La concentration du gélifiant dans le produit final est d'environ 0,5 à 2% en poids. Des mélanges gélifiants peuvent être utilisés.

  
L'huile inerte thérapeutiquement acceptable préférée est l'huile minérale, spécialement l'huile minérale légère qui d'ordinaire a une densité de 0,-8.28 à 0,880. D'autres huiles hydrocarbonées ou végétales peuvent être utilisées aussi. Des cires inertes peuvent être utiles également. La concentration de l'huile dans le mélange final avant la gélification est d'environ 8%

  
à 30%. Par "inerte", on entend chimiquement inerte, c'est-à-dire ne réagissant pas avec l'un quelconque

  
des constituants du comprimé.

  
Les produtis finis peuvent également contenir d'autres additifs classiques comme des épaississants,

  
des surfactifs, des conservateurs, des diluants ou des antioxydants. 

  
Les comprimés de l'invention sont des unités dosées à dégagement progressif, c'est-à-dire qu'ils dégagent leurs principes actifs au cours d'une longue durée. La vitesse réelle de dégagement varie avec l'importance de la surface exposée et par conséquent avec la dimension et la forme du comprimé. Les comprimés ont une densité inférieure à l'unité et viennent flotter in vivo sur le suc gastrique. Normalement, leur densité est d'environ 0,6 à 0,95. 

  
Typiquement, la concentration des constituants dans le produit final tel qu'il est présenté sous forme d'unité dosée est la suivante: gélifiant, 0,5 à 4%, huile 12 à 20%, agent thérapeutique 50 à 75%, de l'eau pour le reste.

  
Les comprimés conformes à l'invention sont typiquement préparés au cours des stades suivants:

  
1. Préparer une solution du gélifiant hydrocolloïdal

  
dans de l'eau chaude.

  
2. Ajouter l'agent thérapeutique choisi à l'huile

  
choisie.

  
3. Mélanger 1 et 2 et refroidir mais pas jusqu'au point

  
où la gélification a lieu. Celui-ci peut être déterminé séparément par une épreuve simple.

  
4. Verser les émulsions qui résultent du refroidissement

  
et de l'agitation dans des moules pour comprimés et laisser reposer jusqu'à formation du gel.

  
5. Sécher.

  
Différentes variantes de ce mode opératoire sont possibles ainsi qu'il est évident pour le spécialiste en la matière.

  
La majeure partie de l'eau s'évapore pendant les stades de gélification et de séchage. Le produit résultant, bien qu'il ne soit pas pressé, est un comprimé dur qui a la forme du moule. Sa résistance à la compression est comparable à celle de la plupart des comprimés thérapeutiques disponibles sur le marché. Il se distingue par un réseau de nombreux trous et canaux occupés par de l'air.

  
La concentration des différents constituants dans le mélange de départ est de 0,5 à 2% de gélifiant, de 8 à 15% d'huile inerte thérapeutiquement acceptable, de 25 à 50% d'agent thérapeutique, le reste étant formé par de l'eau. Comme indiqué ci-dessus, la quantité exacte d'agent thérapeutique peut varier considérablement. 

  
Dans le cas de la gélose, la température de dissolution est d'environ 70 à 100[deg.]C et la température

  
de coulée est d'environ 50 à 70[deg.]C. Ce sont généralement les mêmes intervalles de température pour les autres gélifiants.

  
Il a été surprenant de découvrir que d'aussi faibles quantités d'agent gélifiant sont capables de former des comprimés aussi résistants sans recours à

  
la compression.

  
Les exemples ci-après sont donnés uniquement

  
à titre d'illustration de l'invention et ne la limitent nullement.

  
EXEMPLE 1

  
On mélange sous agitation 9 g de théophylline avec 2 g d'huile minérale légère dans un becher. Dans

  
un becher distinct, on ajoute 10 ml d'eau à 0,2 g de gélose, on agite à l'aide d'un agitateur magnétique et

  
on porte à l'ébullition. On refroidit le mélange à 70[deg.]C et on l'ajoute graduellement au mélange de théophylline

  
et d'huile sous vive agitation pour obtenir une émulsion huile-dans-eau. On verse l'émulsion chaude dans une plaque de moulage dans laquelle sont ménagées de nombreuses cavités de moulage cylindriques dont chacune a une profondeur d'environ 0,46 cm et un diamètre d'environ 1,10 cm. On laisse refroidir et gélifier la composition (environ

  
5 minutes). On retire les comprimés hors du moule et

  
on les met à sécher. La densité des comprimés varie quelque peu de l'un à l'autre, mais la moyenne est d'environ 0,70. Ce produit, ou formulation 1 a la composition initiale suivante.

  

 <EMI ID=3.1> 
 

  
EXEMPLE 2

  
On répète l'exemple 1 pour obtenir la formulation 2 ci-après.

  

 <EMI ID=4.1> 


  
EXEMPLE 3

  
On mesure soignement la densité de 10 comprimés préparés au départ de la formulation 2. Elle s'échelonne de 0,6943 à 0,7483. La densité moyenne est de 0,7178.

  
Le poids moyen des comprimés séchés est de 317 mg et chacun contient environ:

  

 <EMI ID=5.1> 


  
EXEMPLE 4

  
On évalue la dissolution de la théophylline

  
à partir des comprimés formés des formulations 1 et 2 en appliquant le mode opératoire du panier normalisé de la pharmacopée EUA à 50 tours par minute. Les résultats sont détaillés ci-après, les valeurs étant les pourcentages de dégagement de la théophylline.

  

 <EMI ID=6.1> 


  
Il en ressort à l'évidence que les comprimés dégagent lentement la théophylline qu'ils contiennent. 

  
EXEMPLE 5

  
On détermine la concentration en théophylline dans le plasma chez un homme adulte volontaire après ingestion d'un seul comprimé de 237 mg de formulation 2. Les valeurs sont détaillées ci-après.

  

 <EMI ID=7.1> 


  
L'effet de dégagement progressif ressort à l'évidence de ces valeurs.

  
Bien que divers modes et détails de réalisation aient été décrits pour illustrer l'invention, il va de soi que celle-ci est susceptible de nombreuses variantes et modifications sans sortir de son cadre.

Claims (6)

REVENDICATIONS
1. (1) on forme une solution contenant de la gélose dans

   de l'eau,

   (1) on forme une solution d'un gélifiant dans de l'eau,

   1 - Composition thérapeutique sous forme d'unités dosées à l'état de comprimés non pressés ayant une densité inférieure à l'unité et capables de flotter sur le suc gastrique in vivo, caractérisée en ce qu'elle comprend une matrice formée par un gélifiant contenant un agent thérapeutique, une huile inerte thérapeutiquement acceptable et de l'eau dans les pourcentages ci-après,en poids sur la base du poids total: gélifiant 0,5 à 4%, huile 8

   à 30%, agent thérapeutique 50 à 75%, le reste étant formé par de l'eau.
2. (2) on forme un premier mélange contenant de la théophylline dans de l'huile minérale,

   (2) on forme un premier mélange contenant une huile

   inerte thérapeutiquement acceptable et un agent thérapeutique,

   2 - Composition thérapeutique sous forme d'unités dosées à l'état de comprimés non pressés ayant une densité inférieure à l'unité et capables de flotter sur le suc gastrique in vivo, caractérisée en ce qu'elle comprend une matrice contenant de la théophylline, de l'huile minérale et de l'eau dans les pourcentages ci-après,en poids sur la base du poids total: gélose 0,5 à 4%, huile 12 à 20%, théophylline 50 à 75%, le reste étant formé par de l'eau.
3. (3) on refroidit la solution,

   (3) on refroidit la solution,

   3 - Procédé pour former un comprimé non pressé ayant une densité inférieure à l'unité et capable de flotter sur le suc gastrique in vivo, caractérisé en ce que:
4. (4) on mélange la solution et le mélange pour obtenir

   un second mélange contenant 0,5 à 2% de gélose,

   8 à 15% d'huile et 25 à 50% de théophylline, le reste étant formé par de l'eau, tous les poids étant rapportés au poids total,

   4 - Procédé pour former un comprimé non pressé ayant une densité inférieure à l'unité et capable de flotter sur le suc gastrique in vivo, caractérisé en ce que:

   (4) on combine la solution et le mélange pour obtenir

   un second mélange contenant 0,5 à 2% du gélifiant,

   8 à 30% de l'huile, 25 à 50% de l'agent thérapeutique et pour le reste de l'eau, tous les poids étant rapportés au poids total,
5. (5) on verse le second mélange dans un moule à comprimés

   et on le laisse reposer dans le moule pour former un gel, et

   (5) on verse le second mélange dans un moule à comprimés et on le laisse reposer dans le moule pour former un gel, et

   (6) on sèche le produit.
6. (6) on sèche le produit.