ES2966539T3 - Comprimido oral de cannabinoides - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una tableta oral para la administración de cannabinoides a superficies mucosas que comprende una población de partículas y uno o más cannabinoides, comprendiendo la población de partículas a) partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y b) no directamente comprimibles (no -DC) partículas de alcohol de azúcar, proporcionando las partículas no DC a la tableta una pluralidad de áreas discretas no DC. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Comprimido oral de cannabinoides
Campo de la invención
La invención se refiere al campo de los cannabinoides. En particular, la invención se refiere a un comprimido oral de cannabinoides masticable para el alivio o tratamiento de una afección. Más específicamente, el comprimido oral masticable es particularmente adecuado para la administración de uno o más cannabinoides a las superficies mucosas.
Antecedentes de la invención
La administración oral de cannabinoides es una vía de administración común. Sin embargo, los cannabinoides son muy lipófilos, lo que significa que son solubles en lípidos y algunos disolventes orgánicos mientras que son sustancialmente insolubles o escasamente solubles en agua. Los cannabinoides son solubles en disolventes muy apolares. Algunos de estos disolventes son farmacéuticamente inaceptables y los disolventes farmacéuticamente aceptables necesitan usarse en altas concentraciones para producir soluciones.
En el campo de los cannabinoides, se han descrito comprimidos orales como un vehículo para la administración de cannabinoides para el alivio o tratamiento de afecciones médicas, tales como afecciones médicas asociadas con el dolor. Si bien la atención se ha dirigido generalmente a estudios clínicos que respaldan diversos efectos de los cannabinoides en el cuerpo humano, en la técnica anterior de los cannabinoides sólo se presta una atención limitada a la mejora de tales formulaciones de comprimidos con el fin de mejorar la liberación de cannabinoides.
En particular, se presta menos atención a los beneficios de las formulaciones de comprimidos masticables que pueden ayudar a obtener una liberación característica de los cannabinoides que ofrece mayor comodidad y eficacia. Una de estas características de liberación es una mayor generación de saliva al masticar. El aumento de la generación de saliva y, en particular, la experiencia de una mayor generación de saliva tras la administración, pueden tener algunos beneficios pronunciados para la entrega de cannabinoides a las superficies mucosas.
Los cannabinoides son un grupo de sustancias químicas que se encuentran en el Cannabis sativa, Cannabis indica, Cannabis ruderalis, la planta de marihuana y especies de plantas relacionadas. Se sabe que activan los receptores cannabinoides (CB1 y CB2). Estas sustancias químicas también se producen de forma endógena en seres humanos y otros animales. Los cannabinoides son moléculas cíclicas que exhiben propiedades particulares, tales como ser lipófilas, tener la capacidad de cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica y tener baja toxicidad.
El cannabis sativa contiene más de 400 sustancias químicas y aproximadamente 120 cannabinoides, los componentes activos del cannabis, que incluyen el tetrahidrocannabinol (THC), el cannabidiol (CBD), el cannabinol (CBN), la tetrahidrocannabivarina (THCV) y el cannabigerol (CBG). Farmacológicamente, el principal componente psicoactivo del cannabis es el tetrahidrocannabinol (THC), que se utiliza para tratar una amplia gama de afecciones médicas, que incluyen el glaucoma, la emaciación causada por el SIDA, el dolor neuropático, el tratamiento de la espasticidad asociada con la esclerosis múltiple, la fibromialgia y las náuseas inducidas por la quimioterapia. El THC también es eficaz en el tratamiento de alergias, inflamación, infecciones, depresión, migraña, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, drogodependencia y síndromes de abstinencia de drogas.
Al formular comprimidos orales, varios desafíos están asociados con la obtención de una mezcla homogénea donde se eviten variaciones y se pueda obtener una administración segura y conveniente. Además, no es necesario comprometer la formulación general de los comprimidos que ofrecen comodidad al usuario, lo que suele ser el caso si se aplican medios de administración convencionales.
Además, es preferible que se proporcione una formulación que también pueda ayudar a obtener mejores propiedades sensoriales de la administración oral de cannabinoides. En este documento, las propiedades sensoriales importantes incluyen la friabilidad, la textura, la percepción del sabor, la percepción del dulzor y las notas desagradables asociadas con los cannabinoides. Estas propiedades son relevantes desde una perspectiva de comodidad en los comprimidos orales, pero ciertamente también para apoyar una liberación adecuada de cannabinoides de los comprimidos y evitar los efectos secundarios adversos de los cannabinoides.
Uno de los desafíos de los comprimidos orales como vehículo de administración de cannabinoides es que los cannabinoides tienden a asociarse con notas desagradables durante la administración debido a las propiedades fisicoquímicas específicas de los compuestos. El desafío de enmascarar el sabor es más profundo cuando estos comprimidos liberan una mayor cantidad de cannabinoides. Si las notas desagradables son la sensación predominante durante la administración, la comodidad puede verse afectada y, lo que es aún más crítico, la liberación de cannabinoides también puede verse afectada. Es posible que se suprima la producción de saliva y que el vehículo de administración no se maneje correctamente.
El documento US 2018/221332 A1 se refiere a un comprimido oral de rápida desintegración que comprende un cannabinoide y un 83% de manitol. Sin embargo, no se ha enseñado ni sugerido una combinación de partículas de alcohol de azúcar no directamente comprimibles (no DC) y partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC). Además, no se sugiere nada sobre una mayor generación de saliva al masticar el comprimido oral.
Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica anterior de mejores comprimidos orales que resuelvan los desafíos y problemas de la técnica anterior antes mencionados. En particular, existe una necesidad en la técnica anterior de nuevas plataformas de cannabinoides que soporten una mejor generación de saliva, una administración adecuada de cannabinoides combinada con propiedades sensoriales beneficiosas.
Sumario de la invención
Por consiguiente, se proporciona un comprimido oral masticable que comprende una población de partículas y uno o más cannabinoides, población de partículas que comprende partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y partículas de alcohol de azúcar no directamente comprimibles (no DC), en donde el comprimido masticable comprende dichas partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de al menos 10% en peso del comprimido oral masticable.
Proporcionar un comprimido oral masticable según la invención puede resolver diversos problemas de la técnica anterior y tiene como objetivo establecer un comprimido oral que combine propiedades de administración beneficiosas de cannabinoides combinadas con propiedades sensoriales ventajosas.
La aplicación de partículas de alcohol de azúcar no directamente comprimibles (no DC) sirve para proporcionar propiedades beneficiosas a los comprimidos según la invención. Además, la aplicación específica de partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y partículas de alcohol de azúcar no directamente comprimibles (no DC) tiene como objetivo mejorar el vehículo de administración según la invención.
Una ventaja de la invención es una generación de saliva sorprendentemente fuerte en comparación con los comprimidos y pastillas masticables convencionales. En particular, la pluralidad de áreas no DC proporcionadas en el comprimido induce sorprendentemente una generación notable de saliva. El aumento de la generación de saliva puede tener un gran impacto en la liberación de uno o más cannabinoides. Específicamente, una mayor generación de saliva puede aumentar la exposición de uno o más cannabinoides a las superficies mucosas y, por lo tanto, contribuir a una mayor absorción de cannabinoides en la mucosa oral. Más específicamente, cuando se coordina una mayor generación de saliva con la liberación de uno o más cannabinoides del comprimido, se obtiene un efecto aún más pronunciado. Aún más específicamente, cuando se inicia una mayor generación de saliva en un corto tiempo, uno o más cannabinoides pueden exponerse relativamente rápidamente a las superficies mucosas y, por lo tanto, producir un efecto deseado con relativa rapidez. Por lo tanto, según la invención se puede ver una sinergia entre la absorción de cannabinoides y una mayor generación de saliva.
Tener una combinación de partículas no DC y partículas DC en la población de partículas puede facilitar además una resistencia mecánica suficiente combinada con la estabilidad del comprimido, la desintegrabilidad del comprimido al masticar y la generación inducida de saliva al masticar.
Una ventaja inesperada sobre la técnica anterior es que la generación de saliva se mantiene sorprendentemente incluso después de que un usuario haya tragado la mayor parte de los alcoholes de azúcar no DC. Este mantenimiento de la generación de salivación puede ser ventajoso en relación con muchas aplicaciones de un comprimido oral que van desde la sensación en la boca, el gusto, la percepción del sabor, etc.
Cabe señalar que en el presente contexto, el comprimido oral comprende la población de partículas, mientras que la población de partículas comprende las partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y no directamente comprimibles (no DC).
En el presente contexto, las partículas de alcohol de azúcar no DC son entendidas y definidas por un experto con referencia a su grado comercial típico.
Con respecto a las propiedades de liberación, la presente invención puede ofrecer un perfil de liberación mejorado de cannabinoides en comparación con los comprimidos orales convencionales. En particular, la plataforma de formulación de comprimidos orales específica de la presente invención puede servir para proporcionar características de liberación mejoradas de los cannabinoides en comparación con las plataformas de formulación de comprimidos orales convencionales aplicadas en combinación con cannabinoides.
Un aspecto muy importante de la presente invención es la provisión de propiedades sensoriales beneficiosas. En el presente documento, las propiedades sensoriales importantes incluyen la sensación en boca, la friabilidad, la textura, la percepción del sabor, la percepción de la dulzura y las notas desagradables asociadas con los cannabinoides. Estas propiedades son relevantes desde una perspectiva de comodidad en los comprimidos orales, pero ciertamente también para respaldar una administración adecuada de cannabinoides desde la formulación de comprimido oral, tal como un mejor perfil de liberación, y para evitar los efectos secundarios adversos de los cannabinoides.
Los presentes inventores han mostrado resultados muy sorprendentes con la combinación específica de características de la presente invención en términos de estas propiedades sensoriales. Fue un resultado inesperado que la invención pudiera contribuir a un mejor perfil de liberación, tal como la liberación rápida de cannabinoides, y al mismo tiempo proporcionar propiedades sensoriales muy beneficiosas que en términos también pueden respaldar una administración adecuada de cannabinoides desde el comprimido oral y evitar los efectos secundarios adversos de los cannabinoides.
Una de las propiedades sensoriales particularmente ventajosas es la friabilidad del comprimido oral. Tanto para asegurar la liberación deseada de cannabinoides como para mejorar la sensación del consumidor, es crítico que la friabilidad esté equilibrada. Además, la sensación en boca del comprimido oral durante su uso es fundamental para la liberación de cannabinoides y la experiencia y comodidad durante su uso. Estas propiedades pueden mejorarse mediante la presente invención, algo que no esperaban los inventores de la presente invención.
Ventajosamente, los comprimidos orales masticables de la presente invención se pueden formular en comprimidos orales masticables mucho más pequeños que los comprimidos orales tradicionales que contienen cannabinoides y, por lo tanto, pueden tener menores tiempos de disolución en la cavidad bucal al mismo tiempo que se logra un nivel plasmático de cannabinoides significativo y se obtienen perfiles farmacocinéticos de cannabinoides comparables con los de los comprimidos orales tradicionales. Al reducir el tiempo de disolución y mejorar la velocidad de absorción de los cannabinoides, también se puede mejorar el cumplimiento del paciente.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC no se han granulado antes de la formación de comprimidos.
Por tanto, las partículas de alcohol de azúcar no DC se proporcionan como partículas no granuladas.
Estas se encuentran normalmente en una forma no DC del alcohol de azúcar relevante como partículas que no han sido procesadas mediante granulación con otros alcoholes de azúcar o aglutinantes con el fin de obtener las llamadas partículas directamente comprimibles (DC) sobre la base de partículas de alcohol de azúcar que por sí solas no son adecuadas para la compresión directa. Tales partículas de alcohol de azúcar no DC normalmente pueden consistir en un alcohol de azúcar. Por lo tanto, las partículas de alcohol de azúcar no DC pueden ser típicamente partículas que consisten en un alcohol de azúcar que no se puede comprimir directamente en su forma pura.
Ejemplos de alcoholes de azúcar que son comprimibles no directamente cuando se proporcionan como partículas que consisten en el alcohol de azúcar en cuestión incluyen eritritol, xilitol, maltitol, manitol, lactitol, isomalt, etc.
Por lo tanto, los grados preferidos de alcohol de azúcar no DC pueden incluir partículas de alcohol de azúcar puro.
En el contexto de la presente invención, un "comprimido masticable" pretende significar un comprimido oral que se mastica tras la administración oral, que tiene características que permiten una masticación cómoda sin efectos secundarios adversos asociados con la textura del comprimido oral.
En una realización de la invención, al menos el 10% en peso de dicha población de partículas tiene un tamaño de partícula menor que 250 pm, y en donde al menos el 30% en peso de dicha población de partículas tiene un tamaño de partícula mayor que 500 pm.
En una realización de la invención, al menos el 10% en peso de dicha población de partículas tiene un tamaño de partícula menor que 250 pm, y al menos el 30% en peso de dichas partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partícula mayor que 500 pm.
En una realización de la invención, al menos el 20% en peso de dichas partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partícula mayor que 500 pm.
En una realización de la invención, al menos el 30% en peso de dichas partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partícula mayor que 500 pm.
En una realización de la invención, al menos el 40% en peso de dichas partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partícula mayor que 500 pm.
En una realización de la invención, al menos el 50% en peso de dichas partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partícula mayor que 350 pm.
En una realización de la invención, al menos el 75% en peso de dichas partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partícula mayor que aproximadamente 250 pm.
Para sorpresa de los inventores, se vio que las partículas de alcohol de azúcar no DC más grandes eran particularmente beneficiosas según la invención. En particular, se vio que las partículas más grandes de alcohol de azúcar no DC daban como resultado la generación inducida de saliva, p. ej., se genera un mayor peso total de saliva en comparación con partículas más pequeñas no DC. Además, el efecto de riego percibido puede aumentar en comparación con partículas más pequeñas no DC. El inventor no esperaba estos hallazgos.
Se demostró que esta realización proporciona una generación de saliva particularmente impresionante. Sin pretender ligarse a ninguna teoría, se cree que el efecto es el resultado de áreas discretas más pronunciadas de partículas de alcohol de azúcar no DC en el comprimido. Combinado con partículas más pequeñas de alcohol de azúcar DC, se vio que el efecto de salivación era aún más pronunciado.
Según una realización de la invención, la población de partículas tiene una distribución de tamaños de partícula con un ancho total a la mitad del máximo (FWHM) de al menos 100 gm.
En una realización de la invención, al menos el 5% en peso de las partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partícula menor que 250 gm.
Particularmente, cuando se tenía una distribución amplia de tamaños de partícula de la población de partículas fue sorprendente para los inventores que se pudiera lograr una distribución uniforme de las áreas no DC. Normalmente, cuando se tiene una distribución de tamaños de partícula amplia, tal como cuando se tiene una anchura desde el cuantil del 10% hasta el cuantil del 90% mayor que el 30% del valor medio, las composiciones asociadas se consideran vulnerables a la segregación. Sin embargo, según una realización de la invención, las áreas no DC están distribuidas uniformemente en al menos un módulo del comprimido y pueden tener cantidades de partículas no DC entre una serie de al menos 10 de los comprimidos que tienen una desviación estándar relativa (RSD) por debajo del 10%.
Según una realización de la invención, las partículas no DC tienen un tamaño promedio de partículas no DC al menos 50 gm mayor que el tamaño promedio de partículas DC de las partículas DC.
En una realización de la invención, una serie de al menos 10 de dichos comprimidos comprende dichas partículas no DC en una cantidad que varía con una desviación estándar relativa (RSD) por debajo del 10%.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se puede obtener un producto uniforme que tiene una baja variación en la cantidad de alcohol de azúcar no DC entre comprimidos. En consecuencia, la funcionalidad proporcionada por áreas no DC en el comprimido puede proporcionar una baja variación entre comprimidos.
Cabe señalar que la referencia a RSD y a una secuencia de comprimidos normalmente se refiere a una serie de comprimidos de una línea de producción.
Además, la RSD del alcohol de azúcar no DC entre comprimidos es una medida del grado de distribución uniforme de las áreas no DC. Por lo tanto, tener una RSD menor que 10% en una serie de al menos 10 comprimidos indica una distribución uniforme de las áreas no DC. Tener áreas no DC distribuidas uniformemente facilita una alta salivación ya que las áreas no DC se distribuyen efectivamente en la boca tras la masticación y la desintegración resultante del comprimido.
Según una realización de la invención, la cantidad de partículas no DC entre una serie de al menos 10 comprimidos tiene una desviación estándar relativa (RSD) menor que 5%.
Se ha establecido un método ventajoso para dosificar alcoholes de azúcar no DC en una composición para un gran número de comprimidos, lo que facilita una dosificación exacta de los alcoholes de azúcar no DC en una serie de comprimidos. Esto significa que la producción a gran escala de comprimidos que comprenden alcoholes de azúcar no DC es posible con mejores resultados en cuanto a la distribución de las áreas no DC en los comprimidos y, por tanto, una mejor RSD entre los comprimidos de una serie.
El término RSD como se usa en este documento es la abreviatura de la desviación estándar relativa, que dentro de este campo se usa para indicar la uniformidad en el contenido de alcoholes de azúcar no DC en una serie de comprimidos. Se puede realizar un análisis en un surtido de 10 comprimidos de una serie, midiendo el contenido de los alcoholes de azúcar no DC en cuestión. A partir de estos valores, la RSD se puede calcular mediante la fórmula estándar de RSD = (desviación estándar del surtido X) * 100%/(promedio del surtido X).
En algunos casos, puede ser más conveniente medir indirectamente la RSD de la cantidad de partículas de alcohol de azúcar no DC. Por ejemplo, la RSD de otro ingrediente se puede utilizar como indicador de la cantidad de partículas de alcohol de azúcar no DC, ya que la segregación afecta a toda la composición del comprimido o módulo en cuestión.
Cuando se intenta obtener un alto grado de distribución uniforme de las áreas no DC, una mezcla insuficiente puede conducir a una distribución desigual, tal como una aglomeración indeseable de partículas dentro de ciertas partes del comprimido. Además, incluso si se mezclan muy bien los ingredientes, una manipulación indeseable de la mezcla desde la mezcladora hasta una máquina para hacer comprimidos puede conducir a segregación. Por ejemplo, las partículas más pequeñas normalmente pueden segregarse en la parte inferior de un recipiente, lo que conduce a diferentes distribuciones de partículas para diferentes comprimidos. Particularmente, cuando los diferentes ingredientes tienen diferentes tamaños de partículas, p.ej., si las partículas no DC tienen un tamaño de partícula mayor en comparación con otros ingredientes, la segregación puede dar lugar a diferentes contenidos de alcoholes de azúcar no DC en diferentes comprimidos. Aún otro aspecto es que incluso almacenar una composición completamente mezclada durante demasiado tiempo puede conducir a segregación.
Por otro lado, una medida de haber obtenido una distribución uniforme de áreas no DC en al menos un módulo del comprimido puede ser que una serie de al menos 10 de los comprimidos tenga una desviación estándar relativa (RSD) por debajo del 10% con respecto al contenido de alcohol de azúcar no DC.
Cabe señalar que el término segregación, tal como se utiliza en el presente documento, sería conocido por un experto en la materia como la separación de una mezcla según la similitud, normalmente el tamaño. En el presente contexto, esto puede ser un problema cuando se manipula una mezcla que comprende tamaños de partícula muy diferentes, p. ej., en una tolva para contener y alimentar la composición a través de un mecanismo de alimentación a la cavidad de una matriz.
En una realización de la invención, las áreas no DC están distribuidas homogéneamente en el comprimido o al menos en un módulo del comprimido.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que la distribución homogénea de las áreas no DC promueve una desintegración efectiva del módulo tras la masticación, p.ej. debido a la menor contribución a la resistencia mecánica de las partículas no DC, facilitando así el contacto efectivo de los fragmentos de masticación resultantes formados por la masticación con la saliva, aumentando nuevamente la disolución del comprimido. Además, la distribución homogénea de las áreas no DC promueve una gran cantidad de fragmentos de masticación con alcoholes de azúcar no DC, lo que nuevamente promueve efectivamente la salivación. Por lo tanto, se produce una sinergia entre la utilización de partículas de alcohol de azúcar no DC como promotor de la desintegración debido a la menor resistencia mecánica y también como promotor de la salivación en combinación con la distribución homogénea para facilitar el efecto de dispersión de los fragmentos de masticación en la cavidad bucal tras la masticación.
En algunas realizaciones de la invención, el peso unitario del comprimido oral es de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 2000 mg.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en una cantidad de 0,1 a 400 mg.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en una cantidad de 10 a 100 mg.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en una cantidad de 0,1 a 200 mg. En algunas otras realizaciones de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en una cantidad de 0,1 a 100 mg. En algunas otras realizaciones de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en una cantidad de 0,1 a 50 mg. En una realización de la invención, dicho comprimido oral comprende dichos cannabinoides en una cantidad de 0,1 a 30 mg, tal como 1 a 20 mg, tal como 5 a 15 mg.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), sales y derivados de los mismos.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden tetrahidrocannabinol (THC), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), tetrahidrocannabivarina (THCV), sales y derivados de los mismos.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden cannabigerol (CBG), sus sales y derivados.
En algunas realizaciones de la invención, el cannabinoide se selecciona del grupo que consiste en cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), tetrahidrocannabinol (THC), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), cannabigerol (CBG), cannabicromeno (CBC), cannabinol ( CBN), cannabielsoína (CBE), iso-tetrahidrocannabinol (iso-THC), cannabiciclol (CBL), cannabicitrán (CBT), cannabivarina (CBV), tetrahidrocannabivarina (THCV), cannabidivarina (CBDV), cannabicromevarina (CBCV), cannabigerovarina (CBGV) ), cannabigerol monometil éter (CBGM), sus sales, sus derivados y mezclas de cannabinoides.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), sales y derivados de los mismos. En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden CBD, sus sales y derivados, incluidos análogos y homólogos. En una realización de la invención, dicho uno o más cannabinoides comprenden CBD. En una realización de la invención, dicho uno o más cannabinoides son CBD.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden tetrahidrocannabinol (THC), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), tetrahidrocannabivarina (THCV), sales y derivados de los mismos. En una realización de la invención, dicho uno o más cannabinoides comprenden tetrahidrocannabinol (THC). Preferiblemente, THC pretende significar (-)-trans-A9-tetrahidrocannabinol, es decir, (6aR,10aR)-delta-9-tetrahidrocannabinol. En una realización de la invención, dicho uno o más cannabinoides son THC.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden al menos dos cannabinoides. En una realización de la invención, dicho uno o más cannabinoides comprenden una combinación de varios cannabinoides, tales como THC y CBD. En una realización de la invención, dicho uno o más cannabinoides es una combinación de THC y CBD.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC se seleccionan de partículas no DC de eritritol, maltitol, xilitol, isomalt, lactitol, manitol y combinaciones de los mismos.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene una generación de saliva inducida deseable.
Según una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC consisten en alcoholes de azúcar seleccionados de eritritol, maltitol, xilitol, isomalt, lactitol, manitol y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC se seleccionan entre partículas no DC de eritritol, maltitol, xilitol, isomalt y combinaciones de los mismos.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene una generación de saliva inducida deseable.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC se seleccionan de partículas no DC de eritritol, maltitol, xilitol y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC son partículas de eritritol no DC.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene una generación de saliva inducida deseable, junto con una sensación refrescante.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC son partículas de xilitol no DC.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene una generación de saliva inducida deseable, junto con una sensación refrescante.
Según la invención, el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de al menos el 10% en peso del comprimido.
En una realización de la invención, dichas partículas de alcohol de azúcar DC comprenden alcoholes de azúcar seleccionados de partículas DC de sorbitol, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, manitol, isomalt y combinaciones de los mismos.
El sorbitol es un ejemplo de un alcohol de azúcar, que se considera de grado DC, cuando se proporciona en forma de partículas que consisten en sorbitol, es decir, en su forma pura. Por otro lado, varios otros alcoholes de azúcar se consideran de grado no DC si se proporcionan como partículas que consisten en el alcohol de azúcar específico. Por lo tanto, tales alcoholes de azúcar no DC se procesan convencionalmente en alcoholes de azúcar de calidad DC, p. ej., granulándolos con, p.ej., un aglutinante.
Ejemplos de calidades comerciales de alcoholes de azúcar DC incluyen partículas de sorbitol proporcionadas como, p. ej., Neosorb® P 300 DC de Roquette, partículas de manitol suministradas como, p.ej., Pearlitol® 300DC o Pearlitol 200 SD de Roquette, maltitol suministrado como, p.ej., SweetPearl® P 300 DC, xilitol proporcionado como, p.ej., Xylisorb® 200 DC o Xylitab 200 de Dupont.
En una realización de la invención, el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos 10% en peso del comprimido.
Según una realización de la invención, dicha población de partículas comprende partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos 10% en peso.
En una realización de la invención, el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC que está entre 0,3 y 0,7.
La relación en peso entre partículas de alcohol de azúcar no DC y partículas de alcohol de azúcar DC ha demostrado ser significativa según una realización de la invención en el sentido de que tiene que estar presente una cantidad relativamente alta de partículas de alcohol de azúcar no DC para obtener la sensación en boca y sabor obtenidos mediante la invención. Sin embargo, este sabor y sensación en la boca también residen en las partículas de alcohol de azúcar DC. Un ejemplo de tales partículas de alcohol de azúcar DC es el xilitol de calidad DC, que, junto con las partículas de alcohol de azúcar no DC, puede proporcionar una sensación en la boca que es única y muy atractiva para los paneles de ensayo.
La relación en peso entre las partículas de alcohol de azúcar no DC y las partículas de alcohol de azúcar DC ha demostrado ser significativa, como se mencionó anteriormente, en relación con la sensación directa y la sensación en la boca experimentada por el usuario, pero además ha abordado el reto en relación con la sensación en la boca cuando las partículas de alcohol de azúcar DC se desmoronan durante la masticación inicial. La estabilidad mecánica del comprimido es muy deseada cuando el comprimido está en su forma no masticada, pero es deseable una desintegración y disolución rápidas cuando el comprimido se mastica debido al hecho de que al usuario del comprimido no le gusta una sensación arenosa en la boca inducida por pequeñas partículas desmenuzadas prensadas de alcohol de azúcar DC. El uso de una cantidad muy alta de partículas de alcohol de azúcar no DC facilitará la percepción de una rápida disolución y desintegración del comprimido después de las masticaciones iniciales.
Según una realización de la invención, el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que es mayor que 0,3, tal como mayor que 0,4, tal como mayor que 0,5.
Según una realización de la invención, el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que es menor que 0,7, tal como menor que 0,6, tal como menor que 0,55.
En una realización de la invención, el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que está entre 0,2 y 1,2.
En una realización de la invención, el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que está entre 0,3 y 1,0.
La relación en peso entre las partículas de alcohol de azúcar no DC y las partículas de alcohol de azúcar DC es importante con el fin de obtener un sabor y una sensación en boca ventajosos. Al tener un límite superior de esta relación en peso, el masticador también experimentará una sensación crujiente deseable al masticar el comprimido, obteniéndose el crujido mediante el uso de cantidades sustanciales de partículas de alcohol de azúcar DC y partículas de alcohol de azúcar no DC.
Según una realización de la invención, el comprimido comprende partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad mayor que 0,3 gramos.
Según una realización de la invención, el peso de las partículas de alcohol de azúcar no DC contenidas en el comprimido es mayor que 0,4 gramos, tal como mayor que 0,5 gramos, tal como mayor que 0,6 gramos, tal como mayor que 0,7 gramos, tal como mayor que 0,8 gramos, tal como mayor que 0,9 gramos, tal como mayor que 1,0 gramo.
Según otra realización de la invención, la cantidad de partículas de alcohol de azúcar no DC es relativamente alta. Es especialmente alta si se tiene en cuenta que el alcohol de azúcar no DC en el sentido convencional no se considera atractivo para la compresión, pero la sensación en la boca y la salivación percibidas por el usuario mejoran significativamente en comparación con cantidades bajas o iguales de azúcar alcohol DC.
Según una realización de la invención, el comprimido comprende partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad menor que 3,0 gramos, tal como menos que 2,0 gramos, tal como menos que 1,5 gramos.
En una realización de la invención el comprimido tiene un peso de entre 0,5 y 4,0 gramos.
En una realización de la invención, las áreas no DC dan como resultado la generación de saliva inducida tras la masticación del comprimido.
En una realización de la invención, se induce la generación de saliva tras la masticación del comprimido en comparación con un comprimido sin partículas de alcohol de azúcar no DC.
En una realización de la invención, se induce la generación de saliva tras la masticación del comprimido en comparación con un comprimido en donde las áreas discretas se basan en partículas de alcohol de azúcar DC.
En una realización de la invención, el comprimido genera más que 1,5 mL de saliva en un plazo de 30 segundos desde el inicio de la masticación.
Según una realización de la invención, las áreas discretas no DC inducen la generación de más que 2,0 mL de saliva en un plazo de 30 segundos desde el inicio de la masticación.
Según una realización de la invención, las áreas discretas no DC inducen la generación de más que 3,0 mL de saliva en un plazo de 30 segundos desde el inicio de la masticación.
En una realización de la invención, el comprimido genera más que 1,5 mL de saliva en un período de 30 a 90 segundos desde el inicio de la masticación.
Según una realización de la invención, las áreas discretas no DC inducen la generación de más que 2,0 mL de saliva en un plazo de 30 a 90 segundos desde el inicio de la masticación.
En una realización de la invención, el comprimido genera más que 1,5 mL de saliva en un período de 90 a 180 segundos desde el inicio de la masticación.
En una realización de la invención, el comprimido genera más que 1,5 mL de saliva en un período de 180 a 300 segundos desde el inicio de la masticación.
En una realización de la invención, el comprimido comprende un sistema autoemulsionante que cuando se hidrata con saliva tras la administración oral forma una emulsión para la administración de uno o más cannabinoides a una superficie mucosa.
Debido a la escasa solubilidad de los cannabinoides en los fluidos fisiológicos, también es una necesidad insatisfecha tener una dosis alta de cannabinoides en una forma que solubilice los cannabinoides tras mezclarse con los fluidos fisiológicos del cuerpo para facilitar la bioabsorción. Para superar la baja biodisponibilidad oral, se han desarrollado varios sistemas de administración de fármacos y sistemas autoemulsionantes basados en lípidos. Se ha demostrado que los sistemas de administración basados en lípidos y, en particular, los sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS), aumentan la solubilidad, disolución y biodisponibilidad de muchos fármacos insolubles. Sin embargo, los sistemas de administración basados en lípidos y SEDDS también están muy limitados por la cantidad de carga de fármaco que tiene que disolverse en la composición del vehículo. Se obtienen mayores concentraciones de ingredientes activos utilizando cosolventes, que permiten cargas de fármaco de hasta el 30% en casos específicos.
Se considera que surgen retos particulares en la formulación de comprimidos orales con sistemas de administración de cannabinoides, tales como SEDDS o complejos de ciclodextrina. Por ejemplo, pueden surgir retos al obtener una mezcla homogénea donde se eviten variaciones y se pueda obtener una entrega segura y conveniente. Además, no es necesario comprometer la formulación general de los comprimidos orales que ofrecen comodidad al usuario, lo que es con frecuencia el caso si no se toman precauciones, tal como en los casos donde se necesita una carga alta de cannabinoides.
Particularmente con respecto a SEDDS, la formulación de la presente invención puede proporcionar algunos beneficios claros, permitiendo una mayor carga de cannabinoides y al mismo tiempo ofreciendo mejores propiedades sensoriales de la formulación durante su uso. También están presentes otras ventajas.
Es importante destacar que se vio que la presencia de SEDDS o al menos un agente autoemulsionante actúa en sinergia con una mayor generación de saliva. Si bien se vio que una mayor generación de saliva distribuye los cannabinoides y asigna una mayor carga de cannabinoides a las superficies mucosas, se vio que la presencia de SEDDS o al menos un agente autoemulsionante aumenta aún más la absorción de uno o más cannabinoides a través de las superficies orales. Por consiguiente, la sinergia entre la presencia de SEDDS o al menos un agente autoemulsionante y una mayor generación de saliva según la invención fue una sorpresa para los inventores. En algunas realizaciones, una mayor generación de saliva puede dar como resultado una mayor exposición de uno o más cannabinoides a las superficies mucosas. La presencia de SEDDS puede funcionar para aumentar la afinidad de uno o más cannabinoides de esta saliva hacia la mucosa. En particular, el potencial de SEDDS de tener una alta carga de cannabinoides contribuye aún más a la sinergia del comprimido según la invención en combinación con una mejor generación de saliva.
En el presente contexto, SEDDS es una forma de dosificación sólida o líquida que comprende una fase oleosa, un tensioactivo y opcionalmente un cotensioactivo, caracterizada principalmente porque dicha forma de dosificación puede formar una emulsión de aceite en agua de forma espontánea en la cavidad bucal o a temperatura ambiente (refiriéndose generalmente a la temperatura corporal, concretamente 37 °C). Cuando un SEDDS entra en la cavidad bucal, inicialmente se autoemulsiona en forma de gotitas de emulsión y se dispersa rápidamente por toda la cavidad bucal, reduciendo así la irritación causada por el contacto directo del fármaco con la membrana mucosa de la cavidad bucal. En la cavidad bucal, la estructura de las micropartículas de la emulsión cambiará o se destruirá. Las micropartículas resultantes de nivel micrométrico o nanométrico pueden penetrar en la membrana mucosa de la cavidad bucal y las gotas de aceite absorbidas entran en la circulación sanguínea, mejorando así significativamente la biodisponibilidad del fármaco.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes y uno o más vehículos oleosos.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes, uno o más vehículos oleosos y uno o más solubilizantes.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes, uno o más vehículos oleosos, uno o más solubilizantes y uno o más disolventes.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes y uno o más disolventes.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes que tienen propiedades tanto emulsionantes como solubilizantes.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes que actúan como emulsionantes y vehículos.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes que actúan como emulsionantes, vehículos y solubilizantes.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más ácidos grasos, uno o más gliceroles, una o más ceras, uno o más flavonoides y uno o más terpenos.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más extractos de cannabinoides.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes que tienen un valor HLB de más que 6, preferiblemente de 8-18.
En una realización de la invención, el uno o más emulsionantes se seleccionan del grupo que consiste en aceite de ricino PEG-35, oleoilglicéridos PEG-6, linoleoilglicéridos PEG-6, glicérido caprílico/cáprico PEG-8, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán polioxietilenado (20), monoestearato de sorbitán polioxietilenado (60), monooleato de sorbitán polioxietilenado (80), glicéridos de lauroilpoloxilo-32, glicéridos de estearoil polioxilo-32, estearato de polioxilo-32, monolaurato de propilenglicol, dilaurato de propilenglicol y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el uno o más emulsionantes comprenden aceite de ricino PEG-35.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende además un emulsionante seleccionado del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos de azúcares, monoglicéridos, diglicéridos, éster de monoglicérido del ácido diacetiltartárico, ésteres de diglicérido del ácido diacetiltartárico, ésteres de poliglicerol, estearoil lactilato de calcio, estearoil lactilato de sodio y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el vehículo oleoso se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos naturales; triglicéridos de cadena media de los ácidos caprílico (C8) y cáprico (C10); ésteres de propilenglicol de los ácidos caprílico (C8) y cáprico (C10); mono, di y triglicéridos de ácidos principalmente linoleico (C18:2) y oleico (C18:1); ácido graso 18:1 cis-9; ácidos grasos naturales; mono, di y triglicéridos de ácido oleico (C18:1), y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el portador oleoso se selecciona del grupo que consiste en aceite de maíz, Labrafac lipófilo WL1349, Labrafac PG, Maisine CC, ácido oleico, aceite de oliva, Peceol y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el uno o más disolventes se seleccionan del grupo que consiste en poligliceril-3 dioleato, 1,2-propandiol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, dietilenglicol monoetil éter y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el uno o más solubilizantes se seleccionan del grupo que consiste en lauroilpoloxil-32 glicéridos; estearoil polioxil-32 glicéridos; estearato de polioxil-32; copolímero sintético de óxido de etileno (80) y óxido de propileno (27); copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-poli(acetato de vinilo)-polietilenglicol; alfa, beta o gamma ciclodextrinas y sus derivados; proteínas del guisante (globulinas, albúminas, proteínas glutelinas); y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en una premezcla.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en una premezcla y se adsorben reversiblemente en una o más partículas sólidas.
En el presente contexto, una "premezcla" pretende significar que el uno o más cannabinoides se han mezclado con una o más partículas sólidas antes de aplicarse en el comprimido oral junto con los componentes adicionales del comprimido.
En el presente contexto, se usa parcialmente una premezcla para asignar el uno o más cannabinoides adecuadamente al proceso de fabricación y asegurar que la uniformidad no se vea comprometida y que los cannabinoides se distribuyan adecuadamente en la mezcla. Preferiblemente, los cannabinoides se proporcionan en una premezcla con uno o más alcoholes de azúcar. Fue una sorpresa para los inventores que era importante tener una premezcla para que los cannabinoides se distribuyeran adecuadamente en el proceso de fabricación y terminar con un producto donde la uniformidad fuera consistente.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en una premezcla y se adsorben reversiblemente sobre una o más partículas sólidas, aplicándose el uno o más cannabinoides mediante pulverización.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en una premezcla y se adsorben reversiblemente sobre una o más partículas sólidas, el uno o más cannabinoides se aplican por medio de una capa fina a la superficie de la una o más partículas sólidas.
En una realización de la invención, la premezcla está presente en una cantidad del 5 al 50% en peso del comprimido.
En algunas realizaciones de la invención, la relación en peso del uno o más cannabinoides con respecto a la una o más partículas sólidas es de 1:30 a 1:1.
En algunas realizaciones de la invención, la relación en peso del uno o más cannabinoides con respecto a la una o más partículas sólidas es de 1:25 a 1:5.
En algunas realizaciones de la invención, la relación en peso del uno o más cannabinoides con respecto a la una o más partículas sólidas es de 1:20 a 1:10.
En algunas realizaciones de la invención, la pluralidad de partículas sólidas está presente en una cantidad de al menos 5% en peso del comprimido.
En algunas realizaciones de la invención, la pluralidad de partículas sólidas está presente en una cantidad de al menos el 10% en peso de la composición.
En algunas realizaciones de la invención, la pluralidad de partículas sólidas está presente en una cantidad de al menos el 20% en peso de la composición.
En algunas realizaciones de la invención, la pluralidad de partículas sólidas está presente en una cantidad de como máximo el 30% en peso de la composición.
En algunas realizaciones de la invención, la pluralidad de partículas sólidas comprende celulosa microcristalina.
En algunas realizaciones de la invención, la pluralidad de partículas sólidas se selecciona del grupo que consiste en sílice, celulosa microcristalina, celulosa, celulosa microcristalina silicificada, arcilla, talco, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, fosfato dicálcico, carbonato de magnesio, aluminometasilicatos de magnesio, sílice hiperporosa y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones de la invención, la pluralidad de partículas sólidas comprende uno o más alcoholes de azúcar.
En algunas realizaciones de la invención, la una o más partículas sólidas se seleccionan del grupo que consiste en xilitol, lactitol, sorbitol, maltitol, eritritol, isomalt y manitol, y mezclas y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones de la invención, dicha población de partículas está comprendida en un primer módulo del comprimido y una segunda población de partículas está comprendida en un segundo módulo del comprimido.
Por lo tanto, se produce una sinergia entre la utilización de partículas de alcohol de azúcar no DC como promotor de la desintegración debido a la menor resistencia mecánica y también como promotor de la salivación en combinación con un segundo módulo, que puede proporcionar resistencia mecánica adicional, actuando así como un módulo soporte. Esto es especialmente ventajoso cuando la segunda población de partículas contribuye a una sensación en boca atractiva mediante un alto contenido de alcoholes de azúcar DC, que también proporciona resistencia mecánica al comprimido.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que el segundo módulo puede tener una resistencia mecánica mayor, p. ej., mediante una composición diferente que comprende, p. ej., una cantidad muy grande de ingredientes comprimibles directamente, tales como alcoholes de azúcar DC.
Una ventaja adicional de la realización anterior puede ser que el segundo módulo puede tener una mayor capacidad de carga de, p. ej., cannabinoides, en parte debido a la mayor resistencia mecánica que se puede obtener con grandes cantidades de ingredientes comprimibles directamente, tales como los alcoholes de azúcar DC.
Por lo tanto, en la realización anterior dicha población de partículas se comprime en un primer módulo, y en donde el comprimido comprende además una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo. El primer módulo puede ser comprimido antes que el segundo módulo, o viceversa. En algunas realizaciones, el comprimido puede comprender uno o más módulos adicionales.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende al menos dos módulos. Un comprimido que comprende dos o más módulos tendrá tamaños de módulo, cada uno de los cuales es comparable al volumen del comprimido completo. Comparable en el presente contexto significa que los módulos no se entienden como partículas pequeñas y un módulo debe ser al menos mayor que 1/20 del volumen completo del comprimido, preferiblemente mayor que 1/10 del volumen completo del comprimido.
Normalmente, el módulo puede formarse a partir de una pluralidad de partículas comprimidas y tener un peso mayor que 0,2 gramos y menor que 10 gramos.
En una realización de la invención, un módulo se define como una pluralidad de partículas que se comprimen entre sí para formar un módulo de partículas reunidas.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende una pluralidad de módulos de comprimidos orales. En el presente contexto, la aplicación de, p. ej., dos módulos es en particular ventajosa ya que el uso de alcoholes de azúcar no DC por naturaleza puede dar como resultado un comprimido más frágil o al menos el módulo en el cual están los alcoholes de azúcar no DC. En otras palabras, los alcoholes de azúcar no DC pueden estar presentes principalmente en un módulo, optimizando así la salivación deseada y la experiencia sensorial del módulo y el comprimido como tales, mientras que otro módulo puede servir como soporte asegurando que se obtenga la estabilidad y friabilidad deseadas del comprimido completo.
En una realización de la invención, la pluralidad de módulos son capas en forma de rodajas. El término capa "en forma de rodajas" es una forma sencilla pero muy precisa de explicarle al experto cómo se puede proporcionar un módulo, ya que dicha capa es una estructura estándar obtenida mediante procedimientos convencionales de formación de comprimidos.
Según una realización de la invención, el comprimido tiene dos módulos. Opcionalmente, se puede aplicar un recubrimiento alrededor de los dos módulos para formar el comprimido final.
Anteriormente se ha descrito una ventaja de utilizar dos módulos, pero también debe señalarse que este efecto también se puede obtener aplicando capas de naturaleza muy diferente. Dicha aplicación puede, p. ej., incluir el uso de un módulo de goma y un módulo sin goma, donde los módulos sin goma contienen las partículas de alcohol de azúcar sin DC. De esta manera, la capa que no es de goma puede liberar los alcoholes de azúcar no DC ventajosos y la capa de goma puede estabilizar el comprimido como se describió anteriormente pero también interactuar con los alcoholes de azúcar no DC durante, en particular, la liberación inicial para el establecimiento de una fase inicial de masticación muy agradable e impresionante. Esto incluye una mayor experiencia de saliva y humedad.
En una realización de la invención, dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo, donde la segunda población de partículas es diferente de la primera población de partículas.
En una realización de la invención, dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo, donde la segunda población de partículas es diferente de la primera población de partículas, donde la segunda la población de partículas está libre de alcoholes de azúcar no DC.
En una realización, la segunda población de partículas comprende una gran cantidad de alcoholes de azúcar DC, tales como cantidades mayores que la primera población de partículas. Por ejemplo, la segunda población de partículas puede comprender al menos un 30% en peso de alcoholes de azúcar DC, tal como al menos un 50% en peso de alcoholes de azúcar DC, tal como al menos un 70% en peso de alcoholes de azúcar. En una realización ejemplo, la segunda población de partículas puede comprender entre 50 y 99,9% en peso de alcoholes de azúcar, tal como entre 70 y 99% en peso de alcoholes de azúcar.
En una realización de la invención, el segundo módulo se comprime antes que el primer módulo.
En una realización de la invención, las áreas no DC están distribuidas uniformemente en el comprimido o al menos en un módulo del comprimido.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que la distribución uniforme de las áreas no DC promueve una desintegración efectiva del módulo tras la masticación, p. ej., debido a la menor contribución de resistencia mecánica de las partículas no DC, facilitando así el contacto efectivo de los fragmentos de masticación resultantes formados por la masticación con la saliva, aumentando nuevamente la disolución del comprimido. Además, la distribución uniforme de las áreas no DC promueve una gran cantidad de fragmentos de masticación con alcoholes de azúcar no DC, lo que nuevamente promueve efectivamente la salivación. Por lo tanto, se produce una sinergia entre la utilización de partículas de alcohol de azúcar no DC como promotor de la desintegración debido a la menor resistencia mecánica y también como promotor de la salivación en combinación con la distribución uniforme para facilitar el efecto de dispersión de los fragmentos de masticación en la cavidad bucal durante la masticación.
Según una realización de la invención, el primer módulo comprende partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos 10% en peso.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprende partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos el 30% en peso del segundo módulo.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprende partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos el 50% en peso del segundo módulo.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar DC en el segundo módulo se seleccionan de partículas DC de sorbitol, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, manitol, isomalt y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, la friabilidad del comprimido es menor que 3%, tal como menos que 2%, tal como menos que 1,5%, en donde la friabilidad se mide según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.7 utilizando un equipo de ensayo de la friabilidad farmacéutica PTF 10E de Pharma Test.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene un comprimido con una estabilidad mecánica relativamente alta, mientras que al mismo tiempo tiene la sensación en boca deseable de la invención.
Según una realización de la invención, la friabilidad del comprimido está entre 0,2% y 3%, tal como entre 0,2% y 2%, en donde la friabilidad se mide según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.7. utilizando un equipo de ensayo de la friabilidad farmacéutica PTF 10E de Pharma Test.
En una realización de la invención, el comprimido comprende uno o más aglutinantes distintos de los aglutinantes que forman parte de las partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad del 0,1 al 6% en peso del comprimido.
Los aglutinantes adecuados incluyen goma arábiga, metilcelulosa, glucosa líquida, tragacanto, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), almidones, hidroxipropilcelulosa (HPC), almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), ácido algínico, polivinilpirrolidona (PVP), maltodextrina (MD); celulosa, polietilenglicol (PEG), poli(alcoholes vinílicos), polimetacrilatos, copovidona o celulosa microcristalina (MCC), solos o en combinación.
Según una realización de la invención, el uno o más aglutinantes comprenden uno o más aglutinantes de celulosa.
En una realización de la invención, el uno o más aglutinantes comprenden celulosa microcristalina (MCC), hidroxipropilcelulosa (HPC) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o cualquier combinación de las mismas.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende un aglutinante tipo hidroxipropilcelulosa (HPC) en una cantidad del 0,1 al 6% en peso del comprimido, tal como del 0,1 al 5%, tal como del 0,1 al 4%, tal como del 0,1 al 3%, tal como del 0,1 al 2% en peso del comprimido.
La HPC se puede aplicar como un aglutinante atractivo particular. Por tanto, este aglutinante, cuando se utiliza con alcoholes de azúcar no DC tales como el eritritol, exhibe una experiencia sensorial ventajosa en comparación con otros aglutinantes bien conocidos. En particular, es ventajoso el uso de HPC en menos que 4% en peso del comprimido, tal como del 0,1 al 3%, tal como del 0,1 al 2% en peso del comprimido.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC son partículas que no están granuladas y el uno o más aglutinantes están presentes como componentes separados en el comprimido.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC son partículas que consisten en alcohol de azúcar y las partículas no están pregranuladas junto con el uno o más aglutinantes que están presentes en el comprimido como componentes separados.
Se observa que el uso de aglutinantes como partículas separadas de las partículas no DC no compromete las propiedades sensoriales ventajosas incluso cuando se aplica una fuerza de compresión firme, mientras que la granulación con el aglutinante al alcohol de azúcar reduce claramente las propiedades sensoriales deseadas.
En una realización de la invención, la resistencia al crujido del comprimido es mayor que 60 N, tal como mayor que 70 N, tal como mayor que 80 N, tal como mayor que 90 N, tal como mayor que 100 N, tal como mayor que 110, tal como mayor que 130 N, tal como mayor que 150 N, en donde la resistencia al crujido del comprimido es menor que 300 N, tal como menos que 250 N, tal como menos que 200 N, en donde la resistencia al crujido se determina según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.8, mediante el uso de un equipo de ensayo farmacéutico de resistencia al crujido modelo Pharma Test tipo PTB 311.
Según una realización de la invención, el comprimido comprende al menos un módulo, módulo que comprende más que 10% en peso de partículas de alcohol de azúcar no DC comprimidas, siendo la resistencia al crujido del módulo mayor que 60 N, tal como mayor que 70 N, tal como mayor que 80 N, tal como mayor que 90 N tal como mayor que 100 N, donde la resistencia al crujido se determina según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.8, mediante el uso de un equipo de ensayo farmacéutico de resistencia al crujido modelo Pharma Test tipo PTB 311.
También se pueden usar agentes edulcorantes artificiales de alta intensidad solos o en combinación con los edulcorantes anteriores. Los edulcorantes de alta intensidad preferidos incluyen, pero no se limitan a, sucralosa, aspartamo, sales de acesulfamo, alitamo, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrocalconas, taumatina, monelina, esteviósido (edulcorante de intensidad natural) y similares, solos o en combinación. Para proporcionar una dulzura y una percepción del sabor más duraderos, puede ser deseable encapsular o controlar de otro modo la liberación de al menos una parte de los edulcorantes artificiales. Para lograr las características de liberación deseadas se pueden usar técnicas tales como granulación húmeda, granulación con cera, secado por atomización, enfriamiento por aspersión, recubrimiento en lecho fluido, conservación, encapsulación en células de levadura y extrusión de fibras. La encapsulación de agentes edulcorantes también se puede realizar utilizando otro componente del comprimido, tal como un compuesto resinoso.
El nivel de uso del edulcorante artificial variará considerablemente y dependerá de factores tales como la potencia del edulcorante, la velocidad de liberación, la dulzura deseada del producto, la cantidad y tipo de sabor utilizado y consideraciones de costos. Por tanto, el nivel activo de edulcorante artificial puede variar desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 8% en peso (preferiblemente desde aproximadamente 0,02 hasta aproximadamente 8% en peso). Cuando se incluyen vehículos usados para la encapsulación, la cantidad a usar del edulcorante encapsulado será proporcionalmente mayor. En la formulación se pueden usar combinaciones de edulcorantes tipo azúcares y/o diferentes de azúcares.
En una realización de la invención, el comprimido comprende un saborizante.
La cantidad de saborizante puede, p. ej., ser de 0,1 a aproximadamente 10% en peso del comprimido, tal como de 0,1 a aproximadamente 6% en peso del comprimido.
Los saborizantes utilizables incluyen almendra, amaretto de almendra, manzana, crema bávara, cereza negra, semilla de sésamo negra, arándano, azúcar moreno, chicle, caramelo de azúcar con mantequilla, capuchino, caramelo, capuchino de caramelo, tarta de queso (corteza graham), chile, canela roja picante, algodón de azúcar, algodón de azúcar de circo, clavo, coco, café, café claro, chocolate doble, energy cow, jengibre, glutamato, galleta Graham, jugo de uva, manzana verde, ponche hawaiano, miel, ron jamaicano, bourbon de Kentucky, kiwi, koolada, limón, limón lima, tabaco, jarabe de arce, cereza marrasquino, malvavisco, mentol, chocolate con leche, moca, Mountain Dew, mantequilla de cacahuete, pecana, menta, frambuesa, plátano, plátano maduro, cerveza de raíz, RY 4, menta verde, fresa, crema dulce, dulce tartas, edulcorante, almendras tostadas, tabaco, mezcla de tabaco, helado de vainilla, magdalena de vainilla, remolino de vainilla, vainillina, gofre, gofre belga, sandía, crema batida, chocolate blanco, gaulteria, amaretto, crema de plátano, nuez negra, mora, mantequilla, ron de mantequilla, cereza, chocolate con avellanas, rollo de canela, cola, crema de menta, ponche de huevo, caramelo inglés, guayaba, limonada, regaliz, arce, chispas de chocolate con menta, crema de naranja, melocotón, piña colada, piña, ciruela, granada, bombones y crema, regaliz rojo, caramelo de agua salada, plátano fresa, kiwi fresa, ponche tropical, tutti frutti, vainilla o cualquier combinación de los mismos. Según una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están incluidos en la población de partículas.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende base de goma y en donde el comprimido está diseñado para ser masticado hasta obtener un residuo coherente que contenga componentes insolubles en agua.
La aplicación de base de goma puede en el presente contexto provocar un retraso en la liberación de uno o más cannabinoides y esto puede promover nuevamente la absorción bucal de uno o más cannabinoides cuando estos se liberan del comprimido oral durante la masticación.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende base de goma, y en donde la base de goma comprende al menos 5% en peso de elastómero.
El uso específico de una proporción relativamente alta de elastómero en la base de goma puede usarse efectivamente para modificar la liberación de uno o más cannabinoides en términos de tiempo y cantidad y el elastómero también puede proporcionar una estructura robusta del comprimido facilitando que sea masticado hasta obtener un residuo coherente que contiene componentes insolubles en agua.
En una realización de la invención, la base de goma comprende al menos un 10% en peso de elastómero.
En una realización de la invención, la base de goma comprende al menos un 15% en peso de elastómero.
En una realización de la invención, la base de goma comprende entre 15% y 25% en peso de elastómero.
En una realización de la invención, la base de goma comprende entre 17% y 23% en peso de elastómero.
En una realización de la invención, el elastómero se selecciona entre caucho de estireno-butadieno (SBR), caucho de butilo, poliisobutileno (PIB) y combinaciones de los mismos.
En una realización ventajosa de la invención, dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido comprende c) partículas que comprenden base de goma. En una realización ventajosa de la invención a) y b) están comprendidos en un primer módulo y c) está comprendido en un segundo módulo.
Por lo tanto, el comprimido oral comprende un primer módulo y un segundo módulo, primer módulo que comprende a) partículas de alcohol de azúcar DC y b) partículas de alcohol de azúcar no DC, segundo módulo que comprende c) partículas que comprenden una base de goma.
En una realización ventajosa de la invención, a) y b) se comprimen en un primer módulo y c) se comprime en un segundo módulo, en donde el primer módulo está libre de base de goma.
Así, a) las partículas de alcohol de azúcar DC y b) las partículas de alcohol de azúcar no DC se comprimen en un primer módulo libre de base de goma, mientras que c) las partículas que comprenden base de goma se comprimen en un segundo módulo. El segundo módulo puede comprender o no partículas de alcohol de azúcar DC y/o partículas de alcohol de azúcar no DC.
En una realización ventajosa de la invención, a) y b) se comprimen en un primer módulo y c) se comprime en un segundo módulo.
En una realización de la invención, las partículas que comprenden base de goma tienen un tamaño de partícula promedio de al menos 400 pm, tal como entre 400 pm y 1400 pm.
Según una realización de la invención, las partículas que comprenden base de goma consisten en base de goma. Cuando las partículas de base de goma consisten en base de goma, normalmente tienen un tamaño de partícula promedio entre 800 pm y 1400 pm.
En una realización de la invención, el comprimido comprende al menos un 20% en peso de base de goma.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende entre un 20% y un 60% en peso de base de goma. En una realización de la invención, la base de goma comprende al menos un 5% en peso de resinas.
Según una realización ventajosa de la invención, la base de goma comprende al menos un 10% en peso de resinas, tal como al menos un 15% en peso de resinas, tal como al menos un 20% en peso de resinas.
Según otra realización ventajosa de la invención, la base de goma comprende al menos un 30% en peso de resinas, tal como al menos un 40% en peso de resinas, tal como al menos un 45% en peso de resinas.
En una realización ventajosa, el contenido de resina es del 40 al 60% en peso de la goma base.
En una realización de la invención, las resinas de goma se seleccionan entre resinas naturales y/o resinas sintéticas que incluyen poli(acetato de vinilo) (PVA) de bajo peso molecular.
En una realización de la invención, las resinas de goma se seleccionan entre resinas naturales y/o resinas sintéticas. En una realización de la invención, las partículas que comprenden base de goma comprenden base de goma en una cantidad del 20-99,9% en peso.
En una realización de la invención, las partículas que comprenden base de goma consisten en base de goma. En una realización de la invención, el comprimido está libre de base de goma.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende además un aglutinante, tal como un aglutinante seco o húmedo.
En una realización de la invención, el comprimido oral que comprende además al menos un modificador de la disolución seleccionado del grupo que consiste en goma arábiga, agar, ácido algínico o una sal del mismo, carbómero, carboximetilcelulosa, carragenano, celulosa, quitosano, copovidona, ciclodextrinas, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, inulina, metilcelulosa, pectina, policarbófilo o una sal de mismo, polietilenglicol, poli(óxido de etileno), poli(alcohol vinílico), pululano, almidón, tragacanto, trehalosa, goma xantana y mezclas de los mismos.
En una realización de la invención, el al menos un modificador de la disolución se selecciona del grupo que consiste en alginato de sodio, policarbófilo de calcio, goma xantana y mezclas de los mismos.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende además al menos un agente para aumentar la viscosidad que, cuando se hidrata, forma un gel que tiene una carga eléctrica superficial positiva y al menos un agente para aumentar la viscosidad que, cuando se hidrata, forma un gel que tiene una carga eléctrica superficial negativa. En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en forma sólida. En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en forma líquida o semilíquida.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides forman parte de un complejo con ciclodextrina. Además, con respecto a la complejación de uno o más cannabinoides con ciclodextrina, la formulación de la presente invención puede proporcionar algunos beneficios claros, permitiendo una mayor carga de cannabinoides y al mismo tiempo ofreciendo mejores propiedades sensoriales de la formulación durante el uso. También están presentes otras ventajas.
En una realización de la invención, la una o más ciclodextrinas comprenden alfa, beta o gamma ciclodextrina o derivados de las mismas.
En una realización de la invención, la una o más ciclodextrinas forman una asociación lipófila con uno o más cannabinoides.
En una realización de la invención, la una o más ciclodextrinas forman un complejo con uno o más cannabinoides. En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden al menos un fitocannabinoide que forma parte de un extracto. En algunas realizaciones de la invención se vio que los cannabinoides como parte de un extracto pueden mejorar la liberación de cannabinoides.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden al menos un cannabinoide aislado. En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están ubicados en un portador tipo proteína, tal como un portador de proteína de guisante.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden al menos un endocannabinoide o un compuesto similar a un endocannabinoide, tal como palmitoiletanolamida (PEA).
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden al menos un cannabinoide soluble en agua. Los cannabinoides solubles en agua pueden mejorar la liberación según la presente invención.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides se derivan de material vegetal.
En una realización de la invención, la composición no comprende material vegetal.
En una realización de la invención, la composición comprende inhibidores de enzimas o inhibidores de eflujo.
En una realización de la invención, el comprimido comprende una asociación lipófila entre uno o más cannabinoides y un ácido graso, tal como ácido oleico.
En una realización de la invención, la composición comprende uno o más antioxidantes.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides tienen un efecto sistémico.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides tienen un efecto local.
Según la invención, el comprimido oral masticable se puede usar para el tratamiento o alivio de una afección médica seleccionada del grupo que consiste en dolor, epilepsia, cáncer, náuseas, inflamación, trastornos congénitos, trastornos neurológicos, infecciones orales, dolor dental, apnea del sueño, trastornos psiquiátricos, trastornos gastrointestinales, enfermedad inflamatoria intestinal, pérdida de apetito, diabetes y fibromialgia.
Las figuras
La invención se describirá ahora con referencia a los dibujos en donde
Las Figs. 1a y 1b muestran una realización de la invención.
Las Figs. 2a y 2b muestran una versión de dos módulos de una realización de la invención.
Las Figs. 3a y 3b muestran una versión de tres módulos de una realización de la invención.
Las Figs. 4 y 5 ilustran realizaciones de la invención.
La Fig. 6 ilustra una versión de dos módulos de una realización de la invención y donde
La Fig. 7 ilustra el efecto a corto y largo plazo de la salivación obtenida a través de diferentes tipos de alcoholes de azúcar no DC.
La Fig. 8 ilustra una imagen de microscopio óptico de una sección transversal de una versión de dos módulos de una realización de la invención. El lado derecho del comprimido indicado con un color ligeramente más oscuro constituye el primer módulo del comprimido, y el lado izquierdo del comprimido indicado con un color más claro constituye el segundo módulo del comprimido. En el primer módulo, las partículas de alcohol de azúcar no DC pueden verse como áreas oscuras y discretas distribuidas uniformemente en el comprimido.
La Fig. 9 ilustra una imagen de microscopio óptico de una sección transversal de una versión de dos módulos de un comprimido como en la Fig. 8, pero sin partículas de alcohol de azúcar no DC en el comprimido.
La Fig. 10 ilustra una imagen de microscopio óptico de una sección transversal de una versión de un módulo de una realización de la invención. Las partículas de alcohol de azúcar no DC pueden verse como áreas oscuras y discretas distribuidas uniformemente en el comprimido.
La Fig. 11 ilustra una imagen de microscopio óptico de una sección transversal de una versión de un módulo de un comprimido como en la Fig. 10, pero sin partículas de alcohol de azúcar no DC en el comprimido.
La Fig. 12 ilustra una imagen de cerca de un microscopio electrónico de barrido (SEM) de una sección transversal del primer módulo del comprimido de la Fig. 8. La morfología de las partículas de alcohol de azúcar no DC con un tamaño de más que 500 pm puede ser vista en detalle junto con otras partículas como partículas grandes e irregulares.
La Fig. 13 ilustra una imagen de cerca de un microscopio electrónico de barrido (SEM) de una sección transversal del segundo módulo del comprimido de la Fig. 8 donde no están presentes partículas de alcohol de azúcar no DC.
Descripción detallada de la invención
La invención se describirá ahora con más detalle con respecto a ciertos aspectos y realizaciones de la invención. Se pretende que estos aspectos y realizaciones se comprendan en conexión con el resto de la descripción, incluido el Sumario de la invención y los Ejemplos de la invención.
El verbo "comprender", tal como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones y sus conjugaciones, se usa en su sentido no limitativo para significar que los elementos que siguen a la palabra están incluidos, pero los elementos no mencionados específicamente no están excluidos. Además, la referencia a un elemento por el artículo indefinido "un" o "una" no excluye la posibilidad de que más de uno de los elementos esté presente, a menos que el contexto requiera claramente que exista uno y sólo uno de los elementos. Por tanto, el artículo indefinido "un" o "una" usualmente significa "al menos uno". Además, las palabras "un" y "una" cuando se usan en el presente documento en relación con las expresiones que comprende o que contiene denotan "uno o más". La expresión "uno o más" pretende significar uno, dos, tres o más.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" en referencia a un número generalmente se considera que incluye números que caen dentro de un rango de 5%, 10%, 15% o 20% en cualquier dirección (mayor o menor que) del número a menos que se indique lo contrario o sea evidente del contexto (excepto cuando dicho número sea menor que 0% o exceda el 100% de un valor posible).
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "comprimido oral" se considera un comprimido para uso oral. En particular, se considera que el comprimido oral se forma mediante prensado, es decir, compresión de una composición de partículas, que comprende la población de partículas mencionada. Así, la pastilla se considera un comprimido prensado formado por una pluralidad de partículas. Normalmente, el comprimido oral también puede denominarse comprimido.
En el presente contexto, la frase "población de partículas" se refiere a una población estadística de partículas. La población de partículas puede caracterizarse mediante varios parámetros diferentes, p. ej., parámetros estadísticos tales como distribución de partículas, tamaño promedio de partícula, ancho de la distribución de tamaños de partícula, etc. La población de partículas puede tener subpoblaciones, tales como partículas de alcohol de azúcar DC, partículas de alcohol de azúcar no DC o, en algunas realizaciones, partículas que comprenden una base de goma. La frase "población de partículas" puede proporcionarse en una realización de la invención como una pluralidad de partículas en forma de comprimidos y donde la población de partículas se transforma en comprimidos en un módulo o puede referirse a una población de partículas en donde algunas de las partículas se transforman en comprimidos en un módulo y otras partículas se transforman en comprimidos en otro módulo.
La expresión "tamaño de partícula" se refiere a la capacidad de las partículas para moverse a través de los orificios de un tamiz de un tamaño específico o ser retenidas por ellos. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "tamaño de partícula" se refiere al tamaño de partícula promedio determinado según la Farmacopea Europea 9.1 cuando se utiliza el método de ensayo 2.9.38, estimación de la distribución del tamaño de partícula mediante tamizado analítico, a menos que se mencione específicamente lo contrario.
El término "partícula" o una expresión similar pretende indicar una composición única y discreta de materia sólida, tal como un gránulo o elementos individuales en polvo, que tiene un tamaño determinado que puede desviarse considerablemente.
Mediante las expresiones "base de goma insoluble en agua" o "base de goma" o "matriz de base de goma" o términos similares se entienden los ingredientes principalmente insolubles en agua y los ingredientes de base de goma hidrófobos. La "base de goma" puede contener polímeros de base de goma y plastificantes, ceras, emulsionantes, grasas y/o cargas.
La expresión "resina natural", como se usa en el presente documento, significa compuestos resinosos que son politerpenos derivados de terpenos de origen natural o compuestos resinosos derivados de colofonia de goma, colofonia de madera o colofonia de tall-oil.
La expresión "ingredientes de goma de mascar solubles en agua" pretende significar los ingredientes de goma de mascar principalmente hidrófilos y solubles en agua.
En el presente contexto, la expresión "áreas no DC" se refiere a pequeños volúmenes o espacios formados durante la formación de comprimidos a partir de partículas no DC de alcohol de azúcar no DC. Además, cada una de las áreas no DC puede estar compuesta por una única partícula de alcohol de azúcar no DC o puede comprender varias partículas de alcohol de azúcar no DC. Cuando las áreas no DC son distintas, es decir, no difusas, las áreas no DC pueden distribuirse uniformemente en el comprimido, o al menos en un módulo del mismo cuando el comprimido comprende dos o más módulos. En tales realizaciones, donde las áreas no DC están distribuidas uniformemente en el comprimido, o al menos en un módulo del mismo, las áreas no DC pueden facilitar así una generación uniforme de saliva en la boca tras la masticación.
La expresión "partículas de alcohol de azúcar no DC" se refiere a partículas de alcohol de azúcar no directamente comprimibles (no DC). Cabe señalar que las expresiones "partículas de alcohol de azúcar no DC" y "partículas no DC" se usan indistintamente. En el presente contexto, las partículas de alcohol de azúcar no DC se refieren a partículas que no han sido preprocesadas mediante granulación con, p. ej., otros alcoholes de azúcar o aglutinantes con el fin de obtener las denominadas partículas compresibles directas (DC). En el presente contexto, las partículas de alcohol de azúcar no DC incluyen partículas obtenidas por cristalización seguida de molienda que no involucra otros alcoholes de azúcar o aglutinantes. Por lo tanto, las partículas de alcohol de azúcar no DC se consideran partículas que consisten en alcohol de azúcar no DC.
La expresión "partículas de alcohol de azúcar DC" se refiere a partículas de alcohol de azúcar comprimibles directamente (DC). Cabe señalar que las expresiones "partículas de alcohol de azúcar DC" y "partículas DC" se usan indistintamente. Se pueden obtener partículas de alcohol de azúcar DC, p. ej., como partículas de alcohol de azúcar que tienen por naturaleza grado DC, p. ej., sorbitol, o granulando un alcohol de azúcar no DC con, p. ej., otros alcoholes de azúcar o aglutinantes con el fin de obtener las denominadas partículas directamente compresibles (DC). Además, en el presente contexto se considera que la granulación de alcohol de azúcar no DC con agua como aglutinante da como resultado "partículas de alcohol de azúcar DC".
En el contexto actual, cuando las áreas no DC se denominan "discretas", esto significa que los alcoholes de azúcar no DC no están distribuidos continuamente, sino que están presentes en las áreas discretas correspondientes a la naturaleza discreta de las partículas de alcohol de azúcar no DC.
La expresión "peso del comprimido oral" o una expresión similar que signifique lo mismo se define en el presente contexto como peso del comprimido oral, sin incluir el peso de un recubrimiento exterior, tal como un recubrimiento duro, un recubrimiento blando y similares.
Mediante el término "textura" se entiende una medida cualitativa de las propiedades del comprimido oral y de la sensación general en la boca experimentada por el usuario durante su uso. Por tanto, el término "textura" abarca cantidades mensurables tales como la dureza así como parámetros más subjetivos relacionados con la sensación experimentada por un usuario.
La expresión "uso in vivo" pretende significar que el comprimido oral es utilizado por un sujeto humano en una configuración experimental de personas de ensayo entrenadas según principios estadísticos y que o la saliva del sujeto humano está sujeta a mediciones o el comprimido oral está sujeto a mediciones.
La expresión "liberación in vivo" o "ensayo de liberación in vivo" o expresiones similares pretenden significar que el comprimido oral se ensaya como se describe en los ejemplos.
La expresión "liberación in vitro" o "ensayo de liberación in vitro" o términos similares pretenden significar que el comprimido oral se ensaya según los ejemplos, en particular según la Monografía General 2.9.25 de la Farmacopea Europea, 5a ed.
En el presente contexto, el término "liberación" pretende significar en condiciones "in vitro" a menos que se indique lo contrario. En particular, se pretende que la "tasa de liberación" durante un determinado período de tiempo signifique la cantidad en porcentaje de cannabinoides que se libera durante el período. En el presente contexto, el término "liberación" se refiere a que la sustancia liberada se libera de la matriz soluble en agua. En algunas realizaciones, el proceso de liberación de una sustancia corresponde a que la sustancia se disuelva en la saliva.
La expresión "liberación sostenida" o "liberación prolongada" pretende significar en el presente documento liberación prolongada en el tiempo. La expresión "liberación rápida" o "liberación alta" pretende en el presente documento significar un contenido superior liberado durante un período de tiempo determinado. La expresión "liberación controlada" pretende significar una liberación de una sustancia desde un comprimido oral con la ayuda del uso activo del comprimido oral en la cavidad bucal del sujeto, mediante el cual el uso activo controla la cantidad de sustancia liberada.
En el presente contexto, la expresión “convertirse en líquido” pretende significar que el comprimido se desintegra y los fragmentos o partículas del comprimido quedan suspendidos o disueltos en la saliva, percibidos como líquido por una persona de ensayo según el procedimiento de ensayo de generación de saliva inducida.
En el presente contexto, "crujiente", "crujido", "que cruje" o expresiones similares, cuando se utilizan en relación con el ensayo de resistencia máxima de un comprimido, pretenden tener el mismo significado.
La expresión "administración a la mucosa oral" o una expresión similar pretende significar que el comprimido oral se ensaya según los ejemplos.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides se administran a las superficies mucosas de la cavidad bucal.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides se administran a las superficies mucosas del tracto gastrointestinal.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides se administran a las superficies mucosas tanto en la cavidad oral como en el tracto gastrointestinal.
Un "agente autoemulsionante" es un agente que formará una emulsión cuando se le presente una fase alterna con un requerimiento mínimo de energía. Por el contrario, un agente emulsionante, a diferencia de un agente autoemulsionante, requiere energía adicional para formar una emulsión.
Cuando se hace referencia a la generación de saliva inducida, se observa que esta generación de saliva inducida excede cualquier generación de saliva sin el uso del comprimido de la invención. En particular, en una realización la generación de saliva inducida excede la generación de saliva cuando se usan comprimidos convencionales sin áreas no DC. Luego, la generación de saliva inducida aumenta con respecto a cualquier generación de saliva asociada con productos convencionales, p. ej., por comparación con un comprimido sin partículas de alcohol de azúcar no DC, o con un comprimido donde las áreas discretas se basan en partículas de alcohol de azúcar DC.
Cuando se hace referencia a la generación de saliva inducida, la generación de saliva se ensaya utilizando el siguiente método, a menos que se indique lo contrario.
El sujeto de ensayo se abstendrá de comer y beber al menos 30 minutos antes del inicio de cualquier ensayo. Inmediatamente antes de la introducción del comprimido en la cavidad bucal, el sujeto de ensayo lo traga. El sujeto de ensayo se abstiene de tragar durante el ensayo. Inmediatamente después de la introducción del comprimido en la cavidad bucal, el sujeto de ensayo comienza a masticar el comprimido con una frecuencia de 1 masticación por segundo durante 20 segundos. Luego, la saliva y los restos del comprimido se mantienen en la boca mientras se mastica durante 10 segundos. 30 segundos después de comenzar el ensayo, el sujeto de ensayo desecha la saliva, incluidos cualquiera de los fragmentos del comprimido, en un vaso de plástico, que se pesa. La saliva se descarta también a los 90 segundos después del inicio de la masticación, a los 180 segundos después del inicio de la masticación, a los 300 segundos después del inicio de la masticación, a los 420 segundos después del inicio de la masticación y a los 600 segundos después del inicio de la masticación. En todo momento, el sujeto de ensayo hace el menor movimiento posible y se abstiene de tragar.
En lo que sigue, las materias primas se referirán a las partículas mezcladas que se van a comprimir en un comprimido según realizaciones de la invención, a menos que se indique lo contrario.
La siguiente descripción describe explicaciones de cómo se puede producir el comprimido de la invención y detalles adicionales de lo que se puede añadir a la composición inventiva.
Normalmente, el proceso de fabricación del comprimido de la invención se puede realizar en una única prensa de comprimidos, tal como una prensa de comprimidos rotativa. Pero en algunas circunstancias puede ser beneficioso aplicar una prensa de comprimidos separada.
Preferiblemente, el punzón superior es convexo, lo que da a la cara superior del comprimido prensado una forma cóncava.
Por supuesto, cabe señalar que la forma de los punzones puede variar dependiendo de la forma deseada del comprimido.
En algunas realizaciones de la invención, el prensado de los comprimidos se realiza con una fuerza de 20 a 50 kN.
Las materias primas importantes del comprimido de la invención son partículas de alcohol de azúcar no DC en combinación con partículas de alcohol de azúcar DC.
Las partículas de alcohol de azúcar DC se refieren a alcoholes de azúcar conocidos en la técnica como directamente compresibles (DC).
Las partículas de alcohol de azúcar no DC se refieren a alcoholes de azúcar conocidos en la técnica como no directamente comprimibles (no DC).
Según una realización adicional de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC aplicadas se caracterizan mejor por ser no directamente comprimibles (no DC). El uso de alcoholes de azúcar no DC en comparación con un alcohol de azúcar directamente compresible (DC) aplicado convencionalmente ha mostrado efectos notables en la percepción del usuario del vehículo de administración cuando se mastica. Esto puede deberse en parte al tamaño algo mayor del alcohol de azúcar no DC, en comparación con el alcohol de azúcar DC, pero también puede ser el resultado de un alto contenido de alcohol de azúcar en las partículas individuales aplicadas para la compresión. Los alcoholes de azúcar DC, que por razones obvias se comercializan y se aplican con fines de compresión, no dan como resultado un efecto de salivación ni una sensación en la boca tan mejorados.
Cabe señalar que la terminología no DC se entiende fácilmente dentro del campo de la tecnología. Los proveedores de alcohol de azúcar proporcionan orientación clara al usuario en cuanto a la capacidad de uso en relación con la compresión de comprimidos. Una partícula no DC en este sentido se denomina partícula que el proveedor no recomienda expresamente para compresión. Ejemplos de eritritol de grado no DC incluyen eritritol Zerose (TM) 16952F suministrado por Cargill. Otros ejemplos de partículas de alcoholes de azúcar no DC incluyen xilitol no DC como Xivia C de Dupont, isomalt no DC como Isomalt GS de Beneo Paltinit, manitol no DC como Pearlitol de Roquette, maltitol no DC como Maltisorb P200 de Roquette. Ejemplos de un grado de eritritol de compresión directa (DC) incluyen Zerose™ DC 16966 también suministrado por Cargill. Otros ejemplos de alcoholes de azúcar DC incluyen partículas de sorbitol suministradas como, p. ej., Neosorb® P 300 DC de Roquette, partículas de manitol suministradas como, p. ej., Pearlitol® 300 DC o Pearlitol 200 S<d>de Roquette, maltitol suministrado como, p. ej., SweetPearl® P 300 DC, xilitol suministrado como, p. ej., Xylisorb® 200 DC o Xylitab de Dupont.
Los alcoholes de azúcar no comprimibles directamente (no DC) pueden incluir grados no DC de xilitol, grados no DC de eritritol, grados no DC de manitol, grados no DC de maltitol, grados no DC de lactitol, Grados no DC de isomalt u otros grados adecuados de alcoholes de azúcar no DC.
Los alcoholes de azúcar directamente comprimibles (DC) pueden incluir sorbitol, que es DC por naturaleza, grados DC de xilitol, grados DC de eritritol, grados DC de manitol, grados DC de maltitol, grados DC de lactitol, grados DC de isomalt u otros grados DC adecuados de alcoholes de azúcar.
La presente invención se beneficia de una sinergia entre las partículas de alcohol de azúcar no DC y las partículas de alcohol de azúcar DC. Los alcoholes de azúcar DC pueden ser, p. ej., sorbitol que es directamente comprimible por naturaleza o pueden ser otros alcoholes de azúcar que han sido preprocesados, p. ej., mediante granulación con un aglutinante adecuado, para obtener partículas que, cuando se comprimen, pueden encapsular las partículas de alcohol de azúcar no DC en un comprimido mecánicamente estable. Al mismo tiempo, las partículas de alcohol de azúcar no DC sirven como un medio para la salivación que es a la vez atractivo para el usuario y también sirve para disolver las partículas de alcohol de azúcar DC cuando el comprimido se mastica lo más rápido posible.
La base de goma es la sustancia masticatoria del comprimido oral, que confiere las características de masticación al producto final. La base de goma normalmente define el perfil de liberación y desempeña un papel importante en el producto de goma. La porción de base de goma se retiene en la boca durante todo el proceso de masticación. La porción soluble en agua desaparece con el tiempo durante la masticación.
Según realizaciones de la invención, la cantidad preferida de matriz de base de goma en el comprimido oral final es 30-75% en peso del comprimido oral antes de cualquier recubrimiento opcionalmente aplicado, tal como 35-70% en peso del comprimido oral o del 40-65% en peso del comprimido oral o 45-60% en peso del comprimido oral.
Los elastómeros proporcionan la naturaleza gomosa, elastómera y de rebote a la goma, que varía dependiendo de la estructura química de este ingrediente y cómo se puede combinar con otros ingredientes. Los elastómeros adecuados para uso en la base de goma y la goma de la presente invención pueden incluir tipos naturales o sintéticos. Los plastificantes elastómeros tipo poli(acetato de vinilo) no se consideran elastómeros según la invención.
Los elastómeros se pueden seleccionar del grupo que consiste en copolímeros de estireno-butadieno, poliisobutileno, copolímeros de isobutileno-isopreno, polietileno, poliuretano o cualquier combinación de los mismos. Los elastómeros preferidos son copolímeros de estireno-butadieno (SBR), poliisobutileno y copolímeros de isobutileno-isopreno (BR).
Los elastómeros de tipo estireno-butadieno, o SBR, como se les puede llamar, son típicamente copolímeros de aproximadamente 20:80 a 60:40 de monómeros de estireno:butadieno. La relación de estos monómeros afecta a la elasticidad del SBR según se evalúa mediante la viscosidad Mooney. A medida que disminuye la relación estireno:butadieno, disminuye la viscosidad Mooney.
La estructura del SBR normalmente consiste en 1,3-butadieno de cadena lineal copolimerizado con feniletileno (estireno). El peso molecular medio del SBR es <600.000 g/mol.
Los elastómeros de tipo isobutileno-isopreno, o butilo como se les puede llamar, tienen valores de porcentaje en moles de isopreno que varían de 0,2 a 4,0. De manera similar al SBR, a medida que disminuye la relación isopreno:isobutileno, también lo hace la elasticidad, medida por la viscosidad Mooney.
La estructura del caucho de butilo normalmente consiste en 2-metil-1,3-butadieno (isopreno) ramificado copolimerizado con 2-metilpropeno (isobutileno) ramificado. El peso molecular medio de BR está en el intervalo de 150.000 g/mol a 1.000.000 g/mol.
Los elastómeros de tipo poliisobutileno, o PIB como se les puede llamar, son polímeros de 2-metilpropeno. Los elastómeros de bajo peso molecular proporcionan características de masticación suave a la base de goma y aún proporcionan cualidades elásticas como lo hacen los otros elastómeros. Los pesos moleculares medios pueden variar entre aproximadamente 30.000 y 120.000 g/mol y la penetración puede variar entre aproximadamente 4 milímetros y 20 milímetros. Cuanto mayor es la penetración, más suave es el PIB. Al igual que el SBR y el butilo, los elastómeros de alto peso molecular proporcionan elasticidad a la goma. El peso molecular medio puede variar entre 120.000 y 1.000. 000 g/mol.
El peso molecular medio del polibuteno varía entre aproximadamente 5.000 g/mol y aproximadamente 30.000 g/mol.
Los elastómeros naturales útiles incluyen caucho natural tal como látex ahumado o líquido y guayule, gomas naturales tales como jelutong, lechi caspi, perillo, sorva, masaranduba balata, masaranduba chocolate, níspero, rosidinha, chicle, gutapercha, gutta kataiu, niger gutta, tunu, chilte, chiquibul, gutta hang kang. También se pueden aplicar elastómeros naturales en aspectos de la presente invención.
Los plastificantes elastómeros varían la firmeza de la base de goma. Su especificidad en la rotura de cadenas intermoleculares de elastómero (plastificación) junto con sus diferentes puntos de reblandecimiento provocan distintos grados de firmeza y compatibilidad de la goma acabada cuando se usa como base. Los plastificantes elastómeros de poli(acetato de vinilo) son ejemplos de plastificantes elastómeros de la presente invención.
En algunas realizaciones de la invención, el peso molecular promedio en peso (Mw) de uno o más plastificantes elastómeros de poli(acetato de vinilo) es de 5.000 a 40.000. En algunas realizaciones de la invención, el peso molecular promedio en peso (Mw) de uno o más plastificantes elastómeros de poli(acetato de vinilo) es de 6.000 a 35.000. En algunas realizaciones de la invención, el peso molecular promedio en peso (Mw) de uno o más plastificantes elastómeros de poli(acetato de vinilo) es de 7.000 a 30.000. En algunas realizaciones de la invención, el peso molecular promedio en peso (Mw) de uno o más plastificantes des elastómeros de poli(acetato de vinilo) es de 8.000 a 25.000. En algunas realizaciones de la invención, el peso molecular promedio en peso (Mw) de uno o más plastificantes elastómeros de poli(acetato de vinilo) es de 10.000 a 20.000.
En algunas realizaciones de la invención, la viscosidad de uno o más plastificantes elastómeros de poli(acetato de vinilo) es de 1,0 a 3,0 mPa*s medida según la norma ASTM D445-06 (10% en peso en acetato de etilo), tal como de 1.0 a 2,5 mPa*s.
En algunas realizaciones de la invención, el valor K de uno o más plastificantes elastómeros de poli(acetato de vinilo) es de 15 a 33 medido según la norma DIN 53726 (1% en peso en acetona), tal como de 18 a 30.
Generalmente, la expresión "plastificante elastómero de poli(acetato de vinilo)" pretende significar poli(acetato de vinilo) que tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de menos que aproximadamente 40.000.
Generalmente, la expresión "elastómero de poli(acetato de vinilo)" pretende significar poli(acetato de vinilo) que tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de más que aproximadamente 40.000.
En ciertas realizaciones de la invención, la base de goma comprende menos que 10% en peso de elastómero de poli(acetato de vinilo). En ciertas realizaciones de la invención, la base de goma comprende menos que 5% en peso de elastómero de poli(acetato de vinilo). En ciertas realizaciones de la invención, la base de goma comprende del 2 al 6% en peso de elastómero de poli(acetato de vinilo). En ciertas realizaciones de la invención, la base de goma comprende del 3 al 5% en peso de elastómero de poli(acetato de vinilo). En ciertas realizaciones de la invención, la base de goma está sustancialmente libre de elastómero de poli(acetato de vinilo).
En ciertas realizaciones de la invención, la base de goma comprende del 15 al 35% en peso del uno o más plastificantes elastómeros de poli(acetato de vinilo) y menos que 10% en peso de elastómero de poli(acetato de vinilo). En ciertas realizaciones de la invención, la base de goma comprende del 15 al 35% en peso del uno o más plastificantes elastómeros de poli(acetato de vinilo) y menos que 5% en peso de elastómero de poli(acetato de vinilo). En ciertas realizaciones de la invención, la base de goma comprende del 15 al 35% en peso del uno o más plastificantes elastómeros de poli(acetato de vinilo) y del 2 al 6% en peso de elastómero de poli(acetato de vinilo).
Las resinas naturales pueden seleccionarse entre gomas tipo éster que incluyen como ejemplos ésteres de glicerol de colofonias parcialmente hidrogenadas, ésteres de glicerol de colofonias polimerizadas, ésteres de glicerol de colofonias parcialmente dimerizadas, ésteres de glicerol de colofonias de tall-oil, ésteres de pentaeritritol de colofonias parcialmente hidrogenadas, ésteres metílicos de colofonias, ésteres metílicos de colofonias parcialmente hidrogenados, ésteres de pentaeritritol de colofonias, resinas sintéticas tales como resinas terpénicas derivadas de alfa-pineno, beta-pineno y/o d-limoneno, y resinas terpénicas naturales.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende ingredientes adicionales seleccionados del grupo que consiste en sabores, aglutinantes secos, auxiliares para la formación de comprimidos, agentes antiaglomerantes, emulsionantes, antioxidantes, potenciadores, mucoadhesivos, potenciadores de la absorción, edulcorantes de alta intensidad, suavizantes, colorantes, ingredientes activos, polisacáridos no digeribles solubles en agua, polisacáridos insolubles en agua o cualquier combinación de los mismos.
Según realizaciones de la invención, los emulsionantes se pueden seleccionar del grupo que consiste en éster de sacarosa de ácidos grasos (tales como monoestearato de sacarosa), ésteres o éteres (PEG) de polietilenglicol (tales como glicéridos de caprilocaproil macrogol-8 y lauroil macrogol-32-glicéridos), mono y diglicéridos de ácidos grasos (tales como monoestearato de glicerol, monolaurato de glicerol, éster de behenato de glicerilo), ésteres de ácido acético de mono y diglicéridos de ácidos grasos (Acetem), éteres alquílicos de polioxietileno, éster diacetiltartárico de monoglicéridos, monoglicéridos lactilados, glicerofosfolípidos (tales como lecitina), poloxámero (copolímero de bloques no iónico de óxido de etileno y óxido de propileno), ciclodextrinas, ésteres de ácidos grasos de sorbitol (tales como monolaurato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, polisorbatos). Los emulsionantes autoemulsionantes pueden ser fosfolípidos (lecitina), polisorbatos (polisorbato 80).
SEDDS (sistema de administración de fármacos autoemulsionante) puede consistir en cápsulas duras o blandas llenas de un líquido o gel que consiste en autoemulsionantes, uno o más cannabinoides, aceite (para disolver los cannabinoides) y un tensioactivo. Los SEDDS pueden estar compuestos por una combinación o mezcla de autoemulsionantes, uno o más cannabinoides, aceite (para disolver los cannabinoides) y un tensioactivo. Los SEDDS pueden comprender gránulos que comprenden autoemulsionantes, uno o más cannabinoides, aceite (para disolver los cannabinoides), uno o más tensioactivos, disolvente y codisolventes. Al entrar en contacto con el fluido gástrico, los SEDDS se emulsionan espontáneamente debido a la presencia de tensioactivos. Sin embargo, muchos tensioactivos están basados en lípidos e interactúan con las lipasas en el TGI (tracto gastrointestinal). Esto puede conducir a una capacidad reducida de los tensioactivos basados en lípidos para emulsionar el uno o más cannabinoides así como el vehículo de aceite, reduciendo ambos la biodisponibilidad.
En el presente contexto, un SEDDS es una forma de dosificación sólida o líquida que comprende una fase oleosa, un tensioactivo y opcionalmente un cotensioactivo, caracterizada principalmente porque dicha forma de dosificación puede formar una emulsión de aceite en agua de forma espontánea en la cavidad bucal o a temperatura ambiente (que generalmente se refiere a la temperatura corporal, concretamente 37 °C) con agitación suave. Cuando un SEDDS entra en la cavidad bucal, inicialmente se autoemulsiona en forma de gotitas de emulsión y se dispersa rápidamente por toda la cavidad bucal, reduciendo así la irritación causada por el contacto directo del fármaco con la membrana mucosa de la cavidad bucal. En la cavidad bucal, la estructura de las micropartículas de la emulsión cambiará o se destruirá. Las micropartículas resultantes de un nivel micrométrico o nanométrico pueden penetrar en la membrana mucosa de la cavidad bucal y las gotas de aceite digeridas entran en la circulación sanguínea, mejorando así significativamente la biodisponibilidad del fármaco.
Particularmente con respecto a un SEDDS, la formulación de la presente invención puede proporcionar algunos beneficios claros, permitiendo una mayor carga de cannabinoides y al mismo tiempo ofreciendo mejores propiedades sensoriales de la formulación durante su uso. También están presentes otras ventajas.
En una realización de la invención, el uno o más autoemulsionantes se seleccionan del grupo que consiste en aceite de ricino PEG-35, oleoilglicéridos PEG-6, linoleoilglicéridos PEG-6, glicérido caprílico/cáprico PEG-8, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán polioxietilenado (20), monoestearato de sorbitán polioxietilenado (60), monooleato de sorbitán polioxietilenado (80), glicéridos de lauroilpoloxil-32, glicéridos de estearoil polioxil-32, estearato de polioxil-32, monolaurato de propilenglicol, dilaurato de propilenglicol, y mezclas y combinaciones de los mismos.
Según realizaciones de la invención, los sabores se pueden seleccionar del grupo que consiste en coco, café, chocolate, vainilla, pomelo, naranja, lima, mentol, regaliz, aroma de caramelo, aroma de miel, cacahuete, nuez, anacardo, avellana, almendras, piña, fresa, frambuesa, frutas tropicales, cerezas, canela, menta, gaulteria, hierbabuena, eucalipto y menta, esencias de frutas tales como manzana, pera, melocotón, fresa, albaricoque, frambuesa, cereza, piña y esencia de ciruela. Los aceites esenciales incluyen menta, hierbabuena, mentol, eucalipto, aceite de clavo, aceite de laurel, anís, tomillo, aceite de hoja de cedro, nuez moscada y aceites de las frutas mencionadas anteriormente.
Las ceras de petróleo ayudan en el curado del comprimido oral acabado fabricado a partir del comprimido oral, así como a mejorar la vida útil y la textura. El tamaño de los cristales de cera influye en la liberación del saborizante. Las ceras con alto contenido de isoalcanos tienen un tamaño de cristal más pequeño que las ceras con alto contenido de alcanos normales, especialmente aquellas con alcanos normales con un número de átomos de carbono menor que 30. El tamaño de cristal más pequeño permite una liberación más lenta del saborizante ya que hay más obstáculos para la escape del saborizante de esta cera frente a una cera que tiene tamaños de cristal más grandes.
La cera de petróleo (parafina refinada y cera microcristalina) y la cera de parafina se componen principalmente de alcanos normales de cadena lineal e isoalcanos ramificados. La relación de alcanos normales a isoalcanos varía.
Los antioxidantes prolongan la vida útil y el almacenamiento del comprimido oral, el comprimido oral acabado o sus respectivos componentes, que incluyen grasas y aceites saborizantes.
Los antioxidantes adecuados para su uso en comprimidos orales incluyen hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), betacarotenos, tocoferoles, acidulantes tales como vitamina C (ácido ascórbico o sales correspondientes (ascorbatos)), galato de propilo, catequinas y otros tipos sintéticos y naturales o mezclas de los mismos.
Otros ingredientes de comprimidos orales, que pueden incluirse en el comprimido oral según la presente invención, incluyen tensioactivos y/o solubilizantes. Como ejemplos de tipos de tensioactivos a utilizar como solubilizantes en un comprimido oral según la invención, se hace referencia a H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe für Pharmacie, Kosmetik und Angrenzende Gebiete, páginas 63-64 (1981) y las listas de emulsionantes alimentarios autorizados de cada país. Se pueden utilizar solubilizantes aniónicos, catiónicos, anfóteros o no iónicos. Los solubilizantes adecuados incluyen lecitina, estearato de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenados, sales de ácidos grasos, ésteres de mono y diglicéridos de ácidos grasos comestibles de los ácidos mono y diacetiltartárico, ésteres de mono y diglicéridos de ácidos grasos comestibles del ácido cítrico, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, ésteres de poliglicerol de ácidos grasos, ésteres de poliglicerol de ácido de aceite de ricino interesterificado (E476), estearoilatilato de sodio, laurilsulfato de sodio y ésteres de sorbitán de ácidos grasos y aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado (p. ej., el producto vendido con el nombre comercial CREMOPHOR), copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno (p. ej., productos vendidos con los nombres comerciales PLURONIC y POLOXAMER), éteres de alcoholes grasos polioxietilenados, ésteres de sorbitán polioxietilenados de ácidos grasos, ésteres de sorbitán de ácidos grasos y ésteres de ácido esteárico polioxietilenados.
Solubilizantes particularmente adecuados son estearatos de polioxietileno, tales como por ejemplo estearato de polioxietileno (8) y estearato de polioxietileno (40), los ésteres de sorbitán de ácidos grasos polioxietilenados vendidos bajo el nombre comercial TWEEN, por ejemplo TWEEN 20 (monolaurato), TWEEN 80 (monooleato), TWEEN 40 (monopalmitato), TWEEN 60 (monoestearato) o TWEEN 65 (triestearato), ésteres de ácido mono y diacetiltartárico de mono y diglicéridos de ácidos grasos comestibles, ésteres de ácido cítrico de mono y diglicéridos de ácidos grasos comestibles, estearoilatilato de sodio, laurilsulfato sódico, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno y éter de alcohol graso polioxietilenado. El solubilizante puede ser un compuesto único o una combinación de varios compuestos. En presencia de un ingrediente activo, tal como uno o más cannabinoides incluidos, el comprimido oral también puede comprender preferiblemente un vehículo conocido en la técnica de los comprimidos orales e ingredientes activos. Otro solubilizante muy adecuado es el poloxámero F68.
También se pueden utilizar agentes edulcorantes artificiales de alta intensidad según realizaciones preferidas de la invención. Los edulcorantes de alta intensidad preferidos incluyen, pero no se limitan a, sucralosa, aspartamo, sales de acesulfamo, alitamo, neotamo, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrocalconas, taumatina, monelina, extracto de fruta del monje, advantame, esteviósido y similares, solos o en combinación.
Para proporcionar una dulzura y una percepción del sabor más duraderos, puede ser deseable encapsular o controlar de otro modo la liberación de al menos una parte de los edulcorantes artificiales.
Se pueden usar técnicas tales como la granulación húmeda, la granulación con cera, el secado por atomización, el enfriamiento por aspersión, el recubrimiento en lecho fluido, la conservación, la encapsulación en células de levadura y la extrusión de fibras para lograr las características de liberación deseadas. La encapsulación de agentes edulcorantes también se puede proporcionar usando otro componente de un comprimido oral tal como un compuesto resinoso.
El nivel de uso del edulcorante de alta intensidad variará considerablemente y dependerá de factores tales como la potencia del edulcorante, la velocidad de liberación, el dulzor deseado del producto, el nivel y tipo de saborizante utilizado y consideraciones de costo. Por tanto, el nivel activo de edulcorante artificial puede variar desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 8% en peso (preferiblemente desde aproximadamente 0,02 hasta aproximadamente 8% en peso). Cuando se incluyen vehículos usados para la encapsulación, el nivel de uso del edulcorante de alta intensidad encapsulado será proporcionalmente mayor.
El comprimido oral puede, si se desea, incluir una o más cargas/texturizantes que incluyen, como ejemplos, carbonato de magnesio y calcio, sulfato de sodio, piedra caliza molida, compuestos de silicato tales como silicato de magnesio y aluminio, caolín y arcilla, óxido de aluminio, óxido de silicio, talco, óxido de titanio, fosfatos mono, dicálcicos y tricálcicos, polímeros de celulosa, tales como madera, y combinaciones de los mismos. Según una realización de la invención, una carga/texturizante preferida es el carbonato de calcio.
Dentro del alcance de la presente invención se pueden aplicar varios componentes de comprimidos orales bien conocidos en la técnica. Dichos componentes comprenden, pero no se limitan a, ceras, grasas, suavizantes, cargas, edulcorantes a granel, saborizantes, antioxidantes, emulsionantes, agentes colorantes, agentes aglutinantes y acidulantes.
En una realización de la invención, los ingredientes solubles en agua comprenden al menos un alcohol de azúcar. El al menos un alcohol de azúcar se puede seleccionar del grupo que consiste en xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, isomaltitol, isomalt, eritritol, lactitol, maltodextrina, hidrolizados de almidón hidrogenados y combinaciones de los mismos.
En un aspecto de la invención, el alcohol de azúcar de la invención puede reemplazarse por uno o más azúcares, tales como un azúcar seleccionado del grupo que consiste en dextrosa, sacarosa, maltosa, fructosa, lactosa y combinaciones de los mismos.
Un método de fabricación de comprimidos orales prensados con base de goma según la invención puede ser el siguiente: Las bases de goma se preparan típicamente añadiendo una cantidad del elastómero, plastificante de elastómero y carga a un mezclador de paletas sigma calentado (100 °C - 120 °C) con una relación de velocidad delantera a trasera de aproximadamente 1,2:1 a aproximadamente 2:1, utilizándose normalmente la relación más alta para la base de goma que requiere una combinación más rigurosa de sus elastómeros.
Las cantidades iniciales de ingredientes que comprenden la masa inicial pueden determinarse por la capacidad de trabajo del depósito de mezcla para lograr una consistencia adecuada y por el grado de combinación deseado para descomponer el elastómero y aumentar la ramificación de la cadena. Cuanto mayor sea el nivel de carga al inicio o la selección de una carga que tenga una cierta distribución de tamaños de partícula, mayor será el grado de combinación y, por lo tanto, se romperá una mayor cantidad de reticulaciones de la cadena elastómera, lo que provocará más ramificación del elastómero, por lo tanto, bases de goma de menor viscosidad y por tanto, una base de goma final y una goma elaborada a partir de dicha base de goma más suaves. Cuanto más largo sea el tiempo de combinación, el uso de ingredientes de la base de goma de menor peso molecular o punto de reblandecimiento, menor será la viscosidad y firmeza de la base de goma final.
La combinación normalmente comienza a ser efectiva una vez que los ingredientes se han mezclado. El tiempo de combinación puede variar entre 15 y 90 minutos.
Preferiblemente, el tiempo de combinación es de 20 minutos a aproximadamente 60 minutos. La cantidad de plastificante de elastómero añadido depende de las cantidades de elastómero y carga presentes. Si se añade demasiado plastificante de elastómero, la masa inicial se vuelve demasiado plastificada y no homogénea.
Después de que los ingredientes iniciales se hayan mezclado de manera homogénea y se hayan combinado durante el tiempo deseado, el resto de los ingredientes de la base de goma se agrega de manera secuencial hasta lograr una masa fundida completamente homogénea. Normalmente, cualquier resto de elastómero, plastificante de elastómero y carga se añade dentro de los 60 minutos posteriores al tiempo de combinación inicial. Normalmente, la carga y el plastificante de elastómero se pesarían individualmente y se añadirían en porciones durante este tiempo. Las ceras, suavizantes y antioxidantes opcionales normalmente se añaden después del elastómero y los plastificantes del elastómero y durante los siguientes 60 minutos. A continuación, se deja que la masa se vuelva homogénea antes de verterla.
Los tiempos típicos de procesado de la base de goma pueden variar de aproximadamente una a aproximadamente tres horas, preferiblemente de aproximadamente 1 / a 21/2 horas, dependiendo de la formulación. La temperatura final de la masa cuando se vierte puede estar entre 70 °C y 130 °C y preferiblemente entre 100 °C y 120 °C. La masa fundida completa se vacía desde el depósito de mezcla en recipientes recubiertos o revestidos, se extruye o se moldea en cualquier forma deseada y se deja enfriar y solidificar. Los expertos en la técnica reconocerán que se pueden seguir muchas variaciones del procedimiento descrito anteriormente.
La base de goma (o composición de goma) se puede procesar adicionalmente en una extrusora donde la composición de goma se extruye a través de una placa de matriz hacia una cámara llena de líquido, dando como resultado partículas directamente aplicables para la formación de comprimidos. Alternativamente, la base de goma se puede moler hasta obtener un intervalo de partículas deseado.
Los ingredientes de goma de mascar soluble en agua de la goma de mascar en forma de comprimidos pueden comprender suavizantes, edulcorantes, edulcorantes de alta intensidad, agentes aromatizantes, acidulantes, cargas, antioxidantes y otros componentes que proporcionan los atributos deseados. Los suavizantes normalmente constituyen de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25,0% en peso de la goma de mascar. Los agentes de carga comprenden generalmente de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 90%, preferiblemente de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 80% de la goma de mascar. Los edulcorantes de alta intensidad en la goma normalmente pueden variar entre aproximadamente 0,01 y 0,50 por ciento en peso. Los agentes saborizantes pueden estar presentes en la goma de mascar en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15,0 por ciento en peso de la goma.
Los ingredientes de goma de mascar solubles en agua de la composición de goma de mascar en forma de comprimidos según la invención pueden ser parte de una primera población de partículas y posteriormente someterse a procesamiento adicional en una extrusora donde la composición de goma se extruye a través de una placa de matriz hacia una cámara llena de líquido, antes de comprimir. Sin embargo, los ingredientes de goma de mascar solubles en agua también pueden ser parte de una segunda población de partículas o poblaciones adicionales de partículas que no están expuestas a una cámara llena de líquido, sino que se aplican junto con la primera población de partículas a un aparato de formación de comprimidos. Aún en otras realizaciones, los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua pueden ser parte de las partículas que comprenden una base de goma insoluble en agua y no estar expuestos a una cámara llena de líquido sino usarse directamente en un aparato para hacer comprimidos, opcionalmente junto con ingredientes separados adicionales.
En una realización de la invención, la población de partículas, que comprende la base de goma insoluble en agua, tiene un diámetro promedio en el intervalo de 0,1 a 2,5 mm.
En una realización de la invención, la población de partículas, que comprende la base de goma insoluble en agua, tiene un diámetro promedio en el intervalo de 0,3 a 2,1 mm.
En una realización de la invención, la población de partículas, que comprende la base de goma insoluble en agua, tiene un diámetro promedio en el intervalo de 0,8 a 1,4 mm.
El comprimido oral según la invención se fabrica aplicando presión a un contenido de partículas mediante medios de compresión adecuados. Luego, las partículas o el polvo se prensan hasta formar un comprimido compacto y coherente. Las partículas pueden comprender, por ejemplo, las denominadas partículas primarias o partículas primarias agregadas. Cuando se prensan, se establecen enlaces entre las partículas o gránulos, confiriendo así una cierta resistencia mecánica al comprimido prensado.
Cabe señalar que los términos y expresiones introducidas anteriormente: polvo, partículas primarias y partículas primarias agregadas, pueden ser algo engañosos en el sentido de que la diferencia entre partículas primarias y partículas primarias agregadas a menudo puede considerarse de manera diferente dependiendo de los antecedentes del usuario. Algunos pueden, por ejemplo, considerar un edulcorante, tal como el sorbitol, como una partícula primaria a pesar del hecho de que el sorbitol, debido al preprocesado típico que se realiza sobre el sorbitol cuando se entrega al cliente, debe considerarse más bien como algún tipo de partículas primarias agregadas. La definición adoptada en la descripción de esta invención es que las partículas primarias agregadas se refieren a macropartículas que comprenden partículas primarias más o menos preprocesadas.
Cuando se aplica presión a las partículas, el volumen total se reduce y la cantidad de aire disminuye. Durante este proceso se consume energía. A medida que las partículas se acercan entre sí durante el proceso de reducción de volumen, se pueden establecer enlaces entre las partículas o gránulos. La formación de enlaces está asociada con una reducción de la energía del sistema a medida que se libera energía. La reducción de volumen tiene lugar mediante varios mecanismos y se pueden establecer diferentes tipos de enlaces entre las partículas o gránulos dependiendo de la presión aplicada y de las propiedades de las partículas o gránulos. Lo primero que sucede cuando se prensa un polvo es que las partículas se reorganizan bajo presiones de compactación bajas para formar una estructura de embalaje más compacta. Las partículas con forma regular parecen sufrir una reorganización más fácilmente que las de forma irregular. A medida que aumenta la presión, se evita una mayor reordenación y se obtiene una reducción de volumen posterior mediante deformación plástica y elástica y/o fragmentación de las partículas de comprimido. Es probable que las partículas frágiles sufran fragmentación, es decir, rotura de las partículas originales en unidades más pequeñas. La deformación plástica es un proceso irreversible que da lugar a un cambio permanente de la forma de las partículas, mientras que las partículas recuperan su forma original después de la deformación elástica. Evidentemente, al comprimir un comprimido oral se pueden producir deformaciones tanto plásticas como elásticas.
A lo largo de los años se han realizado varios estudios de los tipos de unión en comprimidos prensados, normalmente en el contexto de productos farmacéuticos, y se han proporcionado varias técnicas para obtener comprimidos prensados a partir de los polvos disponibles. Dichos estudios se han centrado bastante en lo que sucede cuando se realiza la reducción de volumen y cómo se puede optimizar el producto final para el propósito determinado. Por ejemplo, se han realizado varios refinamientos con respecto a los comprimidos prensados añadiendo, por ejemplo, aglutinantes en las materias primas de los comprimidos con el fin de obtener una resistencia suficiente para el comprimido final prensado manteniendo al mismo tiempo propiedades aceptables, p. ej., con respecto a la liberación.
A diferencia de la goma de mascar en forma de comprimidos, la goma de mascar convencional (que se menciona en el presente documento con fines de referencia) se puede fabricar agregando secuencialmente los diversos ingredientes de la goma de mascar a un mezclador disponible comercialmente conocido en la técnica donde la base de goma acabada ya está presente. Después de que los ingredientes iniciales se hayan mezclado completamente, la masa de goma se descarga del mezclador y se le da la forma deseada, por ejemplo enrollándola en láminas y cortándola en barras, extruyéndola en trozos o moldeándola en gránulos. Generalmente, los ingredientes de la goma de mascar convencional se pueden mezclar derritiendo primero la base de goma y agregándola a la mezcladora en funcionamiento. En este momento también se pueden agregar colorantes, agentes activos y/o emulsionantes. En este momento también se puede agregar un suavizante tal como la glicerina, junto con el jarabe y una porción del agente de volumen/edulcorante. Después se pueden añadir al mezclador porciones adicionales del agente de volumen/edulcorante. Normalmente se añade un agente saborizante con la porción final del agente de volumen/edulcorante. Preferiblemente se añade un edulcorante de alta intensidad después de que se haya añadido la porción final del agente de volumen y el saborizante. Todo el procedimiento de mezclado suele tardar entre treinta y cuarenta minutos, pero a veces pueden ser necesarios tiempos de mezclado más prolongados. Los expertos en la técnica reconocerán que pueden seguirse muchas variaciones del procedimiento descrito anteriormente.
Según la invención, el comprimido oral prensado según la invención puede comprender de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 75% en peso de un recubrimiento exterior aplicado sobre el centro del comprimido oral. Por tanto, los tipos de recubrimiento adecuados incluyen recubrimientos duros, recubrimientos de película y recubrimientos blandos de cualquier composición, incluidos los utilizados actualmente en el recubrimiento de comprimidos orales prensados.
Un tipo de recubrimiento exterior actualmente preferido es un recubrimiento duro, término que se utiliza en el significado convencional de ese término, incluyendo recubrimientos con azúcares y recubrimientos libres de azúcares (o sin azúcares) y combinaciones de los mismos. El objetivo del recubrimiento duro es obtener una capa dulce y crujiente, que sea apreciada por el consumidor y que además pueda proteger el centro de los comprimidos orales por diversas razones. En un proceso típico de proporcionar a los centros de los comprimidos orales un recubrimiento protector de azúcar, los centros de comprimidos orales se tratan sucesivamente en un equipo de recubrimiento adecuado con soluciones acuosas de un azúcar cristalizable tal como sacarosa o dextrosa, que, dependiendo de la etapa de recubrimiento alcanzada, pueden contener otros ingredientes funcionales, p. ej., cargas, agentes aglutinantes, colorantes, etc. En el presente contexto, el recubrimiento con azúcar puede contener otros compuestos funcionales o activos, incluidos compuestos saborizantes y/o compuestos activos.
En un proceso típico de recubrimiento duro, como se describirá en detalle a continuación, se aplica una suspensión que contiene un azúcar y/o un poliol cristalizable sobre los centros de los comprimidos orales y el agua que contiene se evapora soplando con aire. Este ciclo tiene que repetirse varias veces, normalmente de 3 a 80 veces, para alcanzar el hinchamiento requerido. El término "hinchamiento" se refiere al aumento de peso o espesor de los productos, considerado al final de la operación de recubrimiento en comparación con el comienzo, y en relación con el peso o espesor final de los productos recubiertos. Según la presente invención, la capa de recubrimiento constituye de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 75% en peso del elemento de comprimido oral acabado, tal como de aproximadamente 10 a aproximadamente 60% en peso, incluido de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% en peso.
En realizaciones útiles adicionales, el recubrimiento exterior del elemento de comprimido oral de la invención es un elemento que se somete a un proceso de recubrimiento de película y que por lo tanto comprende uno o más agentes poliméricos formadores de película y opcionalmente uno o más compuestos auxiliares, p. ej., plastificantes, pigmentos y opacificantes. Un recubrimiento de película es un recubrimiento fino a base de polímero que se aplica al centro de un comprimido oral de cualquiera de las formas anteriores. El espesor de dicho recubrimiento suele estar entre 20 y 100 pm.
Generalmente, el recubrimiento de película se obtiene haciendo pasar los centros de los comprimidos orales a través de una zona de pulverización con gotitas atomizadas de los materiales de recubrimiento en un vehículo disolvente acuoso u orgánico adecuado, después de lo cual el material que se adhiere a los centros de los comprimidos orales se seca antes de que se reciba la siguiente porción de recubrimiento. Este ciclo se repite hasta que finalice el recubrimiento.
En el presente contexto, los polímeros de recubrimiento de películas adecuados incluyen derivados de celulosa comestibles tales como éteres de celulosa que incluyen metilcelulosa (MC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Otros agentes de recubrimiento de películas útiles son los polímeros y copolímeros acrílicos, p. ej., copolímero de metilacrilato aminoéster o mezclas de derivados de celulosa y polímeros acrílicos. Un grupo particular de polímeros de recubrimiento de películas, también denominados polímeros funcionales, son polímeros que, además de sus características formadoras de película, confieren un rendimiento de liberación modificado con respecto a los componentes activos del comprimido oral. Dichos polímeros modificadores de la liberación incluyen copolímeros de un éster de metilacrilato, etilcelulosa (EC) y polímeros entéricos diseñados para resistir el ambiente ácido del estómago. El último grupo de polímeros incluye; acetato ftalato de celulosa (CAP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), goma laca, copolímeros de ácido metacrílico, acetato trimelitato de celulosa (CAT) y HPMC. Se apreciará que el recubrimiento de película exterior según la presente invención puede comprender cualquier combinación de los polímeros anteriores de recubrimiento de películas.
Según la invención, el uno o más cannabinoides pueden seleccionarse entre varios cannabinoides.
Los "cannabinoides" son un grupo de compuestos que incluyen los endocannabinoides, los fitocannabinoides y aquellos que no son ni endocannabinoides ni fitocannabinoides, en adelante "sintocannabinoides".
Los "endocannabinoides" son cannabinoides endógenos, que pueden tener ligandos de alta afinidad de los receptores CB1 y CB2.
Los "fitocannabinoides" son cannabinoides que se originan en la naturaleza y se pueden encontrar en la planta de cannabis. Los fitocannabinoides pueden estar presentes en un extracto que incluya una sustancia medicinal botánica, aislados o reproducidos sintéticamente.
Los "sintocannabinoides" son aquellos compuestos capaces de interactuar con los receptores cannabinoides (CB1 y/o CB2) pero que no se encuentran de forma endógena ni en la planta de cannabis. Los ejemplos incluyen WIN 55212 y rimonabant.
Un "fitocannabinoide aislado" es uno que se ha extraído de la planta de cannabis y se ha purificado hasta tal punto que se han eliminado sustancialmente los componentes adicionales, tales como los cannabinoides secundarios y menores y la fracción no cannabinoide.
Un "cannabinoide sintético" es uno que ha sido producido mediante síntesis química. Este término incluye modificar un fitocannabinoide aislado, por ejemplo, formando una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un cannabinoide "sustancialmente puro" se define como un cannabinoide que está presente con una pureza mayor que 95% (p/p). Más preferiblemente, mayor que 96% (p/p) al 97% (p/p) al 98% (p/p) al 99% (p/p) y más.
Un cannabinoide "altamente purificado" se define como un cannabinoide que se ha extraído de la planta de cannabis y se ha purificado hasta el punto de que otros cannabinoides y componentes no cannabinoides que se coextraen con los cannabinoides se han eliminado sustancialmente, de modo que el cannabinoide altamente purificado tenga una pureza mayor que o igual a 95% (p/p).
"Material vegetal" se define como una planta o parte de una planta (p. ej., corteza, madera, hojas, tallos, raíces, flores, frutos, semillas, bayas o partes de los mismos), así como exudados, e incluye el material que entra dentro de la definición de "materia prima vegetal " en la Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, agosto de 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research.
En el contexto de esta solicitud, las expresiones "extracto de cannabinoide" o "extracto de cannabinoides", que se usan indistintamente, abarcan "sustancias farmacológicas botánicas" derivadas del material de la planta de cannabis. Una sustancia farmacéutica botánica se define en la Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, agosto de 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research como: "Una sustancia medicinal derivada de una o más plantas, algas u hongos macroscópicos. Se prepara a partir de materias primas botánicas mediante uno o más de los siguientes procesos: pulverización, decocción, expresión, extracción acuosa, extracción etanólica u otros procesos similares". Una sustancia medicinal botánica no incluye una sustancia altamente purificada o químicamente modificada derivada de fuentes naturales. Por lo tanto, en el caso del cannabis, las "sustancias medicinales botánicas" derivadas de las plantas de cannabis no incluyen cannabinoides de grado farmacopea altamente purificados.
La expresión "planta(s) de cannabis" abarca Cannabis sativa de tipo silvestre y también sus variantes, incluidas las quimiovares de cannabis que contienen de forma natural diferentes cantidades de los cannabinoides individuales, la subespecie indica de Cannabis sativa que incluye las variantes var. indica y var. kafiristanica, Cannabis indica, Cannabis ruderalis y también plantas que sean resultado de cruces genéticos, autocruces o híbridos de las mismas. La expresión "material vegetal de cannabis" debe interpretarse en el sentido de que abarca material vegetal derivado de una o más plantas de cannabis. Para evitar dudas, se establece por la presente que el "material vegetal de cannabis" incluye la biomasa de cannabis seca.
Preferiblemente, el uno o más cannabinoides se seleccionan de: cannabicromeno (CBC), ácido cannabicroménico (CBCV), cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), cannabigerol (CBG), variante propilo de cannabigerol (CBGV), cannabiciclol (CBL), cannabinol (CBN), variante propilo de cannabinol (CBNV), cannabitriol (CBO), tetrahidrocannabinol (THC), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), tetrahidrocannabivarina (THCV) y ácido tetrahidrocannabivarínico (THCVA). Más preferiblemente, el uno o más cannabinoides son CBD o THC. Esta lista no es exhaustiva y simplemente detalla los cannabinoides que se identifican en la presente solicitud por referencia.
Hasta el momento, se han identificado más que 120 fitocannabinoides diferentes que están dentro del alcance de la presente invención.
Los cannabinoides se pueden dividir en diferentes grupos de la siguiente manera: fitocannabinoides; endocannabinoides; y cannabinoides sintéticos.
Los receptores de cannabinoides pueden ser activados por tres grupos principales de ligandos agonistas, para los fines de la presente invención y sean o no denominados explícitamente como tales en el presente documento, de naturaleza lipófila y clasificados respectivamente como: endocannabinoides (producidos endógenamente por células de mamíferos); fitocannabinoides (tales como el cannabidiol, producido por la planta de cannabis); y cannabinoides sintéticos (tales como HU-210).
Los fitocannabinoides se pueden encontrar en forma de ácido carboxílico neutro o en forma descarboxilada, según el método utilizado para extraer los cannabinoides. Por ejemplo, se sabe que calentar la forma de ácido carboxílico causará que la mayor parte de la forma de ácido carboxílico se descarboxile.
Los fitocannabinoides también pueden presentarse como variante pentilo (5 átomos de carbono) o propilo (3 átomos de carbono). Por ejemplo, se sabe que el fitocannabinoide THC es un agonista del receptor CB1, mientras que se ha descubierto que la variante propilo THCV es un antagonista del receptor CB1, lo que significa que tiene efectos casi opuestos.
Según la invención, ejemplos de fitocannabinoides pueden ser cannabicromeno (CBC), ácido cannabicroménico (CBCV), cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), cannabigerol (CBG), variante propilo de cannabigerol (CBGV), cannabiciclol. (CBL), cannabinol (CBN), variante propilo de cannabinol (CBNV), cannabitriol (CBO), tetrahidrocannabinol (THC), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), tetrahidrocannabivarina (THCV) y ácido tetrahidrocannabivarínico (THCVA). Más preferiblemente, el uno o más cannabinoides son CBD o THC.
La formulación según la presente invención también puede comprender al menos un cannabinoide seleccionado de los divulgados en A. Douglas Kinghorn et al., Phytocannabinoids, vol. 103, Capítulo 1, páginas 1-30.
Ejemplos de endocannabinoides son moléculas que activan los receptores cannabinoides dentro del cuerpo. Los ejemplos incluyen 2-araquidonilglicerol (2AG), 2-araquidonilgliceriléter (2AGE), araquidonildopamina y araquidoniletanolamida (anandamida). Se han identificado moléculas endógenas estructuralmente relacionadas que comparten características estructurales similares, pero que muestran una actividad débil o nula hacia los receptores cannabinoides, pero que también se denominan endocannabinoides. Ejemplos de estos lípidos endocannabinoides incluyen 2-acilgliceroles, éteres de alquilo o alquenilglicerilo, acildopaminas y N-aciletanolamidas que contienen restos de ácidos o alcohol grasos alternativos, así como otras amidas de ácidos grasos que contienen diferentes grupos principales. Estos incluyen las N-acilserinas y muchos otros aminoácidos N-acilados. Ejemplos de agonistas de los receptores cannabinoides son neuromoduladores y afectan la memoria a corto plazo, el apetito, la respuesta al estrés, la ansiedad, la función inmune y la analgesia.
En una realización, el cannabinoide es palmitoiletanolamida (PEA), que es una amida de ácido graso endógena que pertenece a la clase de agonistas del factor nuclear.
Los cannabinoides sintéticos abarcan una variedad de clases químicas distintas: los cannabinoides estructuralmente relacionados con el THC, los cannabinoides no relacionados con el THC, tales como los (cannabimiméticos), que incluyen los aminoalquilindoles, 1,5-diarilpirazoles, quinolinas y arilsulfonamidas, y los eicosanoides relacionados con los endocannabinoides. Todos o cualquiera de estos cannabinoides se pueden utilizar en la presente invención.
Se prefiere que la formulación comprenda uno o dos cannabinoides primarios, que se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en cannabidiol (CBD) o cannabidivarina (CBDV), tetrahidrocannabinol (THC), tetrahidrocannabivarina (THCV), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), cannabigerol (CBG) y ácido cannabidiólico (CBDA) o una combinación de los mismos. Se prefiere que la formulación comprenda cannabidiol y/o tetrahidrocannabinol.
Preferiblemente, el comprimido oral de la presente invención se puede usar para el tratamiento o alivio del dolor, epilepsia, cáncer, náuseas, inflamación, trastornos congénitos, trastornos neurológicos, infecciones orales, dolor dental, apnea del sueño, trastornos psiquiátricos, trastornos gastrointestinales, enfermedad inflamatoria intestinal, pérdida de apetito, diabetes y fibromialgia.
En un aspecto adicional de la presente invención, la formulación oral de cannabinoides es adecuada para su uso en el tratamiento de afecciones que requieren la administración de un neuroprotector o medicación anticonvulsiva.
La formulación oral de cannabinoides puede usarse en el tratamiento de las convulsiones.
La formulación oral de cannabinoides puede usarse en el tratamiento del síndrome de Dravet, síndrome de Lennox Gastaut, convulsiones mioclónicas, epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia refractaria, esquizofrenia, espasmos juveniles, síndrome de West, espasmos infantiles, espasmos infantiles refractarios, complejo de esclerosis tuberosa, tumores cerebrales, dolor neuropático, trastorno por consumo de cannabis, trastorno de estrés postraumático, ansiedad, psicosis temprana, enfermedad de Alzheimer y autismo.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran diferentes variaciones de la presente invención. Los ejemplos están destinados a indicar el concepto inventivo; por lo tanto, los ejemplos mencionados no deben entenderse como exhaustivos por el momento. En particular, el CBD se utiliza como compuesto ejemplo, pero también puede ser otro cannabinoide.
Las Figs. 1a y 1b ilustran una realización de un comprimido oral 10 según una realización de la invención. La Fig. 1a muestra el comprimido oral desde un lado y la Fig. 1b muestra el comprimido desde arriba.
La composición y la forma en que se elabora o se puede fabricar el comprimido se describen en otra parte de la solicitud y los detalles relacionados con la estructura y el funcionamiento de este comprimido 10 también se indican y explican con más detalle con referencia a la Fig. 4 y la Fig. 5.
Las Figs. 2a y 2b ilustran una versión de dos módulos de un comprimido oral según una realización de la invención. La Fig. 2a muestra el comprimido oral desde un lado y la Fig. 2b muestra el comprimido desde arriba.
La composición y la forma en que se elabora el comprimido se describen en otra parte de la solicitud.
También se indican y explican más detalles sobre la estructura y el funcionamiento de este comprimido 10 con referencia a las Figs. 4, 5 y 6.
La intención con esta ilustración es dar un ejemplo de una forma física, que puede ser aplicable dentro del alcance de la invención. La intención también es ilustrar cómo se entiende y aplica la expresión "un módulo" a lo largo de la descripción, es decir, que un módulo se refiere a una población de una pluralidad de partículas y las partículas se han comprimido juntas para formar un módulo. El término módulo se aplica para indicar que un módulo comprende una población de partículas en forma de comprimidos y otro módulo comprende otra población de partículas en forma de comprimidos. Por tanto, en el presente contexto se entiende que una población de partículas se refiere a una pluralidad de partículas. Por tanto, una partícula singular no se entiende desde luego como un módulo.
Los módulos son típicamente, pero no necesariamente, distinguibles por el ojo humano, en particular si los compuestos aplicados en los diferentes módulos están formados por poblaciones de partículas o mezclas de partículas de diferentes colores.
El comprimido oral 20 comprende un módulo superior 21 y un módulo inferior 22. Los módulos, en el presente documento en forma de capas, son por lo tanto físicamente distintos y cada uno comprende una población de partículas que se han comprimido. La población de los diferentes módulos, 21 y 22, normalmente puede ser diferente para muchos propósitos. Los ejemplos incluyen el uso para la concepción visual, con fines mecánicos, p. ej., proporcionando fuerza, para fines médicos y, por supuesto, también para maximizar el efecto deseado del alcohol de azúcar no DC contenido en el comprimido.
En una realización preferida, la mayoría de los alcoholes de azúcar no DC aplicados están comprendidos en el módulo superior 21 y el módulo inferior 22 está compuesto principalmente de componentes DC, es decir, componentes tales como alcoholes de azúcar, cargas, saborizantes, colores, etc., utilizados convencionalmente para compresión directa. En realizaciones de la invención, un primer módulo, en el presente documento el módulo inferior 22, puede considerarse y aplicarse como un módulo soporte que soporta otro módulo, en el presente documento el módulo superior 21. El beneficio de esta división en el diseño de propiedades es que el módulo que contiene las partículas de alcohol de azúcar no DC pueden comprender cantidades sustanciales de partículas de alcohol de azúcar no DC incluso a pesar del hecho de que la resistencia mecánica propia de los módulos esté sustancialmente debilitada, ya que la resistencia estructural de los módulos de soporte puede diseñarse para garantizar que la resistencia estructural general del comprimido es suficiente para obtener la friabilidad y apariencia deseadas de los comprimidos. Este enfoque de diseño multimodular es aún más interesante ya que los comprimidos diseñados según este principio se benefician, en términos de desintegración y disolución de la matriz del comprimido durante la masticación del comprimido, del mayor efecto de salivación obtenido del alto contenido aplicado de partículas de alcohol de azúcar no DC en el módulo relativamente débil.
Las Figs. 3a y 3b ilustran una versión de tres módulos de un comprimido oral 30 según una realización de la invención. La Fig. 3a muestra el comprimido oral 30 desde un lado y la Fig. 3b muestral comprimido desde arriba.
El comprimido 30 ilustrado comprende un módulo superior 31, un módulo intermedio 33 y un módulo inferior 32.
El módulo superior 31 puede, como se explica en relación con el módulo superior de las Figs. 2a y 2b, estar formado por una población de partículas que comprende una cantidad eficaz de partículas de alcohol de azúcar no DC. La capa intermedia puede comprender otras partículas de alcohol de azúcar no DC y uno o más cannabinoides.
El módulo inferior 32 puede comprender cantidades sustanciales de partículas DC tales como alcohol(es) de azúcar, cargas, algunos aglutinantes y otros ingredientes relevantes que permiten que el módulo inferior 32 forme un soporte estructural para al menos el módulo superior 31.
La Fig. 4 ilustra una parte 40 de una sección transversal de uno de los comprimidos orales de las Figs. 1-3. La parte del comprimido oral ilustrada en la Fig. 4 puede corresponder así a una vista de una parte de las capas superiores 21 ó 31 o de una parte del comprimido 10.
Dicha parte 40 de un comprimido puede comprender, dentro del alcance de la invención, al menos dos tipos diferentes de partículas, concretamente partículas 41 de alcohol de azúcar no DC y partículas 42 de alcohol de azúcar DC. Los alcoholes de azúcar no DC preferidos pero no limitantes son eritritol no DC y xilitol no DC ya que estos alcoholes de azúcar no DC han demostrado ser eficaces para obtener el efecto deseado. Las partículas 41 no DC ilustradas, aunque se indican en las figuras con la misma expresión gráfica, pueden comprender, por supuesto, partículas de alcohol de azúcar no DC del mismo tipo, pero también comprenden una mezcla de dos o más partículas de alcohol de azúcar no DC.
Las partículas se distribuyen uniformemente entre una pluralidad de partículas DC 42 dentro del módulo especificado. Las partículas DC 42, aunque se indican en la figura como partículas del mismo tipo, pueden incluir diferentes tipos de partículas de alcohol de azúcar DC, partículas de saborizante, aglutinantes, etc. La intención de la figura es ilustrar que las partículas 41 de alcohol de azúcar no DC en la práctica tienen que distribuirse homogéneamente entre las partículas DC 42 en el comprimido oral final 40. Puede que no sea suficiente que las partículas no DC y las partículas DC se mezclen homogéneamente en alguna etapa durante la preparación del proceso de formación de comprimidos. Preferiblemente, la mezcla homogénea debe mantenerse en el comprimido oral final 40 para promover el efecto deseado y obtener un comprimido mecánicamente estable. Un efecto ventajoso adicional de las partículas de alcohol de azúcar no DC distribuidas uniformemente se puede obtener mediante una salivación ventajosa y acrecentada durante la masticación de un comprimido.
La comprensión y concepción de la distribución uniforme de las partículas de alcohol de azúcar no DC en el módulo de comprimidos relevante puede, en términos prácticos, ser muy difícil de definir ya que tales definiciones son muy difíciles de monitorizar y controlar durante el procesado del comprimido, pero se ha demostrado que es posible establecer un proceso a escala industrial, donde la mezcla que contiene cantidades sustanciales de alcohol(es) de azúcar no DC puede establecerse durante todo el proceso hasta llegar al comprimido final. Tal proceso puede, p. ej., ser validado mediante ensayos de fabricación de una secuencia de comprimidos donde se determina la variación del contenido de alcohol de azúcar no DC de los comprimidos fabricados.
Se observa que las partículas no DC 41 forman pequeñas subáreas o subespacios en el comprimido oral final o el módulo relevante del comprimido final, p. ej., los módulos superiores 21 y 31. Estas subáreas se denominan en otros lugares de la presente solicitud áreas discretas no DC y pueden estar formadas por partículas individuales no DC o grupos muy pequeños de estas partículas no DC. Por lo tanto, se pretende que estas áreas discretas no DC estén contenidas dentro de una matriz formada por partículas de alcohol de azúcar DC u otras partículas DC.
Las áreas no DC, en la presente realización, las partículas de alcohol de azúcar no DC 41, se incluyen así en cantidades sustanciales en el comprimido y desde una perspectiva mecánica soportadas y contenidas por las partículas DC 42 y juntas forman una matriz que, cuando se mastica, puede poner en contacto las partículas 42 de alcohol de azúcar no DC con la cavidad bucal y promover la salivación. La salivación promovida, junto con una estructura mecánica relativamente débil del módulo o comprimido que comprende las partículas de alcohol de azúcar no DC, induce una rápida ruptura del comprimido y, por lo tanto, empuja las partículas no DC a entrar en contacto con la cavidad bucal de una manera completamente diferente de los comprimidos prensados fabricados de partículas de alcohol de azúcar DC, tales como eritritol o xilitol granulado.
Por lo tanto, las áreas no DC pueden dar como resultado la generación inducida de saliva tras la masticación del comprimido y también inducir y promover una disolución muy rápida y agradable de la matriz del comprimido en comparación con los comprimidos prensados convencionales.
El uno o más cannabinoides pueden estar presentes como partículas DC y no DC siempre que los cannabinoides como tales no interfieran significativamente con otros compuestos. Si los cannabinoides se encuentran junto con partículas no DC, la cantidad debe mantenerse lo suficientemente baja para garantizar la estabilidad mecánica del comprimido o los módulos o, alternativamente, compensarse con partículas DC o aglutinantes relevantes. Cabe señalar que dicha compensación debe considerarse cuidadosamente ya que puede comprometer tanto el efecto de la salivación como la textura/sensación en la boca durante la masticación.
La Fig. 5 ilustra una parte de una sección transversal de uno de los comprimidos orales de las Figs. 1-3. La parte del comprimido oral ilustrada en la Fig. 5 puede corresponder así a una vista de una parte de los módulos superiores 21 ó 31 o del comprimido 10.
En términos de componentes aplicados, la parte del comprimido ilustrada en la Fig. 5 puede corresponder en gran medida a la realización descrita anteriormente de la Fig. 4, pero ahora la parte del comprimido comprende partículas 51 no DC de mayor tamaño que contienen una compresión de partículas DC 52.
La intención con la presente Fig. 5 es simplemente para indicar que, en particular, las partículas de alcohol de azúcar no DC pueden tener un tamaño mayor que las partículas DC y también se observa en este contexto que el uso de partículas de alcohol de azúcar no DC de mayor tamaño puede de hecho aumentar la salivación obtenida o el efecto deseado.
La Fig. 6 ilustra una transición particular en un comprimido 60 con dos módulos adyacentes según una realización de la invención. La parte actualmente ilustrada de dicho comprimido puede, p. ej., referirse a la transición entre los módulos 21 y 22 del comprimido 20 como se ve en la Fig. 2a. El comprimido 60 comprende partículas 61 de alcohol de azúcar no DC y partículas DC 62 en un módulo y otro módulo que comprende partículas DC 63. La comprensión de un módulo en el presente documento es fácilmente concebible como que la población de partículas 61 de alcohol de azúcar no DC y las partículas DC 62 forma un módulo y la población de partículas DC 63 forma otro módulo. A menudo, las composiciones de las partículas 62 de alcohol de azúcar DC y las partículas 63 de alcohol de azúcar DC pueden ser diferentes, dependiendo de las circunstancias específicas.
Nuevamente, en relación con la Fig. 5 y Fig. 6, los cannabinoides pueden estar presentes tanto como partículas DC como no DC siempre que los cannabinoides como tales no interfieran significativamente con otros compuestos. Si los cannabinoides se encuentran con partículas no DC, la cantidad debe mantenerse lo suficientemente baja para garantizar la estabilidad mecánica del comprimido o los módulos o, alternativamente, compensarse con partículas DC o aglutinantes relevantes. Cabe señalar que dicha compensación debe considerarse cuidadosamente ya que puede comprometer tanto el efecto de la salivación como la textura/sensación en la boca durante la masticación.
Las partículas que comprenden una base de goma también pueden estar presentes como partículas DC y no DC, aunque las partículas DC que comprenden una base de goma son muy preferidas sobre las partículas que contienen una base de goma no DC. Cuando se aplican partículas que comprenden una base de goma, estas partículas se incluyen preferiblemente, pero no necesariamente, en un módulo soporte como partículas DC 63, p. ej., con partículas 63 de alcohol de azúcar mezcladas como se ilustra en la Fig. 6.
Todos los módulos ilustrados anteriormente están diseñados como capas. Se destaca que pueden ser aplicables otras formas de módulos dentro del alcance de la invención. Ejemplos no limitantes son módulos que tienen forma de esfera, forma de diamante, forma ovalada, forma de cono, etc. Por supuesto, todas las formas relevantes tienen que adaptarse para ajustar el proceso de formación de comprimidos según medidas conocidas en la técnica.
Ejemplos
Ejemplo 1
Componente con extracto de CBD al 50%
El extracto de CBD con un contenido del 50% de CBD proporcionado por CBDepot (número de lote CSFF 2018/5) se precalentó a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 0,5 a 1 hora hasta que el extracto estuvo en forma líquida. El extracto tenía, además de cannabinoides, un contenido de ácidos grasos, glicerol, ceras, terpenos y flavonoides. Después del proceso de precalentamiento, el extracto se aplicó como una capa fina sobre una o más partículas de alcohol de azúcar. Después de mezclar hasta que el CBD se distribuyó homogéneamente en una o más partículas de alcohol de azúcar, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 1400 micrómetros.
Ejemplo 1A
Extracto de CBD al 50% sin premezcla con partículas de alcohol de azúcar
El extracto de CBD con un contenido del 50% de CBD proporcionado por CBDepot (número de lote CSFF 2018/5) se precalentó a alrededor de 60 °C durante aproximadamente 0,5 a 1 hora hasta que el extracto estuvo en forma líquida. El extracto tenía, además de cannabinoides, un contenido de ácidos grasos, glicerol, ceras, terpenos y flavonoides. En este ejemplo, el extracto no se aplicó como una premezcla con partículas de alcohol de azúcar.
Ejemplo 2
Componente con extracto de CBD al 10%
Se precalentó un extracto de CBD con un contenido del 10% de CBD proporcionado por Medical Hemp (número de lote MH131B Gold) a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 0,5 a 1 hora hasta que el extracto estuvo en forma líquida. El extracto tenía, además de cannabinoides, un contenido de ácidos grasos, glicerol, ceras, terpenos y flavonoides. Después del proceso de precalentamiento, el extracto se aplicó como una capa fina sobre una o más partículas de alcohol de azúcar. Después de mezclar hasta que el CBD se distribuyó homogéneamente en una o más partículas de alcohol de azúcar, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 1400 micrómetros.
Ejemplo 3
Componente con aislado de CBD con un disolvente
Se disolvió un aislado de CBD de tejidos de plantas de cannabis (fitocannabinoide) con un contenido de CBD del 98,5% proporcionado por Medical Hemp (número de lote MH18212) en una solución de etanol al 96%. La relación entre el aislado de CBD y el etanol fue de 1:1. Una vez que el CBD se disolvió en etanol, el aislado de CBD se aplicó en una premezcla con una o más partículas de alcohol de azúcar. Después de mezclar hasta que el CBD se distribuyó homogéneamente en una o más partículas de alcohol de azúcar, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 1400 micrómetros.
Ejemplo 4
Componente con aislado de CBD sin disolvente
Se añadió aislado de CBD de tejidos de plantas de cannabis (fitocannabinoide) con un contenido de CBD del 98,5% proporcionado por Medical Hemp (número de lote MH18212) como polvo libre y se mezcló con una o más partículas de alcohol de azúcar. Después de mezclar hasta que el CBD se distribuyó homogéneamente en una o más partículas de alcohol de azúcar, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 1400 micrómetros.
Ejemplo 4A
Aislado de CBD sin disolvente y sin premezcla con partículas de alcohol de azúcar
Se añadió como polvo libre aislado de CBD de tejidos de plantas de cannabis (fitocannabinoide) con un contenido de CBD del 98,5% proporcionado por Medical Hemp (número de lote MH18212). En este ejemplo, el polvo de CBD no se aplicó como una premezcla con partículas de alcohol de azúcar.
Ejemplo 4B
CBD soluble en agua sin premezcla con partículas de alcohol de azúcar
Se añadió como polvo libre CBD soluble en agua, es decir, un material soporte soluble en agua cargado con un 20% de CBD (grado de microencapsulación de Hemp&Me). En este ejemplo, el polvo de CBD no se aplicó como una premezcla con partículas de alcohol de azúcar.
Ejemplo 4C
Palmitoiletanolamida (PEA) sin premezcla con partículas de alcohol de azúcar
Se añadió como polvo libre aislado de palmitoiletanolamida (PEA) con un contenido de 98% de PEA (OptiPEA WSL de Engredo APS). En este ejemplo, el polvo de cannabinoide no se aplicó como una premezcla con partículas de alcohol de azúcar.
Ejemplo 5
Componente que incluye celulosa microcristalina
Un extracto de CBD con un contenido del 50% de CBD proporcionado por CBDepot (número de lote CSFF 2018/5) se precalentó a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 0,5 a 1 hora hasta que el extracto estuvo en forma líquida. El extracto tenía, además de cannabinoides, un contenido de ácidos grasos, glicerol, ceras, terpenos y flavonoides. Después del proceso de precalentamiento, el extracto se aplicó como una capa fina sobre celulosa microcristalina (MCC). La mezcla se realizó hasta que el CBD se distribuyó homogéneamente en el MCC. Opcionalmente, la premezcla de CBD-MCC podría mezclarse adicionalmente con una o más partículas de alcohol de azúcar. La mezcla se tamizó a través de un tamiz de 1400 micrómetros.
Ejemplo 6
Componente que incluye un soporte de dióxido de silicio
Un extracto de CBD con un contenido del 50% de CBD proporcionado por CBDepot (número de lote CSFF 2018/5) se precalentó a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 0,5 a 1 hora hasta que el extracto estuvo en forma líquida. El extracto tenía, además de cannabinoides, un contenido de ácidos grasos, glicerol, ceras, terpenos y flavonoides. Después del proceso de precalentamiento, el extracto se aplicó como una capa fina sobre dióxido de silicio (SiO<2>). La mezcla se realizó hasta que el CBD se distribuyó homogéneamente en el SiO<2>. Opcionalmente, la premezcla de CBD-SiO<2>podría mezclarse adicionalmente con una o más partículas de alcohol de azúcar. La mezcla se tamizó a través de un tamiz de 1400 micrómetros.
Ejemplo 7
Componente que incluye sílice hiperporosa y aluminometasilicatos de magnesio
El extracto de CBD con un contenido del 50% de CBD proporcionado por CBDepot (número de lote CSFF 2018/5) se precalentó a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 0,5 a 1 hora hasta que el extracto estuvo en forma líquida. El extracto tenía, además de cannabinoides, un contenido de ácidos grasos, glicerol, ceras, terpenos y flavonoides. Después del proceso de precalentamiento, el extracto se aplicó como una capa fina sobre aluminometasilicatos de magnesio y sílice hiperporosa. La mezcla se realizó hasta que el CBD se distribuyó homogéneamente en los aluminometasilicatos de magnesio y la sílice hiperporosa. Opcionalmente, la premezcla de CBD-sílice hiperporosa y aluminometasilicatos de magnesio podría mezclarse adicionalmente con una o más partículas de alcohol de azúcar. La mezcla se tamizó a través de un tamiz de 1400 micrómetros.
Ejemplo 8
Preparación del componente cannabinoide con emulsionante y aceite
Se mezcló una solución de Labrafil M 1944 CS y Maisine CC (1:1). Se añadió el aislado de CBD del Ejemplo 3 o el extracto de CBD del Ejemplo 1 y se disolvió en la solución para obtener una solución de CBD al 33%, usando un mezclador Vortex. La solución con CBD se aplicó en una premezcla con uno o más alcoholes de azúcar. Después de mezclar hasta que el CBD se distribuyó homogéneamente en uno o más alcoholes de azúcar, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 1400 micrómetros.
Ejemplo 9
Preparación del componente cannabinoide con emulsionante, aceite y cosolvente
Se mezcló una solución de Labrafac Lipophile WL1349 al 60% y Labrasol al 25% y de propilenglicol al 15%. Se añadió el aislado de CBD del Ejemplo 3 o el extracto de CBD del Ejemplo 1 y se disolvió en la solución para obtener una solución de CBD al 33%, usando un mezclador Vortex. La solución con CBD se aplicó en una premezcla con uno o más alcoholes de azúcar. Después de mezclar hasta que el CBD se distribuyó homogéneamente en uno o más alcoholes de azúcar, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 1400 micrómetros.
Ejemplo 10
Preparación del componente cannabinoide con solubilizante sólido
Se fundió Gelucire 50/13 a aprox. 60 °C y se añadió el aislado de CBD del Ejemplo 3 o el extracto de CBD del Ejemplo 1 y se disolvió en la solución fundida para obtener una solución de CBD al 50%, usando un mezclador Vortex. La solución con CBD se aplicó en una premezcla con uno o más alcoholes de azúcar. Después de mezclar hasta que el CBD se distribuyó homogéneamente en uno o más alcoholes de azúcar, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 1400 micrómetros.
Ejemplo 11
Preparación del componente cannabinoide con emulsionante y cosolvente
El extracto de CBD del Ejemplo 1 se precalentó a 60 °C hasta que estuvo en forma líquida y luego se disolvió en propilenglicol. Luego se añadió Labrasol ALF para obtener una solución de CBD al 17%, utilizando un mezclador Vortex. La solución con CBD se aplicó en una premezcla con uno o más alcoholes de azúcar. Después de mezclar hasta que el CBD se distribuyó homogéneamente en uno o más alcoholes de azúcar, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 1400 micrómetros.
Ejemplo 12
Preparación del componente cannabinoide con solubilizante
El extracto de CBD del Ejemplo 1 se precalentó a 60°C hasta que estuvo en forma líquida. Después del proceso de precalentamiento, el extracto se aplicó en una premezcla con Soluplus y se mezcló hasta que la premezcla fue homogénea, obteniendo una premezcla de CBD al 12,5%. A continuación, se mezcló la premezcla con uno o más alcoholes de azúcar. Después de mezclar hasta que el CBD se distribuyó homogéneamente en uno o más alcoholes de azúcar, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 1400 micrómetros.
Ejemplo 13
Preparación del componente cannabinoide con ciclodextrina y emulsionante
Se añadió el aislado de CBD del Ejemplo 3 y se disolvió en polisorbato 80 para obtener una solución de CBD al 10%. La solución de CBD al 10% se añadió lentamente y se mezcló en una solución con ciclodextrina al 4% para formar un complejo CBD-ciclodextrina. Se eliminó el agua, después de lo cual se aplicó el complejo en una premezcla con uno o más alcoholes de azúcar. Después de mezclar hasta que el complejo CBD-ciclodextrina se distribuyó homogéneamente en uno o más alcoholes de azúcar, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 1400 micrómetros.
Ejemplo 14
A: Preparación de un comprimido con una capa
Se mezclaron un componente cannabinoide de cualquiera de los Ejemplos 1 a 13 y un componente de comprimido en un recipiente de mezcla a aproximadamente 7-9 rpm y opcionalmente se cargaron con coadyuvante de procesado para mejorar las propiedades de flujo libre de las partículas y evitar la pegajosidad. En una primera etapa, se añadió la mitad del componente del comprimido a un recipiente de mezcla. Se añadieron al recipiente el edulcorante de alta intensidad (HIS), los saborizantes y el componente cannabinoide, después de lo cual se añadió la otra mitad del componente del comprimido. La mezcla se hizo girar a 7-9 rpm durante 10 minutos. Se añadió un coadyuvante de procesado y la mezcla se agitó a 7-9 rpm durante otros 2 minutos. A partir de entonces, la mezcla estuvo lista para comprimirse.
Posteriormente, la mezcla se llevó a una máquina prensadora de comprimidos estándar (3090i, disponible en Fette GmbH) que comprendía un aparato dosificador (P 3200 C, disponible en Fette GmbH, Alemania) y se prensó en comprimidos. La profundidad de llenado en el aparato fue de 11 mm y el diámetro de 15,0 mm. Los comprimidos se prensaron usando una presión de prensado de 20 kN, a menos que se indique lo contrario, y opcionalmente se preprensaron con una presión de prensado de 1-7 kN. Hubo 75 golpes en el rotor y la velocidad del rotor utilizada fue de 11 rpm.
B: Preparación de un comprimido con dos capas
Se formó un comprimido con una capa con los mismos ingredientes y preparada de la misma manera que en el Ejemplo 14A encima de la primera capa del Ejemplo 14A. Las relaciones de los ingredientes fueron diferentes en esta segunda capa.
Ejemplo 15
Composición de comprimidos de cannabinoides con dos capas
Se prepararon comprimidos de cannabinoides basados en el procedimiento del Ejemplo 14B con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. En todos los ejemplos de comprimidos, la cantidad de los diversos ingredientes se proporcionó como % en peso de cada capa del comprimido. La relación en peso de la capa 1 a la capa 2 fue de 60 a 40. Los comprimidos contuvieron una cantidad de CBD de 5 mg. Los comprimidos tuvieron un peso de 1,5 g.
Tabla 1. Se aseguró que el CBD se mezclara completamente con la premezcla. El CBD podría añadirse a la capa 1 como se muestra en el presente documento en la Tabla 1, o en la capa 2 o en ambas capas.
Ejemplo 16
Composición de comprimidos de cannabinoides con dos capas y base de goma
Se prepararon comprimidos de cannabinoides basados en el procedimiento del Ejemplo 14B con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. En todos los ejemplos de comprimidos, la cantidad de los diversos ingredientes se proporcionó como % en peso de cada capa del comprimido. La relación en peso de la capa 1 a la capa 2 fue de 55 a 45. Los comprimidos contenían una cantidad de 10 mg de CBD. Los comprimidos tenían un peso de 1,6 g.
Tabla 2. Se aseguró que el CBD se mezclara completamente con la premezcla. La base de goma se proporcionó en forma de gránulos de base de goma. El CBD podría añadirse a la capa 1 como se muestra en el presente documento en la Tabla 2, o en la capa 2 o en ambas capas.
Ejemplo 16A
Composición de comprimidos de cannabinoides de dos capas y base de goma
Se prepararon comprimidos de cannabinoides basados en el procedimiento del Ejemplo 14B con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. En todos los ejemplos de comprimidos, la cantidad de los diversos ingredientes se proporcionó como % en peso de cada capa del comprimido. La relación en peso de la capa 1 a la capa 2 fue de 55 a 45. Los comprimidos contenían una cantidad de 10 mg de CBD. Los comprimidos tenían un peso de 1,6 g.
Tabla 2A. Se aseguró que el CBD se mezclara completamente con la premezcla. La base de goma se proporcionó en forma de gránulos de base de goma. El CBD podría añadirse a la capa 1 como se muestra en el presente documento en la T abla 2, o en la capa 2 o en ambas capas.
Ejemplo 17
Composición de comprimidos de cannabinoides con dos capas y sin alcohol de azúcar no DC
Se prepararon comprimidos de cannabinoides basados en el procedimiento del Ejemplo 14B con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. En todos los ejemplos de comprimidos, la cantidad de los diversos ingredientes se proporciona como % en peso de cada capa del comprimido. La relación en peso de la capa 1 a la capa 2 fue de 55 a 45. Los comprimidos contenían una cantidad de 10 mg de CBD. Los comprimidos tenían un peso de 1,6 g.
Tabla 3. Se aseguró que el CBD se mezclara completamente con la premezcla. La base de goma se proporcionó en forma de gránulos de base de goma.
Ejemplo 18
Composición de comprimidos de cannabinoides monocapa y base de goma
Se prepararon comprimidos de cannabinoides basados en el procedimiento del Ejemplo 14A con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. En todos los ejemplos de comprimidos, la cantidad de los diversos ingredientes se proporcionó como % en peso del comprimido. Los comprimidos contenían una cantidad de 10 mg de CBD. Los comprimidos tenían un peso de 1,35 g.
Tabla 4. Se aseguró que el CBD se mezclara completamente con la premezcla. La base de goma se proporcionó en forma de gránulos de base de goma. Se preparó un patrón como ejemplo comparativo sin eritritol no DC. Zapliq se preparó como un ejemplo de la invención.
Ejemplo 19
Composición de comprimidos de cannabinoides con diferente fuente de CBD
Se prepararon comprimidos de cannabinoides basados en el procedimiento del Ejemplo 14B con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. En todos los ejemplos de comprimidos, la cantidad de los diversos ingredientes se proporcionó como % en peso de cada capa del comprimido. La relación en peso de la capa 1 a la capa 2 fue de 55 a 45. Los comprimidos contenían una cantidad de 10 mg de CBD. Los comprimidos tenían un peso de 1,6 g.
Tabla 5. Se aseguró que el CBD se mezcló completamente en la premezcla. *El aislado de CBD se había añadido en forma libre a la premezcla - no disuelto en etanol - según el procedimiento del Ejemplo 4 (desviación del procedimiento del Ejemplo 3). ** La capa 2 es la misma para todos los comprimidos 105-108.
Ejemplo 20
Composición de comprimidos de cannabinoides con diferentes premezclas
Se prepararon comprimidos de cannabinoides basados en el procedimiento del Ejemplo 14B con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. En todos los ejemplos de comprimidos, la cantidad de los diversos ingredientes se proporcionó como % en peso de cada capa del comprimido. La relación en peso de la capa 1 a la capa 2 fue de 55 a 45. Los comprimidos contenían una cantidad de 10 mg de CBD. Los comprimidos tenían un peso de 1,6 g.
Tabla 6. Se aseguró que el CBD se mezclara completamente con la premezcla. *La capa 2 es la misma para todos los comprimidos 109-112. Soporte hiperporoso** aluminometasilicatos de magnesio y sílice hiperporosa.
Ejemplo 21
Composición de comprimidos de cannabinoides con diferentes componentes del sistema autoemulsionante de administración de fármacos (SEDDS)
Se prepararon comprimidos de cannabinoides basados en el procedimiento del Ejemplo 14A con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. En todos los ejemplos de comprimidos, la cantidad de los diversos ingredientes se proporcionó como % en peso del comprimido. Los comprimidos contenían una cantidad de 10 mg de CBD. Los comprimidos tenían un peso de 1 g.
Tabla 7. Se aseguró que el CBD se mezclara completamente con la premezcla
Ejemplo 22
Otras composiciones de comprimidos de cannabinoides con dos capas (capa 1)
Se prepararon comprimidos de cannabinoides basados en el procedimiento del Ejemplo 14B con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. En todos los ejemplos de comprimidos, la cantidad de los diversos ingredientes se proporcionó como % en peso de cada capa del comprimido. La relación en peso de la capa 1 a la capa 2 fue de 60 a 40. Los comprimidos contenían una cantidad de 5 mg de CBD. Los comprimidos tenían un peso de 1,5 g.
Tabla 8. Composiciones de comprimidos para la primera capa de comprimidos bicapa que contienen variantes de alcoholes de azúcar no DC. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. * La limitación del método significa que la resistencia máxima al crujido se puede medir hasta 350 N. ** Sorbitol no granulado. Se aseguró que el CBD se mezclara completamente con la premezcla.
Ejemplo 23
Otras composiciones de comprimidos de cannabinoides con dos capas (capa 1)
Se prepararon comprimidos de cannabinoides basados en el procedimiento del Ejemplo 14B con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. En todos los ejemplos de comprimidos, la cantidad de los diversos ingredientes se proporcionó como % en peso de cada capa del comprimido. La relación en peso de la capa 1 a la capa 2 fue de 60 a 40. Los comprimidos contenían una cantidad de 5 mg de CBD. Los comprimidos tenían un peso de 1,5 g.
Tabla 9. Composiciones de comprimidos para la primera capa de comprimidos bicapa que contienen variantes de alcoholes de azúcar no DC. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. * La limitación del método significa que la resistencia máxima al crujido se puede medir hasta 350 N. ** Sorbitol no granulado. Se aseguró que el CBD se mezclara completamente con la premezcla.
Ejemplo 24
Otras composiciones de comprimidos de cannabinoides con dos capas (capa 2)
Se prepararon comprimidos de cannabinoides basados en el procedimiento del Ejemplo 14B con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. En todos los ejemplos de comprimidos, la cantidad de los diversos ingredientes se proporcionó como % en peso de cada capa del comprimido. La relación en peso de la capa 1 a la capa 2 fue de 60 a 40. Los comprimidos contenían una cantidad de 5 mg de CBD. Los comprimidos tenían un peso de 1,5 g.
Tabla 10. Composiciones de comprimidos para la segunda capa de comprimidos bicapa que contenían variantes de azúcar de alcohol DC. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido
A continuación se enumera una especificación de compuestos relevantes aplicados en todos los ejemplos explicados anteriormente.
HPC: Hidroxipropilcelulosa. Klucel Nutra D de Ashland
Xilitol no DC: Xivia C de Dupont
Sorbitol no granulado de PharmSorbidex de Cargill
Isomalt no DC: Isomalt GS de Beneo Paltinit
Manitol no DC: Pearlitol de Roquette
Maltitol no DC: Maltisorb. P200 de Roquette
Eritritol no DC: Zerose 16952 de Cargill
Eritritol DC -Zerose 16966 de Cargill
Xilitol DC - Xylitab 200 de Dupont
Isomalt DC - Isomalt DC 101 de Beneo Paltinit
Manitol DC - Pearlitol SD200 de Roquette
Maltitol DC - Sweetpearl 300 DC de Roquette
Ejemplo 25
Composición de comprimidos de cannabinoides con diferente fuente de CBD
Se prepararon comprimidos de cannabinoides basados en el procedimiento del Ejemplo 14B con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. En todos los ejemplos de comprimidos, la cantidad de los diversos ingredientes se proporcionó como % en peso de cada capa del comprimido. La relación en peso de la capa 1 a la capa 2 fue de 55 a 45. Los comprimidos contenían una cantidad de 10 mg de CBD. Los comprimidos tenían un peso de 1,6 g.
Tabla 11. Se aseguró que el CBD se mezclara completamente con la premezcla. *El aislado de CBD se ha añadido en forma libre a la premezcla. - no disuelto en etanol - según el procedimiento del Ejemplo 4 (desviación del procedimiento del Ejemplo 3). **La capa 2 es la misma para todos los comprimidos 131 -134.
Ejemplo 26
Composición de comprimidos de cannabinoides con diferentes premezclas
Se prepararon comprimidos de cannabinoides basados en el procedimiento del Ejemplo 14B con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. En todos los ejemplos de comprimidos, la cantidad de los diversos ingredientes se proporcionó como % en peso de cada capa del comprimido. La relación en peso de la capa 1 a la capa 2 fue de 55 a 45. Los comprimidos contenían una cantidad de 10 mg de CBD. Los comprimidos tenían un peso de 1,6 g.
Tabla 12. Se aseguró que el CBD se mezclara completamente con la premezcla. * La capa 2 es la misma para todos los comprimidos 135-138. Soporte hiperporoso** aluminometasilicatos de magnesio y sílice hiperporosa
Ejemplo 27
Composición de comprimidos de cannabinoides con diferentes componentes del sistema autoemulsionante de administración de fármacos (SEDDS)
Se prepararon comprimidos de cannabinoides basados en el procedimiento del Ejemplo 14A con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. En todos los ejemplos de comprimidos, la cantidad de los diversos ingredientes se proporcionó como % en peso del comprimido. Los comprimidos contenían una cantidad de 10 mg de CBD. Los comprimidos tenían un peso de 1 g.
Tabla 13. Se aseguró que el CBD se mezclara completamente con la premezcla
Ejemplo 27A
Composición de pastillas de cannabinoides con diferentes ingredientes activos, terpenos y antioxidantes
Se prepararon comprimidos de cannabinoides basados en el procedimiento del Ejemplo 14A con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. En todos los ejemplos de comprimidos, la cantidad de los diversos ingredientes se proporcionó como % en peso del comprimido. Los comprimidos contenían una cantidad de aproximadamente 10 mg de cannabinoides. Los comprimidos tenían un peso de 1 g.
Tabla 13A. Se aseguró que los ingredientes activos estuvieran distribuidos de manera homogénea en la combinación final de la formulación. *Añadido según el procedimiento del Ejemplo 4B. "Añadido según el procedimiento del Ejemplo 1. “ Añadido según el procedimiento del Ejemplo 4C. **** La PEA ha estado en una dosis de 200 mg de PEA/pastilla.
Ejemplo 28
Ensayos in vivo de liberación de comprimidos con base de goma
Se masticó una muestra con una frecuencia de masticación de 60 masticaciones por minuto durante 3 ó 5 minutos en un panel de ensayo de 8 personas de ensayo. El sujeto de ensayo se abstendrá de comer y beber al menos 30 minutos antes del inicio de cualquier ensayo. La persona sometida a ensayo era una persona sana, designada de forma objetiva según requisitos especificados. Después de 3 ó 5 minutos, se midió el contenido de CBD en el residuo restante. El comprimido fue sometido a mediciones triples para cada una de las 8 personas de ensayo, dando un total de 24 mediciones para cada muestra. Se calculó un promedio de las 24 mediciones y se calculó el % en peso de liberación en función del contenido original de CBD en la muestra. En el residuo restante se midió el contenido de CBD. El residuo se colocó en un matraz y se pesó. A continuación se añadió un disolvente orgánico para disolverlo y la mezcla se mezcló durante la noche en un agitador por sacudidas de laboratorio. La fase orgánica se diluyó y centrifugó. El sobrenadante se inyectó directamente en un sistema de HPLC y se analizó mediante un método de ensayo.
Ejemplo 29
Ensayos in vitro de liberación de comprimidos con base de goma
La liberación in vitro de CBD se estableció mediante una máquina masticadora (Dissolution Test for Chewing Gums, General Monograph 2.9.25. En European Pharmacopoeia, 5a ed.). Se llenó una cámara de masticación con 20 mL de tampón (tampón fosfato pH 7,4). La muestra de comprimido se colocó en la cámara y la máquina de masticación se inició a 20 grados Celsius con 1 masticación por segundo. Después de 3 ó 5 minutos de masticación, se detuvo la máquina y se colocó la muestra (residuo) en un vial. Si se necesitaran más puntos de tiempo de liberación (perfil de liberación), el tampón de masticación tiene que cambiarse por 20 mL de tampón nuevo cada cinco minutos. En el residuo restante se midió el contenido de CBD. El residuo se colocó en un matraz y se pesó. A continuación, se añadió un disolvente orgánico para disolverlo y la mezcla se mezcló durante la noche en un agitador por sacudidas de laboratorio. La fase orgánica se diluyó y centrifugó. El sobrenadante se inyectó directamente en un sistema de HPLC y se analizó mediante un método de ensayo.
Ejemplo 30
Ensayos in vivo de liberación de comprimidos
Cuando se hace referencia a la generación de saliva inducida, la generación de saliva se ensaya utilizando el siguiente método. El sujeto de ensayo se abstendrá de comer y beber al menos 30 minutos antes del inicio de cualquier ensayo. Inmediatamente antes de la introducción del comprimido en la cavidad bucal, el sujeto de ensayo lo traga. El sujeto de ensayo se abstiene de tragar durante el ensayo. Inmediatamente después de la introducción del comprimido en la cavidad bucal, el sujeto de ensayo comienza a masticar el comprimido con una frecuencia de 1 masticación por segundo durante 20 segundos. Luego, la saliva y los restos del comprimido se mantienen en la boca mientras se mastica durante 10 segundos. 30 segundos después de comenzar el ensayo, el sujeto de ensayo desecha la saliva, incluidos los fragmentos del comprimido, en un vaso de plástico, que se pesa. La saliva se descarta también a los 90 segundos después del inicio de la masticación, a los 180 segundos después del inicio de la masticación, a los 300 segundos después del inicio de la masticación, a los 420 segundos después del inicio de la masticación y a los 600 segundos después del inicio de la masticación. En todo momento, el sujeto de ensayo hace el menor movimiento posible y se abstiene de tragar. La saliva se coloca en un matraz y se pesa. A continuación se añade un disolvente orgánico para la disolución y se mezcla durante la noche en un agitador por sacudidas de laboratorio. La fase orgánica se diluye y centrifuga. El sobrenadante se inyecta directamente en un sistema de HPLC y se analiza mediante un método de ensayo.
Ejemplo 31
CBD suministrado a la mucosa oral por comprimidos con base de goma
Se masticó una muestra in vivo con una frecuencia de masticación de 60 masticaciones por minuto durante 5 minutos en un panel de ensayo de 8 personas de ensayo. El sujeto de ensayo se abstendrá de comer y beber al menos 30 minutos antes del inicio de cualquier ensayo. A la persona sometida a ensayo no se le permitió tragar durante el procedimiento. Después de un minuto, se obtuvo saliva de la persona sometida a ensayo y se recogió en un recipiente para su posterior análisis. En los ensayos de liberación de 5 minutos, se siguió el mismo procedimiento hasta los 5 minutos donde se recogió la última muestra de saliva y se añadió al mismo recipiente para el análisis agregado. La persona sometida a ensayo era una persona sana, designada de forma objetiva según requisitos especificados. La muestra de saliva agregada se recogió después de 5 minutos y se midió el contenido de CBD en la saliva. También se midió el contenido de CBD en el residuo restante. El residuo se colocó en un matraz y se pesó. A continuación se añadió un disolvente orgánico para disolverlo y se mezcló durante la noche en un agitador de laboratorio. La fase orgánica se diluyó y centrifugó. El sobrenadante se inyectó directamente en un sistema de HPLC y se analizó mediante un método de ensayo. Los residuos y la saliva se sometieron a mediciones triples para cada una de las 8 personas de ensayo, dando un total de 24 mediciones para cada muestra. Se calculó el promedio de las 24 mediciones y se calculó el % en peso de liberación. Comparando la cantidad de CBD en el residuo restante y la cantidad de CBD en la saliva, se pudo estimar la cantidad de CBD administrada a la mucosa oral.
Ejemplo 32
CBD administrado a la mucosa oral por comprimidos sin base de goma
Para este ensayo se utilizó un panel de ensayo de 8 personas. El sujeto de ensayo se abstendrá de comer y beber al menos 30 minutos antes del inicio de cualquier ensayo. Inmediatamente antes de la introducción del comprimido en la cavidad bucal, el sujeto de ensayo lo traga. El sujeto de ensayo se abstiene de tragar durante el ensayo. Inmediatamente después de la introducción del comprimido en la cavidad bucal, el sujeto de ensayo comienza a masticar el comprimido con una frecuencia de 1 masticación por segundo durante 20 segundos. Luego, la saliva y los restos del comprimido se mantienen en la boca durante la masticación durante 10 segundos más. Posteriormente, la saliva se mueve en la boca y, 1 minuto después de comenzar el ensayo, el sujeto de ensayo desecha la saliva, incluidos los fragmentos del comprimido, en un vaso de plástico, que se pesa. El ensayo se repite con un comprimido nuevo en las mismas condiciones que para el ensayo de 1 minuto, pero en lugar de desechar la saliva después de 1 minuto, la saliva se mueve y se mantiene durante 3 minutos en la boca sin tragarla antes de que el sujeto de ensayo descarte la saliva, incluido cualquier fragmento del comprimido, en un vaso de plástico, que se pesa. Las muestras de saliva recolectadas se analizaron para determinar el contenido de CBD. La saliva se colocó en un matraz y se pesó. A continuación, se añadió un disolvente orgánico para disolverla y se mezcló durante la noche en un agitador por sacudidas de laboratorio. La fase orgánica se diluyó y centrifugó. El sobrenadante se inyectó directamente en un sistema de HPLC y se analizó mediante un método de ensayo de HPLC. La saliva se sometió a 3 mediciones triples para cada una de las 8 personas de ensayo, dando un total de 24 mediciones para cada muestra. Se calculó el promedio de las 24 mediciones. Comparando la cantidad de CBD liberada (100%) y la cantidad de CBD en la saliva, se pudo estimar la cantidad de CBD administrada a la mucosa oral.
Ejemplo 33
Configuración del ensayo de evaluación sensorial
Además de las mediciones de disolución, ya sea in vivo o in vitro para un comprimido con o sin contenido de base de goma, se realizaron ensayos sensoriales en todos los ejemplos para revelar características y propiedades muy importantes de los comprimidos. Estos parámetros sensoriales son importantes como indicadores de la estructura de la composición del comprimido. La estructura es la guía básica sobre cómo se asemeja el comprimido a la estructura de un comprimido comparativo, que se establece como patrón en la serie de ensayos, es decir, los comprimidos se comparan entre sí en la serie de ensayos de preferiblemente 5 muestras. La configuración del ensayo estuvo compuesta por 8 personas de ensayo en un panel de ensayo. Cada una de las personas sometidas a ensayo eran personas sanas designadas de forma objetiva según requisitos especificados. El análisis sensorial se realizó según la norma ISO 4121-2003 en condiciones de ensayo según la norma ISO 8589. El resultado es un promedio de los resultados de los 8 individuos.
Los participantes en el ensayo dieron una puntuación de "+" a "+++++", donde "+" es malo y "+++++" es excelente y comparable al patrón, es decir, "+++++" significa que el comprimido era comparable al patrón y "+" significa que el comprimido estaba muy lejos de ser comparable al patrón. "0" indicó que no fue ensayado.
Se ensayaron seis parámetros diferentes en un panel de ensayo:
"Sensación en boca": la impresión general del comprimido cuando se coloca en la boca con respecto a elementos tales como desmoronamiento, jugosidad, rugosidad y textura.
"Friabilidad": la impresión del comprimido cuando se coloca en la boca y se comienza a masticar. Por ejemplo, una estructura muy dura y viscosa dio una calificación muy baja y una estructura muy frágil también dio una calificación muy baja. La friabilidad se mide según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.7, utilizando un equipo de ensayo de friabilidad farmacéutica PTF 10E de Pharma Test.
"Sabor": la impresión general del comprimido durante la masticación con respecto al sabor. Por ejemplo, una experiencia de sabor muy baja dio una calificación muy baja y una experiencia de sabor demasiado alta que no era comparable al patrón también dio una calificación muy baja.
"Dulzura": la impresión general del sabor del comprimido durante la masticación con respecto a la dulzura. Por ejemplo, si la dulzura disminuía rápidamente, se otorgaba una calificación muy baja y si la dulzura era demasiado alta dando una sensación incómoda, también se otorgaba una calificación muy baja.
"Notas desagradables": la impresión general de la nota desagradable de uno o más cannabinoides en la composición durante la masticación. Por ejemplo, si se experimentaban en la garganta notas desagradables (hierba, notas amargas, irritación en la garganta), se otorgaba una calificación baja y si se experimentaban otras sensaciones incómodas, también se otorgaba una calificación baja.
"Efecto de riego": la impresión general del efecto de riego de la combinación de uno o más cannabinoides y partículas de alcohol de azúcar no DC en la formulación.
"Desintegración": la impresión general de la desintegración del comprimido al masticarlo. Por ejemplo, se dio una calificación baja con una desintegración muy mala.
Ejemplo 34
Evaluación
Tabla 14. Evaluación de las muestras 119-124 según el Ejemplo 24 - para las tres variantes en la segunda capa
En primer lugar, se observó que el efecto de riego se consideró relativamente alto para las muestras 119, 121, 122 y 124, es decir, los ejemplos basados en xilitol no DC, isomalt no DC, eritritol no DC y maltitol no DC. El efecto de riego se considera representativo o igual al efecto de salivación descrito en otra parte.
El panel de ensayo indicó claramente que el proceso general de masticación y la sensación en la boca eran nada menos que impresionantes en comparación con la muestra 122 basada en eritritol no DC. También se vio que el panel de ensayo identificó que el xilitol no DC de la muestra 119 y el maltitol no DC de la muestra 124 tenían un efecto de riego impresionante en comparación con, p. ej., las muestras basadas en sorbitol.
Como complemento a la evaluación sensorial, se midieron e indicaron la resistencia al crujido y la friabilidad de las muestras 119-130, es decir, con referencia a un comprimido bicapa con una primera capa como se indica en la Tabla 8 y la Tabla 9 y una segunda capa basada principalmente en xilitol DC como se indica en la Tabla 10.
La resistencia al crujido se determina según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.8, mediante el uso de un equipo de ensayo farmacéutico de resistencia al crujido modelo Pharma Test tipo PTB 311.
La friabilidad se mide según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.7, utilizando un equipo de ensayo de la friabilidad farmacéutica PTF 10E de Pharma Test.
La Fig. 7 ilustra una medición del efecto de salivación relacionado con las muestras 119-130 mencionadas anteriormente, donde se han aplicado diferentes alcoholes de azúcar no DC. El sorbitol se aplica como referencia como alcohol de azúcar DC representativo.
ISX1 se refiere a la muestra 119 de xilitol no DC,
ISX2 se refiere a la muestra 120 de sorbitol,
ISX3 se refiere a la muestra 121 de isomalt no DC,
ISX4 se refiere a la muestra 122 de eritritol no DC,
ISX5 se refiere a la muestra 123 de manitol no DC e
ISX6 se refiere a la muestra 124 de maltitol no DC.
La generación de saliva medida con referencia a la Fig. 7 y los ejemplos asociados se define en la descripción como una definición con referencia al método de medición.
Los resultados de la generación de saliva medida se ilustran en la Fig. 7, donde la generación de saliva se mide en gramos en función del tiempo (minutos).
Se observa que la generación de saliva de todos los alcoholes de azúcar no DC es impresionante al principio, pero también se observa que la generación de saliva con el tiempo es nada menos que asombrosa en relación con ISX4, es decir, la muestra 122 de eritritol no DC. Se observa así que el efecto de salivación aumenta mucho tiempo después de que se ha tragado o recogido durante la medición la mayor parte del comprimido basado en eritritol no DC. También se observa que el efecto de salivación percibido inicial relativamente bajo de la muestra 120, es decir, el ejemplo basado en sorbitol, está confirmando la evaluación sensorial como se mencionó anteriormente.
Ejemplo 35
Liberación in vitro de goma de mascar cannabinoide con/sin alcohol de azúcar no DC
Tabla 15. Se ensayó la liberación de muestras de goma de mascar del Ejemplo 16, Ejemplo 16A y Ejemplo 17 después de 3, 5 y 10 minutos de masticación in vitro según el método de ensayo del Ejemplo 29. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de goma de mascar.
Cuando se añade un alcohol de azúcar no DC es posible aumentar la liberación en un 15-20% en comparación con la formulación sin contenido de alcohol de azúcar no DC.
Ejemplo 36
Liberación in vivo de gomas de mascar cannabinoides
Tabla 16. Liberación según el Ejemplo 28
Los comprimidos de referencia se elaboraron y/o proporcionaron de la siguiente manera:
El de Ref. 1 fue elaborado por Fertin Pharma A/S y en el centro de la goma de mascar se encontraba una cantidad de 5 mg de CBD.
El de Ref. 2 fue fabricado por Fertin Pharma A/S y en el recubrimiento se encontraba una cantidad de 1,8 mg de CBD. El de Ref. 3 fue fabricado por Fertin Pharma A/S y en el centro de la goma de mascar se encontraba una cantidad de 1,8 mg de CBD.
El de Ref. 4 fue fabricado por Fertin Pharma A/S y en la capa de menta se encontraba una cantidad de 1,8 mg de CBD.
El de Ref. 5 estaba disponible comercialmente en Mastix LLC y en el centro de la goma de mascar se encontraba una cantidad de 10 mg de CBD.
El de Ref. 6 estaba disponible comercialmente en Axim Biotechnologies y en el centro de goma de mascar se encontraba una cantidad de 10 mg de CBD.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido oral masticable que comprende una población de partículas y uno o más cannabinoides, población de partículas que comprende partículas de alcohol de azúcar no directamente comprimibles (no DC) y partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC), en donde el comprimido oral masticable comprende dichas partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de al menos el 10% en peso del comprimido masticable oral.
2. El comprimido oral según la reivindicación 1 para la administración de cannabinoides a superficies mucosas que comprende una población de partículas y uno o más cannabinoides, población de partículas que comprende a) partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC) y b) partículas de alcohol de azúcar no directamente comprimibles (no DC), partículas no DC que proporcionan al comprimido una pluralidad de áreas discretas no DC.
3. El comprimido oral masticable según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el uno o más cannabinoides se seleccionan del grupo que consiste en cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV) y combinaciones de los mismos.
4. El comprimido oral masticable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el uno o más cannabinoides se seleccionan del grupo que consiste en tetrahidrocannabinol (THC), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), tetrahidrocannabivarina (THCV) y combinaciones de los mismos.
5. El comprimido oral masticable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las partículas de alcohol de azúcar no DC se seleccionan del grupo que consiste en partículas no DC de eritritol, maltitol, xilitol, isomalt, lactitol, manitol y combinaciones de los mismos.
6. El comprimido oral masticable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las partículas de alcohol de azúcar no DC se seleccionan del grupo que consiste en partículas no DC de eritritol, maltitol, xilitol, isomalt y combinaciones de los mismos.
7. El comprimido oral masticable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el comprimido oral masticable genera más que 1,5 mL de saliva en 30 segundos desde el inicio de la masticación.
8. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el comprimido comprende un sistema autoemulsionante que cuando se hidrata con saliva tras la administración oral forma una emulsión para administrar uno o más cannabinoides a una superficie mucosa.
9. El comprimido oral según la reivindicación 8, en donde el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes y uno o más vehículos oleosos.
10. El comprimido oral según la reivindicación 9, en donde el vehículo oleoso se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos naturales; triglicéridos de cadena media de los ácidos caprílico (C8) y cáprico (C10); ésteres de propilenglicol de los ácidos caprílico (C8) y cáprico (C10); mono, di y triglicéridos de ácidos principalmente linoleico (C18:2) y oleico (C18:1); ácido graso 18:1 cis-9; ácidos grasos naturales; mono, di y triglicéridos de ácido oleico (C18:1), y mezclas y combinaciones de los mismos.
11. El comprimido oral masticable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el uno o más cannabinoides está presente en una premezcla, y en donde la premezcla está presente en una cantidad del 5 al 50% en peso del comprimido oral masticable.
12. El comprimido oral masticable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha población de partículas está comprendida en un primer módulo del comprimido y una segunda población de partículas está comprendida en un segundo módulo del comprimido oral masticable.
13. El comprimido oral masticable según la reivindicación 12, en donde el segundo módulo comprende partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos el 50% en peso del segundo módulo.
14. El comprimido oral masticable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el comprimido oral masticable comprende uno o más aglutinantes distintos de los aglutinantes que forman parte de las partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad del 0,1 al 6% en peso del comprimido oral masticable.
15. El comprimido oral masticable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el comprimido oral masticable comprende una base de goma, y en donde el comprimido oral masticable está diseñado para ser masticado hasta obtener un residuo coherente que contiene componentes insolubles en agua.
16. El comprimido oral masticable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el uno o más cannabinoides comprenden al menos un fitocannabinoide que forma parte de un extracto y/o al menos un cannabinoide aislado.
17. El comprimido oral masticable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos el 30% en peso de dichas partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partícula mayor que 500 gm.
18. El comprimido masticable oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el comprimido oral masticable tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que está entre 0,2 y 1,2.
19. El comprimido oral masticable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método para el tratamiento o alivio de una afección médica seleccionada del grupo que consiste en dolor, epilepsia, cáncer, náuseas, inflamación, trastornos congénitos, trastornos neurológicos, infecciones orales, dolor dental, apnea del sueño, trastornos psiquiátricos, trastornos gastrointestinales, enfermedad inflamatoria intestinal, pérdida de apetito, diabetes, fibromialgia y combinaciones de los mismos.
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