WO2018055037A1 - Utilisation de formulations solides de polyéthylène glycol dans le traitement de la constipation - Google Patents

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WO2018055037A1
WO2018055037A1 PCT/EP2017/073911 EP2017073911W WO2018055037A1 WO 2018055037 A1 WO2018055037 A1 WO 2018055037A1 EP 2017073911 W EP2017073911 W EP 2017073911W WO 2018055037 A1 WO2018055037 A1 WO 2018055037A1
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WO
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polyethylene glycol
pharmaceutical composition
composition according
constipation
treatment
Prior art date
Application number
PCT/EP2017/073911
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Inventor
Didier Berthoumieu
Jean-François CORDOLIANI
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
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    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives

Definitions

  • the present invention relates to the use of a pharmaceutical composition in solid form, administered orally, based on polyethylene glycol, in the treatment of constipation and in particular chronic constipation.
  • Constipation is a complex digestive disorder that corresponds to dissatisfaction with defecation, whether due to infrequent bowel movements, difficulty exonerating, or both. Its definition is imprecise because it is a symptomatic association and the subjective perception of patients. The interview of the patient must clarify what he means by constipation and identify the most disabling symptom. Simple diagnostic criteria may be proposed, less than three stools a week, the existence of hard stools and / or evacuation difficulties. The chronic nature of constipation is recognized when symptoms have been present for at least 6 months. Constipation has a negative impact on the quality of life of patients. The interrogation allows to search for elements in favor of an organic or medicinal cause.
  • the patient's medical survey includes general treatments and treatments for constipation, including self-medication.
  • certain classes of drugs such as opiates, drugs with anticholinergic properties, calcium antagonists, centrally acting antihypertensives, diuretics, iron or calcium preparations may trigger or aggravate constipation.
  • the most common special situation is the association of constipation with irritable bowel syndrome.
  • a complete clinical examination can identify an organic cause and determine one or more mechanisms that cause constipation.
  • risk factors for chronic constipation these are: female, age, taking many medications, certain diets, psychiatric disorders, and the concept of physical abuse or sexual abuse. Genetic factors do not intervene in chronic constipation although a family context is often reported.
  • Constipation itself is often cited as a risk factor for several diseases, colon cancer, hemorrhoids, fecal incontinence. The responsibility for constipation in the occurrence of colon cancer is not demonstrated. Isolated chronic constipation is not a sufficient reason to perform colonoscopy for colorectal cancer screening.
  • transit constipation which may be related to a primary abnormality of the digestive muscle or visceral innervation
  • the first-line treatments for constipation are lifestyle and dietary measures and laxatives.
  • the advice of help with the defecation is recommended and must be adapted individually: to answer the feeling of need, to keep a regular rhythm of the defecations, to respect a sufficient duration to satisfy the need, an auditory, visual and olfactory intimacy in the measure of the possible.
  • the increase in daily water intake does not significantly change the frequency and consistency of the stool.
  • Dietary fiber increases frequency, improves stool consistency and decreases laxative consumption. Their effects are less pronounced in case of distal constipation and their action time is longer than that of laxatives.
  • the dietary and lifestyle measures that are often recommended as first-line treatment for chronic constipation show a modest impact in many patients.
  • a laxative is a product accelerating intestinal transit and softening the stool, there are 5 classes of laxatives according to their mode and speed of action.
  • a first group includes ballast laxatives, they include so-called insoluble or mucilage dietary fiber, which is said to be soluble because it is made of a substance that swells on contact with water. They make the stools denser, more bulky and retain more water, which promotes natural peristalsis and therefore their progression. They accelerate colonic transit in 2-3 days.
  • the seeds of psyllium or ispaghul are mucilages as well as maltodextrose. Sound is a dietary fiber insoluble. The effectiveness of mucilages is proven, that of the fibers is much less.
  • Lubricant laxatives such as paraffin form a second group, they are absorbed orally. They modestly facilitate stool progression in the bowel by slipping and reduce water absorption. Their response time is 6-8 hours. They are mainly used to treat or prevent the formation of a fecal impaction. The side effects are irritations and anal seeps. Paraffin oil should be avoided in patients at risk of swallowing disorders, with a significant risk of pneumonia in the event of a miscarriage. Similarly, prolonged use is discouraged due to decreased absorption of fat-soluble vitamins. Contact laxatives also called stimulant or irritant laxatives are the third group.
  • anthraquinone derivatives of plant or synthetic origin and diphenylmethane derivatives such as bisacodyl and sodium picosulfate. They act by increasing the colonic secretion of water and electrolytes, and by stimulating colonic motility by a direct action on the mucous membrane, which rapidly causes the evacuation of the colonic contents, a time of action of 5 - 10 hours.
  • Contact laxatives can cause sometimes serious electrolyte disturbances that may be accompanied by torsades de pointes in patients treated with other hypokalaemic drugs or that may promote the appearance of torsades de pointes. Prolonged use of anthraquinone derivatives also poses a risk of colonic melanosis.
  • a link between the chronic use of these derivatives and the long-term appearance of certain rectocolic cancers has been mentioned. It is conventionally accepted that chronic use of contact laxatives can induce mesenteric plexus lesions. In addition, cases of dependence and abuse of laxatives of contact are described, especially in the presence of mental disorders such as anorexia nervosa or bulimia. The use of contact laxatives must in any case remain occasional and limited in time.
  • a fourth group consists of rectal laxatives, they can act by various mechanisms, osmotic, stimulating or even lubricating, they also quickly trigger an exonator reflex.
  • Osmotic laxatives include "saline" osmotic laxatives, osmotic laxatives based on polyethylene glycol and osmotic laxatives based on sugars and polyols. They are little or not absorbed and therefore well tolerated, they retain water and electrolytes in the colon.
  • osmotic laxatives based on sugars and polyols are synthetic disaccharides, lactitol, lactulose, sorbitol, mannitol, pentaerythritol. They are fermentable and hydrolysed by the colon bacteria into organic acids that act on intestinal peristalsis. Fragmentation products of sugars and polyols will attract water, make the volume of stool more important and therefore cause contractions of the wall of the colon, promoting the evacuation of stool. This type of laxative sometimes causes abdominal pain and bloating. The effect of these products occurs within 1 to 2 days.
  • osmotic laxatives called “saline”, that is to say based on sodium salts, potassium, phosphates and magnesium chloride, they act by an osmotic effect but also exert a stimulating effect . They have the same speed of action 5 to 10 hours, but also the same disadvantages as contact laxatives.
  • the main disadvantage of this class of laxatives is a partial passage of salt in the blood therefore a risk of high blood pressure and, at high dose a risk of edema.
  • pure osmotic laxatives based on macrogol (or polyethylene glycol) are also available. Macrogol is not hydrolysed by colon bacteria and only acts by its osmotic power, which makes this class of laxatives particularly safe. These laxatives stimulate the intestinal flora less than the sugary osmotic and thus generally cause less bloating.
  • constipation can progress to complications such as faecal impaction, the most severe clinical form of which is faecal impaction.
  • Chronic constipation is complicated in 30% of cases in faecal impaction, which is defined as an accumulation of faeces in the rectum with no evacuation for several days. His expulsion is spontaneously impossible.
  • Fecal impaction is a frequent problem in geriatrics, especially in bedridden patients. In cases of obstinate constipation or fecal impaction, perforation of the colon may occur, potentially endangering the patient's life.
  • Encopresis is "involuntary" or deliberate defecation in inappropriate places in a child of chronological age and mental age of at least 4 years. To make this diagnosis, it is necessary for this disorder to occur in a sustainable way (for at least 6 months) at a frequency of at least once a month. In its long-term form, constipation is usual, the rhythm of intestinal contractions is disturbed or nonexistent. Periods of stagnation lead to the formation of hard or soft faecal impaction, which is a new obstacle to the establishment of the rhythm of defecation.
  • Colon cleansing is practiced before many diagnostic or surgical procedures, for example before a colonoscopy or during a colon surgery. This cleaning is also conventionally performed to prevent an infection after surgery of the small intestine.
  • One method of colon cleansing is an orthostatic intestinal lavage, in which a large volume of an electrolyte-containing solution is ingested, either by drinking it or by infusion through a nasogastric tube.
  • Patent application WO2004037292 discloses a colon cleansing composition which comprises per liter of aqueous solution between 30 and 350 g of polyethylene glycol.
  • the macrogols are taken in the form of a solution / suspension in water. Taking compositions in the form of solutions or suspensions is in many cases less convenient than taking a solid composition, since solutions and suspensions require the subject to carry with it a greater amount of composition, or otherwise they require the subject to make use of a container and a source of liquid. Especially for compositions that can be taken several times a day and / or at a time chosen by the patient, the solid compositions offer many advantages to a subject. When the macrogols are in the form of jelly, these products should be taken with a spoon. In addition to the non-discrete nature of the oral intake of these products, an unpleasant taste is too often reported with these products.
  • Solid forms of PEG are described in WO 2005/102364, which discloses a solid pharmaceutical composition obtained by compression of a powder mixture of polyethylene glycol and electrolytes for the treatment of constipation, a fecal impaction, fecal retention, gas and cramps in the bowel, flatulence or colon cleansing.
  • the polyethylene glycol constitutes 80 to 99.5% by weight of the composition.
  • the volume final tablets is important and not to mention the friability of them.
  • the patent application WO 2012/059724 discloses a solid formulation based on polyethylene glycol for the treatment of constipation obtained by compression of powder mixture in a tablet press provided with punches and dies.
  • the compressed powder mixture comprises polyethylene glycol associated with a polyol (mannitol for example) and a lubricant to obtain the desired properties of taste, texture and machinability.
  • Table 1a of WO2012 / 059724 compressing PEG poses problems, including gluing or crumbling and need the addition of compression agent and diluent. All this contributes to increasing the size and the volume of the tablets obtained for a dose that is finally quite low in PEG.
  • the document FR 2 967 069 also discloses a solid formulation obtained by compression of the dry components in a tablet press provided with punches and dies.
  • This compressed chewable formulation containing polyethylene glycol and mannitol is for the treatment of gastrointestinal disorders such as constipation or faecal retention.
  • This compressed solid composition comprises in proportion about 82 to 84% polyethylene glycol, about 14 to 17% mannitol, about 0.5% magnesium stearate and a flavoring agent. This helps to increase the size and volume of tablets obtained for a dose that is ultimately low in PEG.
  • WO2013 / 044085 discloses oral solid compositions for the treatment of constipation. These compositions are obtained by heating the laxative agent (which may be PEG) and a filler to form a dispersion. Indeed, in this process, the filler is not soluble in the liquefied PEG and forms inclusions in the matrix once cooled and solidified.
  • salts and acids are extemporaneously dissolved in water which is added to the molten PEG.
  • any addition of water tends to weaken the structure of the solidified matrix.
  • organic acids such as citric acid tends to cause degradation of the PEG, as found by the applicant.
  • the only compositions acceptable in terms of taste, texture and machinability described by WO2013 / 044085 are those containing either chocolate or powdered milk in the form of dispersions in the PEG.
  • the present invention provides an anhydrous solid pharmaceutical composition, in the form of a monolith or a monolithic structure, for oral administration comprising at least 98% polyethylene glycol as the only osmotic laxative agent, for its use in the treatment of cancer. constipation, faecal impaction, intestinal gas and abdominal cramps or for colon cleansing.
  • single osmotic laxative agent it is understood that the composition does not contain any other laxative agent.
  • monolith or “monolithic structure” is meant a monolithic structure, obtainable by the manufacturing method according to the invention, and in the form of a thick stereoscopic body which comprises polyethylene glycol as the main component.
  • the concept of monolithic structure means a single block of three-dimensional structure with a volume greater than 9 mm 3 , particularly at 10 mm 3 , more particularly at 15 mm 3 while being less than 100 mm 3 , more particularly less than 75 mm. 3 , more particularly still less than 50 mm 3 , for example.
  • anhydrous is meant that the composition according to the invention does not comprise water or only in a quantity of the order of traces.
  • trace is generally used when the content makes the compound difficult to detect, or when the content is much lower than the "usual" levels. The notion of trace may designate mass contents of the order of 0.1%.
  • the composition according to the invention is anhydrous in that no water is present as an ingredient used in the manufacture of the composition. Also, since we can not exclude the presence of traces of water because of the hygroscopy of the ingredients used, we will speak of traces.
  • the polyethylene glycol has an average molecular weight in the range of 3000 to 4000 Daltons.
  • the polyethylene glycol has an average molecular weight of 3350 Daltons.
  • the pharmaceutical composition contains at least 98%, particularly at least 99%, more particularly at least
  • the pharmaceutical composition further contains at least one polyethylene glycol soluble sweetener.
  • the sweetener soluble in polyethylene glycol is sucralose.
  • the pharmaceutical composition contains at least one aroma soluble in polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition comprises, or consists of, polyethylene glycol, a sweetener soluble in polyethylene glycol, a flavor soluble in polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition comprises, or consists of, mg polyethylene glycol, sucralose and aroma soluble in polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition comprises, or consists of, about 5900 mg polyethylene glycol, 4-5 mg sucralose, and 20-25 mg polyethylene glycol soluble flavor.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention as described herein for its use in the treatment of chronic constipation.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention as described herein, for its use in the treatment or prevention of gastrointestinal disorders or the maintenance of gastrointestinal health.
  • the anhydrous solid pharmaceutical composition in the form of a monolithic structure for oral administration comprises or consists of:
  • At least one sweetener soluble in polyethylene glycol at least one flavoring soluble in polyethylene glycol.
  • the monolithic solid composition according to the invention can be crunched, chewed and / or sucked.
  • this new pharmaceutical composition makes it possible to avoid solubilizing the product beforehand in water. Oral intake of this solid composition is facilitated and is done in all discretion. Moreover, the sweet and flavored taste of this galenic form should be appreciated.
  • the invention consists of an anhydrous pharmaceutical composition, in solid form of monolithic structure which comprises polyethylene glycol with a molecular mass of at least 2000 Daltons, in which the polyethylene glycol represents at least 98% of the weight of the composition, this composition is useful for the treatment of constipation.
  • the polyethylene glycol is at least 98% of the weight of the composition, preferably the polyethylene glycol is at least 99% of the weight of the composition, and preferably the polyethylene glycol is less 99.5% of the weight of the composition.
  • polyethylene glycol represents between 99 and 99.75% of the weight of the pharmaceutical composition of the invention.
  • the polyethylene glycol represents between 99.5 and 99.75% of the weight of the pharmaceutical composition of the invention.
  • the rest of the composition consists of pharmaceutically acceptable ingredients and soluble in polyethylene glycol.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to molecular entities and compositions that produce no adverse, allergic or other adverse reactions when administered to a human.
  • the use of these media or vectors is well known to those skilled in the art.
  • the polyethylene glycol for use in anhydrous solid compositions of monolithic structure according to the invention has a mean molecular weight (for example, an average molecular weight) of at least 2000 Daltons.
  • the polyethylene glycol has an average molecular weight in the range of 2000 to 4000 or even 3000 to 4000 Daltons.
  • the polyethylene glycol may be or include polyethylene glycol 3350, polyethylene glycol 4000 as defined in the national pharmacopoeias.
  • the preferred polyethylene glycol of the invention has an average molecular weight of 3350 Daltons.
  • the polyethylene glycol used in the compositions of the invention may comprise two or more different polyethylene glycol components. Polyethylene glycol of a relevant molecular weight in a form suitable for use in human beings is commercially available.
  • the polyethylene glycol present in the pharmaceutical composition according to the invention is in quantity and in sufficient concentration and necessary to allow therapeutic efficacy to the patient.
  • Movicol® contains 13.8g of powder.
  • Movicol® contains the following ingredients: polyethylene glycol 3350: 13.125 g (95%); sodium chloride: 350.7 mg; sodium bicarbonate: 178.5 mg; potassium chloride: 46.6 mg; acesulfame K: 10 mg and flavors (in the form of traces).
  • Microlax® contains about 7g of powder, 5.9g of polyethylene glycol (84%); sodium sulfate: 524 mg; sodium bicarbonate: 168mg; sodium chloride: 146mg; potassium chloride: 75mg and aromas: 163mg and saccharine llmg.
  • Transipeg® also contains about 7g of powder, 5.9g of polyethylene glycol (84%); sodium sulfate: 568mg; sodium bicarbonate: 168mg; sodium chloride: 146mg; potassium chloride: 75mg; acesulfame K: 75, aspartame: 75mg and aromas (in the form of traces).
  • Movicol® the recommended daily dose is 1 to 3 sachets for the treatment of constipation, ie 13.125g to 39.375g of polyethylene glycol.
  • Each sachet contains 10g of macrogol 4000 with as ingredients of potassium sorbate, citric acid and purified water.
  • the recommended daily dose is 1 to 2 sachets a day for constipation.
  • the pharmaceutical composition in solid form may comprise more than 5 g of polyethylene glycol, preferably 5.9 g of polyethylene glycol and less than 15 g, particularly less than 12 g, more particularly still less than 10 g, a recommended intake per day of 1 to 6 solid compositions according to the invention, particularly from 2 to 6.
  • the unit mass of a composition according to the invention is between 5 and 10 grams, particularly between 5 and 8 grams.
  • fecal impaction also known as faecal retention requires the taking of 6 to 10 bags according to the prior art, ie 78.75g to 131.25g of polyethylene glycol. According to the present invention, the treatment of fecal impaction would require the taking of 13 to 22 solid compositions according to the invention per day.
  • solid composition denotes any solid pharmaceutical form of monolithic structure intended for the oral route, equivalent to a setting unit of polyethylene glycol. This solid composition should not be swallowed whole but chewed, chewed or sucked in the mouth so that the first stage of the digestive process begins in the oral cavity.
  • a powder form formulation is not considered to be suitable for administration in the form of a solid and for this reason it is referred to as a monolithic structure as explained supra.
  • a composition according to the invention is not effervescent in contact with water.
  • a solid composition of monolithic structure according to the invention may be of any practical size. This solid element should be large enough to provide the desired amount of polyethylene glycol to the subject, but not too big not to be uncomfortable in the mouth, difficult to chew, chew or suck, or difficult to condition.
  • the solid compositions of the invention may be taken directly by the subject. It is not necessary for the latter to take water or another drink with the solid composition. Some subjects may wish to drink water or other liquid with or immediately after taking a solid composition of the invention so as to facilitate setting. Convenient conditioning and the absence of the need to take water or other beverage greatly enhances the practicality of solid compositions of the invention for subjects compared to other forms of polyethylene glycol products currently on the shelf. the market. Thus this solid composition of monolithic structure according to the invention is a true ambulatory form.
  • compositions of the invention are preferably substantially free of electrolytes.
  • they are preferably substantially free of sodium chloride, potassium chloride, and sodium bicarbonate.
  • They are preferably substantially free of sulfates or phosphates, for example, they are preferably free of free sodium sulphate.
  • the compositions of the invention are preferably substantially free of carbonates or bicarbonates.
  • the compositions of the invention are preferably substantially free of alginates.
  • PEG-soluble flavoring agents and sweeteners may contain small amounts of electrolytes. These amounts are not considered within the meaning of this invention as being substantial.
  • the pharmaceutical composition comprises at least one PEG-soluble sweetener, particularly at least one intense PEG-soluble sweetener.
  • the PEG-soluble sweetener of the pharmaceutical composition according to the invention has a sweetening power greater than or equal to 1, preferably greater than 1, especially greater than 50, more particularly greater than 100, more particularly still greater than at 200, greater than 300, greater than 400.
  • the sweetener soluble in PEG has a sweetening power of between 100 and 3000, particularly between 200 and 3000, more particularly between 300 and 2000, or between 400 and 1000, or even around 600.
  • the at least one PEG-soluble sweetener may be selected from the group consisting of polyethylene glycol-soluble feed sweeteners and polyethylene glycol-soluble intense sweeteners.
  • intense sweeteners there may be mentioned acesulfame, aspartame, cyclamic acid and its salts, saccharin and its salts, sucralose, alitame, thaumatin, glycyrrhizic acid and its salts, neohesperidine dihydrochalcone, steviol glucosides, neotame, aspartame-acesulfame salt, brazezein, curculin, hydrogenated starch hydrolyzate, mabinline, miraculin, monellin, pentadine and mixtures thereof.
  • feed sweeteners there may be mentioned polyols, tagatose, hydrogenated starch hydrolyzate, trehalose, sucrose and its derivatives, and mixtures thereof.
  • the at least one particularly preferred PEG soluble sweetener of the pharmaceutical composition according to the invention is sucralose whose sweetening power is of the order of 600.
  • the sweetener soluble in PEG represents between 0.01 to 1.0% by weight of the final composition, preferably between 0, 025 and 0.5% by weight of the final composition, more preferably between 0.06 and 0.2% by weight of the final composition. In a particularly preferred manner, the PEG-soluble sweetener represents 0.07% by weight of the final composition.
  • the mass ratio between the two may be in the range of 1:10 to 10: 1.
  • the sweetening power is defined, within the present invention, according to the definition currently accepted in industry and recalled below.
  • the sweetening power represents the sweetness value of one chemical compound over another. This ratio between two quantities is evaluated between two solutions that develop the same sweet intensity. This evaluation is carried out by a panel of tasters giving their impression of sweetness after having tasted the compound.
  • the sweetening power is determined, with respect to a reference, in general a sucrose solution, whose sweetening power is defined at 1. It is a number without unit because obtained via the ratio of two quantities expressed in the same unit (mass or concentration). In the context of the present invention, mention will be made of bulk sweetening power, that is to say at the same concentration of sucrose.
  • a sweetener is a product or substance having a sweet taste and used to change the taste of a food or a drug by giving it a sweet taste. Some sweeteners do not provide calories, others less than table sugar (sucrose), others have the advantage of not being cariogenic and some have a lower sweetening power or conversely much higher than the sucrose.
  • Sweeteners whose sweetening power is close to 1 are called mass sweeteners (or filler, we find in this category polyols.
  • mass sweeteners or filler, we find in this category polyols.
  • intense sweetener When the sweetening power of a sweetener is much higher than that of sucrose, so much higher than 1, it is called intense sweetener.
  • intense sweeteners there may be mentioned aspartame, alitame, cyclamate, sucralose, neotame, saccharin for example.
  • polyols such as monosaccharide polyols (glycerol, erythritol, xylitol, arabitol, ribitol, sorbitol, mannitol, galactitol) and disaccharide polyols (maltitol, isomaltitol and lactitol).
  • the sweetening power of the polyols is less than 1, between 0.3 and 0.9.
  • the pharmaceutical composition comprises one or more PEG soluble flavors.
  • the flavors may be natural and / or artificial, they are well known to those skilled in the art, particularly in the food and pharmaceutical field.
  • the following flavors are particularly suitable for the pharmaceutical composition according to the invention: orange, lemon, raspberry, lime, cola, mango, grapefruit and other fruit flavors.
  • Aromas such as chocolate, hazelnut and caramel are also appropriate.
  • the necessary amount of aroma to allow satisfactory palatability depends on the identity of the aroma.
  • the aroma represents from 0.1 to 2% by weight of the final composition, preferably from 0.2 to 1% by weight of the final composition. In a particularly preferred manner the aroma represents 0.3% by weight of the final composition.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is free from acidifying agents, such as citric acid, lactic acid, glutamic acid or phosphoric acid or salts of these acids.
  • acidifying agents such as citric acid, lactic acid, glutamic acid or phosphoric acid or salts of these acids.
  • the acidification of a solid formulation intended for the oral route is necessary in order to enhance the fruity flavoring, and particularly in the presence of aromas with citrus notes.
  • solid forms intended for the oral route which are stable for at least 6 months (see Example 3) whereas they contain only polyethylene glycol, an aroma and a sweetener.
  • These solid compositions according to the invention also have very interesting organoleptic characteristics.
  • stable in the sense of the present invention, a composition without significant loss of the ingredient supporting the osmotic activity, in this case polyethylene glycol as the only osmotic laxative agent.
  • composition according to the invention is stable for at least 6 months, preferably the composition according to the invention is stable for at least 12 months, and even more preferably, the composition according to the invention is stable for at least 2 years .
  • significant loss is meant a degradation of at least 1% of the polyethylene glycol.
  • the composition according to the invention undergoes a degradation of the polyethylene glycol of less than 1% in 6 months, preferably the composition according to the invention undergoes a degradation of polyethylene glycol of less than 1% in 12 months and moreover preferred composition according to the invention undergoes degradation of polyethylene glycol of less than 1% in 2 years.
  • This is indeed obtained on the one hand the absence of water or traces of water in the composition according to the invention and also by the fact that the ingredients other than polyethylene glycol are dissolved, during the manufacturing process in molten polyethylene glycol. A clear solution is thus obtained free of insoluble elements suspended in the melt and not a dispersion of various compounds within the polyethylene glycol melt.
  • the structure of the composition according to the invention is similar to a block of polyethylene glycol without dispersed inclusions may affect the strength or stability of the composition.
  • the composition according to the invention does not contain water which further contributes to the stability of the composition. It is thus appropriate after cooling and solidifying the composition of the store in an airtight package away from water and moisture and to prevent any migration of water to the composition.
  • the mixture of polyethylene glycol may be poured into cells of a blister which will be sealed and sealed to prevent moisture absorption of polyethylene glycol. Any alternative method to achieve the same result will of course be possible.
  • the pharmaceutical composition according to the invention does not comprise any other osmotic laxative agent, than polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition in solid form intended for oral administration contains approximately 5900 mg of polyethylene glycol, 4-5 mg of sucralose soluble in polyethylene glycol and 20-25 mg of aroma soluble in polyethylene glycol.
  • the invention thus provides a method of preventing gastrointestinal disorders in a healthy subject, for example softening stools, increasing stool weight and / or increasing stool frequency, preventing dehydration of the stool, softening of stool to assist defecation or prevent constipation in a healthy subject, including oral administration of a solid composition according to the invention.
  • a method of non-therapeutically preventing gastrointestinal disorders in a healthy subject for example softening stools, increasing stool weight and / or increasing the frequency of bowel movements.
  • stool, prevention of stool dehydration, softening of stool to help defecation or prevention of constipation in a healthy subject may be a subject over 50 years old, for example over 60, 65, 70, 75, 80 years old.
  • the pharmaceutical composition is useful for the treatment of constipation, and in particular chronic constipation, faecal impaction, intestinal gas and abdominal cramps or for colon cleansing in a mammal, preferably the mammal is the man.
  • the pharmaceutical composition is useful for the treatment of constipation, and in particular chronic constipation, in the mammal, preferably the mammal is man.
  • the pharmaceutical composition is useful for the therapeutic softening of the stool, the therapeutic increase of the stool and / or the therapeutic increase of the stool frequency in a mammal in need, preferentially the mammal is the man.
  • the pharmaceutical composition is useful for treating faecal impaction in the mammal, preferably the mammal is man.
  • the pharmaceutical composition is useful for the treatment of intestinal gases and abdominal cramps in the mammal, preferably the mammal is man.
  • the composition pharmaceutical is useful for cleaning the colon in the mammal, preferably the mammal is the man.
  • composition according to the invention is suitable for various ages of life.
  • the composition according to the invention is particularly suitable for "junior", “junior” in the sense of the present invention a child from 3 years and up to 17 years.
  • the composition according to the invention is also particularly suitable in adults, the term “adult” in the sense of the present invention, a person aged 18 to 60 years.
  • the composition according to the invention is also particularly suitable in the "senior” means “senior” in the sense of the present invention, a person aged at least 60 years.
  • the invention also provides a process for preparing the solid anhydrous pharmaceutical composition of monolithic structure, comprising the steps of:
  • Hot casting that is to say at the same temperatures as during the melting of the mixture in the form of a solution and this for example via a metering pump that will push the molten product, in a container, for example the cells of a wafer formed of a thermoformed film;
  • ambient temperature is meant a temperature of about 20 ° C.
  • the present invention finally relates to an anhydrous solid pharmaceutical composition in the form of a monolith or a monolithic structure obtainable by the above method.
  • composition according to the invention has unique structural and textural characteristics and very distinct from those known and described in the prior art.
  • the fact of choosing a sweetener and aroma soluble in polyethylene glycol makes it possible to obtain a clear solution which, after cooling, provides a solid of homogeneous monolithic structure without inclusions or elements dispersed therein.
  • Example 1 Formulation of a solid composition - Polyethylene glycol 3350: 99.63%
  • Formula 1 polyethylene glycol alone
  • Formula 2 99.66% polyethylene glycol, flavor, sucralose
  • Formula 3 98.66% polyethylene glycol, 1.99% lactic acid, flavor, sucralose
  • Formula 4 98.66% polyethylene glycol, 1.34% lactic acid;
  • Formula 5 99.16% polyethylene glycol, 0.5% lactic acid, flavor, sucralose.
  • the sealed packaging atmosphere was evaluated at a temperature of 40 ° C. and 75% relative humidity.
  • HPLC method Gel Permeation Chromatography
  • Stability measurements are performed at the beginning of the study, at 1, 2, 3 and 6 months of conditioning.
  • the inventors have noted a significant decrease in the content of polyethylene glycol on formulas containing lactic acid and placed in a stressful condition, whatever the concentration of lactic acid.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique sous forme solide, administrée par voie orale, comprenant au moins 98% de polyéthylène glycol comme seul agent laxatif osmotique, dans le traitement de la constipation et notamment la constipation chronique.

Description

Utilisation de formulations solides de polyéthylène glycol dans le traitement de la constipation
La présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique sous forme solide, administrée par voie orale, à base de polyéthylène glycol, dans le traitement de la constipation et notamment la constipation chronique.
La constipation est un désordre digestif complexe qui correspond à une insatisfaction lors de la défécation, due soit à des selles peu fréquentes, soit une difficulté pour exonérer, soit les deux. Sa définition est imprécise car il s'agit d'une association symptomatique et de la perception subjective des malades. L'interrogatoire du patient doit clarifier ce qu'il entend par constipation et identifier le symptôme le plus invalidant. Des critères diagnostiques simples peuvent être proposés, moins de trois selles par semaine, l'existence de selles dures et/ou des difficultés d'évacuation. Le caractère chronique de la constipation est reconnu quand les symptômes sont présents depuis au moins 6 mois. La constipation a un impact négatif sur la qualité de vie des patients. L'interrogatoire permet de rechercher des éléments en faveur d'une cause organique ou médicamenteuse. L'enquête médicamenteuse auprès du malade inclut les traitements généraux et les traitements de la constipation y compris l'automédication. En effet, certaines classes de médicaments tels les opiacés, les médicaments avec des propriétés anticholinergiques , des antagonistes du calcium, des antihypertenseurs à action centrale, des diurétiques, des préparations à base de fer ou de calcium peuvent déclencher ou aggraver une constipation. La situation particulière la plus fréquente est l'association de la constipation au syndrome de l'intestin irritable. Un examen clinique complet peut permettre d'identifier une cause organique et de déterminer un ou plusieurs mécanismes à l'origine de la constipation. Il existe divers facteurs de risque de la constipation chronique, ce sont : le sexe féminin, l'âge, la prise de nombreux médicaments, certains régimes alimentaires, les troubles psychiatriques, et la notion de maltraitance physique ou d'abus sexuels. Les facteurs génétiques n'interviennent pas dans la constipation chronique bien qu'un contexte familial soit souvent rapporté. La constipation est elle-même souvent citée comme facteur de risque de plusieurs pathologies, le cancer du côlon, la maladie hémorroïdaire, l'incontinence fécale. La responsabilité de la constipation dans la survenue d'un cancer du côlon n'est pas démontrée. Une constipation chronique isolée ne constitue pas un motif suffisant pour effectuer une coloscopie de dépistage du cancer colorectal.
Les efforts de poussée et une augmentation de la pression sphinctérienne anale favorisent le développement d'une pathologie hémorroïdaire en cas de constipation. Par contre il n'est pas démontré que la pathologie hémorroïdaire favorise la constipation .
La constipation chronique contribue à l'affaiblissement du plancher pelvien par les efforts de poussée qui l'accompagnent. La descente périnéale excessive provoque une neuropathie pudendale d'étirement, une ouverture de l'angle anorectal, une diminution de la pression de repos du sphincter anal et favorise le développement de l'incontinence anale. Il est recommandé de rechercher une constipation chez tout patient présentant une incontinence fécale.
D'un point de vue physiopathologique, on distingue 3 types de constipation :
la constipation de transit qui peut être en rapport avec une anomalie primitive du muscle digestif ou de l'innervation viscérale ;
La constipation distale, qui est secondaire à des anomalies du plancher pelvien ou du rectum ;
La constipation fonctionnelle forme le troisième groupe constitué de malades qui se plaignent de constipation mais dont les examens complémentaires restent normaux.
Les traitements de première ligne de la constipation sont des mesures hygiéno-diététiques et les laxatifs. Les conseils d'aide à la défécation sont recommandés et doivent être adaptés individuellement : répondre à la sensation de besoin, conserver un rythme régulier des défécations, respecter une durée suffisante pour satisfaire au besoin, une intimité auditive, visuelle et olfactive dans la mesure du possible. L'augmentation de la ration hydrique quotidienne ne modifie pas significativement la fréquence et la consistance des selles. De même, le bénéfice de l'activité physique sur la constipation n'est pas démontré, elle reste cependant recommandée dans le cadre général d'une amélioration de la qualité de vie. Les fibres alimentaires augmentent la fréquence, améliorent la consistance des selles et diminuent la consommation de laxatifs. Leurs effets sont moins prononcés en cas de constipation distale et leur délai d'action est plus long que celui des laxatifs. Les mesures hygiéno-diététiques qui sont souvent recommandées en première intention dans le traitement de la constipation chronique montrent toutefois un impact réel modeste chez de nombreux patients .
Un laxatif est un produit accélérant le transit intestinal er ramollissant les selles, on distingue 5 classes de laxatifs en fonction de leur mode et de leur rapidité d'action. Un premier groupe comprend les laxatifs de lest, ils comprennent les fibres alimentaires, dites insolubles ou de mucilages, dites solubles car faite d'une substance qui se gonfle au contact de l'eau. Ils rendent les selles plus denses, plus volumineuses et leur font retenir plus d'eau, ce qui favorise le péristaltisme naturel et donc leur progression. Ils accélèrent le transit colique en 2-3 jours. Les graines de psyllium ou d'ispaghul sont des mucilages ainsi que le maltodextrose . Le son est une fibre alimentaire insoluble. L'efficacité des mucilages est prouvée, celle des fibres l'est beaucoup moins. De plus, ils sont susceptibles d'entraîner certains effets secondaires tels que le ballonnement et des douleurs abdominales. Les laxatifs lubrifiants, telle la paraffine constituent un second groupe, ils sont absorbés oralement. Ils facilitent modestement la progression des selles dans l'intestin, par effet de glissement, et réduisent l'absorption hydrique. Leur délai d'action est de 6-8 heures. Ils sont surtout utilisés pour traiter ou prévenir la formation d'un fécalome. Les effets indésirables sont des irritations et des suintements anaux. L'huile de paraffine est à éviter chez les patients présentant un risque de troubles de la déglutition, avec un risque non négligeable de pneumonie en cas de fausse route. De même, une utilisation prolongée est déconseillée en raison de la diminution de l'absorption des vitamines liposolubles . Les laxatifs de contact aussi appelés laxatifs stimulants ou irritants constituent le troisième groupe. Il est constitué des dérivés anthraquinoniques d' origine végétale ou synthétique et des dérivés du diphénylméthane tels le bisacodyl et le picosulfate de sodium. Ils agissent en augmentant la sécrétion colique d'eau et d' électrolytes , et en stimulant la motricité colique par une action directe sur la muqueuse, ce qui entraîne rapidement l'évacuation du contenu colique, délai d'action de 5 - 10 heures. Les laxatifs de contact peuvent provoquer des troubles électrolytiques parfois graves pouvant s'accompagner de torsades de pointes chez des patients traités par d'autres médicaments hypokaliémants ou pouvant favoriser l'apparition de torsades de pointes. L'utilisation prolongée des dérivés anthraquinoniques expose aussi à un risque de mélanose colique. Un lien entre l'utilisation chronique de ces dérivés et l'apparition à long terme de certains cancers recto-coliques a été évoqué. Il est classiquement admis que l'utilisation chronique de laxatifs de contact peut induire des lésions des plexus mésentériques . Par ailleurs, des cas de dépendance et d'usage abusif de laxatifs de contact sont décrits, notamment en présence de troubles psychiques tels l'anorexie mentale ou la boulimie. L'usage des laxatifs de contact doit en tout cas rester occasionnel et limitée dans le temps. Un quatrième groupe est constitué par les laxatifs à usage rectal, ils peuvent agir par divers mécanismes, osmotique, stimulant ou bien encore lubrifiant, par ailleurs ils déclenchent rapidement un réflexe exonérateur. L'intérêt de cette voie d'administration est sa rapidité d'action, 5 à 30 minutes, elle est utilisée pendant une courte période en cas d'obstruction rectale par un fécalome. L'usage répété provoque des irritations anales. La dernière classe concerne les agents laxatifs osmotiques. Parmi les laxatifs osmotiques on distingue les laxatifs osmotiques « salins », les laxatifs osmotiques à base de polyéthylène glycol et les laxatifs osmotiques à base de sucres et polyols. Ils sont peu ou pas absorbés et de ce fait bien tolérés, ils retiennent l'eau et les électrolytes dans le côlon. Parmi les laxatifs osmotiques à base de sucres et polyols on trouve les disaccharides de synthèse, le lactitol, lactulose, sorbitol, le mannitol, le pentaérythritol . Ils sont fermentescibles et hydrolysés par les bactéries du côlon en acides organiques qui agissent sur le péristaltisme intestinal. Les produits de fragmentation des sucres et polyols vont attirer l'eau, rendre le volume des selles plus important et donc entraîner des contractions de la paroi du colon, favorisant l'évacuation des selles. Ce type de laxatif provoque parfois des douleurs abdominales et des ballonnements. L'effet de ces produits se manifeste dans un délai de 1 à 2 jours. En second lieu on trouve les laxatifs osmotiques dits « salins », c'est-à- dire à base de sels de sodium, de potassium, de phosphates et le chlorure de magnésium, ils agissent par un effet osmotique mais exercent aussi un effet stimulant. Ils présentent la même rapidité d'action 5 à 10 heures, mais aussi les mêmes inconvénients que les laxatifs de contact. L'inconvénient principal de cette classe de laxatifs est un passage partiel du sel dans le sang donc un risque de la pression artérielle et, à forte dose un risque d'œdème. Enfin les laxatifs osmotiques purs à base de macrogol (ou polyéthylène glycol) sont également disponibles. Le macrogol n'est pas hydrolysé par les bactéries du côlon et agit uniquement par son pouvoir osmotique, ce qui rend cette classe de laxatifs particulièrement sûre. Ces laxatifs stimulent moins la flore intestinale que les osmotiques sucrés et provoquent donc en général moins de ballonnements.
Ces laxatifs bénéficient d'un excellent rapport coût efficacité et du fait de leur bonne tolérance ils doivent être préférés chez la femme enceinte.
En l'absence de traitement adapté, la constipation peut évoluer vers des complications comme l'impaction fécale dont le fécalome en représente la forme clinique la plus sévère. La constipation chronique se complique dans 30% des cas en impaction fécale, laquelle se définit comme une accumulation de matières fécales dans le rectum avec absence d'évacuation depuis plusieurs jours. Son expulsion est spontanément impossible. L'impaction fécale est un problème fréquent en gériatrie et notamment chez les sujets alités. En cas de constipation opiniâtre ou de fécalome, il peut se produire une perforation du côlon, pouvant mettre la vie du patient en danger. Il a été démontré que l'utilisation de polyéthylène glycol per os permettait lorsqu'il n'y a pas de suspicion de dilatation colique ou de syndrome occlusif, l'évacuation de l'impaction fécale (Culbert et al., 1998, Clin. Drug Invest. 16 : 355-360) .
L'encoprésie est la défécation « involontaire » ou délibérée dans des endroits non appropriés chez un enfant d' âge chronologique et d'âge mental d'au moins 4 ans. Pour porter ce diagnostic, il faut que ce trouble survienne de façon durable (depuis au moins 6 mois) à une fréquence d'au moins une fois par mois. Dans sa forme de longue durée, la constipation est habituelle, le rythme des contractions intestinales est perturbé ou inexistant. Les périodes de stagnation entraînent la formation de fécalomes de consistance dure ou molle, qui forment un nouvel obstacle à l'installation du rythme de la défécation.
De nombreuses personnes se soucient d'avoir trop de gaz intestinaux, s' imaginant que leur tube digestif fonctionne peut- être mal. Bien que le gaz lui-même ne soit pas dangereux, notre incapacité à contrôler son passage pourrait avoir des conséquences sociales. Des études révèlent qu'une personne produit en moyenne 0,6 à 0,8 L de gaz par jour. Ce gaz provient de deux sources, l'air avalé et celui produit par les bactéries du côlon. Les gaz sont relâchés du tube digestif par la bouche par éructation ou par l'anus par flatuosité. Pour la plupart, le passage des gaz à travers le tube digestif n'occasionne aucun symptôme, mais certains patients souffrent d'éructations fréquentes, d'un ballonnement abdominal gênant, et d'une flatulence répétée. La demande de brevet européen n° EP1048297 divulgue l'utilisation du polyéthylène glycol dans la réduction des gaz intestinaux et la diminution des crampes abdominales.
Le nettoyage du côlon est pratiqué avant de nombreux procédés de diagnostic ou chirurgical, par exemple avant une coloscopie ou lors d'une chirurgie du côlon. Ce nettoyage est aussi classiquement réalisé pour prévenir une infection après une chirurgie de l'intestin grêle. Une méthode de nettoyage du côlon consiste en un lavage intestinal orthostatique, pour lequel un volume important d'une solution contenant des électrolytes est ingérée, soit en la buvant soit par infusion par un tube naso- gastrique. La demande de brevet WO2004037292 divulgue une composition de nettoyage du côlon qui comprend par litre de solution aqueuse entre 30 et 350 g de polyéthylène glycol.
Ainsi , si les laxatifs base de polyéthylène glycol montrent des effets bénéfiques, n'en demeure pas moins que les produits sur le marché qui en issus n'existent que sous des formes galéniques classiques. En effet, les macrogols sont pris sous la forme d'une solution/suspension dans l'eau. La prise de compositions sous la forme de solutions ou de suspensions est dans de nombreux cas moins pratique que la prise d'une composition solide, car les solutions et les suspensions requièrent que le sujet transporte avec lui une quantité plus importante de composition, ou sinon elles requièrent que le sujet fasse usage d'un récipient et d'une source de liquide. Particulièrement pour des compositions qui peuvent être prises plusieurs fois par jour et/ou à un moment au choix du patient, les compositions solides offrent de nombreux avantages à un sujet. Quand les macrogols sont sous forme de gelée, ces produits doivent être pris à la cuillère. Outre le caractère non discret de la prise orale de ces produits, un goût désagréable est trop souvent rapporté avec ces produits.
Des produits à base de polyéthylène glycol pour une prise orale sous forme solide ont été décrits dans des demandes de brevets. Souvent, ces formes solides de polyéthylène glycol sont des poudres que le patient va devoir dissoudre extemporanément dans de l'eau (par exemple MiraLAX®) . Outre le fait qu'une telle utilisation n'est pas aisée dans le cadre d'un traitement ambulatoire puisqu'elle nécessite une logistique lourde, elle est aussi très peu discrète.
Des formes solides de PEG sont décrites dans le document WO 2005/102364, celui-ci divulgue une composition pharmaceutique solide obtenue par compression d'un mélange pulvérulent de polyéthylène glycol et d' électrolytes pour le traitement de la constipation, d'un fécalome, d'une rétention fécale, de gaz et de crampes dans l'intestin, des flatulences ou pour le nettoyage du côlon. Dans les comprimés décrits, le polyéthylène glycol constitue 80 à 99,5% en poids de la composition. Cependant, comme les formes en question sont obtenues par compression d'un mélange de poudres, et compte tenu de la nécessaire porosité, le volume final des tablettes est important et ce sans compter la friabilité de celles-ci.
Similairement, la demande de brevet WO 2012/059724 divulgue une formulation solide à base de polyéthylène glycol pour le traitement de la constipation obtenue par compression de mélange pulvérulent dans une presse à comprimé munis de poinçons et de matrices. Le mélange pulvérulent compressé comprend du polyéthylène glycol associé à un polyol (le mannitol par exemple) et à un lubrifiant afin d'obtenir les propriétés recherchées de gout, de texture et de machinabilité . En effet, comme cela est démontré dans le tableau la de WO2012/059724, comprimer du PEG pose des problèmes, entre autres de collage ou d'effritement et nécessité l'ajout d'agent de compression et diluant. Tout cela contribue à augmenter la taille et le volume des comprimés obtenus pour une dose finalement assez faible en PEG.
Le document FR 2 967 069 divulgue également une formulation solide obtenue par compression des composants secs dans une presse à comprimé munis de poinçons et de matrices. Cette formulation comprimée pouvant être mâchée ou sucée et contenant du polyéthylène glycol et du mannitol est destinée au traitement de troubles gastro-intestinaux tels que la constipation ou la rétention fécale. Cette composition solide compressée comprend en proportion environ 82 à 84% de polyéthylène glycol, environ 14 à 17% de mannitol, environ 0,5% de stéarate de magnésium et un agent aromatisant. Cela contribue à augmenter la taille et le volume des comprimés obtenus pour une dose finalement assez faible en PEG.
Le document WO2013/044085 décrit des compositions solides orales pour le traitement de la constipation. Ces compositions sont obtenues par chauffage de l'agent laxatif (qui peut-être du PEG) et d'un agent de charge afin de former une dispersion. En effet, dans ce procédé, l'agent de charge n'est pas soluble dans le PEG liquéfié et forme des inclusions dans la matrice une fois refroidie et solidifiée. Dans des alternatives de réalisation, des sels et acides sont dissouts extemporanément dans de l'eau qui est ajoutée au PEG fondu. Or, compte tenu du caractère hautement hygroscopique du PEG, tout ajout d'eau à tendance à fragiliser la structure de la matrice solidifiée. En outre, la présence d'acides organiques tel que l'acide citrique a tendance à engendrer une dégradation du PEG, tel que constaté par la demanderesse. Aussi, les seules compositions acceptables tant sur le plan du gout, de la texture et de la machinabilité décrites par WO2013/044085 sont celles contenant soit du chocolat soit du lait en poudre sous forme de dispersions dans le PEG.
A ce jour, aucun produit à base de polyéthylène glycol pour une ingestion sous forme solide n'a atteint le marché. En effet, la préparation de formes galéniques solides qui présentent simultanément une bonne intégrité structurale, c'est-à-dire une dureté suffisante pour un bon maintien, un taille adéquate pour une prise discrète et efficace, et qui sont cependant confortables à mâcher par un sujet, c'est à dire une dureté qui n'est pas trop élevée pour affecter la facilité du sujet à prendre la posologie, n'est pas simple. Afin de maintenir une bonne observance, le patient ne doit pas ressentir d' inconfort ou de désagrément lorsqu'il prend la forme galénique. Comme il sera vu ci-après le nombre de comprimés à ingérer peut être important, il s'avère donc important de bien choisir les ingrédients et surtout de les minimiser au maximum afin d'éviter tous les effets indésirables possibles. En outre, une forme galénique solide doit présenter de bonnes propriétés de fabrication, c'est-à-dire un minimum de rupture, d'effritement ou de délamination des formes solides ou de l'adhérence à la machine fabriquant ces éléments, et les ingrédients ne doivent pas conférer un goût ou une sensation buccale déplaisant à la composition. La formulation d'une forme galénique solide à base de polyéthylène glycol qui présente de bonnes propriétés de fabrication et une bonne observance du patient est ainsi difficile.
La présente invention fournit une composition pharmaceutique solide anhydre, sous la forme d'un monolithe ou d'une structure monolithique, pour une administration orale comprenant au moins 98% de polyéthylène glycol comme seul agent laxatif osmotique, pour son utilisation dans le traitement de la constipation, de l'impaction fécale, des gaz intestinaux et des crampes abdominales ou pour un nettoyage du côlon.
Par l'expression « seul agent laxatif osmotique », il s'entend que la composition ne contient pas d'autre agent laxatif .
Par l'expression « monolithe » ou « structure monolithique », on entend une structure monolithique, susceptible d'être obtenue par le procédé de fabrication selon l'invention, et se présentant sous la forme d'un corps stéréoscopique épais qui comprend le polyéthylène glycol en tant que composant principal. En général, la notion de structure monolithique signifie un seul bloc de structure tridimensionnelle de volume supérieur à 9 mm3, particulièrement à 10 mm3, plus particulièrement à 15 mm3 tout en étant inférieur à 100 mm3, plus particulièrement inférieur à 75 mm3, plus particulièrement encore inférieur à 50 mm3, par exemple.
Par l'expression « anhydre », on entend que la composition selon l'invention ne comprend pas d'eau ou seulement dans une quantité de l'ordre de traces. Le terme de trace est en général utilisé lorsque la teneur fait que le composé est difficile à détecter, ou bien lorsque cette teneur est très inférieure aux teneurs « habituelles ». La notion de trace peut désigner des teneurs massiques de l'ordre de 0,1 %. Ainsi la composition selon l'invention est anhydre en ce sens qu'aucune eau n'est présente en tant qu' ingrédient mis en œuvre dans la fabrication de la composition. Aussi, comme on ne peut exclure la présence de traces d'eau du fait de 1 ' hygroscopie des ingrédients mis en œuvre, on parlera ainsi de traces. Dans un mode de réalisation de la présente le polyéthylène glycol a une masse moléculaire moyenne située dans la plage de 3000 à 4000 Daltons .
Dans un mode de réalisation de la présente invention le polyéthylène glycol a une masse moléculaire moyenne de 3350 Daltons .
Dans un mode de réalisation de la présente invention, la composition pharmaceutique contient au moins 98%, particulièrement au moins 99%, plus particulièrement au moins
99,5% en poids de polyéthylène glycol.
Dans un mode de réalisation de la présente invention, la composition pharmaceutique contient en outre au moins un édulcorant soluble dans le Polyéthylène glycol.
Dans un mode de réalisation de la présente invention l' édulcorant soluble dans le polyéthylène glycol est le sucralose.
Dans un mode de réalisation de la présente invention, la composition pharmaceutique contient au moins un arôme soluble dans le polyéthylène glycol.
Dans un mode de réalisation de la présente invention, la composition pharmaceutique comprend, ou consiste en, polyéthylène glycol, édulcorant soluble dans le polyéthylène glycol, arôme soluble dans le polyéthylène glycol .
Dans un mode de réalisation de la présente invention, la composition pharmaceutique comprend, ou consiste en, mg de polyéthylène glycol, sucralose et arôme soluble dans le polyéthylène glycol.
Dans un mode de réalisation de la présente invention, la composition pharmaceutique comprend, ou consiste en, environ 5900 mg d polyéthylène glycol, 4-5 mg de sucralose et 20-25 mg d'arôme soluble dans le polyéthylène glycol. L'invention concerne aussi une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite ici, pour son utilisation dans le traitement de la constipation chronique. L'invention concerne aussi un Composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite ici, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention de troubles gastro-intestinaux ou le maintien de la santé gastro-intestinale.
De préférence la composition pharmaceutique solide anhydre sous la forme d'une structure monolithique pour une administration orale, comprend ou consiste en :
Au moins 98% de polyéthylène glycol,
Au moins un édulcorant soluble dans le polyéthylène glycol, Au moins un arôme soluble dans le polyéthylène glycol .
De préférence, la composition solide monolithique selon l'invention peut être croquée, mâchée et/ou sucée.
De façon surprenante, les inventeurs ont trouvé une forme galénique parfaitement ambulatoire, solide, de structure monolithique, à base de polyéthylène glycol. Il s'agit d'un produit pouvant être croqué, cette nouvelle composition pharmaceutique permet d'éviter à solubiliser le produit préalablement dans l'eau. La prise orale de cette composition solide est donc facilitée et se fait en toute discrétion. Par ailleurs, le goût sucré et aromatisé de cette forme galénique devrait être apprécié.
Ainsi, l'invention consiste en une composition pharmaceutique anhydre, sous forme solide de structure monolithique qui comprend du polyéthylène glycol de masse moléculaire d'au moins 2000 Daltons, dans laquelle le polyéthylène glycol représente au moins 98 % du poids de la composition, cette composition est utile pour le traitement de la constipation . Dans la composition pharmaceutique de l'invention, le polyéthylène glycol représente au moins 98% du poids de la composition, de préférence le polyéthylène glycol représente au moins 99% du poids de la composition, d'une manière préférée, le polyéthylène glycol représente au moins 99,5% du poids de la composition. Par exemple, le polyéthylène glycol représente entre 99 et 99, 75 % du poids de la composition pharmaceutique de l'invention. D'une façon très avantageuse, le polyéthylène glycol représente entre 99,5 et 99,75 % du poids de la composition pharmaceutique de l'invention. Le reste de la composition consiste en des ingrédients pharmaceutiquement acceptables et solubles dans le polyéthylène glycol.
Dans la présente invention, le terme « pharmaceutiquement acceptable » se réfère à des entités moléculaires et des compositions qui ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand elles sont administrées à un humain. L'utilisation de ces milieux ou vecteurs est bien connu de l'homme du métier.
Le polyéthylène glycol pour une utilisation dans des compositions solides anhydres de structure monolithique selon l'invention présente une masse moléculaire moyenne (par exemple, une masse moléculaire pondérale moyenne) , d'au moins 2000 Daltons. De préférence le polyéthylène glycol a une masse moléculaire moyenne située dans la plage de 2000 à 4000, voire 3000 à 4000 Daltons. Par exemple, le polyéthylène glycol peut être ou comprendre du polyéthylène glycol 3350, du polyéthylène glycol 4000 comme il est défini dans les pharmacopées nationales. Le polyéthylène glycol préféré de selon l'invention a une masse moléculaire moyenne de 3350 Daltons. Eventuellement, le polyéthylène glycol utilisé dans les compositions de l'invention peut comprendre deux composants polyéthylène glycol différents ou plus. Le polyéthylène glycol d'une masse moléculaire pertinente sous forme appropriée pour une utilisation chez les êtres humains est disponible commercialement.
Le polyéthylène glycol présent dans la composition pharmaceutique selon l'invention est en quantité et en concentration suffisante et nécessaire pour permettre l'efficacité thérapeutique au patient.
Plusieurs produits à base de macrogol existent sur le marché, les plus courants sont Movicol®, Microlax® et Transipeg®, sous forme de poudre, ils sont disponibles en sachet, Movicol® contient 13,8g de poudre. Chaque sachet contient les ingrédients suivants : du polyéthylène glycol 3350 : 13,125g (soit 95%) ; du chlorure de sodium : 350, 7mg ; du bicarbonate de sodium : 178, 5mg ; du chlorure de potassium : 46,6mg ; de l'acésulfame K : lOmg et des arômes (sous forme de traces) . Microlax® contient environ 7g de poudre, 5,9g de polyéthylène glycol (soit 84%) ; du sulfate de sodium : 524mg ; du bicarbonate de sodium : 168mg ; du chlorure de sodium : 146mg ; du chlorure de potassium : 75mg et des arômes : 163mg et de la saccharine llmg. Enfin Transipeg® contient également environ 7g de poudre, 5, 9g de polyéthylène glycol (soit 84%) ; du sulfate de sodium : 568mg ; du bicarbonate de sodium : 168mg ; du chlorure de sodium : 146mg ; du chlorure de potassium : 75mg ; de l'acésulfame K : 75, de l'aspartam : 75mg et des arômes (sous forme de traces) .
Pour Movicol®, la prise recommandée par jour est de 1 à 3 sachets pour le traitement de la constipation, soit 13,125g à 39,375g de polyéthylène glycol.
On trouve également des dispositifs médicaux comme Dulcosoft®, présenté en sachet contenant de la poudre pour solution buvable. Chaque sachet contient 10g de macrogol 4000 avec comme ingrédients du sorbate de potassium, de l'acide citrique et de l'eau purifiée. La prise recommandée par jour est de 1 à 2 sachets par jour en cas de constipation.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique sous forme solide peut comprendre plus de 5g de polyéthylène glycol, de préférence 5,9 g de polyéthylène glycol et de moins de 15 g, particulièrement moins de 12 g, plus particulièrement encore moins de 10 g, soit une prise recommandée par jour de 1 à 6 compositions solides selon l'invention, particulièrement de 2 à 6. Typiquement, la masse unitaire d'une composition selon l'invention est comprise entre 5 et 10 grammes, particulièrement entre 5 et 8 grammes .
Le traitement de l'impaction fécale aussi connue sous le nom de rétention fécale nécessite la prise de 6 à 10 sachets selon l'art antérieur, soit 78,75g à 131,25g de polyéthylène glycol. Selon la présente invention, le traitement de l'impaction fécale nécessiterait la prise de 13 à 22 compositions solides selon l'invention par jour.
Pour le nettoyage du côlon, il est admis qu'il nécessite la prise de 200 à 300g de polyéthylène glycol. Selon la présente invention, le nettoyage du côlon nécessiterait la prise de 33 à 50 compositions solides selon l'invention. Dans la présente invention, les termes « composition solide » désignent toute forme pharmaceutique solide de structure monolithique destinée à la voie orale, équivalent à une unité de prise du polyéthylène glycol. Cette composition solide ne doit pas être avalée entière mais croquée, mâchée ou sucée dans la bouche de manière à ce que la première étape du processus digestif débute dans la cavité buccale. Pour cette invention, une formulation sous forme de poudre n'est pas considérée comme étant appropriée pour une administration sous la forme d'un solide et c'est pour cela que l'on parle de structure monolithique tel qu'explicité supra.
De préférence, une composition selon l'invention n'est pas effervescente au contact de l'eau.
Une composition solide de structure monolithique selon l'invention peut avoir n'importe quelle taille pratique. Cet élément solide devra être suffisamment gros pour fournir la quantité souhaitée de polyéthylène glycol au sujet, mais pas trop gros pour ne pas être inconfortable dans la bouche, difficile à croquer, à mâcher ou à sucer, ou bien difficile à conditionner.
Les compositions solides de l'invention peuvent être prises directement par le sujet. Il n'est pas nécessaire à ce dernier de prendre de l'eau ou une autre boisson avec la composition solide. Certains sujets peuvent souhaiter boire de l'eau ou un autre liquide avec ou immédiatement après avoir pris une composition solide de l'invention de manière à faciliter la prise. Le conditionnement pratique et l'absence de la nécessité de prendre de l'eau ou une autre boisson augmente grandement le côté pratique des compositions solides de l'invention pour les sujets comparativement à d'autres formes de produits à base de polyéthylène glycol actuellement sur le marché. Ainsi cette composition solide de structure monolithique selon l'invention est une véritable forme ambulatoire.
Les compositions de l'invention sont de préférence substantiellement dépourvues d' électrolytes . Par exemple, elles sont de préférence substantiellement dépourvues de chlorure de sodium, de chlorure de potassium, et de bicarbonate de sodium. Elles sont de préférence substantiellement dépourvues de sulfates ou de phosphates, par exemple, elles sont de préférence dépourvues de sulfate de sodium libre. Les compositions de l'invention sont de préférence substantiellement dépourvues de carbonates ou de bicarbonates. Les compositions de l'invention sont de préférence substantiellement dépourvues d'alginates. Dans de nombreux cas, des agents aromatisants et des édulcorants solubles dans le PEG peuvent contenir de petites quantités d' électrolytes . Ces quantités ne sont pas considérées au sens de cette présente invention comme étant substantielles. Selon un mode de l'invention, la composition pharmaceutique comprend au moins un édulcorant soluble dans le PEG, particulièrement au moins un édulcorant intense soluble dans le PEG. Dans un mode de réalisation l' édulcorant soluble dans le PEG de la composition pharmaceutique selon l'invention présente un pouvoir sucrant supérieur ou égal à 1, préférentiellement supérieur à 1, particulièrement supérieur à 50, plus particulièrement supérieur à 100, plus particulièrement encore supérieur à 200, supérieur à 300, supérieur à 400. Dans un mode de réalisation particulier, l' édulcorant soluble dans le PEG présente un pouvoir sucrant compris entre 100 et 3000, particulièrement entre 200 et 3000, plus particulièrement entre 300 et 2000, voire entre 400 et 1000, voire encore aux environs de 600. Le au moins un édulcorant soluble dans le PEG peut être choisi parmi le groupe constitué par les édulcorants de charge solubles dans le polyéthylène glycol et les édulcorants intenses solubles dans le polyéthylène glycol.
Parmi les édulcorants intenses, on peut citer l' acésulfame, l'aspartame, l'acide cyclamique et ses sels, la saccharine et ses sels, le sucralose, l'alitame, la thaumatine, l'acide glycyrrhizique et ses sels, la néohespéridine dihydrochalcone , les glucosides de stéviol, le néotame, le sel d'aspartame- acésulfame, la brazzéine, la curculine, l'hydrolysat d'amidon hydrogéné, la mabinline, la miraculine, la monelline, la pentadineet leurs mélanges.
Parmi les édulcorants de charge, on peut citer, les polyols, le tagatose, l'hydrolysat d'amidon hydrogéné, le tréhalose, le saccharose et ses dérivés, et leurs mélanges.
Le au moins un édulcorant soluble dans le PEG particulièrement préféré de la composition pharmaceutique selon l'invention est le sucralose dont le pouvoir sucrant est de l'ordre de 600.
L' édulcorant soluble dans le PEG représente entre 0,01 à 1,0% en poids de la composition finale, préférentiellement entre 0, 025 et 0,5% en poids de la composition finale, plus préférentiellement entre 0,06 et 0,2% en poids de la composition finale. D'une façon particulièrement préférée l'édulcorant soluble dans le PEG représente 0,07% en poids de la composition finale .
Quand deux édulcorants solubles dans le PEG sont utilisés en mélange, le ratio massique entre les deux peut être dans la fourchette de 1:10 à 10:1.
Le pouvoir sucrant est défini, au sein de la présente invention, selon la définition couramment admise dans l'industrie et rappelée ci-après. Le pouvoir sucrant représente la valeur sucrante d'un composé chimique par rapport à un autre. Ce rapport entre deux quantités est évalué entre deux solutions qui développent la même intensité sucrée. Cette évaluation est réalisée par un panel de goûteurs donnant leur impression de sucré après avoir goûté le composé.
Le pouvoir sucrant est déterminé, par rapport à une référence, en général une solution de saccharose, dont le pouvoir sucrant est défini à 1. C'est un nombre sans unité car obtenu via le rapport de deux grandeurs exprimées dans la même unité (masse ou concentration) . Dans le cadre de la présente invention, on parlera de pouvoir sucrant en masse, c'est-à-dire à même concentration de saccharose.
Un édulcorant est un produit ou substance ayant un goût sucré et utilisé pour changer le goût d'un aliment ou d'un médicament en lui conférant une saveur sucrée. Certains édulcorants n'apportent pas de calories, d'autres moins que le sucre de table (saccharose), d'autres ont l'avantage de ne pas être cariogènes et certains ont un pouvoir sucrant plus faible ou a contrario bien plus élevé que le saccharose.
Les édulcorants dont le pouvoir sucrant est voisin de 1 sont appelés édulcorants de masse (ou de charge, on trouve dans cette catégorie les polyols. Lorsque le pouvoir sucrant d'un édulcorant est bien supérieur à celui du saccharose, donc bien supérieur à 1, on parle d'édulcorant intense.
Parmi les édulcorants intenses, on peut citer l'aspartame, l'alitame, le cyclamate, le sucralose, le néotame, la saccharine par exemple .
Parmi les édulcorants de masse, on peut citer les polyols tels que les monosaccharides polyols (glycérol, érythritol, xylitol, arabitol, ribitol, sorbitol, mannitol, galactitol) et les disaccharides polyols (maltitol, isomaltitol et lactitol) . Le pouvoir sucrant des polyols est inférieur à 1, compris entre 0.3 et 0.9.
Selon un mode de l'invention, la composition pharmaceutique comprend un ou plusieurs arômes solubles dans le PEG. Les arômes peuvent être naturels et/ou artificiels, ils sont bien connus de l'homme du métier, notamment dans le domaine agro-alimentaire et pharmaceutique. Par exemple, les arômes suivants sont particulièrement adaptés à la composition pharmaceutique selon l'invention : orange, citron, framboise, lime, cola, mangue, pamplemousse et autres arômes de fruits. Des arômes tels que chocolat, noisette et caramel sont également appropriés. La quantité nécessaire d'arôme pour permettre une palatabilité satisfaisante dépend de l'identité de l'arôme. Typiquement, l'arôme représente de 0,1 à 2% en poids de la composition finale, préférentiellement de 0,2 à 1% en poids de la composition finale. D'une façon particulièrement préférée l'arôme représente 0,3% en poids de la composition finale.
La composition pharmaceutique selon l'invention est dépourvue d'agents acidifiants, tels que l'acide citrique l'acide lactique, l'acide glutamique ou l'acide phosphorique ou de sels de ces acides. Pourtant l'acidification d'une formulation solide destinée à la voie orale est nécessaire afin de rehausser 1 ' aromatisation fruitée, et ce particulièrement en présence d'arômes aux notes agrumes .
De façon surprenante, les inventeurs ont réalisé des formes solides, destinées à la voie orale qui sont stables pendant au moins 6 mois (voir exemple 3) alors qu'elles ne contiennent que du polyéthylène glycol, un arôme et un édulcorant. Ces compositions solides selon l'invention présentent en outre des caractères organoleptiques tout à fait intéressants.
Par « stable » on entend au sens de la présente invention, une composition sans perte significative de l'ingrédient supportant l'activité osmotique, en l'occurrence le polyéthylène glycol en tant que seul agent laxatif osmotique.
De préférence la composition selon l'invention est stable pendant au moins 6 mois, de manière préférée la composition selon l'invention est stable pendant au moins 12 mois, et de manière encore préférée, la composition selon l'invention est stable pendant au moins 2 ans .
On entend par perte significative, une dégradation d'au moins 1% du polyéthylène glycol.
De préférence la composition selon l'invention subit une dégradation du polyéthylène glycol de moins de 1 % en 6 mois, de manière préférée la composition selon l'invention subit une dégradation du polyéthylène glycol de moins de 1 % en 12 mois et de manière encore préférée la composition selon l'invention subit une dégradation du polyéthylène glycol de moins de 1 % en 2 ans . Cela est en effet obtenu par d'une part l'absence d'eau ou de traces d'eau dans la composition selon l'invention et aussi par le fait que les ingrédients autres que le polyéthylène glycol sont dissouts, lors du procédé de fabrication, dans le polyéthylène glycol fondu. On obtient ainsi une solution limpide exempte d'éléments non solubles en suspension dans le mélange en fusion et non pas une dispersion de divers composés au sein du polyéthylène glycol en fusion.
Ce faisant, une fois refroidi et solidifié, la structure de la composition selon l'invention s'apparente à un bloc de polyéthylène glycol sans inclusions dispersées susceptible d'affecter la solidité ou la stabilité de la composition.
Comme indiqué plus avant, la composition selon l'invention ne contient pas d'eau ce qui contribue encore à la stabilité de la composition. Il convient ainsi après refroidissement et solidification de la composition de la stocker dans un emballage hermétique à l'abri de l'eau et de l'humidité et de prévenir toute migration d'eau vers la composition.
Ainsi lors de la fabrication, le mélange de polyéthylène glycol pourra-t-il être coulé dans des alvéoles d'un blister qui seront operculées de manière étanche et hermétique pour éviter toute reprise d'humidité du polyéthylène glycol. Tout procédé alternatif permettant d'obtenir le même résultat sera bien sur possible .
La composition pharmaceutique selon l'invention ne comprend pas d'autre agent laxatif osmotique, que le polyéthylène glycol.
Selon un mode de l'invention, la composition pharmaceutique sous forme solide destinée à une administration orale contient environ 5900 mg de polyéthylène glycol, 4-5 mg de sucralose soluble dans le polyéthylène glycol et 20-25 mg d'arôme soluble dans le polyéthylène glycol.
L'invention fournit ainsi un procédé de prévention de troubles gastro-intestinaux chez un sujet en bonne santé, par exemple le ramollissement des selles, l'augmentation du poids des selles et/ou l'augmentation de la fréquence des selles, la prévention de la déshydratation des selles, le ramollissement des selles pour aider la défécation ou prévenir la constipation chez un sujet en bonne santé, comprenant l'administration orale d'une composition solide selon l'invention. En particulier, elle fournit un procédé de prévention de manière non-thérapeutique de troubles gastro-intestinaux chez un sujet en bonne santé, par exemple le ramollissement des selles, l'augmentation du poids des selles et/ou l'augmentation de la fréquence des selles, la prévention de la déshydratation des selles, le ramollissement des selles pour aider la défécation ou la prévention de la constipation chez un sujet en bonne santé. Par exemple, il peut s'agir d'un sujet de plus de 50 ans, par exemple de plus de 60, 65, 70, 75, 80 ans.
Selon un mode de l'invention, la composition pharmaceutique est utile pour le traitement de la constipation, et notamment la constipation chronique, l'impaction fécale, les gaz intestinaux et les crampes abdominales ou pour un nettoyage du côlon chez un mammifère, préférentiellement le mammifère est l'homme.
Selon un mode préféré de l'invention, la composition pharmaceutique est utile pour le traitement de la constipation, et notamment la constipation chronique, chez le mammifère, préférentiellement le mammifère est l'homme.
Selon un mode de l'invention, la composition pharmaceutique est utile au ramollissement thérapeutique des selles, à l'augmentation thérapeutique des selles et/ou à l'augmentation thérapeutique de la fréquence des selles chez un mammifère en ayant besoin, préférentiellement le mammifère est l'homme.
Selon un autre mode de l'invention, la composition pharmaceutique est utile pour le traitement de l'impaction fécale chez le mammifère, préférentiellement le mammifère est l'homme.
Selon un autre mode de l'invention, la composition pharmaceutique est utile pour le traitement des gaz intestinaux et des crampes abdominales chez le mammifère, préférentiellement le mammifère est l'homme.
Selon un autre mode de l'invention, la composition pharmaceutique est utile pour un nettoyage du côlon chez le mammifère, préférentiellement le mammifère est l'homme.
La composition selon l'invention est appropriée pour divers âges de la vie. La composition selon l'invention est particulièrement adaptée au « junior », on entend par « junior » au sens de la présente invention un enfant à partir de 3 ans et jusqu'à 17 ans. La composition selon l'invention est également particulièrement adaptée chez l'adulte, on entend par « adulte » au sens de la présente invention, une personne âgée de 18 à 60 ans. Mais la composition selon l'invention est également tout particulièrement appropriée chez le « sénior », on entend par « sénior » au sens de la présente invention, une personne âgée d'au moins 60 ans.
La mise au point d'une composition solide afin de la rendre ambulatoire n'était pas forcément aisée. En effet, le but était de réduire le volume du polyéthylène glycol au maximum pour rendre sa prise orale en toute discrétion.
Ainsi, des essais de compression du polyéthylène glycol n'ont pas permis une réduction suffisante de son volume, puisque une réduction de 16% seulement a été obtenue. Les inventeurs ont découverts de façon surprenante qu'une fusion du polyéthylène glycol apportait en revanche une réduction de volume de plus de 45% aboutissant à une forme solide compacte de nature monolithique et surtout non friable.
L'invention fournit aussi un procédé pour préparer la composition pharmaceutique anhydre sous forme solide de structure monolithique, comprenant les étapes suivantes :
mise en fusion du polyéthylène glycol de masse moléculaire moyenne située dans la plage de 3000 à 4000 Daltons, sous une température comprise entre 60 et 80 °C, préférentiellement de 68 à 70 °C ; Ajouts des autres ingrédients solubles dans le PEG sous agitation ;
Coulage à chaud, c'est-à-dire aux mêmes températures que lors de la fusion du mélange sous la forme d'une solution et ce par exemple par l'intermédiaire d'une pompe doseuse qui va pousser le produit en fusion, dans un contenant, par exemple les alvéoles d'une plaquette formée d'un film thermoformé ;
Obturation étanche du contenant
- Solidification par refroidissement, en particulier à température ambiante, notamment dans des tours de refroidissement avec de l'air puisé à 20°C.
Par température ambiante, on entend une température de l'ordre de 20°C environ.
La présente invention concerne enfin une composition pharmaceutique solide anhydre sous la forme d'un monolithe ou d'une structure monolithique susceptible d'être obtenue par le procédé ci-dessus.
En effet, la composition selon l'invention présente des caractéristiques structurales et texturales uniques et bien distinctes des celles connues et décrites dans l'art antérieur. Le fait de choisir un édulcorant et un arôme solubles dans le polyéthylène glycol permet l'obtention d'une solution limpide qui après refroidissement fournit un solide de structure monolithique homogène sans inclusions ni éléments dispersés en son sein.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.
Exemple 1 : formulation d'une composition solide - Polyéthylène glycol 3350 : 99,63%
- Sucralose : 0,07%
Arôme orange soluble dans le PEG: 0,3%. Exemple 2 : formulation d'une composition solide
- Polyéthylène glycol 3350 : 99,52%
- Sucralose : 0,08%
Arôme orange soluble dans le PEG: 0,4%.
Exemple 3 : étude de stabilité du polyethylene glycol
Le but de cette étude est de comparer la stabilité du polyéthylène glycol au sein de plusieurs formules :
Formule 1 : polyéthylène glycol seul ;
Formule 2 : 99,66% polyéthylène glycol, arôme, sucralose ; Formule 3 : 98,66% polyéthylène glycol, 1,99% acide lactique, arôme, sucralose ;
Formule 4 : 98,66% polyéthylène glycol, 1,34% acide lactique ;
Formule 5 : 99,16% polyéthylène glycol, 0,5% acide lactique, arôme, sucralose.
L'ambiance de conditionnement étanche a été évaluée, à la température de 40 °C et 75% d'humidité relative.
La méthode d'analyse est la suivante : méthode HPLC par GPC (Gel Perméation Chromatographique) à détection réfractométrique . Les mesures de stabilité sont réalisées en début d'étude, à 1, 2, 3 et 6 mois de conditionnement.
Les résultats exprimés en pourcentage de perte sont résumés dans le tableau suivant :
Echéances (mois )
Formule 0 1 2 3 6 1 0,00 0, 03 0,04 0, 05 0,08
2 0,00 0, 03 0, 05 0,06 0,12
3 0,00 0,10 0,19 0, 35 1,00
4 0,00 0,07 0,11 0,24 1,26
5 0,00 0,10 0,33 0,71 2,04
Seules les formules 3, 4 et 5 présentent une perte significative en polyéthylène glycol .
Les inventeurs ont constaté une baisse significative de la teneur en polyéthylène glycol sur les formules contenant de l'acide lactique et placés en condition stressante, et ce quelle que soit la concentration en acide lactique.
Sur les dérivés de dégradation il est constaté à 40°C et à 75% d'humidité relative une augmentation dans le temps de la dégradation RRT 0, 6 (Relative Rétention Time) , à partir du 2eme mois et de la dégradation RRT 0,9 uniquement au terme du 6eme mois (données non montrées) .

Claims

Revendications
Composition pharmaceutique solide anhydre sous la forme d'un monolithe ou d'une structure monolithique, pour une administration orale comprenant au moins 98% de polyéthylène glycol comme seul agent laxatif osmotique, pour son utilisation dans le traitement de la constipation, de l'impaction fécale, des gaz intestinaux et des crampes abdominales ou pour un nettoyage du côlon. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polyéthylène glycol a une masse moléculaire moyenne située dans la plage de 3000 à 4000 Daltons .
Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polyéthylène glycol a une masse moléculaire moyenne de 3350 Daltons.
Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient au moins 99,5% de polyéthylène glycol.
Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un édulcorant soluble dans le polyéthylène glycol . Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce que l' édulcorant est le sucralose. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un arôme soluble dans le polyéthylène glycol .
Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, contenant environ 5900 mg d polyéthylène glycol, 4-5 mg de sucralose et 20-25 mg d'arôme soluble dans le polyéthylène glycol.
Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans le traitement de la constipation chronique. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention de troubles gastro-intestinaux ou le maintien de la santé gastro-intestinale.
Procédé de préparation de composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu' il comprend les étapes suivantes :
Mise en fusion du polyéthylène glycol de masse moléculaire moyenne située dans la plage de 3000 à 4000 Daltons sous une température comprise entre 60 et 80 °C,
Ajout des autres ingrédients solubles dans le polyéthylène glycol sous agitation ;
Coulage à chaud, aux mêmes températures que lors de la fusion du mélange sous la forme d'une solution, dans un contenant;
Obturation étanche du contenant,
Solidification par refroidissement.
Procédé de préparation de composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisé en ce que la mise en fusion du polyéthylène glycol est réalisé sous une température de 68 à 70 °C.
Procédé de préparation de composition pharmaceutique selon l'une des revendications 11 ou 12, caractérisé en ce que le refroidissement se fait dans des tours de refroidissement avec de l'air puisé à 20°C.
Composition pharmaceutique solide anhydre sous la forme d'un monolithe ou d'une structure monolithique susceptible d'être obtenue par un procédé selon l'une des revendications 11 à 13.
Composition pharmaceutique selon la revendication 14, pour une administration orale, pour son utilisation dans le traitement de la constipation, de l'impaction fécale, des gaz intestinaux et des crampes abdominales ou pour un nettoyage du côlon ; pour son utilisation dans le traitement ou la prévention de troubles gastrointestinaux ou le maintien de la santé gastrointestinale ; pour son utilisation dans le traitement de la constipation chronique.
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