ES2944061T3 - Gomas de mascar de cannabinoides con edulcorantes de alta intensidad - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una goma de mascar para la administración mucosal de cannabinoides, la goma de mascar que comprende ingredientes de goma de mascar solubles en agua y una base de goma insoluble en agua, en la que la base de goma comprende una o más resinas naturales en una cantidad de 10-40% por peso de la base de goma, uno o más elastómeros en una cantidad de 3 a 30 % en peso de la base de goma, y uno o más plastificantes elastómeros en una cantidad de 8 a 50 % en peso de la base de goma, y en los que la goma de mascar goma de mascar que comprende uno o más edulcorantes de alta intensidad en una cantidad de 0,01 a 1% en peso de la goma de mascar, y en la que la goma de mascar comprende uno o más cannabinoides. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Gomas de mascar de cannabinoides con edulcorantes de alta intensidad
Campo de la invención
La invención se refiere al campo de los cannabinoides y el alivio o tratamiento de una condición con uno o más cannabinoides. En particular, la invención se refiere a la goma de mascar como vehículo para la administración por la mucosa de uno o más cannabinoides.
Antecedentes de la invención
En general, en la técnica anterior sólo se presta una atención muy limitada al impacto de la base de goma de mascar y los componentes de dicha base de goma para las propiedades de liberación de los cannabinoides. Además, se presta menos atención al impacto de la base de goma de mascar y los componentes de dicha base de goma para las propiedades sensoriales de la goma de mascar con cannabinoides. Aquí, las propiedades sensoriales importantes incluyen la masticación inicial, la textura, la percepción del sabor, la percepción del dulzor y las notas desagradables asociadas con los cannabinoides. Estas propiedades son relevantes desde la perspectiva de la comodidad en la goma de mascar, pero ciertamente también para respaldar un suministro adecuado de cannabinoides de la goma de mascar y evitar los efectos secundarios adversos de los cannabinoides.
Los cannabinoides son conocidos por sus propiedades para mejorar la salud y se han utilizado con respecto a diversos fines médicos en el pasado. Entre estos fines médicos, los cannabinoides se han utilizado en particular para aliviar o tratar diferentes tipos de dolor y contrarrestar los efectos secundarios relacionados con el tratamiento del cáncer, como las náuseas.
Una forma de administrar los cannabinoides revelada en el estado de la técnica es mediante inhalación o fumado. Un problema relacionado con tal administración es que puede ser indeseable la rápida absorción en la sangre a través de los pulmones. Fumar no solo puede tener ciertos efectos secundarios, sino que la administración de cannabinoides también puede ser difícil de manejar con respecto a la seguridad.
El documento WO 2009/120080 describe el uso de goma de mascar como portador médico y vehículo de administración de cannabinoides. La goma de mascar descrita en el presente documento puede facilitar la liberación prolongada de cannabinoides en comparación con otros tipos de métodos de administración. Sin embargo, varios problemas y desafíos están asociados con la goma de mascar descrita, en parte en base a las propiedades específicas de los cannabinoides. Mientras que ciertas bases de goma convencionales específicas se utilizan en la formulación de la goma de mascar descrita, las bases de goma parecen tener inconvenientes para su uso en combinación con cannabinoides.
El documento US 9.833.408 describe ciertas formulaciones orales previstas como vehículos para agentes farmacéuticos. En un primer aspecto, se proporciona una formulación de goma de mascar que comprende base de goma y partículas de un agente farmacéutico que oscilan en tamaño desde aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 micras. Sin embargo, los plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo no se describen ni sugieren en ninguna parte.
El documento WO 2017/059859 se refiere a bases de goma médica que incluyen una combinación de acetato de polivinilo y copolímeros de acetato de vinilo-laurato de vinilo (VL-VA) en una cierta proporción. Se menciona que los polímeros de base de goma incluyen 20-95% en peso de acetato de polivinilo y 5-80% en peso de VL-VA. La presencia de una combinación de acetato de polivinilo con VL-VA en esta proporción se menciona como obligatoria en toda la memoria.
El documento WO 2017/202424 se refiere a composiciones en polvo donde se forma un complejo entre los cannabinoides y una resina de intercambio iónico básica. Todas las realizaciones están dirigidas a estas formas "unidas" de complejos de cannabinoides, que también reflejan el uso previsto de los complejos en términos de obtener una mayor estabilidad de los compuestos de cannabinoides volátiles.
Uno de los desafíos de la goma de mascar como vehículo de administración de cannabinoides es que los cannabinoides tienden a asociarse con notas desagradables durante la administración debido a las propiedades fisicoquímicas específicas de los compuestos. El desafío de enmascarar el sabor es más profundo cuando dicha goma de mascar libera una mayor cantidad de cannabinoides. Si las notas desagradables son la sensación predominante durante la administración, la comodidad puede verse afectada y, lo que es más importante, la administración de cannabinoides también puede verse afectada. Es posible que se suprima la producción de saliva y que el vehículo de administración no se manipule correctamente.
Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica anterior de formulaciones de goma de mascar mejoradas que resuelvan los desafíos y problemas de la técnica anterior mencionados anteriormente. En particular, existe una necesidad en la técnica anterior de nuevas formulaciones de base de goma para uso en gomas de mascar que respalden la administración adecuada de cannabinoides combinados con propiedades sensoriales beneficiosas, como la percepción del sabor, la percepción del dulzor y las notas desagradables.
Compendio de la invención
Por consiguiente, se proporciona una goma de mascar para la administración de cannabinoides a través de las mucosas, comprendiendo la goma de mascar ingredientes de goma de mascar solubles en agua y base de goma insoluble en agua, incluidos polímeros de base de goma, en el que la base de goma comprende una o más resinas naturales en una cantidad de 10-40% en peso de la base de goma, uno o más elastómeros en una cantidad de 3-30% en peso de la base de goma, y uno o más plastificantes elastómeros en una cantidad de 8-50% en peso de la base de goma, estando la base de goma libre de copolímero de acetato de vinilo-laurato de vinilo, y en el que la goma de mascar comprende uno o más edulcorantes de alta intensidad en una cantidad de 0,01 a 1% en peso de la goma de mascar, en el que la goma de mascar comprende base de goma en un cantidad de 20-80% en peso de la goma de mascar antes de cualquier recubrimiento aplicado opcionalmente, en el que la goma de mascar comprende uno o más cannabinoides, y en el que la goma de mascar comprende uno o más cannabinoides en una cantidad de 0,1 a 200 mg por pieza de goma de mascar.
La presente invención puede resolver varios problemas de la técnica anterior y pretende establecer una goma de mascar que combine propiedades beneficiosas de administración de cannabinoides combinadas con propiedades sensoriales ventajosas.
Un aspecto muy importante de la presente invención es la provisión de propiedades sensoriales beneficiosas. Aquí, las propiedades sensoriales importantes incluyen la masticación inicial, la textura, la percepción del sabor, la percepción del dulzor y las notas desagradables asociadas con los cannabinoides. Estas propiedades son relevantes desde la perspectiva de la comodidad en la goma de mascar, pero ciertamente también para respaldar una administración apropiada de cannabinoides a partir de la goma de mascar, como un perfil de liberación mejorado, y evitar los efectos secundarios adversos de los cannabinoides.
Los presentes inventores han mostrado resultados muy sorprendentes con la combinación específica de características de la presente invención en términos de estas propiedades sensoriales. Fue un resultado inesperado que la invención pudiera contribuir a un perfil de liberación mejorado, como una liberación rápida de cannabinoides, y al mismo tiempo proporcionar propiedades sensoriales muy beneficiosas que, en términos, también pueden respaldar una administración apropiada de cannabinoides de la goma de mascar y evitar Efectos secundarios adversos de los cannabinoides.
El desafío de enmascarar el sabor es más profundo cuando dicha goma de mascar libera una mayor cantidad de cannabinoides. Si las notas desagradables son la sensación predominante durante la administración, la comodidad puede verse afectada y, lo que es más importante, la administración de cannabinoides también puede verse afectada. Es posible que se suprima la producción de saliva y que el vehículo de administración no se manipule correctamente.
En particular, uno o más edulcorantes de alta intensidad de la presente invención en la cantidad especificada pueden ser ventajosos según la invención. Se vio que esta cantidad en combinación con las características de la invención tiene un interés particular en términos de limitar las notas desagradables de uno o más cannabinoides de la invención.
Con respecto a las propiedades de liberación, la presente invención puede ofrecer un perfil de liberación mejorado de los cannabinoides en comparación con la base de goma convencional. En particular, la formulación de la base de goma específica de la presente invención puede servir para proporcionar características de liberación mejoradas de los cannabinoides en comparación con la base de goma convencional aplicada en combinación con cannabinoides.
En el presente contexto, un perfil de liberación mejorado puede referirse a una mayor liberación de cannabinoides, lo que se considera particularmente una ventaja, ya que tradicionalmente ha sido un desafío con la liberación de cannabinoides de la goma de mascar. Para obtener efectos beneficiosos para la salud tanto en términos de administración sistémica de cannabinoides como de administración local de cannabinoides, se requiere que un cierto contenido de cannabinoides se libere con el tiempo. Por lo tanto, la liberación rápida de cannabinoides puede ser una ventaja de la presente invención.
Además, la presente invención puede servir para proporcionar una liberación controlada de cannabinoides, de modo que la goma de mascar se adapte para administrar un contenido eficaz de cannabinoides a lo largo del tiempo y, al mismo tiempo, evitar los efectos adversos de los cannabinoides, como las notas desagradables. En consecuencia, la goma de mascar de la presente invención puede ofrecer al mismo tiempo una liberación relativamente sostenida de cannabinoides.
La combinación especial de la presente invención con una o más resinas naturales en una cierta cantidad combinada con uno o más plastificantes elastómeros en una cierta cantidad es particularmente ventajosa para las características de liberación de los cannabinoides. Fue inesperado para los presentes inventores que la combinación según la invención contribuiría a mejorar las características de liberación de los cannabinoides. De manera importante, el plastificante elastómero en el presente contexto sirve para plastificar los elastómeros presentes en la base de goma. Los plastificantes elastómeros no deben considerarse elastómeros por sí mismos en el presente contexto. Las propiedades elastoméricas las proporcionan los elastómeros de la invención, y los plastificantes elastómeros están presentes para plastificar los elastómeros con el fin de obtener las beneficiosas características de liberación de la presente invención.
Una de las propiedades sensoriales que son particularmente ventajosas es la masticación inicial. Tanto para asegurar la liberación deseada de cannabinoides como para mejorar la sensación del consumidor, es fundamental que se mejore la masticación inicial. Además, la textura de goma de mascar durante la masticación es fundamental para la liberación de cannabinoides y la experiencia, así como la comodidad durante la masticación. Estas propiedades pueden mejorarse con la presente invención, lo que no esperaban los inventores de la presente invención.
La base de goma presente también puede ofrecer un mejor enmascaramiento del sabor en el sentido de que la brecha entre la liberación del cannabinoide y los ingredientes que enmascaran el sabor puede reducirse en general.
Otro resultado importante de la combinación específica de cannabinoides y composición de base de goma es que un contenido reducido de cannabinoides reducirá los requisitos para enmascarar el sabor o, alternativamente, hará que el enmascaramiento del sabor sea más eficaz. Esto es importante dado que cuando se aplica como una plataforma de administración médica, muchos pacientes pueden tener dificultades para sentir el sabor del cannabinoide.
También debe señalarse que este efecto inesperado es muy atractivo en relación con la goma de mascar medicada en el presente contexto, ya que un gran grupo de pacientes que pueden beneficiarse de la goma de mascar de la invención serán muy vulnerables a las notas desagradables.
En una realización de la invención, la goma de mascar comprende uno o más edulcorantes de alta intensidad en una cantidad de 0,05 a 0,9% en peso de la goma de mascar.
Una realización preferida de la invención es cuando la goma de mascar comprende uno o más edulcorantes de alta intensidad en una cantidad de 0,05 a 0,9% en peso de la goma de mascar.
En particular con respecto al dulzor, los rangos de la invención pueden proporcionar una ventaja en términos de propiedades sensoriales en comparación con la técnica anterior. Además, con respecto a la percepción de sabores, los rangos aportan ciertos beneficios. Se ve que las propiedades sensoriales y los beneficios están estrechamente relacionados con la composición de base de goma específica de la presente invención.
La formulación de base de goma puede influir en la liberación de cannabinoides, como proporcionar una liberación rápida de cannabinoides, y las notas desagradables resultantes pueden, a su vez, ser contrarrestadas por el contenido específico de edulcorantes de alta intensidad de la presente invención. Por lo tanto, las propiedades sensoriales deberían verse en combinación con el resto del vehículo proporcionado por la invención.
En consecuencia, el efecto técnico de la invención puede verse como un efecto combinado de propiedades sensoriales mejoradas y características de administración de liberación mejoradas. Una de esas propiedades sensoriales puede ser el dulzor o la percepción del sabor. También puede ser una combinación de dichas propiedades técnicas. Además, las propiedades técnicas pueden ser notas desagradables reducidas de la goma de mascar de la presente invención.
En una realización de la invención, la goma de mascar comprende uno o más edulcorantes de alta intensidad en una cantidad de 0,05 a 0,8% en peso de la goma de mascar.
En una realización de la invención, la goma de mascar comprende uno o más edulcorantes de alta intensidad en una cantidad de 0,1 a 0,8% en peso de la goma de mascar.
En una realización de la invención, al menos el 10% en peso de uno o más cannabinoides están presentes en forma libre.
Dentro de los límites de la presente invención, un cierto contenido de cannabinoides puede estar presente en forma unida siempre que una cierta cantidad también esté presente en forma libre.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides se mezclan en la base de goma insoluble en agua en forma libre.
Se puede ver una ventaja particular cuando los cannabinoides están presentes en forma libre. Por "forma libre" se entiende que los cannabinoides no están unidos a ningún material portador que limite la libre transferencia y liberación de los cannabinoides en la formulación de goma de mascar. Un ejemplo de "forma unida" es si los cannabinoides son parte de un material vegetal y los cannabinoides no se extraen y separan del material vegetal. Otros ejemplos pueden ser una mezcla previa de celulosa microcristalina que se vio por los inventores que limita la transferencia libre de cannabinoides en la formulación de la goma de mascar. Además, en algunas realizaciones, se deben evitar otras mezclas previas con un vehículo insoluble en agua debido a problemas con la aparición de sensaciones y la liberación de cannabinoides.
La ventaja de tener los cannabinoides en forma libre también puede ser la mejora de las características sensoriales. Por ejemplo, el material vegetal puede comprometer la matriz de la goma de mascar y, por ejemplo, la celulosa microcristalina puede afectar la textura de la goma de mascar y la matriz compleja de la goma de mascar en general.
En una realización de la invención, al menos el 90% en peso del uno o más cannabinoides están presentes en forma libre.
La ventaja de tener los cannabinoides en forma libre también puede ser la mejora de las características sensoriales. Por ejemplo, el material vegetal puede comprometer la matriz de la goma de mascar y, por ejemplo, la celulosa microcristalina puede afectar la textura de la goma de mascar y la matriz compleja de la goma de mascar en general.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides se distribuyen homogéneamente con el uno o más edulcorantes de alta intensidad.
Distribuyendo el uno o más cannabinoides de manera homogénea con el uno o más edulcorantes de alta intensidad, se puede asegurar que se logra el efecto máximo con respecto al enmascaramiento del sabor de los cannabinoides.
Una de las grandes ventajas de la distribución homogénea puede ser la de obtener una matriz que tenga una alta uniformidad de contenido, es decir, que el producto posea características con una distribución uniforme de cannabinoides y edulcorantes de alta intensidad.
Cuando el uno o más cannabinoides se distribuyen homogéneamente con el uno o más edulcorantes de alta intensidad, se esperaría que las características sensoriales y de liberación se vieran comprometidas. Por el contrario, se vio que se mejoraron las características sensoriales y, para sorpresa de los inventores, también se vio que se puede obtener una liberación mejorada.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están ubicados muy cerca del uno o más edulcorantes de alta intensidad.
T radicionalmente, la base de goma insoluble en agua se ve como una matriz que no ofrece un alto grado de liberación de cannabinoides. En particular, con respecto a los cannabinoides, es sorprendente que se pueda ver una liberación mejorada cuando el uno o más cannabinoides están ubicados muy cerca de uno o más edulcorantes de alta intensidad.
No se habría esperado que los cannabinoides en estrecha asociación con el uno o más edulcorantes de alta intensidad se liberaran en la medida en que lo ven los inventores de la presente invención.
En una realización de la invención, los ingredientes de goma de mascar solubles en agua y la base de goma de mascar insoluble en agua se separan parcialmente en la goma de mascar.
En ciertas realizaciones de la invención, la separación parcial de los ingredientes de goma de mascar solubles en agua de la base de goma insoluble en agua en la goma de mascar puede proporcionar algunas ventajas. Por ejemplo, la liberación puede controlarse en mayor grado y la liberación puede modularse en mayor grado.
Un ejemplo de dicha configuración es cuando se proporciona un recubrimiento a la goma de mascar. En este caso, una cantidad de ingredientes solubles en agua puede estar presente en el recubrimiento y los ingredientes insolubles en agua pueden ubicarse como un núcleo dentro del recubrimiento. Mediante esta configuración, pueden proporcionarse propiedades ventajosas de liberación controlada.
Otro ejemplo de dicha configuración es donde los ingredientes de goma de mascar solubles en agua y la base de goma insoluble en agua están parcialmente separados dentro de la goma de mascar, excluyendo el recubrimiento. Esto puede ocurrir cuando los ingredientes de goma de mascar solubles en agua y la base de goma insoluble en agua no son completamente homogéneos. Sin embargo, esto también puede ocurrir cuando los ingredientes de goma de mascar solubles en agua y la base de goma insoluble en agua se dividen parcialmente dentro de la goma de mascar. Ciertas propiedades de liberación y propiedades sensoriales beneficiosas pueden estar asociadas con dicha configuración.
En una realización de la invención, los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua están parcialmente ubicados en áreas discretas de la goma de mascar.
Aunque se prefiere una matriz homogénea de la goma de mascar en algunas realizaciones de la invención, en otras realizaciones de la invención se prefiere con áreas discretas de ingredientes solubles en agua dentro de la goma de mascar. Si, por ejemplo, se proporcionan áreas discretas dentro de la goma de mascar, se pueden mejorar las características de liberación, o puede ser más fácil controlar la liberación de la goma de mascar. Si bien las áreas discretas de ingredientes insolubles en agua pueden ser un beneficio para la goma de mascar extruida, las áreas discretas también pueden ser un beneficio para otras categorías de goma de mascar, como la goma de mascar que no está extruida con una masa de goma de mascar coherente.
En una realización de la invención, los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua están parcialmente ubicados en una capa de la goma de mascar y la base de goma insoluble en agua está parcialmente ubicada en otra capa de la goma de mascar.
En ciertas realizaciones de la invención, la separación parcial de los ingredientes de goma de mascar solubles en agua en una capa de la base de goma insoluble en agua en otra capa de la goma de mascar puede proporcionar algunas ventajas. Por ejemplo, la liberación puede controlarse en mayor grado y la liberación puede modularse en mayor grado.
Un ejemplo de dicha configuración es cuando se proporciona un recubrimiento a la goma de mascar. En este caso, una cantidad de ingredientes solubles en agua puede estar presente en el recubrimiento y los ingredientes insolubles en agua pueden ubicarse como un núcleo dentro del recubrimiento. Mediante esta configuración, pueden proporcionarse propiedades ventajosas de liberación controlada.
Otro ejemplo de dicha configuración es donde los ingredientes de goma de mascar solubles en agua y la base de goma insoluble en agua están parcialmente separados en una o más capas dentro de la goma de mascar, excluyendo el recubrimiento. Esto puede configurarse para ser dos capas separadas entre sí, como dos módulos distintos unidos entre sí con una superficie enfrentada y superficies adicionales que no están unidas entre sí. En dicha configuración, ambas capas pueden comprender ingredientes de goma de mascar insolubles en agua e ingredientes solubles en agua. Como alternativa, sólo una capa puede comprender ingredientes de goma de mascar insolubles en agua y ambas capas ingredientes solubles en agua.
En una realización de la invención, los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua están parcialmente ubicados en una capa de la goma de mascar y la base de goma insoluble en agua está ubicada en otra capa de la goma de mascar.
En una realización particularmente preferida, sólo una capa comprende ingredientes de goma de mascar insolubles en agua y ambas capas contienen ingredientes solubles en agua. Esto puede configurarse para ser dos capas separadas entre sí, como dos módulos distintos unidos entre sí con una superficie enfrentada y superficies adicionales que no están unidas entre sí. En ciertas realizaciones, una capa consiste en ingredientes de goma de mascar solubles en agua. En ciertas otras realizaciones, una capa consiste sustancialmente en ingredientes de goma de mascar solubles en agua y otra capa contiene ingredientes de goma de mascar insolubles en agua. Ciertas propiedades de liberación y propiedades sensoriales beneficiosas pueden estar asociadas con dicha configuración.
En una realización de la invención, los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua están parcialmente ubicados en una capa de la goma de mascar y parcialmente en otra capa de la goma de mascar.
En una realización preferida más, una capa comprende ingredientes de goma de mascar solubles en agua y otra capa comprende ingredientes solubles en agua. Esto puede configurarse para ser dos capas separadas entre sí, como dos módulos distintos unidos entre sí con una superficie enfrentada y superficies adicionales que no están unidas entre sí. En ciertas realizaciones, una capa consiste en ingredientes de goma de mascar solubles en agua. En ciertas otras realizaciones, una capa consiste sustancialmente en ingredientes de goma de mascar solubles en agua y otra capa contiene ingredientes de goma de mascar insolubles en agua. Ciertas propiedades de liberación y propiedades sensoriales beneficiosas pueden estar asociadas con dicha configuración.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides son parte de los ingredientes de la goma de mascar soluble en agua.
En ciertas realizaciones, es una ventaja que el uno o más cannabinoides sean parte de los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua tanto con respecto a la mayor liberación del uno o más cannabinoides como con respecto a las propiedades sensoriales.
En una realización de la invención, el uno o más edulcorantes de alta intensidad son parte de los ingredientes de goma de mascar solubles en agua.
En ciertas realizaciones, es una ventaja que el uno o más edulcorantes de alta intensidad formen parte de los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua tanto con respecto a la mayor liberación de los edulcorantes de alta intensidad como con respecto a las propiedades sensoriales.
En una realización de la invención, los ingredientes de goma de mascar solubles en agua se mezclan con la base de goma insoluble en agua.
Aunque diferentes categorías de goma de mascar están dentro del alcance de la presente invención, como las descritas anteriormente, en ciertas realizaciones se prefiere que los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua se mezclen con la base de goma de mascar insoluble en agua. Un ejemplo de dicha configuración es la goma de mascar extruida, donde se proporciona una masa coherente de goma de mascar como vehículo de administración. En este sentido, se va a entender por "mezclado en" como que proporciona una masa homogénea de goma de mascar.
En una realización de la invención, el uno o más edulcorantes de alta intensidad se distribuyen homogéneamente en la base de goma insoluble en agua.
Distribuyendo el uno o más edulcorantes de alta intensidad de manera homogénea en la base de goma insoluble en agua, se puede asegurar que se logra el efecto máximo con respecto a la liberación de los cannabinoides. Además, no se habría esperado que los edulcorantes de alta intensidad en estrecha asociación con la base de goma insoluble en agua se liberaran en el grado que ven los inventores de la presente invención.
T radicionalmente, la base de goma insoluble en agua se ve como una matriz que no ofrece un alto grado de liberación de cannabinoides. En particular, con respecto a los edulcorantes de alta intensidad, es sorprendente que se pueda ver una liberación mejorada cuando se aplican plastificantes elastómeros en la base de goma. Esto es aún más sorprendente cuando los edulcorantes de alta intensidad se distribuyen homogéneamente muy cerca de los plastificantes elastómeros.
En una realización de la invención, el uno o más edulcorantes de alta intensidad están integrados en la base de goma insoluble en agua.
Una de las grandes ventajas de integrar los edulcorantes de alta intensidad en la base de goma insoluble en agua que comprende el uno o más plastificantes elastómeros puede ser la obtención de una matriz que tiene una alta uniformidad de contenido, es decir, el producto posee características con una distribución uniforme de edulcorantes de alta intensidad.
Cuando los edulcorantes de alta intensidad se integran en la base de goma insoluble en agua, se esperaría que las características sensoriales y de liberación se vieran comprometidas. Por el contrario, se vio que se mejoraron las características sensoriales y, para sorpresa de los inventores, también se vio que se puede obtener una liberación mejorada. Ciertamente, dado que la base de goma insoluble en agua comprende plastificantes elastómeros, se esperaría que la liberación de edulcorantes de alta intensidad fuera menor.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides se distribuyen homogéneamente en la base de goma insoluble en agua.
Distribuyendo el uno o más cannabinoides homogéneamente en la base de goma insoluble en agua que comprende el uno o más plastificantes elastómeros, se puede asegurar que se logra el efecto máximo con respecto a la liberación de los cannabinoides. Además, no se hubiera esperado que los cannabinoides en estrecha asociación con la base de goma insoluble en agua se liberaran en el grado que ven los inventores de la presente invención.
T radicionalmente, la base de goma insoluble en agua se ve como una matriz que no ofrece un alto grado de liberación de cannabinoides. En particular, con respecto a los cannabinoides, es una sorpresa que se pueda ver una liberación mejorada cuando se aplican plastificantes elastómeros en la base de goma. Esto es aún más sorprendente cuando los cannabinoides se distribuyen homogéneamente muy cerca de los plastificantes elastómeros.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides se integran en la base de goma insoluble en agua.
Una de las grandes ventajas de integrar los cannabinoides en la base de goma insoluble en agua que comprende el uno o más plastificantes elastómeros puede ser obtener una matriz que tiene una alta uniformidad de contenido, es decir, el producto posee características con una distribución uniforme de cannabinoides.
Cuando los cannabinoides se integran en la base de goma insoluble en agua, se esperaría que las características sensoriales y de liberación se vieran comprometidas. Por el contrario, se vio que se mejoraron las características sensoriales y, para sorpresa de los inventores, también se vio que se puede obtener una liberación mejorada. Ciertamente, dado que la base de goma insoluble en agua comprende plastificantes elastómeros, se esperaría que la liberación de cannabinoides fuera menor.
En una realización de la invención, la goma de mascar se formula como una goma de mascar extruida, en la que los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua se mezclan con la base de goma insoluble en agua.
En una realización de la invención, el sabor del uno o más cannabinoides está parcialmente enmascarado por el uno o más edulcorantes de alta intensidad.
En una realización de la invención, el sabor del uno o más cannabinoides está parcialmente enmascarado por el uno o más edulcorantes de alta intensidad en combinación con uno o más sabores.
En una realización de la invención, la tasa de liberación del uno o más cannabinoides es de al menos el 10% en peso del uno o más cannabinoides dentro de los primeros 5 minutos tras la administración oral.
En ciertas formulaciones de productos, como formulaciones donde se van a lograr efectos sistémicos con relativa rapidez, es ventajoso que el perfil de liberación sea alto. En el presente contexto, una tasa de liberación de más del 10% se considera que es relativamente alta. Debido a las propiedades específicas de los cannabinoides, una tasa de liberación de más del 10% se considera que es alta. Los inventores de la presente invención no esperaban que dicha tasa de liberación pudiera obtenerse según la invención. Se esperaba que la composición específica de la base de goma no permitiera una tasa de liberación tan alta.
En determinadas realizaciones de la invención, la tasa de liberación es superior al 10% dentro de los primeros 5 minutos tras la administración oral, como el 20% o el 30%. En este contexto, la tasa de liberación se mide desde el momento en que la goma de mascar se inserta en la boca y se efectúa la masticación inicial y se comienza a masticar con una tasa de goma de mascar adecuada, como 1 masticación por segundo, hasta los 5 minutos de masticación.
Es importante destacar que las características sensoriales mejoradas de la goma de mascar de la invención también se adaptan a una tasa de liberación mejorada de cannabinoides. La razón puede atribuirse al hecho de que si se mejora la masticación inicial y también se mejora la textura de la goma de mascar, esto provocaría que el usuario mastique el producto de manera eficaz. Además, la producción de saliva puede mejorarse una vez que se mejore la formulación del producto, lo que a su vez puede adaptarse a una mayor liberación de cannabinoides. Sin embargo, el mecanismo preciso no se comprende bien.
En una realización de la invención, la tasa de liberación del uno o más edulcorantes de alta intensidad es aproximadamente la misma que la tasa de liberación del uno o más cannabinoides tras la administración oral.
En una realización de la invención, la tasa de liberación del uno o más edulcorantes de alta intensidad es de al menos el 10% en peso de los edulcorantes de alta intensidad dentro de los primeros 5 minutos tras la administración oral.
En ciertas formulaciones de productos, como formulaciones donde se van a lograr efectos sistémicos con relativa rapidez, es ventajoso que el perfil de liberación sea alto. En el presente contexto, una tasa de liberación de más del 10% se considera que es relativamente alta. Debido a las propiedades específicas de los edulcorantes de alta intensidad, una tasa de liberación de más del 10% se considera alta. Los inventores de la presente invención no esperaban que dicha tasa de liberación pudiera obtenerse según la invención. Se esperaba que la composición específica de la base de goma no permitiera una tasa de liberación tan alta.
En determinadas realizaciones de la invención, la tasa de liberación es superior al 10% dentro de los primeros 5 minutos tras la administración oral, como el 20% o el 30%. En este contexto, la tasa de liberación se mide desde el momento en que la goma de mascar se inserta en la boca y se efectúa la masticación inicial y se comienza a masticar con una tasa de goma de mascar adecuada, como 1 masticación por segundo, hasta los 5 minutos de masticación.
De manera importante, las características sensoriales mejoradas de la goma de mascar de la invención también se adaptan a una tasa de liberación mejorada de edulcorantes de alta intensidad. La razón puede atribuirse al hecho de que si se mejora la masticación inicial y también se mejora la textura de la goma de mascar, esto provocaría que el usuario mastique el producto de manera eficaz. Además, la producción de saliva puede mejorarse una vez que se mejora la formulación del producto, lo que a su vez puede adaptarse a una mayor liberación adicional de edulcorantes de alta intensidad. Sin embargo, el mecanismo preciso no se comprende bien.
En una realización de la invención, el uno o más edulcorantes de alta intensidad se seleccionan del grupo que consiste en sucralosa, aspartamo, sales de acesulfamo, alitamo, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrochalconas, taumatina, monelina, neotamo, advantamo, extracto de fruta del monje, esteviósido y similares, solos o en combinación.
En una realización de la invención, el uno o más edulcorantes de alta intensidad se seleccionan del grupo que consiste en sucralosa, aspartamo, esteviósido, sales de acesulfamo, solos o en combinación.
En una realización de la invención, el uno o más edulcorantes de alta intensidad se distribuyen homogéneamente en los ingredientes de goma de mascar solubles en agua.
En una realización de la invención, los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua comprenden al menos un alcohol de azúcar.
Los mejores resultados se vieron cuando los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua comprendían al menos un alcohol de azúcar. Tanto con respecto a las propiedades de liberación como a las propiedades sensoriales, la goma de mascar mejoró cuando al menos un alcohol de azúcar estaba presente en la formulación.
En una realización de la invención, los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua comprenden al menos una sacarosa.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides se distribuyen homogéneamente en el uno o más alcoholes de azúcar o sacarosa.
En una realización de la invención, la goma de mascar comprende ingredientes de goma de mascar solubles en agua en una cantidad de 40-70% en peso de la goma de mascar.
Se prefiere particularmente que los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua estén presentes en una cantidad del 40-70% en peso de la goma de mascar. Este rango de ingredientes de goma de mascar solubles en agua ha mostrado resultados particularmente beneficiosos. Los inventores de la presente invención no esperaban que fuera posible una liberación mejorada dentro de este rango de ingredientes de goma de mascar solubles en agua. Como los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua se mezclan con la base de goma durante el proceso de fabricación, se esperaba que los ingredientes solubles en agua no proporcionaran suficiente porosidad a la goma de mascar para facilitar una liberación mejorada. Además, debido a las propiedades específicas de los cannabinoides, fue una sorpresa descubrir que la tasa de liberación de los cannabinoides mejoró con los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua.
Es importante destacar que se pensaba que las características sensoriales estarían comprometidas cuando los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua estuvieran presentes en una cantidad del 40-70% en peso de la goma de mascar. Sin embargo, contrariamente a lo esperado, las propiedades sensoriales mejoraron en combinación con una mejor liberación de cannabinoides. En particular, se mejoró la textura de la goma de mascar. Se esperaba que la textura fuera peor con esta cantidad de ingredientes solubles en agua en la goma de mascar.
En una realización de la invención, la base de goma comprende menos del 50% en peso de polímeros de base de goma.
Para lograr los efectos de la invención, en algunas realizaciones puede preferirse que el contenido de polímeros sea relativamente bajo. Esto asegura, por ejemplo, que se pueda mejorar la liberación de cannabinoides y que se puedan mejorar las propiedades sensoriales de la goma de mascar. En particular, si se aplicara copolímero de laurato de vinilo-acetato de vinilo, parece fundamental que el contenido de polímeros de la base de goma sea inferior al 50% en peso de la base de goma. Parece que este polímero puede comprometer la formulación de goma de mascar en el presente contexto.
En una realización de la invención, el uno o más plastificantes elastómeros comprenden uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo.
Se obtiene una ventaja significativa de la presente invención cuando el uno o más plastificantes elastómeros comprenden uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo en una cierta cantidad. Sorprendentemente, se vio que las características de liberación de los cannabinoides mejoraron particularmente con estos plastificantes. Los plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo no deben considerarse elastómeros por sí mismos en el presente contexto. Por lo tanto, el peso molecular y otras propiedades del polímero se adaptan para que los plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo funcionen como plastificantes. Las propiedades elastoméricas son proporcionadas por los elastómeros de la presente invención y los plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo están presentes para plastificar los elastómeros con el fin de obtener las características de liberación beneficiosas de la presente invención. Los elastómeros de acetato de polivinilo no van a considerarse plastificantes de elastómeros de acetato de polivinilo.
En una realización de la invención, el uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo están presentes en una cantidad del 15-35% en peso de la base de goma.
Un rango particularmente preferido de plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo es del 15-35% en peso de la base de goma. Aquí, se lograron resultados muy ventajosos con respecto a la liberación de cannabinoides y características sensoriales, como masticación inicial, textura, percepción del sabor, dulzor y notas desagradables. Que el rango preferido estuviera en un nivel tan alto fue una sorpresa para los inventores. Además, no se esperaba que una cantidad tan alta de plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo tuvieran un efecto combinado de propiedades sensoriales mejoradas.
En otras realizaciones de la invención, el uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo están presentes en una cantidad de 17-33% en peso de la base de goma. En otras realizaciones de la invención, el uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo están presentes en una cantidad del 20-35% en peso de la base de goma. En otras realizaciones de la invención, el uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo están presentes en una cantidad del 20-30% en peso de la base de goma. En otras realizaciones de la invención, el uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo están presentes en una cantidad del 15-40% en peso de la base de goma. En otras realizaciones de la invención, el uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo están presentes en una cantidad del 20-40% en peso de la base de goma.
Según la invención, la base de goma no comprende copolímero de laurato de vinilo-acetato de vinilo.
Para sorpresa de los inventores, se vio que el copolímero de laurato de vinilo y acetato de vinilo puede comprometer la liberación de cannabinoides y las características sensoriales de la goma de mascar. Por lo tanto, este copolímero no está presente en la base de goma.
En el presente contexto, los elastómeros de acetato de polivinilo no son lo mismo que los plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo. Básicamente, los elastómeros de acetato de polivinilo proporcionan propiedades elastoméricas a la goma de mascar, mientras que los plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo trabajan para plastificar los elastómeros presentes en la base de goma.
En una realización de la invención, la una o más resinas naturales están presentes en una cantidad del 15-35% en peso de la base de goma.
Las resinas naturales aportan propiedades beneficiosas a la presente invención. En particular, la combinación de resinas naturales y plastificantes elastómeros proporciona propiedades beneficiosas a la base de goma y, posteriormente, a la formulación de goma de mascar en general, tanto en términos de propiedades de liberación de cannabinoides como de propiedades sensoriales.
Un rango particularmente ventajoso de resinas naturales es del 15-35% en peso de la base de goma. Se vio que este rango de resina natural proporciona un perfil de liberación mejorado y las mejores propiedades sensoriales. Mientras que las resinas naturales del 10-40% en peso de base de goma también están dentro del alcance de la invención, los mejores resultados se vieron con 15-35% en peso de base de goma.
En otras realizaciones de la invención, la una o más resinas naturales están presentes en una cantidad del 17-33% en peso de la base de goma. En otras realizaciones de la invención, la una o más resinas naturales están presentes en una cantidad del 20-35% en peso de la base de goma. En otras realizaciones de la invención, la una o más resinas naturales están presentes en una cantidad del 20-30% en peso de la base de goma. En otras realizaciones de la invención, la una o más resinas naturales están presentes en una cantidad del 15-40% en peso de la base de goma. En otras realizaciones de la invención, la una o más resinas naturales están presentes en una cantidad del 20-40% en peso de la base de goma.
En una realización de la invención, la una o más resinas naturales se seleccionan del grupo que consiste en resinas politerpénicas, resinas a base de colofonia de goma, colofonia de madera o resina de tall oil.
En una realización de la invención, el uno o más elastómeros se seleccionan del grupo que consiste en copolímeros de estireno-butadieno, poliisobutileno, copolímeros de isobutileno-isopreno, polietileno, poliuretano o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el uno o más elastómeros están presentes en una cantidad del 3-20% en peso, como en una cantidad del 3-15% en peso, como en una cantidad del 5-10% en peso.
En una realización de la invención, al menos una parte de los ingredientes de la goma de mascar soluble en agua se mezcla en la base de goma insoluble en agua antes de mezclar el uno o más cannabinoides en la base de goma insoluble en agua.
En el presente contexto, una premezcla se usa principalmente para asignar uno o más cannabinoides adecuadamente al proceso de fabricación y garantizar que la uniformidad no se vea comprometida y que los cannabinoides se distribuyan adecuadamente en la mezcla. Preferiblemente, los cannabinoides se proporcionan en una premezcla con uno o más alcoholes de azúcar. Fue una sorpresa para los inventores que una premezcla fuera importante para que los cannabinoides se distribuyeran adecuadamente en el proceso de fabricación y para terminar con un producto donde la uniformidad fuera consistente.
Según la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en una cantidad de 0,1 a 200 mg. En algunas otras realizaciones de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en una cantidad de 0,1 a 100 mg. En algunas otras realizaciones de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en una cantidad de 0,1 a 50 mg. En una realización de la invención, dicha goma de mascar comprende dichos cannabinoides en una cantidad del 0,1-30 mg, como del 1-20 mg, como del 5-15 mg.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides no forman parte de una premezcla con celulosa microcristalina.
En determinadas realizaciones de la invención, los cannabinoides no forman parte de una premezcla con celulosa microcristalina. Se vio que tanto la tasa de liberación de los cannabinoides como las propiedades sensoriales se vieron comprometidas hasta cierto punto por el uso de celulosa microcristalina en la premezcla. Sin estar ligado a la teoría, se espera que los cannabinoides se unan a la celulosa microcristalina en mayor grado que el preferido.
En algunas realizaciones, menos del 50% de los cannabinoides forman parte de una premezcla con celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, menos del 20% de los cannabinoides forman parte de una premezcla con celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, menos del 10% de los cannabinoides forman parte de una premezcla con celulosa microcristalina.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), sales y derivados de los mismos. En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden CBD, sales y derivados del mismo, incluidos análogos y homólogos. En una realización de la invención, dichos uno o más cannabinoides comprenden cannabidiol (CBD). En una realización de la invención, dicho uno o más cannabinoides es CBD.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden tetrahidrocannabinol (THC), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), tetrahidrocannabivarina (THCV), sales y derivados de los mismos. En una realización de la invención, dichos uno o más cannabinoides comprenden tetrahidrocannabinol (THC). Preferiblemente, THC pretende significar (-)-trans-A9-tetrahidrocannabinol, es decir, (6aR,10aR)-delta-9-tetrahidrocannabinol). En una realización de la invención, dicho uno o más cannabinoides es THC.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden cannabigerol (CBG), sales y derivados del mismo.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden al menos dos cannabinoides. En una realización de la invención, dichos uno o más cannabinoides comprenden una combinación de varios cannabinoides, como THC y CBD. En una realización de la invención, dicho uno o más cannabinoides es una combinación de THC y CBD.
En una realización de la invención, la goma de mascar comprende base de goma en una cantidad de 30-75% en peso de la goma de mascar antes de cualquier recubrimiento aplicado opcionalmente, como del 35-70% en peso de la goma de mascar o del 40-65% en peso de la goma de mascar o 45-60% en peso de la goma de mascar.
En una realización de la invención, la goma de mascar comprende cera. En una realización de la invención, la goma de mascar comprende grasa.
En una realización de la invención, la goma de mascar comprende sabor en una cantidad entre 0,01 y 10% en peso de la goma de mascar como en una cantidad entre 0,01 y 5% en peso de la goma de mascar.
Según una realización ventajosa de la invención, la goma de mascar se puede formular con sabores, p. ej. sabores, que incluyen ácidos, que pueden ser más aceptables para pacientes gravemente enfermos, como los pacientes que reciben quimioterapia.
En una realización de la invención, la goma de mascar se fabrica en un proceso de dos pasos, el primer paso que incluye el proceso de proporcionar base de goma en un primer proceso de mezclado y un paso adicional que incluye el proceso de mezclar base de goma con más componentes de goma de mascar en un proceso de mezcla adicional. En una realización de la invención, la goma de mascar se fabrica en un proceso de un solo paso por medio de una extrusora. Esto se conoce como goma de mascar extruida.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en forma sólida. En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en forma líquida o semilíquida. En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en gránulos.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están presentes en una premezcla con uno o más alcoholes de azúcar o sacarosa.
En el presente contexto, una premezcla se usa principalmente para asignar el uno o más cannabinoides adecuadamente al proceso de fabricación y garantizar que la uniformidad no se vea comprometida y que los cannabinoides se distribuyan adecuadamente en la mezcla. Preferiblemente, los cannabinoides se proporcionan en una premezcla con uno o más alcoholes de azúcar. Fue una sorpresa para los inventores que una premezcla fuera importante para que los cannabinoides se distribuyeran adecuadamente en el proceso de fabricación y para terminar con un producto donde la uniformidad fuera consistente.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides forman parte de un complejo con ciclodextrina. Este complejo puede potenciar la liberación de cannabinoides según la presente invención.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden al menos un fitocannabinoide que forma parte de un extracto. En algunas realizaciones de la invención, se vio que los cannabinoides como parte de un extracto pueden mejorar la liberación de cannabinoides. También se vio que a menor concentración aplicada en el extracto, mayor liberación.
En una realización de la invención, la goma de mascar comprende además terpenos, como por lo menos un terpeno que forma parte de un extracto.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden al menos un cannabinoide aislado. En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides comprenden al menos un cannabinoide soluble en agua. Los cannabinoides solubles en agua pueden mejorar la liberación según la presente invención.
En una realización de la invención, la goma de mascar comprende uno o más emulsionantes.
En una realización de la invención, la goma de mascar comprende emulsionantes en una cantidad del 0,1% al 25% en peso de dicha goma de mascar, como del 1-10% en peso de dicha goma de mascar, como del 2-8% en peso de dicha goma de mascar.
En una realización de la invención los emulsionantes se seleccionan del grupo de monoglicéridos acetilados, mono y/o diglicéridos de ácidos grasos tales como monoestearato de glicerol, acetem, lecitina y cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, la goma de mascar comprende uno o más solubilizantes.
En una realización de la invención, la goma de mascar comprende un agente autoemulsionante.
En una realización de la invención, la goma de mascar comprende un vehículo polimérico para el uno o más cannabinoides.
En una realización de la invención, la goma de mascar comprende un vehículo lipídico para el uno o más cannabinoides. En una realización de la invención, la goma de mascar comprende inhibidores enzimáticos.
En una realización de la invención, la goma de mascar comprende uno o más antioxidantes.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides tienen un efecto sistémico.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides tienen un efecto local.
En una realización de la invención, el uno o más cannabinoides están comprendidos en un recubrimiento exterior de la goma de mascar.
En ciertas realizaciones de la invención, los cannabinoides están presentes en el recubrimiento de la goma de mascar. Esto es particularmente preferible cuando se prefiere una liberación mejorada de cannabinoides. Además, si se prefiere la liberación controlada de cannabinoides, es una ventaja asignar cannabinoides en el recubrimiento. Los inventores de la presente invención no esperaban que fuera posible usar un recubrimiento para administrar cannabinoides. Mediante la combinación de cannabinoides en el recubrimiento y en la goma de mascar, se puede proporcionar una liberación controlada de cannabinoides. En el presente contexto, los cannabinoides pueden estar ubicados tanto en el recubrimiento como en la goma de mascar o en ambos lugares.
En una realización de la invención, la goma de mascar puede usarse para el tratamiento o alivio de una condición médica.
En ciertas realizaciones de la invención, la goma de mascar de la presente invención se puede usar para el tratamiento o alivio del dolor, epilepsia, cáncer, náuseas, inflamación, trastornos congénitos, trastornos neurológicos, infecciones orales, dolor dental, apnea del sueño, trastornos psiquiátricos, trastornos gastrointestinales, enfermedad inflamatoria intestinal, pérdida de apetito, diabetes y fibromialgia.
En el presente contexto, la goma de mascar de la invención se puede aplicar para las indicaciones médicas como indicaciones únicas de la lista de indicaciones. La invención también se puede aplicar para otras indicaciones médicas e indicaciones que no son médicas, por ejemplo, condiciones locales en la boca, como infecciones bacterianas o gingivitis, que se pueden tratar o aliviar con la formulación de la presente invención. La lista no es exhaustiva y otras indicaciones son parte de la presente invención.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un envase que comprende una goma de mascar según la invención, comprendiendo el envase un material que actúa como barrera para el uno o más cannabinoides y oxígeno, preferiblemente un copolímero de acrilonitrilo y acrilato de metilo.
En determinadas realizaciones de la invención, el envase comprende una goma de mascar según la invención, en el que el envase incluye un líquido o un semisólido para proporcionar un entorno preventivo en el mismo.
En determinadas realizaciones de la invención, el envase comprende una goma de mascar según la invención, en el que el envase es un envase tipo blíster.
Descripción detallada de la invención
La invención se describirá ahora con más detalles con respecto a ciertos aspectos y realizaciones de la invención. Se pretende que estos aspectos y realizaciones se entiendan en relación con el resto de la descripción, incluido el compendio de la invención y los ejemplos de la invención.
El verbo "comprender" como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones y sus conjugaciones se usan en su sentido no limitante para indicar que se incluyen los elementos que siguen a la palabra, pero no se excluyen los elementos que no se mencionan específicamente. Además, la referencia a un elemento mediante el artículo indefinido "un" o "una" no excluye la posibilidad de que estén presentes más de uno de los elementos, a menos que el contexto requiera claramente que haya uno y solo uno de los elementos. El artículo indefinido "un" o "una" generalmente significa por tanto "al menos uno". Además, las palabras "un" y "una" cuando se usan en el presente documento junto con la palabra que comprende o contiene denotan "uno o más".
Por los términos "base de goma" y "matriz de base de goma" se entiende los ingredientes principalmente insolubles en agua y los ingredientes de base de goma hidrófobos que se mezclan entre sí, normalmente antes de añadir la parte a granel de la goma de mascar. La "base de goma" puede contener polímeros de base de goma y plastificantes, ceras, emulsionantes, grasas y/o cargas. La base de goma puede así designar los típicos componentes de goma de mascar insolubles en agua, que pueden fabricarse en un primer paso y posteriormente mezclarse con la parte principalmente soluble en agua en un segundo paso. Evidentemente, el término base de goma también se puede referir a los componentes relevantes de la base de goma que pueden alimentarse a una extrusora y formar parte de la goma de mascar final cuando se mezclan con los componentes de la goma de mascar en la extrusora.
El término "parte a granel" o "ingredientes solubles en agua" pretende significar que los ingredientes de la goma de mascar principalmente hidrofílicos y solubles en agua pueden mezclarse en la matriz base de goma, ya sea en un proceso separado o en un proceso de un solo paso por medio de una extrusora.
El término "peso de la goma de mascar" o una expresión similar que signifique lo mismo se define en el presente contexto como el peso de la goma de mascar, sin incluir el peso de un recubrimiento exterior, como un recubrimiento duro, un recubrimiento blando y similares.
Por la frase "textura" se entiende una medida cualitativa de las propiedades viscoelásticas de la goma de mascar y de la sensación general en la boca experimentada por el usuario durante el proceso de masticación. Por lo tanto, el término "textura" abarca cantidades medibles como dureza y elasticidad, así como parámetros más subjetivos relacionados con la sensación masticatoria experimentada por un usuario.
El término "masticación in vivo" pretende significar que el sistema de goma de mascar es masticado por un sujeto humano en una configuración experimental de personas de prueba entrenadas según principios estadísticos y que la saliva del sujeto humano está sujeta a mediciones o la masticación masticada el goma de mascar está sujeta a mediciones, realizándose la configuración experimental a una frecuencia de masticación de 60 masticaciones por minuto.
El término "liberación in vivo" o "prueba de liberación in vivo" o una expresión similar pretende significar que la goma de mascar se prueba según el ejemplo 24.
El término "liberación in vitro" o "prueba de liberación in vitro" o una expresión similar pretende significar que la goma de mascar se prueba según el ejemplo 25, en particular según la Dissolution Test for Chewing Gums, General Monograph 2.9.25. En Farmacopea Europea, 5a ed.
El término "liberación" en el presente contexto pretende significar en condiciones "in vivo" o "in vitro". En particular, la "tasa de liberación" durante un cierto período de tiempo pretende significar la cantidad en porcentaje de cannabinoides que se libera durante el período a una frecuencia de masticación de 60 masticaciones por minuto.
El término "liberación sostenida" o "liberación prolongada" pretende significar en el presente documento liberación prolongada en el tiempo. El término "liberación rápida" o "liberación rápida" o "alta liberación" pretende significar en el presente documento un contenido superior liberado durante un período de tiempo determinado. El término "liberación controlada" pretende significar una liberación de una sustancia de una goma con la ayuda de la masticación activa de la goma en la cavidad bucal del sujeto, por lo que la masticación activa está controlando la cantidad de sustancia liberada.
El término "administración a la mucosa oral" o una expresión similar pretende significar que la goma de mascar se prueba según el ejemplo 27.
Un "agente autoemulsionante" es un agente que formará una emulsión cuando se le presente una fase alternativa con un requisito mínimo de energía. Por el contrario, un agente emulsionante, a diferencia de un agente autoemulsionante, es uno que requiere energía adicional para formar una emulsión.
El término "resina natural", como se usa en el presente documento, significa compuestos resinosos que son politerpenos derivados de terpenos de origen natural o compuestos resinosos derivados de colofonia de goma, colofonia de madera o colofonia de tall oil.
La base de goma es la sustancia masticatoria de la goma de mascar, que imparte las características de masticación al producto final. La base de goma típicamente define el perfil de liberación y juega un papel importante en el producto de goma. La parte de base de goma se retiene en la boca durante todo el masticado. La parte soluble en agua desaparece a lo largo de un período de tiempo durante la masticación.
Según las realizaciones de la invención, una cantidad preferida de matriz base de goma en la goma de mascar final es del 30-75% en peso de la goma de mascar antes de cualquier recubrimiento aplicado opcionalmente, tal como del 35-70% en peso de la goma de mascar o del 40-65% en peso de la goma de mascar o 45-60% en peso de la goma de mascar.
Los elastómeros proporcionan la naturaleza gomosa, elastomérica y elástica a la goma, que varía dependiendo de la estructura química de este ingrediente y cómo puede combinarse con otros ingredientes. Los elastómeros adecuados para usar en la base de goma y la goma de la presente invención pueden incluir tipos naturales o sintéticos. Los plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo no se consideran elastómeros según la invención.
Los elastómeros se pueden seleccionar del grupo que consiste en copolímeros de estireno-butadieno, poliisobutileno, copolímeros de isobutileno-isopreno, polietileno, poliuretano o cualquier combinación de los mismos. Los elastómeros preferidos son copolímeros de estireno-butadieno (SBR), poliisobutileno y copolímeros de isobutileno-isopreno (BR).
Los elastómeros de tipo butadieno-estireno, o SBR, como pueden llamarse, son típicamente copolímeros de aproximadamente 20:80 a 60:40 monómeros de estireno:butadieno. La proporción de estos monómeros afecta la elasticidad del SBR evaluada por la viscosidad de Mooney. A medida que disminuye la proporción estireno:butadieno, disminuye la viscosidad de Mooney.
La estructura de SBR consiste típicamente en 1,3-butadieno de cadena lineal copolimerizado con feniletileno (estireno). El peso molecular promedio de SBR es <600.000 g/mol.
Los elastómeros de tipo isobutileno-isopreno, o butilo como se les puede llamar, tienen niveles porcentuales molares de isopreno que oscilan de 0,2 a 4,0. Similar al SBR, a medida que disminuye la proporción isopreno:isobutileno, también lo hace la elasticidad, medida mediante la viscosidad de Mooney.
La estructura del caucho de butilo consiste típicamente en 2-metil-1,3-butadieno ramificado (isopreno) copolimerizado con 2-metilpropeno ramificado (isobutileno). El peso molecular promedio de SBR está en el rango de 150.000 g/mol a 1.000.000 g/mol.
Los elastómeros de tipo poliisobutileno, o PIB, como se les puede llamar, son polímeros de 2-metilpropeno. Los elastómeros de bajo peso molecular proporcionan características de masticación suave a la base de goma y todavía proporcionan las cualidades elásticas como los otros elastómeros. Los pesos moleculares promedio pueden oscilar de 30.000 a 120.000 g/mol y la penetración puede oscilar de aproximadamente 4 milímetros a 20 milímetros. Cuanto mayor sea la penetración, más suave será el PIB. Al igual que el SBR y el butilo, los elastómeros de alto peso molecular proporcionan elasticidad a la goma. El peso molecular promedio puede oscilar de 120.000 a 1.000.000 g/mol.
El polibuteno oscila en peso molecular promedio de aproximadamente 5.000 g/mol a aproximadamente 30.000 g/mol.
Los elastómeros naturales útiles incluyen caucho natural como látex ahumado o líquido y guayule, gomas naturales como jelutong, lechi caspi, perillo, sorva, massaranduba balata, massaranduba chocolate, níspero, rosidinha, chicle, gutapercha, gutta kataiu, niger gutta, tunu, chilte, chiquibul, gutta hang kang. También se pueden aplicar elastómeros naturales en aspectos de la presente invención.
Los plastificantes elastómeros varían la firmeza de la base de goma. Su especificidad en la ruptura de cadenas intermoleculares de elastómeros (plastificación) junto con sus diferentes puntos de ablandamiento provocan diversos grados de firmeza y compatibilidad de goma terminada cuando se usa en la base. Los plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo son ejemplos de plastificantes elastómeros de la presente invención.
En algunas realizaciones de la invención, el peso molecular promedio en peso (Mw) del uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo es de 5.000 a 40.000. En algunas realizaciones de la invención, el peso molecular promedio en peso (Mw) del uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo es de 6.000 a 35.000. En algunas realizaciones de la invención, el peso molecular promedio en peso (Mw) del uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo es de 7.000 a 30.000. En algunas realizaciones de la invención, el peso molecular promedio en peso (Mw) del uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo es de 8.000 a 25.000. En algunas realizaciones de la invención, el peso molecular promedio en peso (Mw) del uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo es de 10.000 a 20.000.
En algunas realizaciones de la invención, la viscosidad del uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo es de 1,0 a 3,0 mPa*s medida según la norma ASTM D445-06 (10% en peso en acetato de etilo), como de 1,0 a 2,5 mPa*s.
En algunas realizaciones de la invención, el valor K del uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo es de 15 a 33 medido según la norma DIN 53726 (1% en peso en acetona), como de 18 a 30.
Generalmente, el término "plastificante elastómero de acetato de polivinilo" pretende significar acetato de polivinilo que tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de menos de aproximadamente 40.000.
Generalmente, el término "elastómero de acetato de polivinilo" pretende significar acetato de polivinilo que tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de más de aproximadamente 40.000.
En ciertas realizaciones de la invención, la base de goma comprende menos del 10% en peso de elastómero de acetato de polivinilo. En determinadas realizaciones de la invención, la base de goma comprende menos del 5% en peso de elastómero de acetato de polivinilo. En determinadas realizaciones de la invención, la base de goma comprende del 2 al 6% en peso de elastómero de acetato de polivinilo. En determinadas realizaciones de la invención, la base de goma comprende del 3 al 5% en peso de elastómero de acetato de polivinilo. En determinadas realizaciones de la invención, la base de goma está sustancialmente libre de elastómero de acetato de polivinilo.
En determinadas realizaciones de la invención, la base de goma comprende 15-35% en peso del uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo y menos del 10% en peso de elastómero de acetato de polivinilo. En determinadas realizaciones de la invención, la base de goma comprende 15-35% en peso del uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo y menos del 5% en peso de elastómero de acetato de polivinilo. En determinadas realizaciones de la invención, la base de goma comprende del 15-35% en peso del uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo y del 2 al 6% en peso del elastómero de acetato de polivinilo.
Las resinas naturales se pueden seleccionar de gomas de éster que incluyen, como ejemplos, ésteres de glicerol de colofonias parcialmente hidrogenadas, ésteres de glicerol de colofonias polimerizadas, ésteres de glicerol de colofonias parcialmente dimerizadas, ésteres de glicerol de colofonias de tall oil, ésteres de pentaeritritol de colofonias parcialmente hidrogenadas, ésteres metílicos de colofonias, ésteres de metilo parcialmente hidrogenados de colofonias, ésteres de pentaeritritol de colofonias, resinas sintéticas como resinas terpénicas derivadas de alfa-pineno, beta-pineno y/o d-limoneno, y resinas terpénicas naturales.
En una realización de la invención, la goma de mascar comprende ingredientes de goma de mascar adicionales seleccionados del grupo que consiste en sabores, aglutinantes secos, auxiliares de formación de comprimidos, agentes antiaglomerantes, emulsionantes, antioxidantes, potenciadores, potenciadores de la absorción, edulcorantes de alta intensidad, suavizantes, colorantes, ingredientes activos, polisacáridos no digeribles solubles en agua, polisacáridos insolubles en agua o cualquier combinación de los mismos.
Según realizaciones de la invención, los emulsionantes pueden seleccionarse del grupo que consiste en éster de sacarosa de ácidos grasos (como monoestearato de sacarosa), ésteres o éteres de polietilenglicol (PEG) (como caprilocaproil macrogol-8 glicéridos y lauroil macrogol-32-glicéridos), mono y diglicéridos de ácidos grasos (como monoestearato de glicerol, monolaurato de glicerol, éster de behenato de glicerilo), ésteres de ácido acético de mono y diglicéridos de ácidos grasos (Acetem), éteres de polioxietilenalquilo, éster diacetiltartárico de monoglicéridos, monoglicéridos lactilados, glicerofosfolípidos (como lecitina), poloxámero (copolímero de bloque no iónico de óxido de etileno y óxido de propileno), ciclodextrinas, ésteres de ácidos grasos de sorbitol (como monolaurato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, polisorbatos). Los emulsionantes autoemulsionantes pueden ser fosfolípidos (lecitina), polisorbatos (polisorbato 80).
SEDDS (sistema de administración de fármacos autoemulsionantes) puede consistir en cápsulas duras o blandas llenas de un líquido o un gel que consiste en autoemulsionantes, uno o más cannabinoides, aceite (para disolver los cannabinoides) y un tensioactivo. SEDDS puede comprender una combinación o mezcla de autoemulsionantes, uno o más cannabinoides, aceite (para disolver los cannabinoides) y un tensioactivo. SEDDS puede comprender gránulos que comprenden autoemulsionantes, uno o más cannabinoides, aceite (para disolver los cannabinoides) y un tensioactivo. Al entrar en contacto con el fluido gástrico, los SEDDS se emulsionan espontáneamente debido a la presencia de tensioactivos. Muchos surfactantes, sin embargo, se basan en lípidos e interactúan con las lipasas en el GIT (tracto gastrointestinal). Esto puede llevar a una capacidad reducida de los tensioactivos basados en lípidos para emulsionar el uno o más cannabinoides, así como el vehículo oleoso, reduciendo ambos la biodisponibilidad.
Según realizaciones de la invención, los sabores pueden seleccionarse del grupo que consiste en coco, café, chocolate, vainilla, pomelo, naranja, lima, mentol, regaliz, aroma de caramelo, aroma de miel, cacahuete, nuez, anacardo, avellana, almendras, piña, fresa, frambuesa, frutas tropicales, cerezas, canela, menta, gaulteria, menta verde, eucalipto y menta, esencia de frutas como de manzana, pera, melocotón, fresa, albaricoque, frambuesa, cereza, piña y esencia de ciruela. Los aceites esenciales incluyen menta, menta verde, mentol, eucalipto, aceite de clavo, aceite de laurel, anís, tomillo, aceite de hoja de cedro, nuez moscada y aceites de las frutas mencionadas anteriormente.
Las ceras de petróleo ayudan en el curado de la goma acabada hecha a partir de la base de goma así como mejoran la vida útil y la textura. El tamaño de los cristales de cera influye en la liberación del sabor. Las ceras con alto contenido de isoalcanos tienen un tamaño de cristal más pequeño que las ceras con alto contenido de alcanos normales, especialmente aquellas con alcanos normales de números de carbono inferiores a 30. El tamaño de cristal más pequeño permite una liberación más lenta del sabor ya que hay más obstáculos para la escape de sabor de esta cera frente a una cera que tiene cristales de mayor tamaño.
La cera de petróleo (parafina refinada y cera microcristalina) y la cera de parafina están compuestas principalmente de alcanos normales de cadena lineal e isoalcanos ramificados. La proporción de alcanos normales a isoalcanos varía.
Los antioxidantes prolongan la vida útil y el almacenamiento de la base de goma, la goma acabada o sus respectivos componentes, incluidos las grasas y los aceites de sabor.
Los antioxidantes adecuados para su uso en la base de goma incluyen hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), betacarotenos, tocoferoles, acidulantes como la vitamina C (ácido ascórbico o sales correspondientes (ascorbatos)), galato de propilo, catequinas, otros tipos sintéticos y naturales o mezclas de los mismos.
Los ingredientes adicionales de goma de mascar, que pueden incluirse en la goma de mascar según la presente invención, incluyen tensioactivos y/o solubilizantes. Como ejemplos de tipos de tensioactivos para usar como solubilizantes en una composición de goma de mascar según la invención, se hace referencia a H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe für Pharmacie, Kosmetik und Angrenzende Gebiete, páginas 63-64 (1981) y las listas de emulsionantes alimentarios aprobados de los países individuales. Se pueden usar solubilizantes aniónicos, catiónicos, anfóteros o no iónicos. Los solubilizantes adecuados incluyen lecitina, estearato de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, sales de ácidos grasos, ésteres de ácido mono y diacetiltartárico de mono y diglicéridos de ácidos grasos comestibles, ésteres de ácido cítrico de mono y diglicéridos de ácidos grasos comestibles, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, ésteres de poliglicerol de ácidos grasos, ésteres de poliglicerol de ácido de aceite de ricino interesterificado (E476), estearoil-latilato de sodio, laurilsulfato de sodio y ésteres de sorbitán de ácidos grasos y aceite de ricino polioxietilado hidrogenado (p. ej., el producto vendido bajo el nombre comercial CREMOPHOR), copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno (p. ej., productos vendidos con los nombres comerciales PLURONIC y POLOXAMER), éteres de alcoholes grasos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, ésteres de sorbitán de ácidos grasos y ésteres de ácido polioxietilenesteárico.
Los solubilizantes particularmente adecuados son estearatos de polioxietileno, como por ejemplo estearato de polioxietileno(8) y estearato de polioxietileno(40), los ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán comercializados con el nombre comercial Tw Ee N, por ejemplo TWEEN 20 (monolaurato), t W e EN 80 (monooleato), TWEEN 40 (monopalmitato), TWEEN 60 (monoestearato) o TWEEN 65 (triestearato), ásteres de ácido mono y diacetiltartárico de mono y diglicáridos de ácidos grasos comestibles, ásteres de ácido cítrico de mono y diglicáridos de ácidos grasos comestibles, estearoil-latilato de sodio, laurilsulfato de sodio, aceite de ricino hidrogenado polioxietilado, copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno y éter de alcohol graso de polioxietileno. El solubilizante puede ser un solo compuesto o una combinación de varios compuestos. En presencia de un ingrediente activo, como el uno o más cannabinoides incluidos, la goma de mascar también puede comprender preferiblemente un vehículo conocido en la técnica de la goma de mascar e ingredientes activos. Poloxamer F68 es un solubilizante adicional muy adecuado.
También se pueden usar agentes edulcorantes artificiales de alta intensidad según realizaciones preferidas de la invención. Los edulcorantes de alta intensidad preferidos incluyen, pero no se limitan a, sucralosa, aspartamo, sales de acesulfamo, alitamo, neotamo, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrochalconas, taumatina, monelina, extracto de fruta del monje, advantamo, esteviósido y similares, solos o en combinación.
Para proporcionar una percepción del sabor y el dulzor más duradera, puede ser deseable encapsular o controlar de otro modo la liberación de al menos una parte de los edulcorantes artificiales.
Se pueden usar técnicas tales como granulación húmeda, granulación con cera, secado por pulverización, enfriamiento por pulverización, recubrimiento en lecho fluido, conservación, encapsulación en células de levadura y extrusión de fibra para lograr las características de liberación deseadas. La encapsulación de agentes edulcorantes también se puede proporcionar utilizando otro componente de goma de mascar, como un compuesto resinoso.
El nivel de uso del edulcorante de alta intensidad variará considerablemente y dependerá de factores como la potencia del edulcorante, la velocidad de liberación, el dulzor deseado del producto, el nivel y tipo de sabor utilizado y las consideraciones de costos. Por lo tanto, el nivel activo de edulcorante artificial puede variar de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 8% en peso (preferiblemente de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 8% en peso). Cuando se incluyen los vehículos utilizados para la encapsulación, el nivel de uso del edulcorante de alta intensidad encapsulado será proporcionalmente mayor.
Una goma de mascar y/o una base de goma pueden incluir, si se desea, una o más cargas/texturizantes que incluyen, por ejemplo, carbonato de magnesio y calcio, sulfato de sodio, piedra caliza molida, compuestos de silicato como silicato de magnesio y aluminio, caolín y arcilla, óxido de aluminio, óxido de silicio, talco, óxido de titanio, fosfatos de mono-, di- y tri-calcio, polímeros de celulosa, como madera, y combinaciones de los mismos. Según una realización de la invención, una carga/texturizador preferido es el carbonato de calcio.
Dentro del alcance de la presente invención se pueden aplicar varios componentes de goma de mascar bien conocidos en la técnica. Dichos componentes comprenden, pero no se limitan a, ceras, grasas, suavizantes, cargas, edulcorantes a granel, sabores, antioxidantes, emulsionantes, agentes colorantes, agentes aglutinantes y acidulantes.
En una realización de la invención, los ingredientes solubles en agua comprenden al menos un alcohol de azúcar. El al menos un alcohol de azúcar se puede seleccionar del grupo que consiste en xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, isomaltitol, isomalta, eritritol, lactitol, maltodextrina, hidrolizados de almidón hidrogenado y combinaciones de los mismos.
Un ejemplo específico de una categoría de edulcorantes de polioles incluye azúcares, en particular un azúcar seleccionado del grupo que consiste en dextrosa, sacarosa, maltosa, fructosa, lactosa y combinaciones de los mismos.
Un método de fabricación de goma de mascar extruida puede ser el siguiente: Las bases de goma se preparan típicamente añadiendo una cantidad de elastómero, plastificante elastómero y carga a un mezclador de paletas sigma calentado (100°C-120°C) con una proporción de velocidad delantera a trasera de aproximadamente 1,2:1 a aproximadamente 2:1, la proporción más alta se usa típicamente para la base de goma que requiere una composición más rigurosa de sus elastómeros.
Las cantidades iniciales de ingredientes que comprenden la masa inicial pueden determinarse por la capacidad de trabajo del recipiente mezclador para lograr una consistencia adecuada y por el grado de combinación deseado para descomponer el elastómero y aumentar la ramificación de la cadena. Cuanto mayor sea el nivel de carga al inicio o la selección de una carga que tenga una determinada distribución de tamaño de partícula, mayor será el grado de composición y, por lo tanto, se romperá una mayor parte de la cadena de entrecruzamiento elastomérico, lo que provocará una mayor ramificación del elastómero, por lo tanto, bases de goma de menor viscosidad y por lo tanto, la base de goma final más blanda y la goma hecha a partir de dicha base de goma. Cuanto mayor sea el tiempo de composición, el uso de ingredientes de base de goma de menor peso molecular o punto de reblandecimiento, menor será la viscosidad y firmeza de la base de goma final.
Por lo general, la composición comienza a ser efectiva una vez que los ingredientes se han juntado. Cualquier lugar de 15 minutos a 90 minutos puede ser la duración del tiempo de composición.
Preferiblemente, el tiempo de composición es de 20 minutos a aproximadamente 60 minutos. La cantidad de plastificante elastómero añadido depende del nivel de elastómero y carga presente. Si se añade demasiado plastificante elastómero, la masa inicial se vuelve demasiado plastificada y no homogénea.
Una vez que los ingredientes iniciales se han amasado homogéneamente y se han combinado durante el tiempo deseado, se añade el resto de los ingredientes de la base de goma de manera secuencial hasta que se alcanza una masa fundida completamente homogénea. Por lo general, cualquier resto de elastómero, plastificante elastómero y carga se añade dentro de los 60 minutos posteriores al tiempo de preparación inicial. La carga y el plastificante elastómero típicamente se pesarían individualmente y se añadirían en porciones durante este tiempo. Las ceras, suavizantes y antioxidantes opcionales se añaden típicamente después del elastómero y los plastificantes elastómeros y durante los siguientes 60 minutos. Luego se deja homogeneizar la masa antes de verterla.
Los tiempos típicos de procesamiento de la base de goma pueden variar de aproximadamente una a aproximadamente tres horas, preferiblemente de aproximadamente 1 / a 21/2 horas, dependiendo de la formulación. La temperatura final de la masa cuando se descarga puede estar entre 70°C y 130°C y preferiblemente entre 100°C y 120°C. La masa fundida completa se vacía del recipiente de mezcla en bandejas recubiertas o forradas, se extruye o moldea en cualquier forma deseada y se deja enfriar y solidificar. Los expertos en la técnica reconocerán que pueden seguirse muchas variaciones del procedimiento descrito anteriormente.
La parte soluble en agua de la goma de mascar puede comprender suavizantes, edulcorantes, edulcorantes de alta intensidad, agentes aromatizantes, acidulantes, cargas, antioxidantes y otros componentes que proporcionen los atributos deseados. Los suavizantes típicamente constituyen de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25,0% en peso de la goma de mascar. Los agentes de carga comprenden generalmente de aproximadamente 5% a aproximadamente 90%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de la goma de mascar. Los edulcorantes de alta intensidad en la goma típicamente pueden oscilar de aproximadamente 0,01 a 0,50 por ciento en peso. Un agente aromatizante puede estar presente en la goma de mascar en una cantidad dentro del rango de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15,0 por ciento en peso de la goma de mascar.
En general, la goma de mascar se puede fabricar añadiendo secuencialmente los diversos ingredientes de la goma de mascar a un mezclador comercialmente disponible conocido en la técnica donde la base de goma acabada ya está presente. Una vez que los ingredientes iniciales se han mezclado completamente, la masa de goma se descarga del mezclador y se le da la forma deseada, por ejemplo, enrollándola en láminas y cortando en tiras, extruyéndola en trozos o moldeándola en gránulos.
En general, los ingredientes se pueden mezclar fundiendo primero la base de goma y añadiéndola al mezclador en funcionamiento. También se pueden añadir colores, agentes activos y/o emulsionantes en este momento. También se puede añadir un suavizante como la glicerina en este momento, junto con el jarabe y una parte del agente de carga/edulcorante. A continuación, se pueden añadir al mezclador partes adicionales del agente de carga/edulcorante. Normalmente se añade un agente aromatizante con la parte final del agente de carga/edulcorante. Preferiblemente, se añade un edulcorante de alta intensidad después de haber añadido la parte final del agente de carga y el sabor. El procedimiento completo de mezcla suele durar entre treinta y cuarenta minutos, pero a veces se pueden requerir tiempos de mezcla más prolongados. Los expertos en la técnica reconocerán que pueden seguirse muchas variaciones del procedimiento descrito anteriormente.
De acuerdo con la invención, la goma de mascar puede comprender aproximadamente 0,1 a aproximadamente 75% en peso de un recubrimiento exterior aplicado sobre el centro de la goma de mascar. Por lo tanto, los tipos de recubrimiento adecuados incluyen recubrimientos duros, recubrimientos de película y recubrimientos blandos de cualquier composición, incluidos los que se utilizan actualmente en el recubrimiento de goma de mascar.
Un tipo de recubrimiento exterior actualmente preferido es un recubrimiento duro, cuyo término se usa en el significado convencional de ese término que incluye recubrimientos de azúcar y recubrimientos libres de azúcar (o sin azúcar) y combinaciones de los mismos. El objeto del recubrimiento duro es obtener una capa dulce y crujiente, que es apreciada por el consumidor y que además puede proteger los centros de las encías por varias razones. En un proceso típico de proporcionar a los centros de goma de mascar de un recubrimiento protector de azúcar, los centros de goma de mascar se tratan sucesivamente en un equipo de recubrimiento adecuado con soluciones acuosas de azúcar cristalizable como sacarosa o dextrosa, que, dependiendo del paso de recubrimiento alcanzado, pueden contener otros ingredientes funcionales, p. ej. cargas, agentes aglutinantes, colores, etc. En el presente contexto, el recubrimiento de azúcar puede contener otros compuestos funcionales o activos que incluyen compuestos de sabor y/o compuestos activos.
En un proceso de recubrimiento duro típico, como se describirá en detalle a continuación, se aplica una suspensión que contiene azúcar cristalizable y/o poliol sobre los centros de goma y el agua que contiene se evapora soplando con aire. Este ciclo debe repetirse varias veces, típicamente de 3 a 80 veces, para alcanzar el hinchamiento requerido. El término "hinchamiento" se refiere al aumento de peso o espesor de los productos, considerado al final de la operación de recubrimiento en comparación con el inicio, y en relación con el peso o espesor final de los productos recubiertos. De acuerdo con la presente invención, la capa de recubrimiento constituye aproximadamente 0,1 a aproximadamente 75% en peso del elemento de goma de mascar acabado, como de aproximadamente 10 a 60% en peso, incluyendo de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% en peso.
En realizaciones útiles adicionales, el recubrimiento exterior del elemento de goma de mascar de la invención es un elemento que se somete a un proceso de recubrimiento de película y que, por lo tanto, comprende uno o más agentes poliméricos formadores de película y, opcionalmente, uno o más compuestos auxiliares, p. ej. plastificantes, pigmentos y opacificantes. Un recubrimiento de película es un recubrimiento delgado a base de polímero aplicado a un centro de goma de mascar de cualquiera de las formas anteriores. El espesor de dicho recubrimiento suele estar entre 20 y 100 gm. Generalmente, el recubrimiento de película se obtiene pasando los centros de goma de mascar a través de una zona de pulverización con gotitas atomizadas de los materiales de recubrimiento en un vehículo solvente orgánico o acuoso adecuado, después de lo cual el material adherido a los centros de goma se seca antes de recibirse la siguiente parte de recubrimiento. Este ciclo se repite hasta completar el recubrimiento.
En el presente contexto, los polímeros de recubrimiento de película adecuados incluyen derivados de celulosa comestibles tales como éteres de celulosa que incluyen metilcelulosa (MC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Otros agentes de recubrimiento de película útiles son los polímeros y copolímeros acrílicos, p. ej. copolímero de aminoéster de acrilato de metilo o mezclas de derivados de celulosa y polímeros acrílicos. Un grupo particular de polímeros de recubrimiento de película, también denominados polímeros funcionales, son polímeros que, además de sus características de formación de película, confieren un rendimiento de liberación modificado con respecto a los componentes activos de la formulación de goma de mascar. Dichos polímeros modificadores de la liberación incluyen copolímeros de éster de acrilato de metilo, etilcelulosa (EC) y polímeros entéricos diseñados para resistir el entorno ácido del estómago. El último grupo de polímeros incluye: ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), goma laca, copolímeros de ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulosa (CAT) y HPMC. Se apreciará que el recubrimiento de película exterior según la presente invención puede comprender cualquier combinación de los polímeros de recubrimiento de película anteriores.
Según la invención, el uno o más cannabinoides pueden seleccionarse de varios cannabinoides.
Los "cannabinoides" son un grupo de compuestos que incluyen los endocannabinoides, los fitocannabinoides y los que no son ni endocannabinoides ni fitocannabinoides, en adelante "sinto-cannabinoides".
Los "endocannabinoides" son cannabinoides endógenos, que son ligandos de alta afinidad de los receptores CB1 y CB2.
Los "fitocannabinoides" son cannabinoides que se originan en la naturaleza y se pueden encontrar en la planta de cannabis. Los fitocannabinoides pueden estar presentes en un extracto que incluye una sustancia farmacéutica botánica, aislados o reproducidos sintéticamente.
Los "sinto-cannabinoides" son aquellos compuestos capaces de interactuar con los receptores de cannabinoides (CB1 y/o CB2) pero que no se encuentran de forma endógena ni en la planta de cannabis. Los ejemplos incluyen WIN 55212 y rimonabant.
Un "fitocannabinoide aislado" es aquel que se ha extraído de la planta de cannabis y se ha purificado hasta el punto en que se han eliminado los componentes adicionales, como los cannabinoides secundarios y menores y la fracción no cannabinoide.
Un "cannabinoide sintético" es aquel que ha sido producido por síntesis química. Este término incluye la modificación de un fitocannabinoide aislado, por ejemplo, formando una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un cannabinoide "sustancialmente puro" se define como un cannabinoide que está presente en más del 95% (p/p) de pureza. Más preferiblemente, más del 96% (p/p) al 97% (p/p) hasta el 98% (p/p) al 99% (p/p) y más.
Un cannabinoide "altamente purificado" se define como un cannabinoide que se ha extraído de la planta de cannabis y se ha purificado hasta el punto en que otros componentes cannabinoides y no cannabinoides que se extraen conjuntamente con los cannabinoides se han eliminado sustancialmente, de modo que el cannabinoide altamente purificado es mayor o igual al 95% (p/p) de pureza.
El "material vegetal" se define como una planta o parte de una planta (p. ej., corteza, madera, hojas, tallos, raíces, flores, frutos, semillas, bayas o partes de los mismos), así como exudados, e incluye material que entra dentro de la definición de "materia prima vegetal" en el Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, agosto de 2000, Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos de la Administración de Alimentos y Medicamentos.
En el contexto de esta solicitud, los términos "extracto de cannabinoide" o "extracto de cannabinoides", que se usan indistintamente, abarcan "sustancias farmacéuticas botánicas" derivadas de material vegetal de cannabis. Una sustancia farmacéutica botánica se define en la Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, agosto de 2000, Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos de la Administración de Alimentos y Medicamentos como: "Una sustancia farmacéutica derivada de una o más plantas, algas u hongos macroscópicos. Se prepara a partir de materias primas botánicas mediante uno o más de los siguientes procesos: pulverización, decocción, expresión, extracción acuosa, extracción etanólica u otros procesos similares". Una sustancia farmacéutica botánica no incluye una sustancia altamente purificada o químicamente modificada derivada de fuentes naturales. Por lo tanto, en el caso del cannabis, las "sustancias farmacéuticas botánicas" derivadas de las plantas de cannabis no incluyen cannabinoides de grado farmacopeico altamente purificados.
El término "planta(s) de cannabis" abarca Cannabis sativa de tipo salvaje y también variantes de la misma, incluyendo quimiovares de cannabis que contienen de forma natural diferentes cantidades de los cannabinoides individuales, Cannabis sativa subespecie indica que incluye las variantes var. indica y var. kafiristanica, Cannabis indica, Cannabis ruderalis y también plantas que sean el resultado de cruces genéticos, autocruces o híbridos de los mismos. El término "material vegetal de cannabis" debe interpretarse en consecuencia como que abarca el material vegetal derivado de una o más plantas de cannabis. Para evitar dudas, por la presente se establece que el "material vegetal de cannabis" incluye la biomasa de cannabis seca.
Preferiblemente, el uno o más cannabinoides se seleccionan de: cannabicromeno (CBC), ácido cannabicroménico (CBCV), cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), cannabigerol (CBG), variante propílica de cannabigerol (CBGV), cannabiciclol (CBL), cannabinol (CBN), variante propílica de cannabinol (CBNV), cannabitriol (CBO), tetrahidrocannabinol (THC), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), tetrahidrocannabivarina (THCV) y ácido tetrahidrocannabivarínico (THCV A). Más preferiblemente, el uno o más cannabinoides son CBD o THC. Esta lista no es exhaustiva y simplemente detalla los cannabinoides que se identifican en la presente solicitud como referencia.
Hasta el momento, se han identificado más de 120 fitocannabinoides diferentes que están dentro del alcance de la presente invención.
Los cannabinoides se pueden dividir en diferentes grupos de la siguiente manera: fitocannabinoides; endocannabinoides; y cannabinoides sintéticos.
Los receptores de cannabinoides pueden activarse por tres grupos principales de ligandos agonistas, para los fines de la presente invención y se denominen explícitamente o no como tales en el presente documento, de naturaleza lipófila y clasificados respectivamente como: endocannabinoides (producidos endógenamente por células de mamífero); fitocannabinoides (como el cannabidiol, producidos por la planta de cannabis); y cannabinoides sintéticos (como HU-210).
Los fitocannabinoides se pueden encontrar como la forma de ácido carboxílico neutro o la forma descarboxilada, según el método utilizado para extraer los cannabinoides. Por ejemplo, se sabe que calentar la forma de ácido carboxílico provocará que la mayor parte de la forma de ácido carboxílico se descarboxile.
Los fitocannabinoides también pueden presentarse como la variante de pentilo (5 átomos de carbono) o propilo (3 átomos de carbono). Por ejemplo, se sabe que el fitocannabinoide THC es un agonista del receptor CB1, mientras que se ha descubierto que la variante de propilo THCV es un antagonista del receptor CB1, lo que significa que tiene efectos casi opuestos.
Según la invención, los ejemplos de fitocannabinoides pueden ser cannabicromeno (CBC), ácido cannabicroménico (CBCV), cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), cannabigerol (CBG), variante propílica de cannabigerol (CBGV), cannabiciclol (CBL), cannabinol (CBN), variante propílica de cannabinol (CBNV), cannabitriol (CBO), tetrahidrocannabinol (THC), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), tetrahidrocannabivarina (THCV) y ácido tetrahidrocannabivarínico (THCV A). Más preferiblemente, el uno o más cannabinoides son CBD o THC.
La formulación según la presente invención también puede comprender al menos un cannabinoide seleccionado de los descritos en A. Douglas Kinghorn et al., Phytocannabinoids, vol. 103, Capítulo 1, páginas 1-30.
Los ejemplos de endocannabinoides son moléculas que activan los receptores de cannabinoides dentro del cuerpo. Los ejemplos incluyen 2-araquidonilglicerol (2AG), 2-araquidonilgliceriléter (2AGE), araquidonildopamina y araquidoniletanolamida (anandamida). Se han identificado moléculas endógenas estructuralmente relacionadas que comparten características estructurales similares, pero que muestran una actividad débil o nula hacia los receptores de cannabinoides, pero también se denominan endocannabinoides. Los ejemplos de estos lípidos endocannabinoides incluyen 2-acilgliceroles, alquil o alquenilgliceriléteres, acildopaminas y N-aciletanolamidas que contienen ácidos grasos alternativos o restos de alcohol, así como otras amidas de ácidos grasos que contienen diferentes grupos de cabeza. Estos incluyen N-acilserinas, así como muchos otros aminoácidos N-acilados. Los ejemplos de agonistas de los receptores de cannabinoides son neuromoduladores y afectan la memoria a corto plazo, el apetito, la respuesta al estrés, la ansiedad, la función inmunológica y la analgesia.
Los cannabinoides sintéticos abarcan una variedad de clases químicas distintas: los cannabinoides estructuralmente relacionados con el THC, los cannabinoides no relacionados con el THC, como los (cannabimiméticos), que incluyen los aminoalquilindoles, 1,5-diarilpirazoles, quinolinas y arilsulfonamidas, y los eicosanoides relacionados con los endocannabinoides. Todos o cualquiera de estos cannabinoides pueden usarse en la presente invención.
Se prefiere que la formulación comprenda uno o dos cannabinoides primarios, que se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en cannabidiol (CBD) o cannabidivarina (CBDV), tetrahidrocannabinol (THC), tetrahidrocannabivarina (THCV), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), cannabigerol (CBG) y ácido cannabidiólico (CBDA) o una combinación de los mismos. Se prefiere que la formulación comprenda cannabidiol y/o tetrahidrocannabinol.
Preferiblemente, la goma de mascar de la presente invención puede usarse para el tratamiento o alivio del dolor, epilepsia, cáncer, náuseas, inflamación, trastornos congénitos, trastornos neurológicos, infecciones orales, dolor dental, apnea del sueño, trastornos psiquiátricos, trastornos gastrointestinales, enfermedad inflamatoria intestinal, pérdida de apetito, diabetes y fibromialgia.
En un aspecto adicional de la presente invención, la formulación cannabinoide oral es adecuada para su uso en el tratamiento de condiciones que requieren la administración de un medicamento neuroprotector o anticonvulsivo.
La formulación cannabinoide oral puede usarse en el tratamiento de las convulsiones.
La formulación cannabinoide oral puede usarse en el tratamiento del síndrome de Dravet, síndrome de Lennox Gastaut, convulsiones mioclónicas, epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia refractaria, esquizofrenia, espasmos juveniles, síndrome de West, espasmos infantiles, espasmos infantiles refractarios, complejo de esclerosis tuberosa, tumores cerebrales, dolor neuropático, trastorno por consumo de cannabis, trastorno de estrés postraumático, ansiedad, psicosis temprana, enfermedad de Alzheimer y autismo.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran diferentes variaciones de la presente invención. Los ejemplos están destinados a indicar el concepto inventivo; por lo tanto, los ejemplos mencionados no deben entenderse como exhaustivos por el momento. En particular, el CBD se usa como un compuesto ejemplar, pero también puede ser otro cannabinoide.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de base de goma
Se prepararon veinte bases de goma insolubles en agua diferentes. Las bases de goma se prepararon en el proceso que se describe a continuación. En los siguientes ejemplos, se describen las composiciones específicas de las bases de goma (GB10 a GB29).
Los elastómeros y el plastificante elastómero (PVA) se mezclaron a 120°C junto con la carga, o carbonato cálcico o talco, en un mezclador que tenía brazos en forma de Z colocados horizontalmente para la mezcla. Se observa que el PVA se aplicó como plastificante elastómero para los elastómeros en la composición y no en forma de elastómero. El PVA como plastificante elastómero tiene propiedades especiales en el presente contexto. Para algunos de los ejemplos comparativos, se añadió otro polímero comparativo junto con los elastómeros y el plastificante elastómero y se mezcló junto con el elastómero y el plastificante elastómero.
Se añadieron resinas naturales después de aproximadamente 30 minutos de mezclado de los polímeros. Después de que los polímeros y la resina natural se suavizaron en la composición, se añadieron ingredientes adicionales, como triacetina, emulsionante, cera, antioxidantes y grasa vegetal.
Después de un tiempo de mezcla total de aproximadamente 45-60 minutos, la mezcla se descargó en una cubeta y se dejó enfriar a temperatura ambiente.
Para algunos de los ejemplos en los que se añadió caucho de butilo (BR) como elastómero, el tiempo de mezcla se extendió opcionalmente a un total de aproximadamente 90-105 minutos dependiendo de la cantidad de cargas opcionales.
En todos los ejemplos de base de goma, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso de la base de goma.
Ejemplo 2
Varias formulaciones de base de goma
Tabla 1A: Composiciones de base de goma, PVA = acetato de polivinilo (Vinnapas B 1.5 sp., suministrado por Wacker); PIB = poliisobutileno (Oppanol B12, suministrado por BASF); BR = goma de butilo (copolímero de isobutilenoisopreno); resina nat. = éster de glicerol de colofonia de goma hidrogenada; grasa veg. = grasa vegetal.
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Ejemplo 3
Varias formulaciones de base de goma
Tabla 1B: Composiciones de base de goma, PVA = acetato de polivinilo (Vinnapas B 1.5 sp., suministrado por Wacker); PIB = poliisobutileno (Oppanol B12, suministrado por BASF); BR = goma de butilo (copolímero de isobutilenoisopreno); Resina nat. = éster de glicerol de colofonia de goma hidrogenada; grasa veg. = grasa vegetal.
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Ejemplo 4
Varias formulaciones de base de goma
Tabla 1C: Composiciones de base de goma, PVA = acetato de polivinilo (Vinnapas B 1.5 sp., suministrado por Wacker); PIB = poliisobutileno (Oppanol B12, suministrado por BASF); BR = goma de butilo (copolímero de isobutilenoisopreno); resina nat. = éster de glicerol de colofonia de goma hidrogenada; grasa veg. = grasa vegetal; acesulfamo K (HIS = edulcorante de alta intensidad); mentol (sabor); BHT (hidroxitolueno butilado = antioxidante).
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Ejemplo 5
Varias formulaciones de base de goma
Tabla 1D: Composiciones de base de goma, PVA = acetato de polivinilo (Vinnapas B 1.5 sp., suministrado por Wacker); PIB = poliisobutileno (Oppanol B12, suministrado por BASF); BR = goma de butilo (copolímero de isobutileno-isopreno); resina nat. = éster de glicerol de colofonia de goma hidrogenada; VA-VL = copolímero de acetato de vinilo-laurato de vinilo (Vinnapas B 500/40VL, suministrado por Wacker); grasa veg. = grasa vegetal.
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Ejemplo 6
Extracto de CBD al 52%
El extracto de CBD con un contenido del 52% de CBD proporcionado por CBDepot (número de lote CSFF 2018/5) se precalentó a alrededor de 60°C durante alrededor de 0,5 a 1 hora hasta que el extracto estuvo en forma líquida. El extracto tenía un contenido de ácidos grasos, glicerol, ceras, terpenos y flavonoides. Después del proceso de precalentamiento, el extracto se usó directamente junto con ingredientes de goma de mascar adicionales o se aplicó el extracto en una premezcla.
Ejemplo 7
Extracto de CBD al 10%
El extracto de CBD con un 10% de contenido de CBD proporcionado por Medical Hemp (número de lote MH131B Gold) se precalentó a alrededor de 60°C durante alrededor de 0,5 a 1 hora hasta que el extracto estuvo en forma líquida. El extracto tenía un contenido de ácidos grasos, glicerol, ceras, terpenos y flavonoides. Después del proceso de precalentamiento, el extracto se usó directamente junto con ingredientes de goma de mascar adicionales o se aplicó el extracto en una premezcla.
Ejemplo 8
Aislado de CBD
El aislado de CBD de tejidos vegetales de cannabis (fitocannabinoide) con un contenido de CBD del 98,5% proporcionado por Medical Hemp (número de lote MH18212) se disolvió en una solución de etanol al 96%. La proporción entre el aislado de CBD y el etanol fue de 1:1. Una vez que el CBD se disolvió en el etanol, el aislado de CBD se usó directamente junto con los ingredientes adicionales de la goma de mascar o el extracto se aplicó en una premezcla.
Ejemplo 9
Preparación de premezcla de alcohol de azúcar de cannabinoide
Se preparó una premezcla con CBD y partículas de alcohol de azúcar, aquí sorbitol. La premezcla se preparó en una proporción en peso de 1:5 de CBD y sorbitol con cualquiera de las formas de CBD descritas en los ejemplos 6-8. Se añadió CBD a las partículas de alcohol de azúcar y se homogeneizó suavemente.
Ejemplo 10
Preparación de premezcla de ciclodextrina de cannabinoide
Se añadió CBD (extracto o aislado) y se disolvió en una solución al 5% de polisorbato 80 para obtener una solución al 10% de CBD. La solución de CBD al 10% se añade lentamente y se mezcla en una solución con ciclodextrina al 10% para formar un complejo de CBD-ciclodextrina. Se elimina el agua, después de lo cual el complejo se usó directamente junto con ingredientes adicionales de goma de mascar, o se aplicó el complejo en una premezcla.
Ejemplo 11
Preparación de premezcla de celulosa microcristalina de cannabinoide
Se preparó una premezcla de cannabinoides y celulosa microcristalina (MCC) añadiendo primero cannabinoides libres a poloxámero F68 (PF) para obtener una mezcla al 10% de cannabinoides en poloxámero F68. Se añadió hidroxitolueno butilado (BHT) (0,5%) a 50 gramos de la mezcla sólida de cannabinoide-poloxámero F68 y se añadió a 50 gramos de celulosa microcristalina proporcionada como Avicel PH 102 de FMC Biopolymer. A continuación, esto se mezcló en un mezclador Kitchenaid que funcionaba a aproximadamente 30 RPM durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Esta mezcla se equilibró durante aproximadamente 30 minutos en un recipiente sellado. De este modo, se obtuvo una premezcla de cannabinoide-MCC al 5%.
Ejemplo 12
Preparación de formulación de goma de mascar de cannabinoide
La base de goma (GB) preparada según el ejemplo 1 y formulada según los ejemplos 2-5 se mezcló con carga, aquí o talco, carbonato de calcio o alcohol de azúcar, en un mezclador de 60 g que tenía brazos en forma de Z colocados horizontalmente para mezclar. El mezclador se precalentó a una temperatura de aproximadamente 50°C. Una vez que el contenido del mezclador fue homogéneo, se añadieron los ingredientes de la goma de mascar según un programa de tiempo especificado.
Ejemplo 13
Preparación de formulación de goma de mascar de cannabinoide con orden específico
La base de goma (GB) preparada según el ejemplo 1 y formulada según los ejemplos 2-5 se mezcló con una carga, aquí alcohol de azúcar, en un mezclador de 60 g que tenía brazos en forma de Z colocados horizontalmente para mezclar. El mezclador se precalentó a una temperatura de aproximadamente 50°C. Una vez que el contenido del mezclador fue homogéneo, se añadieron los ingredientes de la goma de mascar, incluido el ingrediente soluble en agua, y los cannabinoides según un programa de tiempo específico de la siguiente manera:
Tabla 1E: Se aseguró que el CBD se mezcló completamente en la composición y que se obtuvo una mezcla homogénea. El alcohol de azúcar* se preparó como una premezcla con CBD según el ejemplo 9. Aquí, el % de contenido en peso se calcula como el contenido de alcohol de azúcar, excluyendo el contenido de CBD en la premezcla. Se preparó CBD al 52%* según el ejemplo 6.
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Ejemplo 14
Composición de la goma de mascar de cannabinoide
Se preparó goma de mascar de cannabinoide basado en el procedimiento del ejemplo 13 con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. Las formulaciones se transformaron en piezas de goma de mascar por extrusión (laminación y ranurado). Las piezas de goma de mascar extruidas tenían un peso de 1 g por pieza y un contenido de CBD de 5 mg por cada pieza. En todos los ejemplos de goma de mascar, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso de la goma de mascar.
Tabla 1F: Se aseguró que el CBD se mezcló completamente en la composición y que se obtuvo una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6.
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Ejemplo 15
Composición de la goma de mascar de cannabinoide
Se preparó goma de mascar de cannabinoide basado en el procedimiento del ejemplo 13 con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. Las formulaciones se transformaron en piezas de goma de mascar por extrusión (laminación y ranurado). Las piezas de goma de mascar extruidas tenían un peso de 1 g por pieza y un contenido de CBD de 5 mg por cada pieza. En todos los ejemplos de goma de mascar, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso de la goma de mascar.
Tabla 1G: Se aseguró que el CBD se mezcló completamente en la composición y que se obtuvo una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6.
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Ejemplo 16
Composición de la goma de mascar de cannabinoide
Se preparó goma de mascar de cannabinoide basado en el procedimiento del ejemplo 13 con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. Las formulaciones se transformaron en piezas de goma de mascar por extrusión (laminación y ranurado). Las piezas de goma de mascar extruidas tenían un peso de 1 g por cada pieza y un contenido de CBD de 5 mg por cada pieza. En todos los ejemplos de goma de mascar, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso de la goma de mascar.
Tabla 1H: Se aseguró que el CBD se mezcló completamente en la composición y que se obtuvo una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6.
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Ejemplo 17
Composición de la goma de mascar de cannabinoide
Se preparó goma de mascar de cannabinoide basado en el procedimiento del ejemplo 13 con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. Las formulaciones se transformaron en piezas de goma de mascar por extrusión (laminación y ranurado). Las piezas de goma de mascar extruidas tenían un peso de 1 g por cada pieza y un contenido de CBD de 5 mg por cada pieza. En todos los ejemplos de goma de mascar, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso de la goma de mascar.
Tabla 1I: Se aseguró que el CBD se mezcló completamente en la composición y que se obtuvo una mezcla homogénea. Se preparó CBD al 52%* según el ejemplo 6.
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Ejemplo 18
Composición de la goma de mascar de cannabinoide
Se preparó goma de mascar de cannabinoide basado en el procedimiento del ejemplo 13 con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. Las formulaciones se transformaron en piezas de goma de mascar por extrusión (laminación y ranurado). Las piezas de goma de mascar extruidas tenían un peso de 1 g por cada pieza y un contenido de CBD de 5 mg por cada pieza. En todos los ejemplos de goma de mascar, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso de la goma de mascar.
Tabla 1J : Se aseguró que el CBD se mezcló completamente en la composición y que se obtuvo una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el Ejemplo 6.
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Ejemplo 19
Composición de la goma de mascar de cannabinoide
Se preparó goma de mascar de cannabinoide basado en el procedimiento del ejemplo 13 con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. Las formulaciones se transformaron en piezas de goma de mascar por extrusión (laminación y ranurado). Las piezas de goma de mascar extruidas tenían un peso de 1 g por cada pieza y un contenido de CBD de 5 mg por cada pieza. En todos los ejemplos de goma de mascar, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso de la goma de mascar.
Tabla 1K: Se aseguró que el CBD se mezcló completamente en la composición y que se obtuvo una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6.
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Ejemplo 20
Composición de la goma de mascar cannabinoide
Se preparó goma de mascar de cannabinoide basado en el procedimiento del ejemplo 13 con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. Las formulaciones se transformaron en piezas de goma de mascar por extrusión (laminación y ranurado). Las piezas de goma de mascar extruidas tenían un peso de 1 g por cada pieza y un contenido de CBD de 5 mg por cada pieza. En todos los ejemplos de goma de mascar, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso de la goma de mascar.
Tabla 1L: Se aseguró que el CBD se mezcló completamente en la composición y que se obtuvo una mezcla homogénea. El aislado de CBD* se preparó según el ejemplo 8. El CBD al 10%* se preparó según el ejemplo 7. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6.
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Ejemplo 21
Composición de la goma de mascar de cannabinoide
Se preparó goma de mascar de cannabinoide basado en el procedimiento del ejemplo 13 con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. Las formulaciones se transformaron en piezas de goma de mascar por extrusión (laminación y ranurado). Las piezas de goma de mascar extruidas tenían un peso de 1 g por cada pieza y un contenido de CBD de 5 mg por cada pieza. En todos los ejemplos de goma de mascar, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso de la goma de mascar.
Tabla 1M: Se aseguró que el CBD se mezcló completamente en la composición y que se obtuvo una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6.
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Ejemplo 22
Composición de la goma de mascar de cannabinoide
Se preparó goma de mascar de cannabinoide basado en el procedimiento del ejemplo 13 con las formulaciones descritas en los ejemplos siguientes. Las formulaciones se transformaron en piezas de goma de mascar por extrusión (laminación y ranurado). Las piezas de goma de mascar extruidas tenían un peso de 1 g por cada pieza y un contenido de CBD de 5 mg por cada pieza. En todos los ejemplos de goma de mascar, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso de la goma de mascar.
Tabla 1N: Se aseguró que el CBD se mezcló completamente en la composición y que se obtuvo una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6. El CBD-MCC al 5%* se preparó según el ejemplo 11. El CBD-MCC al 10%* se preparó según el ejemplo 11 con una mayor cantidad de CBD. El CBD-ciclodex* es un complejo de CBD-ciclodextrina preparado según el ejemplo 10. El autoemulsionante* se preparó con un emulsionante, aquí polisorbato.
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Ejemplo 23
Recubrimiento de la goma de mascar
Se preparó un recubrimiento duro para muestras seleccionadas con la siguiente composición:
Tabla 1O: Se aseguró que el CBD se mezcló completamente en la composición y que se obtuvo una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6. El aislado de CBD* se preparó según el ejemplo 8. El recubrimiento se proporcionó a muestras de CG100 del ejemplo 15.
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El recubrimiento se aplicó como una suspensión precalentada como se describe anteriormente a 1 g de goma de mascar extruida con la formulación de CG100 en el ejemplo 15, excepto que el CBD al 52% o el aislado de CBD se sustituyó con sorbitol en CG100. Por lo tanto, el c Bd no estaba presente en la goma extruida, sino solo en el recubrimiento. Un total de 5 mg de CBD estaba presente en el comprimido recubierto. La suspensión se aplicó en 3 pasos posteriores según técnicas de recubrimiento convencionales hasta un total de 0,45 g de recubrimiento en 1 g de goma extruida. Esto corresponde a una proporción de goma extruida a recubrimiento de 70:30.
Ejemplo 24
Pruebas in vivo de liberación
Se masticó una muestra con una frecuencia de masticación de 60 masticaciones por minuto durante 3 o 5 minutos en un panel de prueba de 8 personas de prueba. La persona de prueba era una persona sana designada sobre una base objetiva de acuerdo con los requisitos especificados. Después de 3 o 5 minutos, se midió el contenido de CBD en el residuo de goma de mascar restante. La goma de mascar se sometió a medidas triples para cada una de las 8 personas de prueba, dando un total de 24 medidas para cada muestra. Se calculó un promedio de las 24 mediciones y se calculó el % en peso de liberación en función del contenido original de CBD en la muestra. El contenido de CBD se midió en el residuo de goma de mascar restante. El residuo de goma de mascar se colocó en un matraz y se pesó. Posteriormente, se añadió un disolvente orgánico con fines de disolución y la mezcla se mezcló en un agitador de laboratorio durante la noche. La fase orgánica se diluyó y centrifugó. El sobrenadante se inyectó directamente en un sistema de HPLC y se analizó mediante un método de ensayo.
Ejemplo 25
Pruebas in vitro de liberación
La liberación in vitro de CBD se estableció por medio de una máquina de masticación (Dissolution Test for Chewing Gums, General Monograph 2.9.25. En European Pharmacopoeia, 5a ed). Se llenó una cámara de masticación con 20 ml de tampón (tampón fosfato pH 7,4). La muestra de goma de mascar se colocó en la cámara y la máquina de masticación se puso en marcha a 20 grados Celsius con 1 masticación por segundo. Después de 3 o 5 minutos de masticación, se detuvo la máquina y se colocó la muestra de goma de mascar (residuo) en un vial. Si se necesitan más puntos de tiempo de liberación (perfil de liberación), el tampón de masticación debe cambiarse con 20 ml de tampón nuevo cada cinco minutos. El contenido de CBD se midió en el residuo de goma de mascar restante. El residuo de goma de mascar se colocó en un matraz y se pesó. Posteriormente, se añadió un disolvente orgánico con fines de disolución y la mezcla se mezcló en un agitador de laboratorio durante la noche. La fase orgánica se diluyó y se centrifugó. El sobrenadante se inyectó directamente en un sistema de HPLC y se analizó mediante un método de ensayo.
Ejemplo 26
Método de prueba de estabilidad
Para las pruebas de estabilidad, se utiliza la directriz ICH; 25°C/60% de HR (2 años), 30°C/65% de HR (1 año), 40°C/75% de HR (3 meses). Todas las muestras se envasaron en botellas duma antes de almacenarlas en las condiciones. Todas las muestras fueron evaluadas sensorial y analíticamente. El contenido de CBD se midió en el residuo de goma de mascar restante. El residuo de goma de mascar se colocó en un matraz y se pesó. Posteriormente, se añadió un disolvente orgánico con fines de disolución y la mezcla se mezcló en un agitador de laboratorio durante la noche. La fase orgánica se diluyó y se centrifugó. El sobrenadante se inyectó directamente en una configuración de HPLC y se analizó mediante un método de ensayo. El siguiente método fue capaz de separar y cuantificar CBD, delta-9 THC, delta-8 THC y CBN.
Ejemplo 27
CBD entregado a la mucosa oral
Se masticó una muestra in vivo con una frecuencia de masticación de 60 masticaciones por minuto durante 5 minutos en un panel de prueba de 8 personas de prueba. A la persona de prueba no se le permitió tragar durante el procedimiento. Después de un minuto, se obtuvo saliva de la persona de prueba y se recogió en un recipiente para su posterior análisis. En las pruebas para la liberación de 5 minutos, se siguió el mismo procedimiento hasta los 5 minutos, donde se recogió la última muestra y se añadió al mismo recipiente para el análisis agregado. La persona de prueba era una persona sana designada sobre una base objetiva según los requisitos especificados. La muestra de saliva agregada se recogió después de 5 minutos, se midió el contenido de CBD en la saliva. También se midió el contenido de CBD en el residuo de goma de mascar restante. El residuo de goma de mascar se colocó en un matraz y se pesó. Posteriormente, se añadió un disolvente orgánico con fines de disolución y la mezcla se mezcló en un agitador de laboratorio durante la noche. La fase orgánica se diluyó y se centrifugó. El sobrenadante se inyectó directamente en un sistema de HPLC y se analizó mediante un método de ensayo. La goma y la saliva se sometieron a 3 medidas triples para cada una de las 8 personas de prueba, dando un total de 24 medidas para cada muestra. Se calculó un promedio de las 24 mediciones y se calculó el % en peso de liberación. Al comparar la cantidad de CBD en el residuo de goma de mascar restante y la cantidad de CBD en la saliva, se pudo estimar la cantidad de CBD liberada a la mucosa oral.
Ejemplo 28
Configuración de prueba de evaluación sensorial
Aparte de las medidas de liberación, ya sea in vivo o in vitro, así como las pruebas de estabilidad de la goma de mascar extruida, también se realizaron pruebas sensoriales para revelar características y propiedades muy importantes de la goma de mascar extruida. Estos parámetros sensoriales son importantes como indicadores de la estructura de la composición de la goma de mascar y el comportamiento de la goma cuando se mastica. La estructura es la guía subyacente sobre cómo la goma de mascar se parece a la estructura de una goma de mascar comparativa, que se establece como estándar en la serie de prueba, es decir, las gomas de mascar se comparan entre sí en la serie de prueba. La configuración de prueba estaba compuesta por 8 personas de prueba en un panel de prueba. Cada una de las personas de prueba eran individuos sanos designados sobre una base objetiva según los requisitos especificados. El análisis sensorial se realizó según la norma ISO 4121-2003 en condiciones de prueba siguiendo la norma ISO 8589. El resultado es un promedio de los resultados de los 8 individuos.
Las personas de prueba dieron una calificación de "+" a "+++++", donde "+" es pobre y "+++++" es excelente y comparable con el estándar, es decir, "+++++" significa que la goma era comparable al estándar y "+" significa que la goma estaba muy lejos de ser comparable al estándar. "0" indica que no fue probado.
Se probaron cinco parámetros diferentes en un panel de prueba:
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"Masticación inicial": la primera impresión de la goma cuando se mastica dentro de los primeros 30 segundos. Por ejemplo, una estructura muy dura y viscosa dio una calificación muy baja y una estructura muy frágil también dio una calificación muy baja.
"Textura": la impresión general de la goma después de 30 segundos de mascar goma de mascar o cuando la goma ha adquirido la estructura de un estado estable. Por ejemplo, una estructura muy dura dio una calificación muy baja y una estructura muy suave también dio una calificación muy baja.
"Sabor" - la impresión general de la goma durante la masticación con respecto al sabor. Por ejemplo, una experiencia de sabor muy bajo dio una calificación muy baja y una experiencia de sabor demasiado alta que no fue comparable con el estándar también dio una calificación muy baja.
"Dulzor": la impresión general del sabor de la goma durante la masticación con respecto al dulzor. Por ejemplo, si el dulzor disminuía rápidamente, se le daba una calificación muy baja y si el dulzor era demasiado alto y daba una sensación incómoda, también se le daba una calificación muy baja.
"Notas desagradables": la impresión general de la nota desagradable del uno o más cannabinoides en la composición durante la masticación. Por ejemplo, si se experimentaron notas desagradables (hierba, notas amargas, irritación en la garganta) en la garganta, se le dio una calificación baja y si se experimentaban otras sensaciones incómodas también se le dio una calificación baja.
Ejemplo 29
Evaluación sensorial de las gomas de mascar de cannabinoides
Tabla 2A - Evaluación de los ejemplos 14-22 según el ejemplo 28.
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Ejemplo 30
Liberación de cannabinoides de la goma de mascar extruida
Tabla 2B: Se analizó la liberación de muestras de goma de mascar del ejemplo 14 después de 3 o 5 minutos de masticación in vivo según el método de prueba del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de los cannabinoides liberados de la muestra de goma de mascar (CG).
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Tabla 2C: Se analizó la liberación de muestras de goma de mascar del ejemplo 15 después de 3 o 5 minutos de masticación in vitro según el método de prueba del ejemplo 25. El valor indica el % en peso de los cannabinoides liberados de la muestra de goma de mascar (CG).
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El resultado muestra que en el extremo exterior de los rangos según la invención, la liberación fue menor, pero aún aceptable (CG103 y CG104). Sin embargo, los rangos deben verse combinados, de modo que el rango de cada uno de los plastificantes elastómeros y la resina natural contribuya en combinación al efecto general y las propiedades de liberación de la goma de mascar. Por lo tanto, si se aplica una cantidad en el extremo del rango para la resina natural, la cantidad de plastificante elastómero puede contrarrestar hasta cierto punto el efecto negativo.
Ejemplo 31
Liberación de cannabinoides de la goma de mascar extruida
Tabla 2D: Se analizó la liberación de muestras de goma de mascar del ejemplo 15 después de 3 o 5 minutos de masticación in vivo según el método de prueba del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoides liberados de la muestra de goma de mascar (CG).
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Tabla 2E: Se analizó la liberación de muestras de goma de mascar del ejemplo 16 después de 3 o 5 minutos de masticación in vitro según el método de prueba del ejemplo 25. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de goma de mascar (CG).
Figure imgf000032_0004
El resultado muestra que en el extremo exterior de los rangos según la invención, la liberación fue menor, pero aún aceptable (CG108 y CG109). Sin embargo, los rangos deben verse combinados, de modo que el rango de cada uno de los plastificantes elastómeros y la resina natural contribuya en combinación al efecto general y las propiedades de liberación de la goma de mascar. Por lo tanto, si se aplica una cantidad en el extremo del rango de la resina natural, la cantidad de plastificante elastómero puede contrarrestar hasta cierto punto el efecto negativo.
La liberación de CG 110-114 fue comparable a CG105-109.
Ejemplo 32
Liberación de cannabinoides de la goma de mascar extruida
Tabla 2F: Se analizó la liberación de muestras de goma de mascar del ejemplo 17 después de 3 o 5 minutos de masticación in vivo según el método de prueba del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoides liberados de la muestra de goma de mascar (CG).
Figure imgf000032_0003
Tabla 2G: Se analizó la liberación de muestras de goma de mascar del ejemplo 17 después de 3 o 5 minutos de masticación in vitro según el método de prueba del ejemplo 25. El valor indica el % en peso de cannabinoides liberados de la muestra de goma de mascar (CG).
Figure imgf000033_0001
El resultado es claro en el sentido de que la adición de VA-VL a la composición proporciona una liberación mucho menor (CG 117-119) que mediante el uso de polímeros y resina natural según la presente invención. Además, las propiedades sensoriales por el uso de VA-VL (ver arriba) también dejan claro que no se prefiere VA-VL.
Ejemplo 33
Liberación de cannabinoides de la goma de mascar extruida
Tabla 2H: Se analizó la liberación de muestras de goma de mascar del ejemplo 18 después de 3 o 5 minutos de masticación in vivo según el método de prueba del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoides liberados de la muestra de goma de mascar (CG).
Figure imgf000033_0002
Tabla 2I: Se analizó la liberación de muestras de goma de mascar del ejemplo 18 después de 3 o 5 minutos de masticación in vitro según el método de prueba del ejemplo 25. El valor indica el % en peso de cannabinoides liberados de la muestra de goma de mascar (CG).
Figure imgf000033_0003
Se esperaba que la adición de talco a la composición diera una mayor liberación de CBD ya que se esperaba que el talco proporcionaría una estructura más porosa a la goma de mascar extruida y por lo tanto promovería una mejor liberación de CBD. Sin embargo, esto no se observó (CG120 y CG122) y parece que la cantidad de alcoholes de azúcar es más importante de lo anteriormente esperado para las características de liberación.
Ejemplo 34
Liberación de cannabinoides de la goma de mascar extruida
Tabla 2J: Se analizó la liberación de muestras de goma de mascar del ejemplo 19 después de 3 o 5 minutos de masticación in vivo según el método de prueba del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoides liberados de la muestra de goma de mascar (CG).
Figure imgf000033_0004
Tabla 2K: Se analizó la liberación de muestras de goma de mascar del ejemplo 19 después de 3 o 5 minutos de masticación in vitro según el método de prueba del ejemplo 25. El valor indica el % en peso de cannabinoides liberados de la muestra de goma de mascar (CG).
Figure imgf000033_0005
Los resultados muestran que una cantidad demasiado baja de alcohol de azúcar en la goma (CG125) causó problemas con la liberación de cannabinoides y que era deseable una cantidad mayor. En general, esto fue una sorpresa. Sin embargo, una cantidad demasiado alta de alcohol de azúcar (CG129) afectó a otras propiedades de la goma de mascar como se vio en los resultados sensoriales que no se esperaban.
Ejemplo 35
Liberación de cannabinoides de la goma de mascar extruida
Tabla 2L: Se analizó la liberación de muestras de goma de mascar del ejemplo 20 después de 3 o 5 minutos de masticación in vivo según el método de prueba del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoides liberados de la muestra de goma de mascar (CG).
Figure imgf000034_0001
Tabla 2M: Se analizó la liberación de muestras de goma de mascar del ejemplo 20 después de 3 o 5 minutos de masticación in vitro según el método de prueba del ejemplo 25. El valor indica el % en peso de cannabinoides liberados de la muestra de goma de mascar (CG).
Figure imgf000034_0002
El resultado muestra que el CBD al 10% (CG130 y CG133) contribuye con una mayor liberación de la goma de mascar extruida que el CBD al 52% (CG130 y CG134). Este resultado es muy sorprendente y parece ser una tendencia general que no ha sido reconocida previamente. La adición de un aislado (CG 132) dio como resultado una liberación un poco menor de la goma, pero aún aceptable. Parece desconocido por qué la liberación difiere como se ve. Este resultado puede usarse para diseñar específicamente un perfil de liberación controlada de cannabinoides. Una cierta cantidad de, por ejemplo, CBD al 52% junto con cierta cantidad de CBD al 10% hace posible diseñar la liberación de CBD, dado que los perfiles de liberación son diferentes.
Ejemplo 36
Liberación de cannabinoides de la goma de mascar extruida
Tabla 2N: Se analizó la liberación de muestras de goma de mascar del ejemplo 21 después de 3 o 5 minutos de masticación in vivo según el método de prueba del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoides liberados de la muestra de goma de mascar (CG).
Figure imgf000034_0003
En general, se obtuvo una liberación ligeramente mayor de CBD con una mayor cantidad de edulcorante de alta intensidad en la formulación de goma de mascar extruida. Esto fue muy inesperado ya que la cantidad de edulcorante de alta intensidad es relativamente baja en la goma de mascar extruida. Sin embargo, como se vio en la prueba sensorial anterior, cuando la cantidad de edulcorante de alta intensidad está en el extremo superior (como CG139), puede afectar a otras propiedades de la goma de mascar extruida.
Ejemplo 37
Liberación de cannabinoides de la goma de mascar extruida
Tabla 2L: Se analizó la liberación de muestras de goma de mascar del ejemplo 22 después de 3 o 5 minutos de masticación in vivo según el método de prueba del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoides liberados de la muestra de goma de mascar (CG).
Figure imgf000035_0002
Tabla 2M: Se analizó la liberación de muestras de goma de mascar del ejemplo 22 después de 3 o 5 minutos de masticación in vitro según el método de prueba del ejemplo 25. El valor indica el % en peso de cannabinoides liberados de la muestra de goma de mascar (CG).
Figure imgf000035_0003
El resultado general muestra que los sistemas que promueven la liberación, como un complejo de ciclodextrina con CBD (CG143) o sistemas autoemulsionantes (CG144), pueden ser una ventaja particular según la invención si se desea una mayor liberación. Sin embargo, el uso de celulosa microcristalina como vehículo en un sistema de MCC al 10% (CG142) proporcionó una liberación total más baja que fue incluso menor para un sistema de MCC al 5% (CG141).
Ejemplo 38
Prueba de estabilidad
Tabla 2N: La muestra de goma de mascar CG132 se probó en condiciones extremas, 60°C/4% de RH de acuerdo con el ejemplo 26. En este ejemplo, el CBD estaba presente como un aislado de CBD de acuerdo con el ejemplo 8. El sorbitol se sustituyó con isomalta en CG132.
Figure imgf000035_0001
En estudios comparativos para otros vehículos de administración, se ha visto que el CBD se degrada a THC y luego a CBN en condiciones extremas. Sin embargo, los resultados de este estudio muestran que el CBD no se degradó a THC o luego a CBN cuando se usó goma de mascar extruida como vehículo de administración. Esto fue muy sorprendente e indica que el CBD está mejor protegido en una matriz de goma de mascar extruida.
Ejemplo 39
Preparación de formulación de goma de mascar de cannabinoide con orden específico
El tiempo de adición de CBD al 52% según el ejemplo 13 se cambió en este ejemplo. Mientras que el tiempo de adición fue de 8 minutos en el ejemplo 13, se preparó el siguiente cronograma adicional para revelar el significado sustantivo del tiempo de adición en la liberación de cannabinoides:
Tabla 3A: Se aseguró que el CBD se mezcló completamente en la composición y que se obtuvo una mezcla homogénea. El alcohol de azúcar* se preparó como una premezcla con CBD según el ejemplo 9. Aquí, el contenido en % en peso se calcula como el contenido de alcohol de azúcar, excluyendo el contenido de CBD en la premezcla. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6. La composición de goma de mascar se abrevió como CG100 (ejemplo 14).
Figure imgf000036_0001
Ejemplo 40
Liberación de cannabinoides de la goma de mascar extruida
Tabla 3B: Se analizaron muestras de goma de mascar del ejemplo 14 (CG100) para la liberación de CBD después de 5 minutos de masticación in vivo según la especificación del ejemplo 13. Se aplicó el método de prueba del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoides liberados de la muestra de goma de mascar (CG).
Figure imgf000036_0003
El resultado muestra que la liberación de uno o más cannabinoides puede depender del orden de aplicación durante el proceso de fabricación de la goma de mascar extruida. En este ejemplo, se vio que la aplicación del uno o más cannabinoides después de la mitad del tiempo de mezcla era favorable, siempre que los cannabinoides estuvieran distribuidos homogéneamente en la goma extruida. El tiempo de aplicación de 8 minutos en este ejemplo o incluso posterior fue particularmente favorable.
Ejemplo 41
Recubrimiento con CBD
Tabla 3C: Se analizó la liberación de muestras de goma de mascar del ejemplo 23 después de 3 o 5 minutos de masticación in vitro según el método de prueba del ejemplo 25. El valor indica el % en peso de cannabinoides liberados de la muestra de goma de mascar (CG).
Figure imgf000036_0002
El resultado fue muy sorprendente, ya que se esperaba que una gran cantidad de CBD del recubrimiento se absorbiera en la goma de mascar al masticar. Sin embargo, el resultado muestra que la aplicación de uno o más cannabinoides en un recubrimiento, como un recubrimiento duro, puede ser una forma prometedora de administrar cannabinoides. Además, al combinar la aplicación de uno o más cannabinoides en el recubrimiento así como en la goma de mascar extruida, se puede obtener una liberación controlada de cannabinoides. Esto también se puede usar para proporcionar una liberación bifásica de cannabinoides, de modo que el recubrimiento proporciona una liberación alta inicial y se proporciona una liberación más sostenida incorporando los cannabinoides en la goma de mascar extruida.
Ejemplo 42
CBD administrado a la mucosa oral
Las pruebas se realizaron de acuerdo con el método de prueba del ejemplo 27. Las pruebas se realizaron para CG100 y CG101. Los valores del contenido de CBD en la saliva y en el residuo de goma de mascar se midieron después de 5 minutos de masticación. A partir de estos valores, se pudo calcular el contenido de CBD administrado a la mucosa oral.
Tabla 3D: Se analizaron muestras de goma de mascar del ejemplo 14 para determinar el contenido de CBD administrado a la mucosa oral después de 5 minutos de masticación in vivo según el método de prueba del ejemplo 27. Los valores indican el % en peso de cannabinoide basado en uno o más cannabinoides presentes en la formulación inicial.
Figure imgf000037_0001
Los resultados de las pruebas fueron muy sorprendentes, ya que casi todo el CBD liberado después de 5 minutos de masticación se administró a la mucosa oral. Se esperaba que estuviera presente una cantidad mucho mayor de CBD en la saliva después de 5 minutos de masticación, pero solo se encontró una cantidad muy baja de CBD en la saliva. En función de la cantidad liberada de CBD (13% y 12% respectivamente), se podría calcular que < 1% del CBD liberado estaba presente en la saliva y, en consecuencia, > 99% del CBD se administró a la mucosa oral. Por tanto, la formulación de goma de mascar de la invención es muy adecuada para la administración de cannabinoides a la mucosa oral, mucho mejor de lo que se hubiera esperado.
Ejemplo 43
CBD administrado a la mucosa oral
Las pruebas se realizaron de acuerdo con el método de prueba del ejemplo 27. Las pruebas se realizaron para CG145 y CG146. Los valores para el contenido de CBD en la saliva y en el residuo de goma de mascar se midieron después de 5 minutos de masticación. A partir de estos valores, se pudo calcular el contenido de CBD entregado a la mucosa oral.
Tabla 3E: Se analizaron muestras de goma de mascar del ejemplo 23 para determinar el contenido de CBD administrado a la mucosa oral después de 5 minutos de masticación in vivo según el método de prueba del ejemplo 27. Los valores indican el % en peso de cannabinoide basado en el uno o más cannabinoides presentes en la formulación inicial.
Figure imgf000037_0002
Los resultados de las pruebas fueron sorprendentes ya que una cantidad muy alta de CBD liberado después de 5 minutos de masticación se administró en la mucosa oral. Se esperaba que estuviera presente una cantidad mucho mayor de CBD en la saliva después de 5 minutos de masticación. Podría calcularse que el contenido total de CBD administrado a la mucosa oral es aproximadamente el doble del contenido total de CBD administrado a la mucosa oral cuando el CBD estaba presente en la goma de mascar (ejemplo 42) en comparación con el recubrimiento (ejemplo 43). No se esperaba que un contenido tan alto de CBD pudiera administrarse a la mucosa oral con la presente formulación de goma de mascar. De hecho, el contenido de CBD sería mayor si no se aplicara polisorbato en la suspensión del recubrimiento, ya que el polisorbato facilita las propiedades emulsionantes de la saliva que evitan que el CBD se administre en la mucosa oral en un grado aún mayor.
Al variar el contenido de CBD en el recubrimiento y el contenido de CBD en la goma de mascar, se puede establecer un sistema de administración controlada.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Una goma de mascar para la administración de cannabinoides por las mucosas, comprendiendo la goma de mascar ingredientes de goma de mascar solubles en agua y base de goma insoluble en agua, que incluyen polímeros de base de goma,
comprendiendo la base de goma una o más resinas naturales en una cantidad del 10-40% en peso de la base de goma, uno o más elastómeros en una cantidad del 3-30% en peso de la base de goma, y uno o más plastificantes elastómeros en una cantidad de 8-50% en peso de la base de goma, estando la base de goma libre de copolímero de laurato de vinilo-acetato de vinilo,
en el que la goma de mascar comprende uno o más edulcorantes de alta intensidad en una cantidad de 0,01 a 1 % en peso de la goma de mascar, en el que la goma de mascar comprende base de goma en una cantidad de 20-80% en peso de la goma de mascar antes de cualquier recubrimiento opcionalmente aplicado, y en el que la goma de mascar comprende uno o más cannabinoides en una cantidad de 0,1 a 200 mg por pieza de goma de mascar.
2. La goma de mascar según la reivindicación 1, en la que el uno o más edulcorantes de alta intensidad están presentes en una cantidad del 0,05 al 0,8% en peso de la goma de mascar.
3. La goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, en el que al menos el 10% en peso del uno o más cannabinoides están presentes en forma no unida.
4. La goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en la que los ingredientes de la goma de mascar solubles en agua están parcialmente ubicados en una capa de la goma de mascar y parcialmente en otra capa de la goma de mascar.
5. La goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la tasa de liberación del uno o más edulcorantes de alta intensidad es al menos el 10% en peso de los edulcorantes de alta intensidad dentro de los primeros 5 minutos tras la administración oral.
6. La goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el uno o más edulcorantes de alta intensidad se seleccionan del grupo que consiste en sucralosa, aspartamo, sales de acesulfamo, alitamo, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrochalconas, taumatina, monelina, neotamo, advantamo, extracto de fruta de monje, esteviósido y similares, solos o en combinación.
7. La goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el uno o más edulcorantes de alta intensidad se seleccionan del grupo que consiste en sucralosa, aspartamo, esteviósido, sales de acesulfamo, solos o en combinación.
8. La goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en la que el uno o más plastificantes elastómeros comprenden uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo.
9. La goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 8, en la que el uno o más plastificantes elastómeros de acetato de polivinilo están presentes en una cantidad del 15-40% en peso de la base de goma, como del 15-35% en peso de la base de goma, como del 20-35% en peso de la base de goma.
10. La goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en la que la goma de mascar comprende base de goma en una cantidad del 30-75% en peso de la goma de mascar antes de cualquier recubrimiento aplicado opcionalmente.
11. La goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que la una o más resinas naturales se seleccionan del grupo que consiste en resinas de politerpeno, resinas basadas en colofonia de goma, colofonia de madera, resina de tall oil y combinaciones de las mismas.
12. La goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el uno o más cannabinoides comprenden uno o más cannabinoides seleccionados del grupo que consiste en cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV) y combinaciones de los mismos.
13. La goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el uno o más cannabinoides comprenden uno o más cannabinoides seleccionados del grupo que consiste en tetrahidrocannabinol (THC), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), tetrahidrocannabivarina (THCV) y combinaciones de los mismos.
14. La goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que el uno o más cannabinoides comprenden al menos un fitocannabinoide que forma parte de un extracto.
15. La goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que la goma de mascar comprende además terpenos, como al menos un terpeno que forma parte de un extracto.
16. La goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que el uno o más cannabinoides comprenden al menos un cannabinoide aislado.
17. La goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1 -16, en la que la goma de mascar comprende un vehículo lipídico para el uno o más cannabinoides.
18. La goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en la que el uno o más cannabinoides están comprendidos en un recubrimiento exterior de la goma de mascar.
19. Una goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1 -18 para el uso en el tratamiento o alivio de una condición médica seleccionada del grupo que consiste en dolor, epilepsia, cáncer, náuseas, inflamación, trastornos congénitos, trastornos neurológicos, infecciones orales, dolor dental, apnea del sueño, trastornos psiquiátricos, trastornos gastrointestinales, enfermedad inflamatoria intestinal, pérdida de apetito, diabetes, fibromialgia y combinaciones de los mismos.
20. Un paquete que comprende una goma de mascar según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, comprendiendo el paquete un material que actúa como barrera para el uno o más cannabinoides y oxígeno, preferiblemente un copolímero de acrilonitrilo y acrilato de metilo.
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