ES2950141T3 - Chicle de cannabinoide con alcoholes de azúcar - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una goma de mascar para la administración de cannabinoides por la mucosa, comprendiendo la goma de mascar ingredientes de goma de mascar solubles en agua y una base de goma insoluble en agua, en donde la base de goma comprende una o más resinas naturales en una cantidad del 10-40% por peso de la base de goma, uno o más elastómeros en una cantidad del 3-30% en peso de la base de goma, y uno o más plastificantes elastómeros en una cantidad del 8-50% en peso de la base de goma, y en el que el agua -los ingredientes solubles del chicle comprenden uno o más alcoholes de azúcar en una cantidad del 35-80% en peso del chicle, y en donde el chicle comprende uno o más cannabinoides. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Chicle de cannabinoide con alcoholes de azúcar

Campo de la invención

La invención se refiere al campo de cannabinoides y alivio o tratamiento de una enfermedad con uno o más cannabinoides. En particular, la invención se refiere a un chicle como un vehículo para la administración mucosa de uno o más cannabinoides.

Antecedentes de la invención

Generalmente, se ha descrito un chicle en la técnica anterior como un vehículo para la administración de cannabinoides para el alivio o tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades asociadas a dolor. A pesar de que el foco generalmente se ha dirigido a estudios clínicos que avalan diversos efectos de los cannabinoides para el cuerpo humano, solo se presta una atención limitada en la técnica anterior a formulaciones de chicle como tales para los fines médicos atendidos. Dado que un chicle es una matriz compleja de diversos tipos de componentes que interactúan todos entre sí, dotando al chicle de propiedades particulares, parece que existe una necesidad en la técnica anterior para el chicle que pueda superar los obstáculos de la técnica anterior.

Uno de los desafíos de la técnica anterior es que las características sensoriales de un chicle pueden verse comprometidas cuando están presentes ingredientes de chicle hidrosolubles en cantidades relativamente elevadas, tales como edulcorantes de alcohol de azúcar. En particular, el desafío puede surgir con respecto a la textura del chicle y el deseo combinado de lograr la liberación controlada de los cannabinoides.

Adicionalmente, aparte del chicle como tal, solo se presta una atención muy limitada en la técnica anterior al impacto de una base para chicle y unos componentes de dicha base para chicle en las propiedades de liberación de cannabinoides. Menos atención se dirige al impacto de una base para chicle y unos componentes de dicha base para chicle en las propiedades sensoriales de un chicle con cannabinoides. Aquí, entre algunas propiedades sensoriales importantes se incluyen la masticada inicial, la textura, la percepción de sabor, la percepción de dulzor y los sabores residuales asociados a los cannabinoides. Estas propiedades son pertinentes desde una perspectiva de comodidad en el chicle, pero sin duda alguna también para reforzar una administración adecuada de cannabinoides a partir de chicle y evitar los efectos secundarios adversos de los cannabinoides.

Los cannabinoides son conocidos por sus propiedades de mejora de la salud y se han utilizado con respecto a diversos fines médicos en el pasado. Entre estos fines médicos, los cannabinoides se han utilizado particularmente para aliviar o tratar diferentes tipos de dolor y contrarrestar efectos secundarios en relación con el tratamiento del cáncer, tales como náuseas.

Una forma de administrar cannabinoides revelada en la técnica anterior es por inhalación o fumando. Un problema relacionado con dicha administración es que la rápida absorción sanguínea a través de los pulmones puede no ser deseable. Fumar puede no solo tener determinados efectos secundarios, sino que también la administración de cannabinoides puede ser difícil de gestionar en términos de seguridad.

La patente internacional WO 2009/120080 describe el uso de chicle como vehículo médico y vehículo de liberación de cannabinoides. El chicle descrito en la presente memoria puede facilitar la liberación prolongada de cannabinoides en comparación con otros tipos de métodos de administración. Sin embargo, se asocian diversos problemas y desafíos al chicle descrito, en parte basados en las propiedades específicas de los cannabinoides. A pesar de que determinadas bases para chicle específicas convencionales se utilizan en la formulación del chicle descrito, las bases para chicle parecen tener inconvenientes para el uso en combinación con cannabinoides.

Uno de los desafíos con el chicle como vehículo de administración de cannabinoides es que los cannabinoides tienden a asociarse a sabores residuales durante la administración debido a las propiedades fisioquímicas específicas de los compuestos. La dificultad de enmascarar el sabor es más profunda cuando se produce mayor liberación de cannabinoides por dicho chicle. Si los sabores residuales son la sensación predominante durante la administración, la comodidad puede verse afectada y aún más gravemente, la administración de cannabinoides también puede verse afectada. Puede suprimirse la producción de saliva, y el vehículo de administración puede que no se utilice correctamente.

El documento US 2016/0354310 describe un método mejorado de fabricación de chicle que puede ayudar a preservar la eficacia de principios activos. Sin embargo, no se menciona nada sobre la mejora de la liberación en virtud de los componentes aplicados en el chicle, específicamente no por medio de los componentes de la base para chicle, tales como las gamas de resinas naturales y plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo.

El documento_US 9.833.408 describe determinadas formulaciones orales pensadas como vehículo para agente farmacéuticos. En un primer aspecto, se facilita una formulación de chicle que comprende base para chicle y partículas de un agente farmacéutico que oscila en tamaño de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 micrómetros. Sin embargo, los plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo no se describen ni se proponen en ninguna parte.

La patente internacional WO 2017/059859 se refiere a unas bases para chicle médicas que incluyen una combinación de acetato de polivinilo y copolímeros de acetato de vinilo-laurato de vinilo (VL-VA) en una determinada proporción. Se menciona que los polímeros de la base para chicle incluyen un 20-95% en peso de acetato de polivinilo y un 5-80% en peso de VL-VA. La presencia de una combinación de acetato de polivinilo con VL-VA en esta proporción se menciona que es obligatoria siempre en toda la memoria.

La patente internacional WO 2017/202424 se refiere a composiciones en polvo donde se prepara un complejo entre cannabinoides y una resina de intercambio iónico básica. Todas las realizaciones están dirigidas a estas formas "unidas” de complejos de cannabinoides, que también reflejan el uso concebido de los complejos en términos de obtener un aumento de la estabilidad de los compuestos de cannabinoides volátiles.

Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica anterior de formulaciones de chicle mejoradas que resuelvan los desafíos y los problemas de la técnica anterior mencionados anteriormente. En particular, existe una necesidad en la técnica anterior de nuevas formulaciones de base para chicle para utilizar en chicles que sustenten una administración apropiada de cannabinoides combinada con propiedades sensoriales beneficiosas, tales como la percepción de sabor, la percepción de dulzor y los sabores residuales.

Compendio de la invención

Por consiguiente, se proporciona un chicle que comprende ingredientes de chicle hidrosolubles y base para chicle hidroinsoluble, en donde la base para chicle que comprende una o más resinas naturales en una cantidad de un 10-40% en peso de la base para chicle, uno o más elastómeros en una cantidad de un 3-30% en peso de la base para chicle, y uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo en una cantidad de un 8-50% en peso de la base para chicle, y en donde los ingredientes del chicle hidrosolubles comprenden uno o más alcoholes de azúcar en una cantidad de un 35-80% en peso del chicle, y en donde el chicle comprende uno o más cannabinoides en una cantidad de 0,1 a 200 mg por pieza de chicle.

La presente invención puede resolver diversos problemas de la técnica anterior y tiene como objetivo establecer un chicle que combina propiedades de administración beneficiosas de cannabinoides combinadas con propiedades sensoriales ventajosas.

A pesar de que el foco en la técnica anterior generalmente se ha dirigido a diferentes tipos de indicaciones médicas y estudios clínicos que avalan diversos efectos de los cannabinoides para el cuerpo humano, la presente invención tiene como objetivo proporcionar formulaciones de chicle mejoradas para los fines médicos atendidos. Debido a la naturaleza compleja del chicle con diversos tipos de componentes que interactúan todos entre sí, proveer al chicle con propiedades particulares, ha sido un desafío para los inventores de la presente invención para mejorar el chicle como vehículo de administración de cannabinoides.

Uno de los desafíos es que las características sensoriales de un chicle pueden verse comprometidas cuando están presentes ingredientes de chicle hidrosolubles en cantidades relativamente elevadas. En particular, el desafío puede surgir con respecto a la textura del chicle y el deseo combinado de lograr la liberación controlada de los cannabinoides. Sin embargo, para sorpresa de los inventores, la presente invención resuelve diversos problemas.

De manera importante, se pensaba que las características sensoriales se ven comprometidas cuando los ingredientes de chicle hidrosolubles están presentes en una cantidad de la presente invención. Sin embargo, al contrario de lo que se esperaba, se mejoraron las propiedades sensoriales en combinación con una mejora de la liberación de los cannabinoides. En particular, se mejoró la textura del chicle. Cabía esperar que la textura empeorara con esta cantidad de ingredientes hidrosolubles en el chicle.

Un aspecto muy importante de la presente invención es la aportación de propiedades sensoriales beneficiosas. Aquí, entre algunas propiedades sensoriales importantes se incluyen la masticada inicial, la textura, la percepción de sabor, la percepción de dulzor y los sabores residuales asociados a los cannabinoides. Estas propiedades son pertinentes desde una perspectiva de comodidad en el chicle, pero sin duda alguna también para reforzar una administración adecuada de cannabinoides a partir de chicle, como una mejora del perfil de liberación, y evitar los efectos secundarios adversos de los cannabinoides.

Los presentes inventores han mostrado resultados muy sorprendentes con la combinación específica de características de la presente invención en términos de estas propiedades sensoriales. Fue un resultado inesperado que la invención pudiera contribuir tanto a un perfil de liberación mejorado, como la rápida liberación de cannabinoides, como al mismo tiempo proporcionar propiedades sensoriales muy beneficiosas que en términos también pueden reforzar una administración adecuada de cannabinoides a partir de chicle y evitar los efectos secundarios adversos de los cannabinoides.

El desafío de enmascarar el sabor es más profundo cuando se produce una mayor liberación de cannabinoides por dicho chicle. Si los sabores residuales son la sensación predominante durante la administración, la comodidad puede verse afectada y aún más gravemente, la administración de cannabinoides también puede verse afectada. Puede suprimirse la producción de saliva, y el vehículo de administración puede que no se utilice correctamente.

Con respecto a las propiedades de liberación, la presente invención puede ofrecer una mejora del perfil de liberación de cannabinoides en comparación con la base para chicle convencional. En particular, la formulación de la base para chicle específica de la presente invención puede servir para aportar una mejora de las características de liberación de cannabinoides en comparación con la base para chicle convencional aplicada en combinación con cannabinoides.

En el presente contexto, una mejora del perfil de liberación puede hacer referencia a una mayor liberación de cannabinoides que se ve particularmente como una ventaja ya que tradicionalmente ha sido un desafío con la liberación de cannabinoides desde el chicle. Para obtener efectos beneficiosos para la salud en términos de administración sistémica de cannabinoides así como administración local de cannabinoides, es necesario que se libere un determinado contenido de cannabinoides conforme pasa el tiempo. Por consiguiente, la liberación rápida de cannabinoides puede ser una ventaja de la presente invención.

Además, la presente invención puede servir para proporcionar la liberación controlada de cannabinoides de tal manera que el chicle se adapta para administrar un contenido eficaz de cannabinoides conforme pasa el tiempo y al mismo tiempo evitar los efectos adversos de los cannabinoides, como los sabores residuales. Por consiguiente, el chicle de la presente invención puede al mismo tiempo ofrecer liberación relativamente sostenida de cannabinoides.

La combinación especial de la presente invención con una o más resinas naturales en una determinada cantidad combinada con uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo en una determinada cantidad es particularmente ventajosa para las características de liberación de cannabinoides. Fue inesperado para los inventores presentes que la combinación según la invención contribuyera a mejorar las características de liberación de cannabinoides. De manera importante, el plastificante de elastómero en el presente contexto sirve para plastificar los elastómeros presentes en la base para chicle. Los plastificantes de elastómero no han de considerarse elastómeros por sí mismos en el presente contexto. Las propiedades elastoméricas son proporcionadas por los elastómeros de la invención, y los plastificantes de elastómero están presentes para plastificar los elastómeros con el fin de obtener las características de liberación beneficiosas de la presente invención.

Una de las propiedades sensoriales que son particularmente ventajosas es la masticada inicial. Tanto para garantizar una liberación deseada de cannabinoides como para mejorar la sensación para el consumidor, es fundamental que se mejore la masticada inicial. También, la textura del chicle durante el masticado es fundamental para la liberación de cannabinoides y la experiencia así como la comodidad durante el masticado. Estas propiedades pueden ser mejoradas por la presente invención lo que no se esperaba por parte de los inventores de la presente invención.

La base para chicle presente también puede ofrecer una mejora del enmascaramiento de sabor en el sentido de que puede reducirse en su totalidad la brecha entre la liberación del cannabinoide y los ingredientes de enmascaramiento del sabor.

Otro resultado importante de la combinación específica de composición de base para chicle y cannabinoides es que un contenido reducido de cannabinoides reducirá los requisitos de enmascaramiento del sabor, o alternativamente hará más eficaz el enmascaramiento del sabor. Esto es importante habida cuenta de que cuando se aplica como plataforma de administración médica, muchos pacientes pueden tener dificultades al notar el sabor del cannabinoide.

También cabría señalar que este efecto inesperado es muy atractivo en relación con el chicle medicinal en el presente contexto ya que un gran grupo de los pacientes que pueden beneficiarse del chicle inventivo será muy vulnerable a los sabores residuales.

En una realización de la invención, el chicle comprende ingredientes de chicle hidrosolubles en una cantidad de un 40-70% en peso del chicle.

Se prefiere particularmente que los ingredientes de chicle hidrosolubles estén presentes en una cantidad de un 40-70% en peso del chicle. Esta gama de ingredientes de chicle hidrosolubles ha mostrado resultados particularmente beneficiosos. Los inventores de la presente invención no esperaban que fuera posible mejorar la liberación en esta gama de ingredientes de chicle hidrosolubles. Como los ingredientes de chicle hidrosolubles se mezclan en la base para chicle durante el proceso de fabricación, cabía esperar que los ingredientes hidrosolubles no aportaran suficiente porosidad del chicle para facilitar una mejora de la liberación. Además, debido a las propiedades específicas de los cannabinoides, fue una sorpresa descubrir que se mejoraba la tasa de liberación de cannabinoides con ingredientes de chicle hidrosolubles.

De manera importante, se pensaba que las características sensoriales se ven comprometidas cuando los ingredientes de chicle hidrosolubles están presentes en una cantidad de un 40-70% en peso del chicle. Sin embargo, al contrario de lo que se esperaba, se mejoraron las propiedades sensoriales en combinación con una mejora de la liberación de los cannabinoides. En particular, se mejoró la textura del chicle. Cabía esperar que la textura empeorara con esta cantidad de ingredientes hidrosolubles en el chicle.

En una realización de la invención, los uno o más alcoholes de azúcar están presentes en una cantidad de un 40-60% en peso del chicle.

En una realización de la invención, al menos un 10% en peso de los uno o más cannabinoides están presentes en forma libre.

Dentro de los límites de la presente invención, un determinado contenido de cannabinoides puede estar presente en forma unida en tanto que una determinada cantidad también estará presente en forma libre.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides se mezclan en la base para chicle hidroinsoluble en forma libre.

Puede verse una ventaja particular cuando los cannabinoides están presentes en forma libre. Por ”forma libre” se entiende que los cannabinoides no están unidos a ningún material de transporte que limita la libre transferencia y liberación de los cannabinoides en la formulación del chicle. Un ejemplo de ”forma unida” es si los cannabinoides forman parte de un material vegetal y los cannabinoides no se extraen y separan del material vegetal. Otros ejemplos pueden ser una premezcla de celulosa microcristalina que se vio por parte de los inventores que limita la libre transferencia de cannabinoides en la formulación del chicle. También, en algunas realizaciones, han de evitarse otras premezclas con vehículo hidroinsoluble debido a problemas tanto con la aparición de sensación como con la liberación de cannabinoides.

La ventaja de tener los cannabinoides en forma libre también puede ser la mejora de las características sensoriales. Por ejemplo, un material vegetal puede comprender la matriz de un chicle y por ejemplo una celulosa microcristalina puede afectar a la textura del chicle y la matriz compleja de un chicle en general.

En una realización de la invención, al menos un 90% en peso de los uno o más cannabinoides están presentes en forma libre.

La ventaja de tener los cannabinoides en forma libre también puede ser la mejora de las características sensoriales. Por ejemplo, un material vegetal puede comprender la matriz de un chicle y por ejemplo una celulosa microcristalina puede afectar a la textura del chicle y la matriz compleja de un chicle en general.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides se distribuyen homogéneamente en los uno o más alcoholes de azúcar.

Al distribuir los uno o más cannabinoides homogéneamente en los uno o más alcoholes de azúcar, puede asegurarse que se logra el máximo efecto con respecto al enmascaramiento del sabor de los cannabinoides.

Una de las grandes ventajas de la distribución homogénea puede ser obtener una matriz que tenga una uniformidad de contenido elevada, es decir, el producto posee características con una distribución uniforme de cannabinoides y alcoholes de azúcar.

Cuando los uno o más cannabinoides se distribuyen homogéneamente con los uno o más alcoholes de azúcar, cabría esperar que las características sensoriales y de liberación se vieran comprometidas. Por el contrario, se vio que las características sensoriales se mejoraban y para sorpresa de los inventores, también se vio que podía obtenerse una mejora de la liberación.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides se encuentran en estrecha proximidad con los uno o más alcoholes de azúcar.

Tradicionalmente, una base para chicle hidroinsoluble se ve como una matriz que no ofrece un elevado grado de liberación de cannabinoides. En particular, con respecto a los cannabinoides, es una sorpresa que la mejora de la liberación pueda verse cuando los uno o más cannabinoides se encuentran en estrecha proximidad con los uno o más alcoholes de azúcar.

No cabría esperar que los cannabinoides en estrecha asociación con los uno o más alcoholes de azúcar se liberarían hasta el grado visto por los inventores de la presente invención.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides se integran en los uno o más alcoholes de azúcar. Una de las grandes ventajas de la integración de los cannabinoides en los uno o más alcoholes de azúcar puede ser obtener una matriz que tenga una uniformidad de contenido elevada, es decir, el producto posee características con una distribución uniforme de cannabinoides.

Cuando los cannabinoides se integran en los uno o más alcoholes de azúcar, cabría esperar que las características sensoriales y de liberación se vieran comprometidas. Por el contrario, se vio que las características sensoriales se mejoraban y para sorpresa de los inventores, también se vio que podía obtenerse una mejora de la liberación. En una realización de la invención, los uno o más alcoholes de azúcar están presentes como polvo suelto.

En una realización de la invención, los ingredientes de chicle hidrosolubles y la base para chicle hidroinsoluble se separan en parte en el chicle.

En determinadas realizaciones de la invención, separar en parte los ingredientes de chicle hidrosolubles de la base para chicle hidroinsolubles en el chicle puede aportar algunas ventajas. Por ejemplo, la liberación puede controlarse en un mayor grado y la liberación puede modularse en un mayor grado.

Un ejemplo de dicha configuración es cuando se proporciona un recubrimiento al chicle. En este caso, puede estar presente una cantidad de ingredientes hidrosolubles en el recubrimiento y pueden localizarse ingredientes hidroinsolubles como núcleo dentro del recubrimiento. Mediante esta configuración, se pueden proporcionar propiedades de liberación controlada ventajosas.

Otro ejemplo de dicha configuración es donde los ingredientes de chicle hidrosolubles y la base para chicle hidroinsoluble se separan en parte dentro del chicle, excluyendo el recubrimiento. Esto puede ocurrir cuando los ingredientes de chicle hidrosolubles y la base para chicle hidroinsoluble no son completamente homogéneos. No obstante, esto también puede ocurrir cuando los ingredientes de chicle hidrosolubles y la base para chicle hidroinsoluble se dividen en parte dentro del chicle. Pueden asociarse a dicha configuración determinadas propiedades de liberación y propiedades sensoriales beneficiosas.

En una realización de la invención, los uno o más alcoholes de azúcar se encuentran en parte en áreas discretas del chicle.

Mientras que se prefiere en algunas realizaciones de la invención una matriz homogénea del chicle, en otras realizaciones de la invención se prefiere con áreas discretas de los uno o más alcoholes de azúcar dentro del chicle. Si por ejemplo se proporcionan áreas discretas dentro del chicle, las características de liberación pueden mejorarse, o puede ser más fácil controlar la liberación desde el chicle. Mientras que áreas discretas de los uno o más alcoholes de azúcar puede ser un beneficio para un chicle extruido, las áreas discretas pueden ser también un beneficio para otras categorías de chicle, tales como chicle que no está extruido con una masa de chicle coherente.

En una realización de la invención, los uno o más alcoholes de azúcar se encuentran en parte en una capa del chicle y la base para chicle hidroinsoluble se encuentra en parte en otra capa del chicle.

En determinadas realizaciones de la invención, separar en parte los ingredientes de chicle hidrosolubles, tales como el uno o más alcohol de azúcar, en una capa de la base para chicle hidroinsoluble en otra capa del chicle puede aportar algunas ventajas. Por ejemplo, la liberación puede controlarse en un mayor grado y la liberación puede modularse en un mayor grado.

Un ejemplo de dicha configuración es cuando se proporciona un recubrimiento al chicle. En este caso, puede estar presente una cantidad de ingredientes hidrosolubles, tales como el uno o más alcohol de azúcar, en el recubrimiento y pueden localizarse ingredientes hidroinsolubles como núcleo dentro del recubrimiento. Mediante esta configuración, se pueden proporcionar propiedades de liberación controlada ventajosas.

Otro ejemplo de dicha configuración es donde los ingredientes de chicle hidrosolubles, tales como el uno o más alcohol de azúcar, y la base para chicle hidroinsoluble se separan en parte en una o más capas dentro del chicle, excluyendo el recubrimiento. Esto puede configurarse para que sean dos capas separadas entre sí, tales como dos módulos distintos adheridos junto con una superficie de recubrimiento y superficies adicionales que no están adheridas todas juntas. En dicha configuración, ambas capas pueden comprender ingredientes de chicle hidroinsolubles e ingredientes hidrosolubles, tales como el uno o más alcohol de azúcar. En la alternativa, solo una capa puede comprender ingredientes de chicle hidroinsolubles y ambas capas ingredientes hidrosolubles, tales como el uno o más alcohol de azúcar.

En una realización de la invención, los uno o más alcoholes de azúcar se encuentran en parte en una capa del chicle y la base para chicle hidroinsoluble se encuentra en otra capa del chicle.

En una realización particularmente preferida, solo una capa comprende ingredientes de chicle hidroinsolubles y ambas capas ingredientes hidrosolubles, tales como el uno o más alcohol de azúcar. Esto puede configurarse para que sean dos capas separadas entre sí, tales como dos módulos distintos adheridos junto con una superficie de recubrimiento y superficies adicionales que no están adheridas todas juntas. Esto también puede configurarse para que sean más de dos capas separadas entre sí, tales como tres módulos distintos adheridos junto con una superficie de recubrimiento y superficies adicionales que no están adheridas todas juntas. En determinadas realizaciones, una capa consiste en ingredientes de chicle hidrosolubles, tales como el uno o más alcohol de azúcar. En determinadas otras realizaciones, una capa sustancialmente consiste en ingredientes de chicle hidrosolubles, tales como el uno o más alcohol de azúcar, y otra capa contiene ingredientes de chicle hidroinsolubles. Pueden asociarse a dicha configuración determinadas propiedades de liberación y propiedades sensoriales beneficiosas.

En una realización de la invención, los uno o más alcoholes de azúcar se encuentran en parte en una capa del chicle y en parte en otra capa del chicle.

En una realización particularmente preferida, solo una capa comprende ingredientes de chicle hidroinsolubles y ambas capas ingredientes hidrosolubles, tales como el uno o más alcohol de azúcar. Esto puede configurarse para que sean dos capas separadas entre sí, tales como dos módulos distintos adheridos junto con una superficie de recubrimiento y superficies adicionales que no están adheridas todas juntas. En determinadas realizaciones, una capa consiste en ingredientes de chicle hidrosolubles, tales como el uno o más alcohol de azúcar. En determinadas otras realizaciones, una capa sustancialmente consiste en ingredientes de chicle hidrosolubles, tales como el uno o más alcohol de azúcar, y otra capa contiene ingredientes de chicle hidroinsolubles. Pueden asociarse a dicha configuración determinadas propiedades de liberación y propiedades sensoriales beneficiosas.

En una realización de la invención, los ingredientes de chicle hidrosolubles se encuentran en parte en una capa del chicle y en parte en otra capa del chicle.

En una realización preferida adicional, una capa comprende ingredientes de chicle hidrosolubles y otra capa comprende ingredientes hidrosolubles. Esto puede configurarse para que sean dos capas separadas entre sí, tales como dos módulos distintos adheridos junto con una superficie de recubrimiento y superficies adicionales que no están adheridas todas juntas. En determinadas realizaciones, una capa consiste en ingredientes de chicle hidrosolubles. En determinadas otras realizaciones, una capa sustancialmente consiste en ingredientes de chicle hidrosolubles y otra capa contiene ingredientes de chicle hidroinsolubles. Pueden asociarse a dicha configuración determinadas propiedades de liberación y propiedades sensoriales beneficiosas.

En una realización de la invención, los uno o más alcoholes de azúcar se encuentran en parte en una capa del chicle y en parte en otra capa del chicle, y en donde está presente en ambas capas el mismo tipo de alcoholes de azúcar.

En una realización de la invención, los uno o más alcoholes de azúcar se encuentran en parte en una capa del chicle y en parte en otra capa del chicle, y en donde están presentes en las capas diferentes tipos de alcoholes de azúcar.

En una realización de la invención, los uno o más alcoholes de azúcar se mezclan en la base para chicle hidroinsoluble.

Mientras que diferentes categorías de chicle se encuentran dentro del alcance de la presente invención, tales como las descritas anteriormente, en determinadas realizaciones se prefiere que los ingredientes de chicle hidrosolubles se mezclen en la base para chicle hidroinsoluble. Un ejemplo de dicha configuración es un chicle extruido, donde se proporciona una masa coherente de chicle como vehículo de administración. En este sentido, ”se mezclan en” ha de entenderse como que proporcionan una masa de chicle homogénea.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides forman parte de los ingredientes de chicle hidrosolubles que comprenden los uno o más alcoholes de azúcar.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides se distribuyen homogéneamente en la base para chicle hidroinsoluble.

Al distribuir los uno o más cannabinoides homogéneamente en la base para chicle hidroinsoluble, puede asegurarse que se logra el máximo efecto con respecto a la liberación de los cannabinoides. Además, no cabría esperar que los cannabinoides en estrecha asociación con la base para chicle hidroinsoluble se liberaran hasta el grado visto por los inventores de la presente invención.

Tradicionalmente, una base para chicle hidroinsoluble se ve como una matriz que no ofrece un elevado grado de liberación de cannabinoides. En particular, con respecto a los cannabinoides, es una sorpresa que la mejora de la liberación pueda verse cuando los plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo se aplican a la base para chicle. Esto es incluso más sorprendente cuando los cannabinoides se distribuyen homogéneamente en estrecha proximidad con los plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides se integran en la base para chicle hidroinsoluble.

Una de las grandes ventajas de la integración de los cannabinoides en la base para chicle hidroinsoluble que comprende los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo puede ser obtener una matriz que tenga una uniformidad de contenido elevada, es decir, el producto posee características con una distribución uniforme de cannabinoides.

Cuando los cannabinoides se integran en la base para chicle hidroinsoluble, cabría esperar que las características sensoriales y de liberación se vieran comprometidas. Por el contrario, se vio que las características sensoriales se mejoraban y para sorpresa de los inventores, también se vio que podía obtenerse una mejora de la liberación. Con toda certeza, como la base para chicle hidroinsoluble comprende plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo, cabría esperar que la liberación de cannabinoides fuera inferior.

En una realización de la invención, el chicle se formula como un chicle extruido, en donde los ingredientes de chicle hidrosolubles se mezclan en la base para chicle hidroinsoluble.

En una realización de la invención, la tasa de liberación de los uno o más cannabinoides es al menos un 10% en peso de los uno o más cannabinoides dentro de los primeros 5 minutos tras la administración oral.

En una realización de la invención, la tasa de liberación de los uno o más cannabinoides es al menos un 20% en peso de los uno o más cannabinoides dentro de los primeros 5 minutos tras la administración oral.

En una realización de la invención, la tasa de liberación de los uno o más cannabinoides es al menos un 30% en peso de los uno o más cannabinoides dentro de los primeros 5 minutos tras la administración oral.

En determinadas formulaciones de producto, tales como formulaciones donde han de lograrse efectos sistémicos relativamente rápidamente, es ventajoso que el perfil de liberación sea alto. En el presente contexto, una tasa de liberación de más de un 10% se considera relativamente alta. Debido a las propiedades específicas de los cannabinoides, una tasa de liberación de más de un 10% se considera alta. Los inventores de la presente invención no esperaban que una tasa de liberación así pudiera obtenerse según la invención. Se esperaba que la composición específica de la base para chicle no permitiera una tasa de liberación así de alta.

En determinadas realizaciones de la invención, la tasa de liberación es superior a un 10% en los primeros 5 minutos tras la administración oral, tales como un 20% o un 30%. En este contexto la tasa de liberación se mide a partir del momento en el que el chicle se introduce en la boca y se lleva a cabo la masticada inicial y la masticación comienza con una velocidad de masticación del chicle adecuada, como 1 masticada por segundo, hasta 5 minutos de masticación.

De manera importante, la mejora de las características sensoriales del chicle de la invención también admite una mejora de la tasa de liberación de cannabinoides. La razón puede atribuirse al hecho de que si la masticada inicial se mejora y la textura del chicle también se mejora, esto conllevaría que el usuario masticase el producto de forma eficaz. También, la producción de saliva puede mejorarse una vez que la formulación del producto se mejore, lo que a su vez puede admitir más aumento de la liberación de cannabinoides. Sin embargo, el mecanismo preciso no se comprende bien.

En una realización de la invención, la tasa de liberación de los uno o más cannabinoides es al menos un 50% en peso de los uno o más cannabinoides dentro de los primeros 5 minutos tras la administración oral.

En una realización de la invención, el sabor de los uno o más cannabinoides es enmascarado en parte por los uno o más alcoholes de azúcar.

En una realización de la invención, los uno o más alcoholes de azúcar se seleccionan a partir del grupo que consiste en xilitol, sorbitol, maltitol, eritritol, isomalt y manitol.

En una realización de la invención, los uno o más alcoholes de azúcar es sorbitol.

En una realización de la invención, al menos dos alcoholes de azúcar forman parte de los uno o más alcoholes de azúcar.

En una realización de la invención, la base para chicle comprende menos del 50% de polímeros de base para chicle.

Con el fin de lograr los efectos de la invención, en algunas realizaciones puede preferirse que el contenido de polímeros sea relativamente bajo. Esto garantiza por ejemplo que la liberación de cannabinoides pueda mejorarse y que las propiedades sensoriales del chicle puedan mejorarse. En particular, cuando se aplica copolímero de acetato de vinilo-laurato de vinilo, parece fundamental que el contenido de polímeros de base para chicle debería ser inferior al 50% en peso de la base para chicle. Parece que este polímero puede comprometer la formulación de chicle en el presente contexto.

Según la invención, los uno o más plastificantes de elastómero comprenden uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo.

Una ventaja significativa de la presente invención se obtiene cuando los uno o más plastificantes de elastómero comprenden uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo en una determinada cantidad. Sorprendentemente, se vio que las características de liberación de los cannabinoides mejoraban particularmente con estos plastificantes. Los plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo no han de considerarse elastómeros por sí mismos en el presente contexto. Por consiguiente, el peso molecular y otras propiedades poliméricas se adaptan para que los plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo sirvan como plastificantes. Las propiedades elastoméricas son proporcionadas por los elastómeros de la presente invención y los plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo están presentes para plastificar los elastómeros con el fin de obtener las características de liberación beneficiosas de la presente invención. Los elastómeros de acetato de polivinilo no han de considerarse plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo.

En una realización de la invención, los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo están presentes en una cantidad de un 15-35% en peso de la base para chicle.

Un intervalo particularmente preferido de plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo es un 15-35% en peso de la base para chicle. Aquí, se lograron resultados muy ventajosos con respecto a la liberación de cannabinoides y a las características sensoriales, tales como masticada inicial, textura, percepción de sabor, dulzor y sabores residuales. Que el intervalo preferido estuviera en un nivel tan alto fue una sorpresa para los inventores. También, no se esperaba que tal cantidad elevada de plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo tuvieran un efecto combinado de mejora de las propiedades sensoriales.

En otras realizaciones de la invención, los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo están presentes en una cantidad de un 17-33% en peso de la base para chicle. En otras realizaciones de la invención, los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo están presentes en una cantidad de un 20-35% en peso de la base para chicle. En otras realizaciones de la invención, los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo están presentes en una cantidad de un 20-30% en peso de la base para chicle. En otras realizaciones de la invención, los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo están presentes en una cantidad de un 15-40% en peso de la base para chicle. En otras realizaciones de la invención, los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo están presentes en una cantidad de un 20-40% en peso de la base para chicle.

En una realización de la invención, la base para chicle no comprende copolímero de acetato de vinilo-laurato de vinilo.

Para sorpresa de los inventores, se vio que un copolímero de acetato de vinilo-laurato de vinilo puede comprometer la liberación de cannabinoides y las características sensoriales del chicle. Por consiguiente, se prefiere que este copolímero no esté presente en la base para chicle.

En determinadas realizaciones distintas, los polímeros de la base para chicle comprenden menos de un 20% en peso de copolímero de acetato de vinilo-laurato de vinilo. En determinadas realizaciones distintas, los polímeros de la base para chicle comprenden menos de un 15% en peso de copolímero de acetato de vinilo-laurato de vinilo. En determinadas realizaciones distintas, los polímeros de la base para chicle comprenden menos de un 10% en peso de copolímero de acetato de vinilo-laurato de vinilo. En determinadas realizaciones distintas, los polímeros de la base para chicle comprenden menos de un 5% en peso de copolímero de acetato de vinilo-laurato de vinilo.

En algunas realizaciones de la invención, los polímeros de la base para chicle comprenden menos de un 20% en peso de copolímero de acetato de vinilo-laurato de vinilo, tal como menos de un 10%, tal como menos de un 5%. En el contexto actual, los elastómeros de acetato de polivinilo no son lo mismo que los plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo. Básicamente, los elastómeros de acetato de polivinilo proporcionan propiedades elastoméricas al chicle, mientras que los plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo sirven para plastificar los elastómeros presentes en la base para chicle.

En una realización de la invención, las una o más resinas naturales están presentes en una cantidad de un 15-35% en peso de la base para chicle.

Las resinas naturales proporcionan propiedades beneficiosas a la presente invención. En particular la combinación de resinas naturales y plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo proporciona propiedades beneficiosas a la base para chicle y consiguientemente a la formulación del chicle en general, tanto en términos de propiedades de liberación de cannabinoides como de propiedades sensoriales.

Un intervalo particularmente ventajoso de resinas naturales es un 15-35% en peso de la base para chicle. Se vio que este intervalo de resina natural da un perfil de liberación mejorado y las mejores propiedades sensoriales. A pesar de que resinas naturales de un 10-40% en peso de la base para chicle está también dentro del alcance de la invención, los mejores resultados se vieron con un 15-35% en peso de la base para chicle.

En otras realizaciones de la invención, las una o más resinas naturales están presentes en una cantidad de un 17-33% en peso de la base para chicle. En otras realizaciones de la invención, las una o más resinas naturales están presentes en una cantidad de un 20-35% en peso de la base para chicle. En otras realizaciones de la invención, las una o más resinas naturales están presentes en una cantidad de un 20-30% en peso de la base para chicle. En otras realizaciones de la invención, las una o más resinas naturales están presentes en una cantidad de un 15-40% en peso de la base para chicle. En otras realizaciones de la invención, las una o más resinas naturales están presentes en una cantidad de un 20-40% en peso de la base para chicle.

En una realización de la invención, las una o más resinas naturales se seleccionan a partir del grupo que consiste en resinas de politerpeno, resinas basadas en colofonia, colofonia de madera o colofonia de tall-oil.

En una realización de la invención, los uno o más elastómeros se seleccionan a partir del grupo que consiste en copolímeros de butadieno-estireno, poliisobutileno, copolímeros de isobutileno-isopreno, polietileno, poliuretano o cualquier combinación de los mismos.

En una realización de la invención, los uno o más elastómeros están presentes en una cantidad de un 3-20% en peso, tal como en una cantidad de un 3-15% en peso, tal como en una cantidad de un 5-10% en peso.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides se mezclan en base para chicle hidroinsoluble junto con alcoholes de azúcar después de un periodo de más de la mitad del tiempo de mezclado total.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides se mezclan en la base para chicle hidroinsoluble como parte de una premezcla con ingredientes de chicle hidrosolubles.

En una realización de la invención, al menos una parte de los ingredientes de chicle hidrosolubles se mezcla en la base para chicle hidroinsoluble antes de mezclar los uno o más cannabinoides en la base para chicle hidroinsoluble.

En el presente contexto, una premezcla se utiliza principalmente para asignar adecuadamente al proceso de fabricación los uno o más cannabinoides y asegurar que la uniformidad no se compromete y que los cannabinoides se distribuyen adecuadamente en la mezcla. Preferiblemente, los cannabinoides se proporcionan en una premezcla con uno o más alcoholes de azúcar. Fue una sorpresa para los inventores que una premezcla fuera importante para tener a los cannabinoides distribuidos adecuadamente en el proceso de fabricación y terminar con un producto donde la uniformidad era consistente.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides no forman parte de una premezcla con celulosa microcristalina.

En determinadas realizaciones de la invención, los cannabinoides no forman parte de una premezcla con celulosa microcristalina. Se vio que tanto la tasa de liberación de los cannabinoides como las propiedades sensoriales se vieron comprometidas en cierta medida por utilizar celulosa microcristalina en la premezcla. Sin estar unidos por teoría, se espera que los cannabinoides estén unidos en un mayor grado a celulosa microcristalina de lo preferido.

En algunas realizaciones, menos de un 50% de los cannabinoides forman parte de una premezcla con celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, menos de un 20% de los cannabinoides forman parte de una premezcla con celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, menos de un 10% de los cannabinoides forman parte de una premezcla con celulosa microcristalina.

Según la invención, los uno o más cannabinoides están presentes en una cantidad de 0,1 a 200 mg. En algunas realizaciones distintas de la invención, los uno o más cannabinoides están presentes en una cantidad de 0,1 a 100 mg. En algunas realizaciones distintas de la invención, los uno o más cannabinoides están presentes en una cantidad de 0,1 a 50 mg. En una realización de la invención dicho chicle comprende dichos cannabinoides en una cantidad de 0,1-30 mg, tal como 1-20 mg, tal como 5-15 mg.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides comprenden cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), sales y derivados de los mismos. En una realización de la invención los uno o más cannabinoides comprenden CBD, sales y derivados de los mismos, incluyendo análogos y homólogos. En una realización de la invención dichos uno o más cannabinoides comprenden cannabidiol (CBD). En una realización de la invención dichos uno o más cannabinoides son CBD.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides comprenden tetrahidrocannabinol (THC), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), tetrahidrocannabivarina (THCV), sales y derivados de los mismos. En una realización de la invención dichos uno o más cannabinoides comprenden tetrahidrocannabinol (THC). Preferiblemente THC pretende referirse a (—)trans-A9-tetrahidrocannabinol, es decir (6aR,10aR)-delta-9-tetrahidrocannabinol). En una realización de la invención dichos uno o más cannabinoides es THC.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides comprenden cannabigerol (CBG), sales y derivados de los mismos.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides comprenden al menos dos cannabinoides. En una realización de la invención dichos uno o más cannabinoides comprenden una combinación de varios cannabinoides, tales como THC y CBD. En una realización de la invención dichos uno o más cannabinoides es una combinación de THC y CBD.

En una realización de la invención el chicle comprende base para chicle en una cantidad de un 30-75% en peso del chicle antes de cualquier recubrimiento aplicado opcionalmente, tal como un 35-70% en peso del chicle o un 40-65% en peso del chicle o un 45-60% en peso del chicle.

En una realización de la invención el chicle comprende cera. En una realización de la invención el chicle comprende grasa.

En una realización de la invención el chicle comprende saborizante en una cantidad entre un 0,01 y un 10% en peso del chicle tal como en una cantidad entre un 0,01 y un 5% en peso del chicle.

Según una realización ventajosa de la invención, el chicle puede formularse con saborizantes, p. ej., saborizantes que incluyen ácidos, que pueden ser más aceptables para pacientes gravemente enfermos, tales como pacientes que reciben quimioterapia.

En una realización de la invención el chicle comprende edulcorante de alta intensidad.

En una realización de la invención el chicle se fabrica en un proceso de dos etapas, incluyendo la primera etapa el proceso de provisión de la base para chicle en un primer proceso de mezclado y una etapa más que incluye el proceso de mezclado de la base para chicle con más componentes de chicle en un proceso adicional de mezclado. En una realización de la invención el chicle se fabrica en un proceso de una etapa por medio de una extrusora. Este se llama chicle extruido.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides están presentes en forma sólida. En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides están presentes en forma líquida o semilíquida. En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides están presentes en gránulos.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides están presentes en una premezcla con uno o más alcoholes de azúcar o sacarosa.

En el presente contexto, una premezcla se utiliza principalmente para asignar adecuadamente al proceso de fabricación los uno o más cannabinoides y asegurar que la uniformidad no se compromete y que los cannabinoides se distribuyen adecuadamente en la mezcla. Preferiblemente, los cannabinoides se proporcionan en una premezcla con uno o más alcoholes de azúcar. Fue una sorpresa para los inventores que una premezcla fuera importante para tener a los cannabinoides distribuidos adecuadamente en el proceso de fabricación y terminar con un producto donde la uniformidad era consistente.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides forman parte de un complejo con ciclodextrina. Este complejo puede mejorar la liberación de cannabinoides según la presente invención.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides comprenden al menos un fitocannabinoide que forma parte de un extracto. En algunas realizaciones de la invención, se vio que los cannabinoides como parte de un extracto pueden mejorar la liberación de cannabinoides. También se vio que a menor concentración aplicada en el extracto, mayor liberación.

En una realización de la invención, el chicle comprende además terpenos, tales como al menos un terpeno que forma parte de un extracto.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides comprenden al menos un cannabinoide aislado. En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides comprenden al menos un cannabinoide hidrosoluble. Los cannabinoides hidrosolubles pueden mejorar la liberación según la presente invención.

En una realización de la invención, el chicle comprende uno o más emulsionantes.

En una realización de la invención el chicle comprende emulsionantes en una cantidad de un 0,1% a un 25% en peso de dicho chicle, tal como un 1-10% en peso de dicho chicle, tal como un 2-8% en peso de dicho chicle.

En una realización de la invención los emulsionantes se seleccionan a partir del grupo de monoglicéridos acetilados, mono- y/o diglicéridos de ácidos grasos tales como monoestearato de glicerina, acetem, lecitina y cualquier combinación de los mismos.

En una realización de la invención, el chicle comprende uno o más solubilizantes.

En una realización de la invención, el chicle comprende un autoemulsionante.

En una realización de la invención, el chicle comprende un vehículo polimérico para los uno o más cannabinoides. En una realización de la invención, el chicle comprende un vehículo lipídico para los uno o más cannabinoides. En una realización de la invención, el chicle comprende inhibidores de enzimas.

En una realización de la invención, el chicle comprende uno o más antioxidantes.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides tienen un efecto sistémico.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides tienen un efecto local.

En una realización de la invención, los uno o más cannabinoides están comprendidos en un recubrimiento exterior del chicle.

En determinadas realizaciones de la invención, los cannabinoides están presentes en el recubrimiento del chicle. Este se prefiere particularmente cuando se prefiere una liberación mejorada de los cannabinoides. También, si se prefiere una liberación controlada de los cannabinoides, es una ventaja asignar cannabinoides en el recubrimiento. Los inventores de la presente invención no esperaban que fuera posible utilizar un recubrimiento para administrar cannabinoides. Combinando cannabinoides en el recubrimiento y en el chicle, puede proporcionarse una liberación controlada de cannabinoides. En el presente contexto, los cannabinoides pueden asignarse tanto en el recubrimiento como en el chicle o en ambos lugares.

En otro aspecto de la invención, el chicle de la presente invención puede utilizarse para el tratamiento o alivio de una condición médica.

En determinadas realizaciones de la invención, el chicle de la presente invención puede utilizarse para el tratamiento o alivio de dolor, epilepsia, cáncer, náuseas, inflamación, trastornos congénitos, trastornos neurológicos, infecciones orales, dolor dental, apnea del sueño, trastornos psiquiátricos, trastornos gastrointestinales, enfermedad intestinal inflamatoria, pérdida del apetito, diabetes y fibromialgia.

En el presente contexto, el chicle de la invención puede aplicarse a las indicaciones médicas como indicaciones únicas de la lista de indicaciones. La invención también puede aplicarse a otras indicaciones médicas e indicaciones que no son médicas por ejemplo condiciones locales en la boca, tales como infecciones bacterianas o gingivitis, que pueden tratarse o aliviarse con la formulación de la presente invención. La lista no es exhaustiva y otras indicaciones forman parte de la presente invención.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un paquete que comprende un chicle según la invención, comprendiendo el paquete un material que actúa como barrera para los uno o más cannabinoides y oxígeno, preferiblemente un copolímero de acrilonitrilo y acrilato de metilo.

En determinadas realizaciones de la invención, el paquete comprende un chicle según la invención, en donde el paquete incluye un líquido o un semisólido para la provisión de un entorno preventivo en él.

En determinadas realizaciones de la invención, el paquete comprende un chicle según la invención, en donde el paquete es un blíster.

Descripción detallada de la invención

Ahora se va a describir la invención con más detalle por lo que respecta a determinados aspectos y realizaciones de la invención. Estos aspectos y realizaciones están destinados a entenderse en relación con el resto de la descripción, incluyendo el compendio de la invención y los ejemplos de la invención.

El verbo "comprender” como se utiliza en esta descripción y en las reivindicaciones y sus conjugaciones se utilizan en su sentido no limitante para referirse a que los elementos que siguen a la palabra están incluidos, pero los elementos que no se mencionan específicamente no están excluidos. Además, la referencia a un elemento mediante los artículos indefinidos «un» o «una» no excluye la posibilidad de que más de uno de los elementos esté presente, salvo que el contexto exija claramente que haya uno y solo uno de los elementos. Los artículos indefinidos «un» o «una» por tanto normalmente significan «al menos uno». Adicionalmente, las palabras «un» y «una» cuando se utilizan en el presente documento en sintonía con la palabra que comprende o que contiene denotan "uno o más”.

Los términos ”base para chicle” y ”matriz de base para chicle” se refieren principalmente a los ingredientes hidroinsolubles e ingredientes de base para chicle hidrófobos que se mezclan, normalmente antes de que se añada la parte a granel del chicle. La "base para chicle” puede contener plastificantes y polímeros de base para chicle, ceras, emulsionantes, grasas y/o agentes de carga. La base para chicle puede designar por tanto a los componentes hidroinsolubles típicos de un chicle, que pueden fabricarse en una primera etapa y posteriormente mezclarse con la parte principalmente hidrosoluble en una segunda etapa. El término base para chicle puede, evidentemente, hacer referencia también a los componentes de base para chicle pertinentes que pueden introducirse en una extrusora y que forman parte del chicle final cuando se mezclan con los componentes del chicle en la extrusora.

El término "parte a granel” o "ingredientes hidrosolubles” pretende referirse principalmente a ingredientes de chicle hidrosolubles e hidrófilos que pueden mezclarse en la matriz de base para chicle, en un proceso independiente o en un proceso de una etapa por medio de una extrusora.

El término "peso del chicle” o una redacción similar que quiera decir lo mismo se define en el presente contexto como peso del chicle, sin incluir el peso de un recubrimiento exterior, tal como un recubrimiento duro, un recubrimiento blando y similares.

La frase "textura” se refiere a una medición cualitativa de las propiedades viscoelásticas del chicle y de la sensación en boca general experimentada por el usuario durante el proceso de masticado. Así, el término "textura” engloba cantidades mensurables tales como la dureza y la elasticidad así como parámetros más subjetivos relacionados con la sensación al masticar experimentada por un usuario.

El término «masticación in vivo» pretende referirse a que el sistema del chicle es masticado por un sujeto humano en un escenario experimental de personas de prueba formadas conforme a principios de carácter estadístico y en el que la saliva del sujeto humano se somete a mediciones o el chicle masticado se somete a mediciones, desarrollándose el escenario experimental a una frecuencia de masticación de 60 masticadas por minuto.

El término "liberación in vivo"o "prueba de liberación in vivo" o una redacción similar pretende referirse a que el chicle se prueba conforme al ejemplo 24.

El término "liberación in vitro"o "prueba de liberación in vitro"o una redacción similar pretende referirse a que el chicle se prueba conforme al ejemplo 25, en particular conforme a Dissolution Test for Chewing Gums, General Monograph 2.9.25. En la Farmacopea Europea, 5.a ed.

El término "liberación” en el presente contexto pretende referirse a condiciones «in vivo» o «in vitro». En particular, la "tasa de liberación” durante un determinado periodo de tiempo pretende referirse a la cantidad en porcentaje de cannabinoides que se liberan durante el periodo a una frecuencia de masticación de 60 masticadas por minuto.

El término "liberación sostenida” o "liberación extendida” pretende referirse en la presente memoria a liberación prolongada a lo largo del tiempo. El término "liberación rápida” o "liberación elevada” pretende referirse en la presente memoria a una liberación más elevada de contenido durante un periodo de tiempo dado. El término ''liberación controlada” pretende referirse a una liberación de una sustancia desde un chicle mediante la ayuda de la masticación activa del chicle en la cavidad bucal del sujeto, por medio de la cual la masticación activa controla la cantidad de sustancia liberada.

El término ''administración a la mucosa oral” o una redacción similar pretende referirse a que el chicle se prueba conforme al ejemplo 27.

Un ”agente autoemulsionante” es un agente que formará una emulsión cuando se presente con una fase alterna con un requisito de energía mínimo. Por el contrario, un agente emulsionante, por oposición a un agente autoemulsionante, es uno que requiere energía adicional para formar una emulsión.

El término ”resina natural”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a compuestos resinosos que son politerpeno derivado de terpenos de origen natural o compuestos resinosos derivados de colofonia, colofonia de madera o colofonia de tall-oil.

La base para chicle es la sustancia masticatoria del chicle, que confiere las características de chicle al producto final. La base para chicle normalmente define el perfil de liberación y desempeña una función significativa en el producto de chicle. La parte de base para chicle se conserva en la boca durante toda la masticada. La parte hidrosoluble desaparece a lo largo de un periodo de tiempo durante la masticación.

Según las realizaciones de la invención, una cantidad preferida de matriz de base para chicle en el chicle final es un 30-75% en peso del chicle antes de cualquier recubrimiento aplicado opcionalmente, tal como un 35-70% en peso del chicle o un 40-65% en peso del chicle o un 45-60% en peso del chicle.

Los elastómeros proporcionan la naturaleza gomosa, elastomérica y elástica al chicle, que varía dependiendo de la estructura química de este ingrediente y de cómo puede combinarse con otros ingredientes. Los elastómeros adecuados para el uso en la base para chicle y el chicle de la presente invención pueden incluir tipos naturales o sintéticos. Los plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo no se consideran elastómeros según la invención.

Los elastómeros pueden seleccionarse a partir del grupo que consiste en copolímeros de butadieno-estireno, poliisobutileno, copolímeros de isobutileno-isopreno, polietileno, poliuretano o cualquier combinación de los mismos. Los elastómeros preferidos son copolímeros de butadieno-estireno (SBR), poliisobutileno y copolímeros de isobutileno-isopreno (BR).

Los elastómeros de tipo butadieno-estireno, o SBR como pueden denominarse, normalmente son copolímeros de desde aproximadamente 20:80 hasta 60:40 monómeros de estireno:butadieno. La proporción de estos monómeros afecta a la elasticidad del SBR evaluada según la viscosidad de Mooney. Cuando la proporción de estireno:butadieno disminuye, la viscosidad de Mooney disminuye.

La estructura del SBR normalmente consiste en 1,3-butadieno de cadena lineal copolimerizado con feniletileno (estireno). El peso molecular medio del SBR es <600000 g/mol.

Los elastómeros de tipo isobutileno-isopreno, o butilo como pueden denominarse, tienen unos niveles de porcentaje molar de isopreno que oscilan desde 0,2 hasta 4,0. Al igual que el SBR, cuando la proporción de isopreno:isobutileno disminuye, también lo hace la elasticidad, medida por la viscosidad de Mooney.

La estructura del caucho butílico normalmente consiste en 2-metil-1,3-butadieno ramificado (isopreno) copolimerizado con 2-metilpropeno ramificado (isobutileno). El peso molecular medio del SBR está en el intervalo desde 150 000 g/mol hasta 1000000 g/mol.

Los elastómeros de tipo poliisobutileno, o PIB como puede denominarse, son polímeros de 2-metilpropeno. Los elastómeros de peso molecular bajo proporcionan características de masticada blanda a la base para chicle y siguen proporcionando las cualidades elásticas como el resto de elastómeros. Los pesos moleculares medios pueden oscilar desde aproximadamente 30000 hasta 120000 g/mol y la penetración puede oscilar desde aproximadamente 4 milímetros hasta 20 milímetros. Cuanto más elevada es la penetración, más blando es el PIB. Al igual que el SBR y el butilo, los elastómeros de peso molecular elevado proporcionan elasticidad al chicle. El peso molecular medio puede oscilar desde 120000 hasta 1000000 g/mol.

El polibuteno oscila en peso molecular medio desde aproximadamente 5000 g/mol hasta aproximadamente 30 000 g/mol.

Los elastómeros naturales útiles incluyen caucho natural tal como látex ahumado o látex líquido y guayule, gomas naturales tales como jelutong, leche de caspi, perillo, sorva, massaranduba balata, massaranduba chocolate, níspero, rosidinha, chicle, gutapercha, gutta kataiu, niger gutta, tunu, chilte, chiquibul, gutta hang kang. También pueden aplicarse elastómeros naturales en aspectos de la presente invención.

Los plastificantes de elastómero varían la firmeza de la base para chicle. Su especificidad en la rotura de la cadena intermolecular de los elastómeros (plastificación) junto con sus puntos de ablandamiento variables causa grados variables de firmeza y compatibilidad del chicle acabado cuando se usa en base.

En algunas realizaciones de la invención, el peso molecular promedio en peso (Mw) de los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo es desde 5000 hasta 40000. En algunas realizaciones de la invención, el peso molecular promedio en peso (Mw) de los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo es desde 6 000 hasta 35000.

En algunas realizaciones de la invención, el peso molecular promedio en peso (Mw) de los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo es desde 7000 hasta 30000. En algunas realizaciones de la invención, el peso molecular promedio en peso (Mw) de los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo es desde 8 000 hasta 25000. En algunas realizaciones de la invención, el peso molecular promedio en peso (Mw) de los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo es desde 10000 hasta 20000.

En algunas realizaciones de la invención, la viscosidad de los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo es desde 1,0 hasta 3,0 mPa*s medida conforme a la norma ASTM D445-06 (10% en peso en acetato de etilo), tal como desde 1,0 hasta 2,5 mPa*s.

En algunas realizaciones de la invención, el valor K de los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo es desde 15 hasta 33 medido conforme a la norma DIN 53726 (1% en peso en acetona), tal como desde 18 hasta 30.

Generalmente, el término "plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo” pretende referirse a acetato de polivinilo que tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de menos de aproximadamente 40000.

Generalmente, el término "elastómero de acetato de polivinilo” pretende referirse a acetato de polivinilo que tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de más de aproximadamente 40000.

En determinadas realizaciones de la invención, la base para chicle comprende menos del 10% en peso de elastómero de acetato de polivinilo. En determinadas realizaciones de la invención, la base para chicle comprende menos del 5% en peso de elastómero de acetato de polivinilo. En determinadas realizaciones de la invención, la base para chicle comprende un 2 a un 6% en peso de elastómero de acetato de polivinilo. En determinadas realizaciones de la invención, la base para chicle comprende un 3 a un 5% en peso de elastómero de acetato de polivinilo. En determinadas realizaciones de la invención, la base para chicle está sustancialmente libre de elastómero de acetato de polivinilo.

En determinadas realizaciones de la invención, la base para chicle comprende un 15-35% en peso de los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo y menos de un 10% en peso de elastómero de acetato de polivinilo. En determinadas realizaciones de la invención, la base para chicle comprende un 15-35% en peso de los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo y menos de un 5% en peso de elastómero de acetato de polivinilo. En determinadas realizaciones de la invención, la base para chicle comprende un 15-35% en peso de los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo y un 2 hasta un 6% en peso de elastómero de acetato de polivinilo.

Las resinas naturales pueden seleccionarse a partir de resinas esterificadas incluyendo como ejemplos ésteres de glicerol de colofonias parcialmente hidrogenadas, ésteres de glicerol de colofonias polimerizadas, ésteres de glicerol de colofonias parcialmente dimerizadas, ésteres de glicerol de colofonias de tall-oil, ésteres de pentaeritritol de colofonias parcialmente hidrogenadas, ésteres metílicos de colofonias, ésteres metílicos parcialmente hidrogenados de colofonias, ésteres de pentaeritritol de colofonias, resinas sintéticas como resinas terpénicas derivadas de alfa-pineno, beta-pineno y/o d-limoneno, y resinas terpénicas naturales.

En una realización de la invención, el chicle comprende más ingredientes de chicle seleccionados a partir del grupo que consiste en saborizantes, aglutinantes en seco, auxiliares para formación de comprimidos, agentes antiaglomerantes, emulsionantes, antioxidantes, potenciadores, potenciadores de la absorción, edulcorantes de alta intensidad, ablandadores, colores, principios activos, polisacáridos no digeribles hidrosolubles, polisacáridos hidroinsolubles o cualquier combinación de los mismos.

Según realizaciones de la invención, los emulsionantes pueden seleccionarse a partir del grupo que consiste en éster de sacarosa de ácidos grasos (tal como monoestearato de sacarosa), éteres o ésteres de polietilenglicol (PEG) (tales como caprilocaproil macrogol-8-glicéridos y lauril macrogol-32-glicéridos), mono- y diglicéridos de ácidos grasos (tales como monoestearato de glicerol, monolaurato de glicerol, éster de behenato de glicerilo), ésteres de ácido acético de los mono- y diglicéridos de ácidos grasos (Acetem), éteres alquílicos de polioxietileno, éster diacetil tartárico de los monoglicéridos, monoglicéridos lactilados, glicerofosfolípidos (tales como lecitina), poloxámero (copolímero en bloque no iónico de óxido de etileno y óxido de propileno), ciclodextrinas, ésteres de ácidos grasos de sorbitol (tales como monolaurato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, polisorbatos). Los emulsionantes que autoemulsionan pueden ser fosfolípidos (lecitina), polisorbatos (polisorbato 80).

Un SEDDS (sistema de administración de fármacos autoemulsionantes) puede consistir en cápsulas duras o blandas rellenas con un líquido o un gel que consiste en autoemulsionantes, uno o más cannabinoides, aceite (para disolver los cannabinoides) y un tensioactivo. SEDDS puede comprender una combinación o mezcla de autoemulsionantes, uno o más cannabinoides, aceite (para disolver los cannabinoides) y un tensioactivo. SEDDS puede comprender gránulos que comprenden autoemulsionantes, uno o más cannabinoides, aceite (para disolver los cannabinoides) y un tensioactivo. Tras el contacto con el jugo gástrico, el SEDDS emulsiona espontáneamente debido a la presencia de tensioactivos. Muchos tensioactivos, sin embargo, están basados en lípidos e interactúan con lipasas en el GIT (tracto gastrointestinal). Esto puede llevar a una reducción de la capacidad de los tensioactivos basados en lípidos para emulsionar los uno o más cannabinoides así como el vehículo oleico, reduciendo ambos la biodisponibilidad.

Según unas realizaciones de la invención, los saborizantes pueden seleccionarse a partir del grupo que consiste en coco, café, chocolate, vainilla, pomelo, naranja, lima, mentol, regaliz, aroma de caramelo, aroma de miel, cacahuete, nuez, anacardo, avellana, almendras, piña, fresa, frambuesa, frutas tropicales, cerezas, canela, menta piperita, gaulteria, hierbabuena, eucalipto, y menta, esencia de frutas tales como manzana, pera, melocotón, fresa, albaricoque, frambuesa, cereza, piña y esencia de ciruela. Los aceites esenciales incluyen menta piperita, hierbabuena, mentol, eucalipto, aceite de clavo, aceite de laurel, anís, tomillo, aceite de hoja de cedro, nuez moscada y aceites de las frutas mencionadas anteriormente.

Las ceras de petróleo ayudan a la curación del chicle acabado fabricado a partir de base para chicle así como a mejorar la textura y la vida útil. El tamaño de los cristales de cera influye en la liberación del sabor. Aquellas ceras altas en isoalcanos tienen un tamaño de cristales más pequeño que las ceras altas en alcanos normales, especialmente aquellas con alcanos normales de número de carbono inferior a 30. El tamaño de cristal más pequeño permite una liberación más lenta del sabor dado que hay más obstáculo para que el sabor escape de esa cera respecto a una cera que tenga un tamaño de cristal mayor.

La cera de petróleo (parafina refinada y cera microcristalina) y la cera de parafina están compuestas principalmente de alcanos normales de cadena lineal e isoalcanos ramificados. La proporción de alcanos normales respecto a isoalcanos varía.

Los antioxidantes prologan la vida útil y el almacenamiento de la base para chicle, el chicle acabado o sus componentes respectivos incluyendo grasas y aceites saborizantes.

Los antioxidantes adecuados para el uso en base para chicle incluyen hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), betacarotenos, tocoferoles, acidulantes tales como la vitamina C (ácido ascórbico o sales correspondientes (ascorbatos)), galato de propilo, catequinas, otros tipos o mezclas sintéticos o naturales de estos.

Más ingredientes de chicle, que pueden incluirse en el chicle según la presente invención, incluyen tensioactivos y/o solubilizantes. Como ejemplos de tipos de tensioactivos que se utilizan como solubilizantes en una composición de chicle según la invención, se hace referencia a H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe für Pharmacie, Kosmetik und Angrenzende Gebiete, páginas 63-64 (1981) y a las listas de emulsionantes alimentarios aprobados de cada país. Se pueden utilizar solubilizantes aniónicos, catiónicos, anfóteros o no iónicos. Los solubilizantes adecuados incluyen lecitina, estearato de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán , sales de ácidos grasos, ésteres mono- y diacetiltartáricos de los mono- y diglicéridos de ácidos grasos comestibles, ésteres de ácido cítrico de mono- y diglicéridos de ácidos grasos comestibles, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, ésteres de poliglicerol de ácidos grasos, ésteres de poliglicerol de ácido ricinoleico interesterificado (E476), estearoil-latilato de sodio, laurilsulfato de sodio y ésteres de sorbitán de ácidos grasos y aceite de ricino hidrogenado polioxietilado (p. ej. el producto que se vende con el nombre comercial de CREMOPHOR), copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno (p. ej. productos que se venden con los nombres comerciales PLURONIC y POLOXAMER), éteres de alcohol graso de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno de sorbitán , ésteres de sorbitán de ácidos grasos y ésteres de ácido esteárico de polioxietileno.

Los solubilizantes particularmente adecuados son estearatos de polioxietileno, tales como por ejemplo, estearato de polioxietileno (8) y estearato de polioxietileno (40), los ésteres de ácidos grasos de polioxietileno de sorbitán que se venden con el nombre comercial TWEEN, por ejemplo TWEEN 20 (monolaurato), TWEEN 80 (monooleato), TWEEN 40 (monopalmitato), TWEEN 60 (monoestearato) o TWEEN 65 (triestearato), ésteres de ácidos mono- y diacetiltartárico de los mono- y diglicéridos de ácidos grasos comestibles, ésteres de ácido cítrico de mono- y diglicéridos de ácidos grasos comestibles, estearoil-latilato de sodio, laurilsulfato de sodio, aceite de ricino hidrogenado polioxietilado, copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno y éter de alcohol graso de polioxietileno. El solubilizante puede ser un único compuesto o una combinación de varios compuestos. En presencia de un principio activo, tal como los uno o más cannabinoides incluidos, el chicle puede también comprender preferiblemente un vehículo conocido en las técnicas de chicle y principios activos. El poloxámero F68 es un solubilizante adicional muy adecuado.

También pueden utilizarse agentes edulcorantes artificiales de alta intensidad según unas realizaciones preferidas de la invención. Los edulcorantes de alta intensidad preferidos incluyen, pero no se limitan a sucralosa, aspartamo, sales de acesulfamo, alitame, neotame, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrochalconas, taumatina, monelina, extracto de fruta del monje, advantame, esteviósido y similares, solos o en combinación.

Para proporcionar un dulzor y una percepción del sabor de más larga duración, puede ser deseable encapsular o controlar de otro modo la liberación de al menos una parte de los edulcorantes artificiales.

Técnicas como la granulación en húmedo, la granulación en cera, el secado por pulverización, la refrigeración por pulverización, el recubrimiento de lecho fluido, la conservación, la encapsulación en células de levadura y la extrusión en fibra pueden utilizarse para conseguir las características de liberación deseadas. La encapsulación de agentes edulcorantes también se puede proporcionar utilizando otro componente de chicle tal como un compuesto resinoso.

El nivel de uso del edulcorante de alta intensidad variará considerablemente o dependerá de factores como la potencia del edulcorante, la tasa de liberación, el dulzor deseado del producto, el nivel y el tipo de saborizante utilizado y consideraciones sobre el coste. Así, el nivel activo de edulcorante artificial puede variar de aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 8% en peso (preferiblemente desde aproximadamente 0,02 hasta aproximadamente 8% en peso). Cuando se incluyen vehículos utilizados para la encapsulación, el nivel de uso de los edulcorantes de alta intensidad encapsulados será proporcionalmente más elevado.

Un chicle y/o base para chicle puede, si se desea, incluir uno o más agentes de carga/texturizantes que incluyen como ejemplos, carbonato de calcio y magnesio, sulfato sódico, piedra caliza molida, compuestos de silicato tales como silicato de aluminio y magnesio, caolín y arcilla, óxido de aluminio, óxido de silicio, talco, óxido de titanio, fosfatos monocálcico, dicálcico y tricálcico, polímeros de celulosa, como madera, y combinaciones de los mismos. Según una realización de la invención, un agente de carga/texturizante preferido es el carbonato de calcio.

Un número de componentes de chicle bien conocidos en la técnica puede aplicarse dentro del alcance de la presente invención. Tales componentes comprenden, pero no se limitan a ceras, grasas, ablandadores, agentes de carga, edulcorantes a granel, saborizantes, antioxidantes, emulsionantes, agentes colorantes, agentes aglutinantes y acidulantes.

Según la invención los ingredientes hidrosolubles comprenden al menos un alcohol de azúcar. El al menos un alcohol de azúcar puede seleccionarse del grupo que consiste en xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, isomaltitol, isomalt, eritritol, lactitol, maltodextrina, hidrolisatos de almidón hidrogenados y combinaciones de los mismos.

Un ejemplo específico de una categoría de edulcorantes de poliol incluye azúcares, en particular un azúcar seleccionado a partir del grupo que consiste en dextrosa, sacarosa, maltosa, fructosa, lactosa y combinaciones de los mismos.

Un método de fabricación de chicle extruido puede ser el siguiente:

Normalmente se preparan bases para chicle mediante la adición de una cantidad del elastómero, plastificante de elastómero y agente de carga en un mezclador de cuchillas sigma calentado (100°C-120°C) con una proporción de velocidad de adelante a detrás de aproximadamente 1,2:1 a aproximadamente 2:1, siendo la proporción más alta utilizada normalmente para base para chicle que requiere un mezclado más riguroso de sus elastómeros.

Las cantidades iniciales de ingredientes que comprenden la masa inicial pueden estar determinadas por la capacidad de trabajo de la caldera mezcladora para conseguir una consistencia adecuada y por el grado de mezclado deseado para romper el elastómero y aumentar la ramificación de la cadena. Cuanto más alto es el nivel del agente de carga al principio o la selección de un agente de carga que tiene una determinada distribución del tamaño de las partículas, mayor es el grado de mezclado y por consiguiente más de la reticulación de la cadena elastomérica se rompe, causando más ramificación del elastómero por consiguiente bases para chicle con menor viscosidad y por consiguiente una base para chicle y un chicle finales más blandos elaborados a partir de dicha base para chicle. Cuanto mayor es el tiempo de mezclado, el uso de ingredientes de base para chicle de peso molecular o punto de ablandamiento bajos, menor es la viscosidad y firmeza de la base para chicle final.

El mezclado normalmente comienza a ser efectivo una vez que los ingredientes se han concentrado. Cualquiera desde 15 minutos hasta 90 minutos puede ser la duración del tiempo de mezclado.

Preferiblemente, el tiempo de mezclado es desde 20 minutos hasta aproximadamente 60 minutos. La cantidad de plastificante de elastómero añadido depende del nivel de elastómero y agente de carga presente. Si se añade demasiado plastificante de elastómero, la masa inicial se sobreplastifica y no se hace homogénea.

Después de que los ingredientes iniciales se hayan concentrado homogéneamente y mezclado durante el tiempo deseado, el resto de los ingredientes de la base para chicle se añaden de forma secuencial hasta que se logra una masa fundida completamente homogénea. Normalmente, cualquier resto de elastómero, plastificante de elastómero y agente de carga, se añaden dentro de los 60 minutos posteriores al tiempo de mezclado inicial. El agente de carga y el plastificante de elastómero se pesarían normalmente de forma individual y se añadirían en partes durante este tiempo. Las ceras, ablandadores y antioxidantes opcionales se añaden normalmente después del elastómero y los plastificantes de elastómero y durante los siguientes 60 minutos. Entonces se permite que la masa se haga homogénea antes de verter.

Los tiempos de procesamiento de la base para chicle normales pueden variar desde aproximadamente una hasta aproximadamente tres horas, preferiblemente desde aproximadamente 11/2 hasta 21/2 horas, dependiendo de la formulación. La temperatura de la masa final cuando se vierte puede estar entre 70°C y 130°C y preferiblemente entre 100°C y 120°C. La masa fundida completa se vacía desde la caldera mezcladora a moldes recubiertos o revestidos, se extruye o se moldea en cualquier forma deseable y se deja enfriar y solidificar. Aquellos con conocimientos en la técnica reconocerán que pueden seguirse muchas variaciones del procedimiento descrito anteriormente.

La parte hidrosoluble del chicle puede comprender ablandadores, edulcorantes, edulcorantes de alta intensidad, agentes saborizantes, acidulantes, agentes de carga, antioxidantes y otros componentes que proporcionan los atributos deseados. Los ablandadores normalmente constituyen desde aproximadamente 0,5% hasta aproximadamente 25,0% en peso del chicle. Los agentes espesantes generalmente comprenden desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 90%, preferiblemente desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% del chicle. Los edulcorantes de alta intensidad en chicle normalmente pueden oscilar entre aproximadamente 0,01 hasta 0,50 por ciento en peso. Un agente saborizante puede estar presente en el chicle en una cantidad dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 15,0 por ciento en peso del chicle.

En general, un chicle puede fabricarse añadiendo secuencialmente los diversos ingredientes de chicle a un mezclador disponible en el ámbito comercial conocido en la técnica donde la base para chicle acabada esté ya presente. Después de que se hayan mezclado bien los ingredientes iniciales, la masa de chicle se descarga desde el mezclador y se le da la forma deseada tal como estirándola en láminas y cortándola en bastones, se extruye en porciones o se moldea en pellets.

Generalmente, los ingredientes pueden mezclarse fundiendo primero la base para chicle y añadiéndola al mezclador en funcionamiento. Los colores, agentes activos y/o emulsionantes también pueden añadirse en este momento. También puede añadirse un ablandador como la glicerina en este momento, junto con jarabe y una parte del agente espesante/edulcorante. Luego pueden añadirse más partes del agente espesante/edulcorante al mezclador. Normalmente se añade un agente saborizante con la parte final del agente espesante/edulcorante. Se añade un edulcorante de alta intensidad preferiblemente después de que la parte final del agente espesante y el saborizante se haya añadido. El procedimiento de mezcla completo normalmente lleva desde treinta hasta cuarenta minutos, pero a veces pueden ser necesarios tiempos de mezclado más largos. Aquellos con conocimientos en la técnica reconocerán que pueden seguirse muchas variaciones del procedimiento descrito anteriormente.

De acuerdo con la invención, el chicle puede comprender aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 75% en peso de un recubrimiento exterior aplicado en el centro del chicle. Así, los tipos de recubrimientos adecuados incluyen recubrimientos duros, recubrimientos de película y recubrimientos blandos de cualquier composición incluyendo los que se utilizan actualmente en el recubrimiento de chicle.

Un tipo de recubrimiento exterior preferido actualmente es un recubrimiento duro, término que se utiliza en el significado convencional de ese término que incluye recubrimientos de azúcar y recubrimientos libres de azúcar (o sin azúcar) y combinaciones de los mismos. El objetivo del recubrimiento duro es obtener una capa dulce crujiente, que sea apreciada por el consumidor y puede además proteger los centros de los chicles por diversas razones. En un proceso normal de proporcionar a los centros de los chicles un recubrimiento de azúcar protector, los centros de los chicles se tratan sucesivamente en un equipo de recubrimiento adecuado con disoluciones acuosas de azúcar cristalizable como sacarosa o dextrosa, que, dependiendo de la fase de recubrimiento alcanzado, pueden contener otros ingredientes funcionales, p. ej. agentes de carga, agentes aglutinantes, colores, etc. En el presente contexto, el recubrimiento de azúcar puede contener más compuestos funcionales o activos incluyendo compuestos saborizantes y/o compuestos activos.

En un proceso de recubrimiento duro normal como se describirá con detalle más adelante, se aplica una suspensión que contiene azúcar cristalizable y/o poliol en los centros de los chicles y el agua que contiene se evapora mediante soplado con aire. Este ciclo debe repetirse varias veces, normalmente 3 hasta 80 veces, para alcanzar el hinchamiento requerido. El término «hinchamiento» hace referencia al aumento en peso o grosor de los productos, como se considera al final de la operación de recubrimiento en comparación con el principio, y en relación con el peso o grosor final de los productos recubiertos. De acuerdo con la presente invención, la capa de recubrimiento constituye aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 75% en peso del elemento de chicle acabado, tal como aproximadamente 10 hasta aproximadamente 60% en peso, incluyendo aproximadamente 15 hasta aproximadamente 50% en peso.

En otras realizaciones útiles, el recubrimiento exterior del elemento del chicle de la invención es un elemento que se somete a un proceso de recubrimiento con película y que por lo tanto comprende uno o más agentes poliméricos de formación de película y opcionalmente uno o más compuestos auxiliares, p. ej., plastificantes, pigmentos y opacificantes. Un recubrimiento de película es un recubrimiento fino a base de polímero aplicado al centro de un chicle de cualquiera de las formas anteriores. El grosor de dicho recubrimiento está normalmente entre 20 y 100 gm. Generalmente, el recubrimiento de película se obtiene pasando los centros de los chicles por una zona de pulverizado con gotas atomizadas de los materiales de recubrimiento en un vehículo disolvente orgánico o acuoso adecuado, después de lo cual el material que se adhiere a los centros de los chicles se seca antes de recibir la siguiente parte de recubrimiento. Este ciclo se repite hasta que se completa el recubrimiento.

En el presente contexto, los polímeros para recubrimiento de película adecuados incluyen derivados de la celulosa comestibles como éteres de celulosa que incluyen metilcelulosa (MC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Otros agentes de recubrimiento de película útiles son polímeros y copolímeros acrílicos, p. ej., copolímero de aminoéster de acrilato de metilo o mezclas de derivados de celulosa y polímeros acrílicos. Un grupo particular de polímeros de recubrimiento de película, también denominados como polímeros funcionales son polímeros que, además de sus características de formación de película, confieren un comportamiento de liberación modificado con respecto a componentes activos de la formulación de un chicle. Dichos polímeros que modifican la liberación incluyen copolímeros de éster de acrilato de metilo, etilcelulosa (EC) y polímeros entéricos diseñados para resistir el ambiente ácido del estómago. El último grupo de polímeros incluye: ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), goma laca, copolímeros de ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulosa (CAT) y HPMC. Se apreciará que el recubrimiento de película exterior según la presente invención puede comprender cualquier combinación de los polímeros de recubrimiento de película anterior.

Según la invención, los uno o más cannabinoides pueden seleccionarse a partir de diversos cannabinoides.

Los ”cannabinoides” son un grupo de compuestos que incluye los endocannabinoides, los fitocannabinoides y los que ni son endocannabinoides ni fitocannabinoides, en adelante ”cannabinoides sintéticos”.

Los "endocannabinoides” son cannabinoides endógenos, que son ligandos de alta afinidad de los receptores CB1 y CB2.

Los "fitocannabinoides” son cannabinoides que se originan en la naturaleza y pueden encontrarse en la planta del cannabis. Los fitocannabinoides pueden presentarse en un extracto que incluye una sustancia farmacéutica vegetal, aislada, o reproducida de forma sintética.

Los ''cannabinoides sintéticos” son aquellos compuestos capaces de interactuar con los receptores de los cannabinoides (CB1 y/o CB2) pero no se encuentran de forma endógena o en la planta del cannabis. Los ejemplos incluyen el WIN 55212 y el rimonabant.

Un ”fitocannabinoide aislado” es uno que se ha extraído de la planta del cannabis y ha sido purificado hasta tal punto que se han eliminado los componentes adicionales tales como cannabinoides secundarios y menores y la fracción no cannabinoidea.

Un ”cannabinoide sintético” es uno que se ha producido por síntesis química. Este término incluye modificar un fitocannabinoide aislado, por ejemplo, mediante la formación de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un cannabinoide ”sustancialmente puro” se define como un cannabinoide que está presente en puro por encima de un 95% (p/p). Más preferiblemente por encima de un 96% (p/p) hasta 97% (p/p) hasta 98% (p/p) a un 99% (p/p) y superior.

Un cannabinoide ''altamente purificado” se define como un cannabinoide que se ha extraído de la planta del cannabis y ha sido purificado hasta tal punto que se han eliminado sustancialmente otros cannabinoides y componentes no cannabinoideos que se extraen conjuntamente con los cannabinoides, de tal manera que el cannabinoide altamente purificado es puro por encima o igual a un 95% (p/p).

''Material vegetal” se define como una planta o parte de una planta (p. ej., corteza, madera, hojas, tallos, raíces, flores, frutos, semillas, bayas o partes de los mismos) así como exudados, e incluye material que entra dentro de la definición de ”materia prima vegetal” en la Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, agosto de 2000, Departamento de salud y servicios humanos de EE.UU., Administración de alimentos y fármacos, Centro para la evaluación e investigación de fármacos.

En el contexto de esta solicitud los términos ''extracto cannabinoide” o ''extracto de cannabinoides”, que se utilizan de forma intercambiable, engloban «sustancias farmacéuticas vegetales» derivadas de material vegetal del cannabis. Una sustancia farmacéutica vegetal se define en la Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, agosto de 2000, Departamento de salud y servicios humanos de EE.UU., Administración de alimentos y fármacos, Centro de evaluación e investigación de fármacos como: ”Una sustancia farmacéutica derivada de una o más plantas, algas u hongos macroscópicos. Se prepara a partir de materias primas vegetales mediante uno o más de los siguientes procesos: pulverización, decocción, expresión, extracción acuosa, extracción etanólica u otros procesos similares”. Una sustancia farmacéutica vegetal no incluye una sustancia altamente purificada o modificada químicamente derivada de fuentes naturales. Así, en el caso del cannabis, las ”sustancias farmacéuticas vegetales” derivadas de plantas del cannabis no incluyen cannabinoides grado farmacopea altamente purificados.

El término ”planta(s) del cannabis” engloba Cannabis sativa de tipo salvaje y también variantes de la misma, que incluyen quimiovares de cannabis que contienen de forma natural diferentes cantidades de los cannabinoides individuales, la subespecie indica de Cannabis sativa que incluye las variantes var. indica y var. kafiristanica, Cannabis indica, Cannabis ruderalis y también plantas que son el resultado de cruces genéticos, autocruces o híbridos de los mismos. El término 'material de la planta del cannabis” ha de interpretarse por consiguiente como que engloba material vegetal derivado de una o más plantas del cannabis. Para evitar dudas, se manifiesta que 'material de la planta del cannabis” incluye biomasa de cannabis desecada.

Preferiblemente los uno o más cannabinoides se seleccionan a partir de: cannabicromeno (CBC), ácido cannabicroménico (CBCV), cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), cannabigerol (CBG), variante de propilo de cannabigerol (CBGV), cannabiciclol (CBL), cannabinol (CBN), la variante propílica del cannabinol (CBNV), cannabitriol (CBO), tetrahidrocannabinol (THC), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA) tetrahidrocannabivarina (THCV) y ácido tetrahidrocannabivarínico (THCV A). Más preferiblemente el uno o más cannabinoide es CBD o THC. Esta lista no es exhaustiva y simplemente detalla los cannabinoides que se identifican en la presente solicitud para referencia.

Hasta ahora, se han identificado más de 120 fitocannabinoides diferentes que están dentro del alcance de la presente invención.

Los cannabinoides pueden dividirse en diferentes grupos como sigue: fitocannabinoides; endocannabinoides; y cannabinoides sintéticos.

Los receptores de cannabinoides se pueden activar por tres grupos principales de ligandos agonistas, para los propósitos de la presente invención y se nombren como tales en la presente memoria explícitamente o no, de naturaleza lipófila y se clasifican respectivamente como: endocannabinoides (producidos de manera endógena por células de mamíferos); fitocannabinoides (como el cannabidiol, producido por la planta del cannabis); y cannabinoides sintéticos (como el HU-210).

Los fitocannabinoides se pueden encontrar en forma de ácido carboxílico neutro o en la forma descarboxilada dependiendo del método utilizado para extraer los cannabinoides. Por ejemplo, se sabe que calentar la forma de ácido carboxílico provocará que la mayoría de la forma de ácido carboxílico se descarboxile.

Los fitocannabinoides también pueden encontrarse como la variante de pentilo (5 átomos de carbonos) o de propilo (3 átomos de carbonos). Por ejemplo, se sabe que el fitocannabinoide THC es un agonista del receptor CB1 mientras que se ha descubierto que la variante de propilo THCV es antagonista del receptor CB1 lo que supone que tiene casi los efectos contrarios.

Según la invención, pueden ser ejemplos de fitocannabinoides el cannabicromeno (CBC), el ácido cannabicroménico (CBCV), el cannabidiol (CBD), el ácido cannabidiólico (CBDA), la cannabidivarina (CBDV), el cannabigerol (CBG), la variante de propilo de cannabigerol (CBGV), el cannabiciclol (CBL), el cannabinol (CBN), la variante de propilo del cannabinol (CBNV), el cannabitriol (CBO), el tetrahidrocannabinol (THC), el ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), la tetrahidrocannabivarina (THCV) y el ácido tetrahidrocannabivarínico (THCV A). Más preferiblemente el uno o más cannabinoide es CBD o THC.

La formulación según la presente invención también puede comprender al menos un cannabinoide seleccionado a partir de los descritos en A. Douglas Kinghom et al., Phytocannabinoids, Vol. 103, capítulo 1, páginas 1 -30.

Son ejemplos de endocannabinoides moléculas que activan los receptores de cannabinoides dentro del organismo. Los ejemplos incluyen 2-araquidonilglicerol (2AG), éter de 2-araquidonilglicerol (2AGE), araquidonil-dopamina y araquidonil-etanolamida (anandamida). Se han identificado moléculas endógenas relacionadas estructuralmente que comparten características estructurales similares, pero que muestran una actividad débil o ausencia de actividad hacia los receptores de cannabinoides pero también se llaman endocannabinoides. Los ejemplos de estos lípidos endocannabinoides incluyen 2-acilgliceroles, éteres de alquil- o alquenil-glicerol, acil-dopaminas y N-aciletanolamidas que contienen restos de ácidos grasos o alcohol alternativos, así como otras amidas de ácidos grasos que contienen diferentes grupos principales. Estos incluyen N-acilserinas así como muchos otros aminoácidos N-acilados.

Los ejemplos de agonistas de los receptores de cannabinoides son neuromodulatorios y afectan a la memoria a corto plazo, al apetito, a la respuesta al estrés, la ansiedad, la función inmunitaria y la analgesia.

Los cannabinoides sintéticos engloban una variedad de clases de sustancias químicas distintas: los cannabinoides relacionados estructuralmente con el THC, los cannabinoides no relacionados con el THC, tales como (cannabimiméticos) que incluyen los aminoalquilindoles, los 1,5-diarilpirazoles, quinolinas, y arilsulfonamidas, y eicosanoides relacionados con los endocannabinoides. Todos y cualquiera de estos cannabinoides se pueden utilizar en la presente invención.

Se prefiere que la formulación comprenda uno dos cannabinoides primarios, que se seleccionan preferiblemente a partir del grupo que consiste en, cannabidiol (CBD) o cannabidivarina (CBDV), tetrahidrocannabinol (THC), tetrahidrocannabivarina (THCV), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), cannabigerol (CBG) y ácido cannabidiólico (CBDA) o una combinación de los mismos. Se prefiere que la formulación comprenda cannabidiol y/o tetrahidrocannabinol.

Preferiblemente, el chicle de la presente invención puede utilizarse para el tratamiento o alivio de dolor, epilepsia, cáncer, náuseas, inflamación, trastornos congénitos, trastornos neurológicos, infecciones orales, dolor dental, apnea del sueño, trastornos psiquiátricos, trastornos gastrointestinales, enfermedad intestinal inflamatoria, pérdida del apetito, diabetes y fibromialgia.

En un aspecto adicional de la presente invención la formulación de cannabinoide oral es adecuada para el uso en el tratamiento de condiciones que requieren la administración de un medicamento neuroprotector o anticonvulsivo.

La formulación de cannabinoide oral puede ser para uso en el tratamiento de convulsiones.

La formulación de cannabinoide oral puede ser para el uso en el tratamiento del síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut, mioclonías, epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia refractaria, esquizofrenia, espasmos juveniles, síndrome de West, espasmos infantiles, espasmos infantiles refractarios, complejo de esclerosis tuberosa, tumores cerebrales, dolor neuropático, trastorno por consumo de cannabis, trastorno de estrés postraumático, ansiedad, psicosis temprana, enfermedad de Alzheimer y autismo.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran diferentes variaciones de la presente invención. Los ejemplos tienen el propósito de indicar el concepto inventivo; por consiguiente los ejemplos mencionados no deberían entenderse como exhaustivos para la presente. En particular, el CBD se utiliza como un compuesto ejemplar, pero también puede ser otro cannabinoide.

Ejemplos

Ejemplo 1

Preparación de base para chicle

Se prepararon veinte bases para chicle hidroinsolubles diferentes. Las bases para chicle se prepararon en el proceso como se describe a continuación. En los ejemplos posteriores, se resumen las composiciones específicas de las bases para chicle (GB10 a GB29).

Se mezclaron a 120°C elastómeros y plastificante de elastómero (PVA) junto con agente de carga, o carbonato de calcio o talco, en un mezclador con palas en forma de Z colocadas de forma horizontal para mezclar. Cabe señalar que el PVA se aplicó como plastificante de elastómero para los elastómeros en la composición y no en forma de un elastómero. El PVA como plastificante de elastómero tiene propiedades especiales en el presente contexto. Para algunos de los ejemplos comparativos, se añadió otro polímero comparativo junto con los elastómeros y plastificante de elastómero y se mezcló con el elastómero y el plastificante de elastómero.

Se añadieron resinas naturales después de aproximadamente 30 minutos de la mezcla de los polímeros.

Después de que los polímeros y la resina natural se hubieran ablandado en la composición, se añadieron ingredientes adicionales, como triacetina, emulsionante, cera, antioxidantes y grasa vegetal.

Después de un tiempo de mezcla total de aproximadamente 45-60 minutos, la mezcla se descargó en un molde y se dejó enfriar a temperatura ambiente.

Para algunos de los ejemplos en los que se añadió caucho butílico (BR) como elastómero, el tiempo de mezcla se alargó opcionalmente hasta un total de aproximadamente 90-105 minutos dependiendo de la cantidad de agentes de carga opcionales.

En todos los ejemplos de base para chicle, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso de la base para chicle.

Ejemplo 2

Diversas formulaciones de base para chicle

Tabla 1A: Composiciones de base para chicle, PVA = acetato de polivinilo (Vinnapas B 1.5 sp., suministrado por Wacker); PIB = poliisobutileno (Oppanol B12, suministrado por BASF); BR = caucho butílico (copolímero de isobutileno-isopreno); Resina nat. = éster de glicerol de colofonia hidrogenada; Grasa veg. = grasa vegetal.

Ejemplo 3

Diversas formulaciones de base para chicle

Tabla 1B: Composiciones de base para chicle, PVA = acetato de polivinilo (Vinnapas B 1.5 sp., suministrado por Wacker); PIB = poliisobutileno (Oppanol B12, suministrado por BASF); BR = caucho butílico (copolímero de isobutileno-isopreno); Resina nat. = éster de glicerol de colofonia hidrogenada; Grasa veg. = grasa vegetal.

Ejemplo 4

Diversas formulaciones de base para chicle

Tabla 1C: Composiciones de base para chicle, PVA = acetato de polivinilo (Vinnapas B 1.5 sp., suministrado por Wacker); PIB = poliisobutileno (Oppanol B12, suministrado por BASF); BR = caucho butílico (copolímero de isobutileno-isopreno); Resina nat. = éster de glicerol de colofonia hidrogenada; Grasa veg. = grasa vegetal; Acesulfamo K (HIS = edulcorante de alta intensidad); Mentol (saborizante); BHT (hidroxitolueno butilado = antioxidante).

Ejemplo 5

Diversas formulaciones de base para chicle

Tabla 1D: Composiciones de base para chicle, PVA = acetato de polivinilo (Vinnapas B 1.5 sp., suministrado por Wacker); PIB = poliisobutileno (Oppanol B12, suministrado por BASF); BR = caucho butílico (copolímero de isobutileno-isopreno); Resina nat. = éster de glicerol de colofonia hidrogenada; VA-VL = copolímero de acetato de vinilo-laurato de vinilo (Vinnapas B 500/40VL, suministrado por Wacker); Grasa veg. = grasa vegetal.

Ejemplo 6

Extracto de CBD al 52%

Se precalentó extracto de CBD con un contenido del 52% de CBD proporcionado por CBDepot (número de lote CSFF 2018/5) a alrededor de 60°C durante alrededor de 0,5 a 1 hora hasta que el extracto estuvo en forma líquida. El extracto tenía un contenido de ácidos grasos, glicerol, ceras, terpenos y flavonoides. Después del proceso de precalentado, el extracto se utilizó directamente junto con ingredientes de chicle adicionales, o el extracto se aplicó en una premezcla.

Ejemplo 7

Extracto de CBD al 10%

Se precalentó extracto de CBD con un contenido del 10% de CBD proporcionado por Medical Hemp (número de lote MH131B Gold) a alrededor de 60°C durante alrededor de 0,5 a 1 hora hasta que el extracto estuvo en forma líquida. El extracto tenía un contenido de ácidos grasos, glicerol, ceras, terpenos y flavonoides. Después del proceso de precalentado, el extracto se utilizó directamente junto con ingredientes de chicle adicionales, o el extracto se aplicó en una premezcla.

Ejemplo 8

Aislado de CBD

Se disolvió aislado de CBD de tejidos de planta del cannabis (fitocannabinoide) con un contenido del 98,5% de CBD proporcionado por Medical Hemp (número de lote MH18212) en una disolución de etanol al 96%. La proporción entre el aislado de CBD y el etanol fue 1:1. Una vez que el CBD se disolvió en el etanol, el aislado de CBD se utilizó directamente junto con ingredientes de chicle adicionales o el extracto se aplicó en una premezcla.

Ejemplo 9

Preparación de premezcla de alcohol de azúcar y cannabinoide

Se hizo una premezcla con CBD y partículas de alcohol de azúcar, en este caso sorbitol. La premezcla se hizo en una proporción de peso de 1:5 de CBD y sorbitol con cualquiera de las formas de CBD indicadas en los ejemplos 6-8. Se añadió el CBD a las partículas de alcohol de azúcar y se homogeneizó suavemente.

Ejemplo 10

Preparación de premezcla de ciclodextrina y cannabinoide

Se añadió CBD (extracto o aislado) y se disolvió en una disolución al 5% de polisorbato 80 para obtener una disolución de CBD al 10%. Se añadió despacio la disolución de CBD al 10% y se mezcló en una disolución con ciclodextrina al 10% para formar un complejo de CBD-ciclodextrina. Se retira el agua, tras lo cual el complejo se utilizó directamente junto con ingredientes de chicle adicionales, o el complejo se aplicó en una premezcla.

Ejemplo 11

Preparación de premezcla de celulosa microcristalina y cannabinoide

Se hizo una premezcla de cannabinoide-celulosa microcristalina (MCC) añadiendo primero cannabinoide libre a poloxámero F68 (PF) para obtener una mezcla al 10% de cannabinoide en poloxámero F68. Se añadió hidroxitolueno butilado (BHT) (0,5%) a 50 gramos de la mezcla sólida de cannabinoide-poloxámero F68 y se añadieron a 50 gramos de celulosa microcristalina proporcionada como Avicel PH 102 de FMC Biopolymer. Esto se mezcló luego en un mezclador Kitchenaid que se hizo funcionar a aproximadamente 30 RPM durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Esta mezcla se equilibró durante aproximadamente 30 minutos en un recipiente cerrado. Por este medio, se obtuvo una premezcla de cannabinoide-MCC al 5 %.

Ejemplo 12

Preparación de formulación de chicle con cannabinoide

Se mezcló base para chicle (GB) preparada según el ejemplo 1 y formulada según los ejemplos 2-5 con agente de carga, en este caso talco, carbonato de calcio o alcohol de azúcar, en un mezclador de 60 g que tenía palas en forma de Z colocadas de forma horizontal para mezclar. Se precalentó el mezclador a una temperatura de aproximadamente 50°C. Una vez que el contenido del mezclador era homogéneo, se añadieron ingredientes de chicle según un cronograma específico.

Ejemplo 13

Preparación de formulación de chicle con cannabinoide con orden específico

Se mezcló base para chicle (GB) preparada según el ejemplo 1 y formulada según los ejemplos 2-5 con un agente de carga, en este caso alcohol de azúcar, en un mezclador de 60 g que tiene palas en forma de Z colocadas de forma horizontal para mezclar. Se precalentó el mezclador a una temperatura de aproximadamente 50°C. Una vez que el contenido del mezclador era homogéneo, se añadieron ingredientes de chicle, incluyendo un ingrediente hidrosoluble, y cannabinoides según un cronograma específico de la siguiente manera:

Tabla 1E: Se aseguró que el CBD se mezclaba completamente en la composición y que se obtenía una mezcla homogénea. El alcohol de azúcar* se preparó como una premezcla con CBD según el ejemplo 9. En este caso, el contenido en % en peso se calcula según el contenido de alcohol de azúcar, excluyendo el contenido de CBD en la premezcla. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6.

Ejemplo 14

Composición de chicle con cannabinoide

El chicle con cannabinoides basado en el procedimiento del ejemplo 13 se elaboró con las formulaciones indicadas en los ejemplos posteriores. Las formulaciones se modelaron en forma de chicles mediante extrusión (estirando y haciendo marcas). Los chicles extruidos tenían un peso de 1 g cada uno y un contenido de CBD de 5 mg cada uno. En todos los ejemplos de chicle, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso del chicle.

Tabla 1F: Se aseguró que el CBD se mezclaba completamente en la composición y que se obtenía una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6.

Ejemplo 15

Composición de chicle con cannabinoide

El chicle con cannabinoides basado en el procedimiento del ejemplo 13 se elaboró con las formulaciones indicadas en los ejemplos posteriores. Las formulaciones se modelaron en forma de chicles mediante extrusión (estirando y haciendo marcas). Los chicles extruidos tenían un peso de 1 g cada uno y un contenido de CBD de 5 mg cada uno. En todos los ejemplos de chicle, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso del chicle.

Tabla 1G: Se aseguró que el CBD se mezclaba completamente en la composición y que se obtenía una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6.

Ejemplo 16

Composición de chicle con cannabinoide

El chicle con cannabinoides basado en el procedimiento del ejemplo 13 se elaboró con las formulaciones indicadas en los ejemplos posteriores. Las formulaciones se modelaron en forma de chicles mediante extrusión (estirando y haciendo marcas). Los chicles extruidos tenían un peso de 1 g cada uno y un contenido de CBD de 5 mg cada uno. En todos los ejemplos de chicle, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso del chicle.

Tabla 1H: Se aseguró que el CBD se mezclaba completamente en la composición y que se obtenía una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6.

Ejemplo 17

Composición de chicle con cannabinoide

El chicle con cannabinoides basado en el procedimiento del ejemplo 13 se elaboró con las formulaciones indicadas en los ejemplos posteriores. Las formulaciones se modelaron en forma de chicles mediante extrusión (estirando y haciendo marcas). Los chicles extruidos tenían un peso de 1 g cada uno y un contenido de CBD de 5 mg cada uno. En todos los ejemplos de chicle, la cantidad de los diversos ingredientes se da con % en peso del chicle.

Tabla 1I: Se aseguró que el CBD se mezclaba completamente en la composición y que se obtenía una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6.

Ejemplo 18

Composición de chicle con cannabinoide

El chicle con cannabinoides basado en el procedimiento del ejemplo 13 se elaboró con las formulaciones indicadas en los ejemplos posteriores. Las formulaciones se modelaron en forma de chicles mediante extrusión (estirando y haciendo marcas). Los chicles extruidos tenían un peso de 1 g cada uno y un contenido de CBD de 5 mg cada uno. En todos los ejemplos de chicle, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso del chicle.

Tabla 1J : Se aseguró que el CBD se mezclaba completamente en la composición y que se obtenía una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6.

Ejemplo 19

Composición de chicle con cannabinoide

El chicle con cannabinoides basado en el procedimiento del ejemplo 13 se elaboró con las formulaciones indicadas en los ejemplos posteriores. Las formulaciones se modelaron en forma de chicles mediante extrusión (estirando y haciendo marcas). Los chicles extruidos tenían un peso de 1 g cada uno y un contenido de CBD de 5 mg cada uno. En todos los ejemplos de chicle, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso del chicle.

Tabla 1K: Se aseguró que el CBD se mezclaba completamente en la composición y que se obtenía una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6.

Ejemplo 20

Composición de chicle con cannabinoide

El chicle con cannabinoides basado en el procedimiento del ejemplo 13 se elaboró con las formulaciones indicadas en los ejemplos que aparecen a continuación. Las formulaciones se modelaron en forma de chicles mediante extrusión (estirando y haciendo marcas). Los chicles extruidos tenían un peso de 1 g cada uno y un contenido de CBD de 5 mg cada uno. En todos los ejemplos de chicle, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso del chicle.

Tabla 1L: Se aseguró que el CBD se mezclaba completamente en la composición y que se obtenía una mezcla homogénea. El aislado de CBD* se preparó según el ejemplo 8. El CBD al 10%* se preparó según el ejemplo 7. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6.

Ejemplo 21

Composición de chicle con cannabinoide

El chicle con cannabinoides basado en el procedimiento del ejemplo 13 se elaboró con las formulaciones indicadas en los ejemplos posteriores. Las formulaciones se modelaron en forma de chicles mediante extrusión (estirando y haciendo marcas). Los chicles extruidos tenían un peso de 1 g cada uno y un contenido de CBD de 5 mg cada uno. En todos los ejemplos de chicle, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso del chicle.

Tabla 1M: Se aseguró que el CBD se mezclaba completamente en la composición y que se obtenía una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6.

Ejemplo 22

Composición de chicle con cannabinoide

El chicle con cannabinoides basado en el procedimiento del ejemplo 13 se elaboró con las formulaciones indicadas en los ejemplos posteriores. Las formulaciones se modelaron en forma de chicles mediante extrusión (estirando y haciendo marcas). Los chicles extruidos tenían un peso de 1 g cada uno y un contenido de CBD de 5 mg cada uno. En todos los ejemplos de chicle, la cantidad de los diversos ingredientes se da como % en peso del chicle.

Tabla 1N: Se aseguró que el CBD se mezclaba completamente en la composición y que se obtenía una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6. El CBD-MMC al 5%* se preparó según el ejemplo 11. El CBD-MCC al 10%* se preparó según el ejemplo 11 con una cantidad más alta de CBD. CBD-ciclodex* es un complejo de CBD-ciclodextrina preparado según el ejemplo 10. El autoemulsionante* se preparó con un emulsionante, en este caso polisorbato.

Ejemplo 23

Recubrimiento de chicle

Se preparó un recubrimiento duro para muestras seleccionadas con la siguiente composición:

Tabla 1O: Se aseguró que el CBD se mezclaba completamente en la composición y que se obtenía una mezcla homogénea. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6. El aislado de CBD* se preparó según el ejemplo 8. El recubrimiento se proporcionó a muestras de CG100 a partir del ejemplo 15.

El recubrimiento se aplicó como una suspensión precalentada como se indica anteriormente a 1 g de chicle extruido con la formulación de CG100 en el ejemplo 15, salvo por que el CBD al 52% o el aislado de CBD se sustituyó por sorbitol en CG100. Por consiguiente, el CBD no estaba presente en el chicle extruido, sino solo en el recubrimiento. En el comprimido recubierto estaban presentes un total de 5 mg de CBD. La suspensión se aplicó en 3 etapas posteriores según técnicas de recubrimiento convencionales hasta un total de 0,45 g de recubrimiento para el chicle extruido de 1 g. Esto se corresponde con una proporción de chicle extruido respecto a recubrimiento de 70:30.

Ejemplo 24

Prueba de liberación in vivo

Una muestra se masticó con una frecuencia de masticación de 60 masticadas por minuto durante 3 o 5 minutos en un grupo de pruebas de 8 personas. La persona de prueba era una persona sana designada por criterios objetivos según unos requisitos particulares. Después de 3 o 5 minutos, se midió el contenido de CBD en el residuo del chicle que quedaba. El chicle se sometió a mediciones triples por cada una de las 8 personas de prueba, dando un total de 24 mediciones para cada muestra. Se calculó una media de las 24 mediciones y se calculó el % en peso de liberación en base a la base del contenido original de CBD en la muestra. Se midió el contenido de CBD en el residuo del chicle que quedaba. El residuo de chicle se colocó en un matraz y se pesó. Posteriormente, se añadió un disolvente orgánico con fines de disolución, y se mezcló la mezcla en un agitador de laboratorio durante la noche. La fase orgánica se diluyó y se centrifugó. Lo sobrenadante se inyectó directamente a un sistema HPLC y se analizó mediante un método analítico.

Ejemplo 25

Prueba de liberación in vitro

La liberación in vitro de CBD se estableció por medio de una máquina de masticado (Dissolution Test for Chewing Gums, General Monograph 2.9.25. en la Farmacopea Europea, 5a ed.). Se llenó la cámara de masticación con 20 ml de tampón (tampón fosfato pH 7,4). Se colocó la muestra de chicle en la cámara y se inició la máquina de masticado a 20 grados Celsius con 1 masticada por segundo. Después de 3 o 5 minutos de masticación, se paró la máquina y se colocó la muestra de chicle (residuo) en un vial. Si son necesarios más puntos de tiempo de liberación (perfil de liberación), el tampón de masticación ha de cambiarse con 20 ml de tampón nuevo cada cinco minutos. Se midió el contenido de CBD en el residuo del chicle que quedaba. El residuo de chicle se colocó en un matraz y se pesó. Posteriormente, se añadió un disolvente orgánico con fines de disolución, y se mezcló la mezcla en un agitador de laboratorio durante la noche. La fase orgánica se diluyó y se centrifugó. Lo sobrenadante se inyectó directamente a un sistema HPLC y se analizó mediante un método analítico.

Ejemplo 26

Método de prueba de la estabilidad

Para probar la estabilidad, se utiliza la directriz de ICH; 25°C/60% de HR (2 años), 30°C/65% de HR (1 año), 40°C/75% de HR (3 años). Todas las muestras se envasaron en botes duma antes de almacenarse en las condiciones. Todas las muestras se evaluaron sensorial y analíticamente. Se midió el contenido de CBD en el residuo del chicle que quedaba. El residuo de chicle se colocó en un matraz y se pesó. Posteriormente, se añadió un disolvente orgánico con fines de disolución, y se mezcló la mezcla en un agitador de laboratorio toda la noche. La fase orgánica se diluyó y se centrifugó. Lo sobrenadante se inyectó directamente a una configuración de HPLC y se analizó mediante un método analítico. El siguiente método fue capaz de separar y cuantificar CBD, delta-9-THC, delta-8-THC y CBN.

Ejemplo 27

CBD administrado a la mucosa oral

Se masticó una muestra in vivo con una frecuencia de masticación de 60 masticadas por minuto durante 5 minutos en un grupo de pruebas de 8 personas. A las personas de prueba no se les permitió tragar durante el procedimiento. Tras un minuto, se obtuvo saliva de la persona de prueba y se recogió en un recipiente para su posterior análisis. En las pruebas de liberación de 5 minutos, se siguió el mismo procedimiento hasta los 5 minutos cuando se recogió la última muestra y se añadió al mismo recipiente para su análisis agregado. La persona de prueba era una persona sana designada por criterios objetivos según unos requisitos particulares. La muestra de saliva agregada se recogió después de 5 minutos, se midió el contenido de CBD en la saliva. También se midió el contenido de CBD en el residuo del chicle que quedaba. El residuo de chicle se colocó en un matraz y se pesó. Posteriormente, se añadió un disolvente orgánico con fines de disolución, y se mezcló la mezcla en un agitador de laboratorio toda la noche. La fase orgánica se diluyó y se centrifugó. El sobrenadante se inyectó directamente a un sistema HPLC y se analizó mediante un método analítico. El chicle y la saliva se sometieron a 3 mediciones triples por cada una de las 8 personas de prueba, lo que dio un total de 24 mediciones para cada muestra. Se calculó una media de las 24 mediciones y se calculó el % en peso liberado. Comparando la cantidad de CBD en el residuo de chicle que quedaba y la cantidad de CBD en la saliva, se pudo estimar la cantidad de CBD administrado a la mucosa oral.

Ejemplo 28

Configuración de la prueba de evaluación sensorial

Aparte de las mediciones sobre liberación, in vitro o in vivo, así como de las prueba de estabilidad del chicle extruido, se llevaron a cabo también pruebas sensoriales para revelar propiedades y características muy importantes del chicle extruido. Estos parámetros sensoriales son importantes como indicadores de la estructura de la composición del chicle y el comportamiento del chicle cuando se mastica. La estructura es la guía subyacente con respecto a cómo se parece el chicle a la estructura de un chicle comparativo, que se fija como estándar en la serie de pruebas, es decir, los chicles se comparan entre sí en la serie de pruebas. La configuración de la prueba estaba compuesta de 8 personas de prueba en un grupo de pruebas. Cada una de las personas de prueba era un individuo sano designado por criterios objetivos según unos requisitos particulares. El análisis sensorial se llevó a cabo según la norma ISO 4121-2003 en condiciones de ensayo siguiendo la norma ISO 8589. El resultado es una media de los resultados de las 8 personas.

Las personas de prueba dieron una calificación que iba desde «+» hasta «+++++», donde «+» es desfavorable y «+++++» es excelente y comparable al estándar, es decir, «+++++» significa que el chicle era comparable al estándar y «+» significa que el chicle estaba muy lejos de ser comparable al estándar. «0» indicaba que no se analizó.

Se analizaron cinco parámetros diferentes en un grupo de prueba:

"Masticada inicial” - la primera impresión del chicle cuando se mastica en los primeros 30 segundos. Por ejemplo, una estructura muy dura y viscosa dio una calificación muy baja y una estructura muy frágil también dio una calificación muy baja.

"Textura” - la impresión general del chicle después de 30 segundos de masticarlo o cuando el chicle ha alcanzado la estructura de un estado estable. Por ejemplo, una estructura muy dura dio una calificación muy baja y una estructura muy suave también dio una calificación muy baja.

”Sabor” - la impresión general del chicle durante la masticación con respecto al sabor. Por ejemplo, una experiencia de sabor muy baja dio una calificación muy baja y una experiencia de sabor demasiado alta que no era comparable con el estándar también dio una calificación muy baja.

"Dulzor” - la impresión general del sabor del chicle durante la masticación con respecto al dulzor. Por ejemplo, si el dulzor fue disminuyendo rápidamente se dio una calificación muy baja y si el dulzor fue demasiado alto provocando una sensación desagradable también se dio una calificación muy baja.

"Sabores residuales” - la impresión general del sabor residual de los uno o más cannabinoides de la composición durante la masticación. Por ejemplo, si se experimentaron en la garganta sabores residuales (hierba, notas amargas, irritación en la garganta), se dio una calificación baja y si se experimentaron otras sensaciones desagradables también se dio una calificación baja.

Ejemplo 29

Evaluación sensorial del chicle con cannabinoide

Tabla 2A - Evaluación de los ejemplos 14-22 según el ejemplo 28.

Ejemplo 30

Liberación de cannabinoides desde el chicle extruido

Tabla 2B: Se analizó la liberación de muestras de chicle del ejemplo 14 después de 3 o 5 minutos de masticación in vivo según el método de ensayo del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado desde la muestra de chicle (CG).

Tabla 2C: Se analizó la liberación de muestras de chicle del ejemplo 15 después de 3 o 5 minutos de masticación in vitro según el método de ensayo del ejemplo 25. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado desde la muestra de chicle (CG).

El resultado indica que en el extremo exterior de los intervalos según la invención, la liberación fue inferior, pero aún aceptable (CG103 y CG104). Sin embargo, los intervalos deberían verse combinados, de tal manera que el intervalo de cada uno de los plastificantes de elastómero y resina natural contribuya en combinación al efecto general y las propiedades de liberación del chicle. Por consiguiente, si se aplica una cantidad en el extremo del intervalo de resina natural, la cantidad de plastificante de elastómero puede contrarrestar en cierta medida el efecto negativo.

Ejemplo 31

Liberación de cannabinoides desde el chicle extruido

Tabla 2D: Se analizó la liberación de muestras de chicle del ejemplo 15 después de 3 o 5 minutos de masticación in vivo según el método de ensayo del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de chicle (CG).

Tabla 2E: Se analizó la liberación de muestras de chicle del ejemplo 16 después de 3 o 5 minutos de masticación in vitro según el método de ensayo del ejemplo 25. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de chicle (CG).

El resultado indica que en el extremo exterior de los intervalos según la invención, la liberación fue inferior, pero aún aceptable (CG108 y CG109). Sin embargo, los intervalos deberían verse combinados, de tal manera que el intervalo de cada uno de los plastificantes de elastómero y resina natural contribuya en combinación al efecto general y las propiedades de liberación del chicle. Por consiguiente, si se aplica una cantidad en el extremo del intervalo de resina natural, la cantidad de plastificante de elastómero puede contrarrestar en cierta medida el efecto negativo.

La liberación de CG 110-114 fue comparable a CG105-109.

Ejemplo 32

Liberación de cannabinoides desde el chicle extruido

Tabla 2F: Se analizó la liberación de muestras de chicle del ejemplo 17 después de 3 o 5 minutos de masticación in vivo según el método de ensayo del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de chicle (CG).

Tabla 2G: Se analizó la liberación de muestras de chicle del ejemplo 17 después de 3 o 5 minutos de masticación in vitro según el método de ensayo del ejemplo 25. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de chicle (CG).

El resultado es claro en el sentido de que la adición de VA-VL a la composición proporciona un liberación mucho menor (CG 117-119) que por el uso de los polímeros y resina natural según la presente invención. Además, las propiedades sensoriales por el uso de VA-VL (véase anteriormente) también dejan claro que no se prefiere VA-VL.

Ejemplo 33

Liberación de cannabinoides desde el chicle extruido

Tabla 2H: Se analizó la liberación de muestras de chicle del ejemplo 18 después de 3 o 5 minutos de masticación in vivo según el método de ensayo del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de chicle (CG).

Tabla 2I: Se analizó la liberación de muestras de chicle del ejemplo 18 después de 3 o 5 minutos de masticación in vitro según el método de ensayo del ejemplo 25. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de chicle (CG).

Se esperaba que la incorporación de talco a la composición diera una liberación más alta de CBD puesto que se esperaba que el talco proporcionaría una estructura más porosa al chicle extruido y de este modo propiciara una mejor liberación del CBD. Sin embargo, esto no se vio (CG120 y CG122) y parece que la cantidad de alcoholes de azúcar es más importante para las características de liberación de lo que se esperaba antes.

Ejemplo 34

Liberación de cannabinoides desde el chicle extruido

Tabla 2J: Se analizó la liberación de muestras de chicle del ejemplo 19 después de 3 o 5 minutos de masticación in vivo según el método de ensayo del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de chicle (CG).

Tabla 2K: Se analizó la liberación de muestras de chicle del ejemplo 19 después de 3 o 5 minutos de masticación in vitro según el método de ensayo del ejemplo 25. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de chicle (CG).

Los resultados indican que una cantidad demasiado baja de alcohol de azúcar en el chicle (CG125) causó problemas con la liberación de cannabinoides y que era deseable una cantidad más elevada. En general, esto fue una sorpresa. Sin embargo, una cantidad demasiado alta de alcohol de azúcar (CG129) afectó a otras propiedades del chicle como se ve en los resultados sensoriales que no se esperaban.

Ejemplo 35

Liberación de cannabinoides desde el chicle extruido

Tabla 2L: Se analizó la liberación de muestras de chicle del ejemplo 20 después de 3 o 5 minutos de masticación in vivo según el método de ensayo del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de chicle (CG).

Tabla 2M: Se analizó la liberación de muestras de chicle del ejemplo 20 después de 3 o 5 minutos de masticación in vitro según el método de ensayo del ejemplo 25. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de chicle (CG).

El resultado indica que el CBD al 10% (CG130 y CG133) contribuye con una liberación más alta del chicle extruido que el CBD al 52% (CG130 y CG134). Este resultado es muy sorprendente y parece ser una tendencia general que no se había reconocido anteriormente. La adición de un aislado (CG132) dio como resultado una liberación un poco menor del chicle, pero aún aceptable. Parece desconocido por qué la liberación difiere como se ve. Este resultado puede utilizarse para diseñar de forma específica un perfil de liberación controlada de cannabinoides. Una determinada cantidad de por ejemplo CBD al 52% junto con una determinada cantidad de CBD al 10% hacen posible diseñar la liberación de CBD, dado que los perfiles de liberación son diferentes.

Ejemplo 36

Liberación de cannabinoides desde el chicle extruido

Tabla 2N: Se analizó la liberación de muestras de chicle del ejemplo 21 después de 3 o 5 minutos de masticación in vivo según el método de ensayo del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de chicle (CG).

Generalmente, se obtuvo una liberación ligeramente más alta de CBD con una cantidad mayor de edulcorante de alta intensidad en la formulación de chicle extruido. Fue muy inesperado puesto que la cantidad de edulcorante de alta intensidad es relativamente baja en el chicle extruido. Sin embargo, como se ve en la prueba sensorial anteriormente, cuando la cantidad de edulcorante de alta intensidad está en el extremo alto (como CG139), puede afectar a otras propiedades del chicle extruido.

Ejemplo 37

Liberación de cannabinoides desde el chicle extruido

Tabla 2L: Se analizó la liberación de muestras de chicle del ejemplo 22 después de 3 o 5 minutos de masticación in vivo según el método de ensayo del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de chicle (CG).

Tabla 2M: Se analizó la liberación de muestras de chicle del ejemplo 22 después de 3 o 5 minutos de masticación in vitro según el método de ensayo del ejemplo 25. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de chicle (CG).

El resultado general indica que los sistemas que promueven la liberación, como un complejo de ciclodextrina con CBD (CG143) o sistemas autoemulsionantes (CG144), pueden ser una ventaja particular según la invención si es conveniente una liberación más alta.

Sin embargo, el uso de celulosa microcristalina como un vehículo en un sistema de MCC al 10% (CG142) proporcionó una liberación general menor que fue incluso menor en un sistema de MCC al 5% (CG141).

Ejemplo 38

Prueba de estabilidad

Tabla 2N: Se analizó la muestra de chicle CG132 en condiciones extremas, 60°C/4% de HR de acuerdo con el ejemplo 26. En este ejemplo, el CBD estaba presente como aislado de CBD de acuerdo con el ejemplo 8. Se sustituyó el sorbitol con isomalt en CG132.

En estudios comparativos de otros vehículos de administración, se ha visto que el CBD degrada a THC y después a CBN en condiciones extremas. Sin embargo, los resultados de este estudio indican que el CBD no se degradó a THC ni a CBN después cuando se utilizó chicle extruido como vehículo de administración. Esto fue muy sorprendente e indica que el CBD está mejor protegido en una matriz de chicle extruida.

Ejemplo 39

Preparación de formulación de chicle con cannabinoide con orden específico

En este ejemplo se cambió el tiempo de adición del CBD al 52% según el ejemplo 13. Aunque el tiempo de adición fue 8 minutos en el ejemplo 13, se preparó la siguiente tabla de tiempos adicionales para demostrar la importancia sustantiva del tiempo de adición en la liberación de cannabinoides:

Tabla 3A: Se aseguró que el CBD se mezclaba completamente en la composición y que se obtenía una mezcla homogénea. El alcohol de azúcar* se preparó como una premezcla con CBD según el ejemplo 9. En este caso, el contenido en % en peso se calcula como el contenido de alcohol de azúcar, excluyendo el contenido de CBD en la premezcla. El CBD al 52%* se preparó según el ejemplo 6. La composición del chicle se abrevió CG100 (ejemplo 14).

Ejemplo 40

Liberación de cannabinoides desde el chicle extruido

Tabla 3B: Se analizó la liberación de CBD de muestras de chicle del ejemplo 14 (CG100) después de 5 minutos de masticación in vivo según la especificación del ejemplo 13. Se aplicó el método de ensayo del ejemplo 24. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de chicle (CG).

El resultado indica que la liberación de los uno o más cannabinoides puede depender del orden de aplicación durante el proceso de fabricación de chicle extruido. En este ejemplo, se vio que la aplicación de los uno o más cannabinoides después de la mitad del tiempo de mezclado fue favorable, en tanto que los cannabinoides se distribuyeron de forma homogénea en el chicle extruido. El tiempo de aplicación de 8 minutos en este ejemplo o incluso más tarde fue particularmente favorable.

Ejemplo 41

Recubrimiento con CBD

Tabla 3C: Se analizó la liberación de muestras de chicle del ejemplo 23 después de 3 o 5 minutos de masticación in vitro según el método de ensayo del ejemplo 25. El valor indica el % en peso de cannabinoide liberado de la muestra de chicle (CG).

El resultado fue muy sorprendente puesto que se esperaba que una cantidad muy importante de CBD del recubrimiento fuera absorbida en el chicle al masticar. Sin embargo, el resultado indica que la aplicación de uno o más cannabinoides en un recubrimiento, tal como un recubrimiento duro, puede ser una forma prometedora de administrar cannabinoides. También, combinando la aplicación de uno o más cannabinoides en el recubrimiento así como en el chicle extruido, puede obtenerse liberación controlada de cannabinoides. Esto también puede utilizarse para proporcionar una liberación bifásica de cannabinoides, de tal manera que el recubrimiento proporciona una alta liberación inicial e incorporando los cannabinoides en el chicle extruido se proporciona una liberación más sostenida.

Ejemplo 42

CBD administrado a la mucosa oral

Se llevaron a cabo pruebas de acuerdo con el método de ensayo del ejemplo 27. Se llevaron a cabo pruebas para CG100 y CG101. Se midieron los valores para el contenido de CBD en saliva y en el residuo de chicle después de 5 min de masticación. A partir de estos valores, se pudo calcular el contenido de CBD administrado a la mucosa oral.

Tabla 3D: Se analizó el contenido de CBD administrado a la mucosa oral de muestras de chicle del ejemplo 14 después de 5 minutos de masticación in vivo según el método de ensayo del ejemplo 27. Los valores indican el % en peso de cannabinoide basado en los uno o más cannabinoides presentes en la formulación inicial.

Los resultados de las pruebas fueron muy sorprendentes ya que casi todo el CBD liberado después de 5 minutos de masticación se administró a la mucosa oral. Se esperaba que hubiera presente una cantidad mucho más alta de CBD en la saliva después de 5 minutos de masticación, pero solo se encontró una cantidad muy baja de CBD en la saliva. En base a la cantidad liberada de CBD (13% respecto a 12%), pudo calcularse que <1% del CBD liberado estaba presente en la saliva y por lo tanto >99% del CBD se administró a la mucosa oral. Por consiguiente, la formulación de chicle de la invención es muy adecuada para la administración de cannabinoides a la mucosa oral, mucho mejor de lo que cabía esperar.

Ejemplo 43

CBD administrado a la mucosa oral

Se llevaron a cabo pruebas de acuerdo con el método de ensayo del ejemplo 27. Se llevaron a cabo pruebas para CG145 y CG146. Se midieron los valores para el contenido de CBD en saliva y en el residuo de chicle después de 5 min de masticación. A partir de estos valores, se pudo calcular el contenido de CBD administrado a la mucosa oral.

Tabla 3E: Se analizó el contenido de CBD administrado a la mucosa oral de muestras de chicle del ejemplo 23 después de 5 minutos de masticación in vivo según el método de ensayo del ejemplo 27. Los valores indican el % en peso de cannabinoide basado en los uno o más cannabinoides presentes en la formulación inicial.

Los resultados de las pruebas fueron sorprendentes ya que una cantidad muy alta del CBD liberado después de 5 minutos de masticación se administró a la mucosa oral. Se esperaba que hubiera presente una cantidad mucho más alta de CBD en la saliva después de 5 minutos de masticación. Se pudo calcular que el contenido total de CBD administrado a la mucosa oral es aproximadamente del doble del contenido total de CBD administrado a la mucosa oral cuando el CBD estaba presente en el chicle (ejemplo 42) en comparación con el recubrimiento (ejemplo 43). No cabía esperar que pudiera administrarse un contenido tan alto de CBD a la mucosa oral con la presente formulación de chicle. De hecho, el contenido de CBD sería más alto si no se aplicara polisorbato en la suspensión del recubrimiento puesto que el polisorbato facilita propiedades emulsionantes de la saliva que impiden que el CBD se administre a la mucosa oral hasta un grado incluso más alto.

Variando el contenido de CBD en el recubrimiento y el contenido de CBD en el chicle, puede establecerse un sistema de administración controlada.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un chicle para administración mucosa de cannabinoides, comprendiendo el chicle ingredientes de chicle hidrosolubles y base para chicle hidroinsoluble,

comprendiendo la base para chicle una o más resinas naturales en una cantidad de 10-40% en peso de la base para chicle, uno o más elastómeros en una cantidad de 3-30% en peso de la base para chicle, y uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo en una cantidad de 8-50% en peso de la base para chicle,

en donde los ingredientes de chicle hidrosolubles comprenden uno o más alcoholes de azúcar en una cantidad de 35-80% en peso del chicle, y

en donde el chicle comprende uno o más cannabinoides en una cantidad de 0,1 hasta 200 mg por chicle.

2. El chicle según la reivindicación 1, en donde los uno o más alcoholes de azúcar están presentes en una cantidad de 40-70% en peso del chicle.

3. El chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde al menos 10% en peso de los uno o más cannabinoides está presente en forma libre.

4. El chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde los uno o más alcoholes de azúcar se encuentran en parte en una capa del chicle y la base para chicle hidroinsoluble se encuentra en otra capa del chicle.

5. El chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la tasa de liberación de los uno o más cannabinoides es al menos 10% en peso de los uno o más cannabinoides dentro de los primeros 5 minutos tras la administración oral.

6. El chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde los uno o más alcoholes de azúcar se seleccionan a partir del grupo que consiste en xilitol, sorbitol, maltitol, eritritol, isomalt, manitol, y combinaciones de los mismos.

7. El chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde los uno o más plastificantes de elastómero de acetato de polivinilo están presentes en una cantidad de 15-40% en peso de la base para chicle, tal como 15-35% en peso de la base para chicle, tal como 20-35% en peso de la base para chicle.

8. El chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la base para chicle no comprende copolímero de acetato de vinilo-laurato de vinilo.

9. El chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en donde las una o más resinas naturales están presentes en una cantidad de 15-35% en peso de la base para chicle.

10. El chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en donde las una o más resinas naturales se seleccionan a partir del grupo que consiste en resinas de politerpeno, resinas basadas en colofonia, colofonia de madera o resina de colofonia de tall-oil.

11. El chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde los uno o más elastómeros se seleccionan a partir del grupo que consiste en copolímeros de butadieno-estireno, poliisobutileno, copolímeros de isobutileno-isopreno, polietileno, poliuretano o cualquier combinación de los mismos.

12. El chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el chicle no comprende un vehículo polimérico para los uno o más cannabinoides.

13. El chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el chicle comprende los uno o más cannabinoides en una cantidad de 0,1 a 100 mg por chicle, tal como 0,1 a 50 mg por chicle, tal como 0,1 a 30 mg por chicle, tal como 1 a 20 mg por chicle.

14. El chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, en donde los uno o más cannabinoides comprenden uno o más cannabinoides seleccionados a partir del grupo que consta de cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), sales y derivados de los mismos.

15. El chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1 -14, en donde los uno o más cannabinoides comprenden uno o más cannabinoides seleccionados a partir del grupo que consiste en tetrahidrocannabinol (THC), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), tetrahidrocannabivarina (THCV), sales y derivados de los mismos.

16. El chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, en donde los uno o más cannabinoides están presentes en una premezcla con uno o más alcoholes de azúcar.

17. El chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde los uno o más cannabinoides comprenden al menos un fitocannabinoide que forma parte de un extracto y/o al menos un cannabinoide aislado.

18. El chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde el chicle comprende un vehículo lipídico para los uno o más cannabinoides.

19. Un chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para el uso en el tratamiento o alivio de una condición médica seleccionada del grupo que consiste en dolor, epilepsia, cáncer, náuseas, inflamación, trastornos congénitos, trastornos neurológicos, infecciones orales, dolor dental, apnea del sueño, trastornos psiquiátricos, trastornos gastrointestinales, enfermedad intestinal inflamatoria, pérdida del apetito, diabetes, fibromialgia, y combinaciones de los mismos.

20. Un paquete que comprende un chicle según cualquiera de las reivindicaciones 1 -19, comprendiendo el paquete un material que actúa como barrera para los uno o más cannabinoides y oxígeno, preferiblemente un copolímero de acrilonitrilo y acrilato de metilo.