BR112021012490A2

BR112021012490A2 - Goma de mascar à base de canabinoides com álcoois de açúcar

Info

Publication number: BR112021012490A2
Application number: BR112021012490-0A
Authority: BR
Inventors: Heidi Ziegler Bruun; Dorte Schackinger Boesen; Ane Eriksen
Original assignee: Nordiccan A/S
Priority date: 2019-01-25
Filing date: 2019-10-10
Publication date: 2021-09-08
Also published as: JP2022518800A; JP7457719B2; EP4233563A2; EP3876743A1; EP3876743B1; MX2021008935A; ES2950141T3; EP4233563A3; CN113423280A; PL3876743T3; AU2019423959B2; WO2020151791A1; EP3876743C0; AU2019423959A1

Abstract

goma de mascar à base de canabinoides com álcoois de açúcar. a presente invenção refere-se a uma goma de mascar para a administração por via mucosa de canabinoides, a goma de mascar compreendendo ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis e uma base de goma insolúvel em água, em que a base de goma compreende uma ou mais resinas naturais em uma quantidade de 10 a 40% em peso da base de goma, um ou mais elastômeros em uma quantidade de 3 a 30% em peso da base de goma, e um ou mais plastificantes de elastômero em uma quantidade de 8 a 50% em peso da base de goma, e em que os ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis compreendem um ou mais álcoois de açúcar em uma quantidade de 35 a 80% em peso da goma de mascar, e em que a goma de mascar compreende um ou mais canabinoides.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "GOMA

DE MASCAR À BASE DE CANABINOIDES COM ÁLCOOIS DE AÇÚCAR". CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se ao campo de canabinoides e ao alívio ou tratamento de uma condição com um ou mais canabinoi- des. Em particular, a presente invenção se refere a goma de mascar como um veículo para a administração por via mucosa de um ou mais canabinoides.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] De modo geral, goma de mascar tem sido descrita na arte anterior como um veículo para a administração de canabinoides para o alívio ou tratamento de condições médicas, tais como condições médi- cas associadas com dor. Apesar do foco ter sido direcionado de modo geral a estudos clínicos corroborando vários efeitos dos canabinoides para o corpo humano, somente foi dada atenção limitada na arte ante- rior a formulações de goma de mascar, tais como para os fins médicos atendidos. Como uma goma de mascar é uma matriz complexa de vá- rios tipos de componentes, todos os quais interagem uns com os ou- tros, proporcionando a goma de mascar com propriedades especifica- das, parece que existe uma necessidade na arte anterior de uma go- ma de mascar que possa superar os desafios da arte anterior.

[003] Um dos desafios da arte anterior é que pode ser visto que as características sensoriais de uma goma de mascar estão compro- metidas quando ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis estão presentes em quantidades relativamente altas, tais como os adoçantes de álcoois de açúcar. Em particular, o desafio pode surgir com respeito à textura da goma de mascar e ao desejo combinado de obter uma liberação controlada de canabinoides.

[004] Adicionalmente, além da goma de mascar como tal, somen-

te foi dada atenção muito limitada na arte anterior ao impacto da base de goma e dos componentes na base de goma referida para proprie- dades de liberação de canabinoides. Ainda menos atenção é dirigida ao impacto da base de goma e aos componentes na base de goma referida para propriedades sensoriais da goma de mascar com cana- binoides. Aqui, importantes propriedades sensoriais incluem mastiga- ção inicial, textura, percepção do sabor, percepção da doçura e off- notes associadas com canabinoides. Estas propriedades são tanto re- levantes de uma perspectiva de conveniência na goma de mascar, mas certamente também de modo a suportar uma administração apro- priada de canabinoides da goma de mascar e evitar efeitos colaterais adversos dos canabinoides.

[005] Os canabinoides são conhecidos por suas propriedades de melhora da saúde e foram usados com respeito a vários fins médicos no passado. Entre estes propósitos médicos, os canabinoides têm sido usados em particular para aliviar ou tratar diferentes tipos de dor e neutralizar efeitos colaterais em relação ao tratamento do câncer, tais como náusea.

[006] Um modo de administração de canabinoides reveado na arte anterior é por inalação ou fumando. Um problema relacionado com a administração referida é que pode ser indesejável uma rápida absorção sanguínea através dos pulmões. Fumar não somente pode ter certos efeitos colaterais, mas a administração de canabinoides também pode ser difícil de manejar com respeito à segurança.

[007] O documento de patente internacional No. WO 2009/120080 revela o uso de goma de mascar como um carreador médico e veículo de liberação de canabinoides. A goma de mascar revelada aqui, neste requerimento de patente, pode facilitar a liberação prolongada de canabinoides, comparada com outros tipos de métodos de administração. No entanto, vários problemas e desafios estão as-

sociados com a goma de mascar revelada, parcialmente com base nas propriedades específicas dos canabinoides. Enquanto certas bases de goma convencionais específicas são usadas na formulação da goma de mascar revelada, as bases de goma parecem ter desvantagens pa- ra uso em combinação com canabinoides.

[008] Um dos desafios com goma de mascar como um veículo para a administração de canabinoides é que os canabinoides tendem a serem associados com off-notes durante a administração devido às propriedades fisioquímicas específicas dos compostos. O desafio de mascaramento do sabor é mais profundo quando é liberada uma maior administração de canabinoides pela goma de mascar referida. Se as off-notes forem a sensação predominante durante a administração, a conveniência pode ser afetada e, de maneira ainda mais crítica, tam- bém pode ser afetada a administração de canabinoides. A produção de saliva pode ser suprimida, e o veículo para a administração pode não ser manipulado corretamente.

[009] Portanto, existe uma necessidade na arte anterior de formu- lações aprimoradas de goma de mascar que resolvam os desafios re- feridos acima e os problemas da arte anteior. Em particular, existe uma necessidade na arte anterior de novas formulações de base de goma para uso em goma de mascar quje suportem a administração apropriada de canabinoides combinada com propriedades sensoriais benéficas, tais como percepção do sabor, percepção da doçura e off- notes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] Por conseguinte, é proporcionada uma goma de mascar compreendendo ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis e uma base de goma insolúvel em água, em que a base de goma com- preende uma ou mais resinas naturais em uma quantidade de 10 a 40% em peso da base de goma, um ou mais elastômeros em uma quantidade de 3 a 30% em peso da base de goma, e um ou mais plas- tificantes de elastômero em uma quantidade de 8 a 50% em peso da base de goma, e em que os ingredientes de goma de mascar hidros- solúveis compreendem um ou mais álcoois de açúcar em uma quanti- dade de 35 a 80% em peso da goma de mascar, e em que a goma de mascar compreende um ou mais canabinoides.

[0011] A presente invenção pode resolver vários problemas da ar- te anterior e tem por objetivo estabelecer uma goma de mascar que combine propriedades benéficas de administração de canabinoides combinadas com propriedades sensoriais vantajosas.

[0012] Enquanto o foco na arte anterior tem sido geralmente dire- cionado a diferentes tipos de indicações médicas e estudos clínicos suportando vários efeitos dos canabinoides para o corpo humano, a presente invenção tem por objetivo proporcionar formulações aprimo- radas de goma de mascar para os fins médicos atendidos. Devido à natureza complexa da goma de mascar com vários tipos de compo- nentes, todos os quais interagem uns com os outros, proporcionar a goma de mascar com propriedades especificadas, foi um desafio para os inventores da presente invenção aprimorar uma goma de mascar como um veículo de administração de canabinoides.

[0013] Um dos desafios é que pode ser visto que as característi- cas sensoriais da goma de mascar estão comprometidas quando os ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis estão presentes em quantidades relativamente elevadas. Em particular, o desafio pode surgir com respeito à textura da goma de mascar e o desejo combina- do de obter uma liberação controlada de canabinoides. No entanto, para a suspresa dos inventores, a presente invenção resolve vários problemas.

[0014] De maneira importante, imaginava-se que as características sensoriais fossem comprometidas quando ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis estivessem presentes em uma quantidade da presente invenção. No entanto, de modo contrário às expectativas, as propriedades sensoriais foram aprimoradas em combinação com uma liberação aprimorada de canabinoides. Em particular, foi aprimorada a textura da goma de mascar. Esperava-se que a textura seria pior com esta quantidade de ingredientes hidrossolúveis na goma de mascar.

[0015] Um aspecto muito importante da presente invenção é a provisão de propriedades sensoriais benéficas. Aqui, propriedades sensoriais importantes incluem mastigação inicial, textura, percepção do sabor, percepção da doçura e off-notes associadas com canabinoi- des. Estas propriedades são tanto relevantes de uma perspectiva de conveniência na goma de mascar, mas certamente também de modo a suportar uma administração apropriada de canabinoides da goma de mascar, tal como um perfil de liberação aprimorado, e evitar efeitos colaterais adversos dos canabinoides.

[0016] Os presentes inventores mostraram resultados muito sur- preendentes com a combinação específica de características da pre- sente invenção em termos destas propriedades sensoriais. Foi um re- sultado inesperado que a invenção pode tanto contribuir para um perfil de liberação aprimorado, tal como a rápida liberação de canabinoides, quanto ao mesmo tempo proporcionar propriedades sensoriais muito benéficas, as quais, em termos, também podem suportar uma adminis- tração apropriada de canabinoides pela goma de mascar e evitar efei- tos colaterais adversos dos canabinoides.

[0017] O desafio de mascaramento do sabor é mais profundo quando é liberada uma maior liberação de canabinoides prla goma de mascar referida. Se as off-notes forem a sensação predominante du- rante a administração, a conveniência pode ser afetada e, de maneira ainda mais crucial, a administração de canabinoides também pode ser afetada. A produção de saliva pode ser suprimida, e o veículo de ad-

ministração pode não ser manuseado corretamente.

[0018] Com respeito às propriedades de liberação, a presente in- venção pode oferecer um perfil de liberação de canabinoides aprimo- rado comparada com base de goma convencional. Em particular, a formulação de base de goma específica da presente invenção pode servir para proporcionar características aprimoradas de liberação de canabinoides comparada com base de goma convencional aplicada em combinação com canabinoides.

[0019] No presente contexto, um perfil de liberação aprimorado pode se referir a uma maior liberação de canabinoides, o que é parti- cularmente visto como uma vantagem, uma vez que tradicionalmente tem sido um desafio com a liberação de canabinoides pela goma de mascar. De modo a obter efeitos de saúde benéficos tanto em termos da administração sistêmica de canabinoides bem como da administra- ção local de canabinoides, é necessário que um certo conteúdo de ca- nabinoides seja liberado ao longo do tempo. Portanto, a rápida libera- ção de canabinoides pode ser uma vantagem da presente invenção.

[0020] Além disso, a presente invenção pode servir para proporci- onar uma liberação controlada de canabinoides, de tal moco que a goma de mascar seja adaptada para liberar um conteúdo efetivo de canabinoides ao longo do tempo e ao mesmo tempo evitar efeitos ad- versos dos canabinoides, tais como off-notes. Por conseguinte, a go- ma de mascar da presente invenção pode ao mesmo tempo oferecer uma liberação relativamente sustentada de canabinoides.

[0021] A combinação especial da presente invenção com uma ou mais resinas naturais em uma certa quantidade combinada com um ou mais plastificantes de elastômero em uma certa quantidade é particu- larmente vantajosa para as características de liberação de canabinoi- des. Foi inesperado para os presentes inventores que a combinação de acordo com a invenção pudesse contribuir para as características aprimoradas de liberação de canabinoides. De modo importante, o plastificante de elastômero no presente contexto serve para plastificar os elastômeros presentes na base de goma. Os plastificantes de elas- tômero não devem ser considerados elastômeros por si próprios no presente contexto. As propriedades elastoméricas são proporcionadas pelos elastômeros da invenção, e os plastificantes de elastômero es- tão presentes para plastificar os elastômeros de modo a obter as ca- racterísticas benéficas de liberação da presente invenção.

[0022] Uma das propriedades sensoriais, que são particularmente vantajosas, é a mastigação inicial. Tanto de modo a assegurar uma liberação desejada de canabinoides quanto de aprimorar a sensação por um consumidor, é crucial que a mastigação inicial seja aprimorada. Além disso, a textura da goma de mascar durante a mastigação é cru- cial para a liberação de canabinoides e a experiência, bem como a conveniência durante a mastigação. Estas propriedades podem ser aprimoradas pela presente invenção, o que não foi esperado pelos in- ventores da presente invenção.

[0023] A presente base de goma também pode oferecer um mas- caramento do sabor aprimorado no sentido de que o intervalo entre a liberação do canabinoide e os ingredientes de mascaramento do sabor pode ser reduzidos totalmente.

[0024] Outro resultado importante da combinação específica de canabinoides e composição de base de goma é que um teor reduzido de canabinoides vai reduzir os requisitos para mascaramento do sa- bor, ou alternativamente tornar o mascaramento do sabor mais eficien- te. Isto é importante, dado o fato de que, quando aplicada como uma plataforma de administração medicinal, muitos pacientes podem ter dificuldades em sentir o sabor de canabinoide.

[0025] Também deve ser notado que este efeito inesperado é mui- to atraente em relação a goma de mascar medicada no presente con-

texto, uma vez que um grande grupo dos pacientes que podem se be- neficiar da goma de mascar da invenção vão ser muito vulneráveis a off-notes.

[0026] Em uma modalidade da invenção, a goma de mascar com- preende ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis em uma quantidade de 40 a 70% em peso da goma de mascar.

[0027] É particularmente preferencial que os ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis estejam presentes em uma quantidade de 40 a 70% em peso da goma de mascar. Esta gama de ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis tem apresentado resultados particu- larmente benéficos. Os inventores da presente invenção não espera- vam que uma liberação aprimorada pudesse ser possível dentro desta gama de ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis. À medida que os ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis são misturados dentro da base de goma durante o processo de fabricação, esperava- se que os ingredientes hidrossolúveis não proporcionassem suficiente porosidade da goma de mascar para facilitar uma liberação aprimora- da. Além disso, devido às propriedades específicas dos canabinoides, foi uma surpresa descobrir que a taxa de liberação de canabinoides foi aprimorada com ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis.

[0028] De modo importante, imaginou-se que as características sensoriais fossem comprometidas quando os ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis estivessem presentes em uma quantidade de 40 a 70% em peso da goma de mascar. No entanto, contrário às ex- pectativas, as propriedades sensoriais foram aprimoradas em combi- nação com uma liberação aprimorada de canabinoides. Em particular, a textura da goma de mascar foi aprimorada. Esperava-se que a textu- ra piorasse com esta quantidade de ingredientes hidrossolúveis na goma de mascar.

[0029] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais álcoois de açúcar estão presentes em uma quantidade de 40 a 60% em peso da goma de mascar.

[0030] Em uma modalidade da invenção, no mínimo 10% em peso do um ou mais canabinoides estão presentes em forma não ligada.

[0031] Dentro dos limites da presente invenção, um certo conteúdo de canabinoides pode estar presente em forma ligada bem como uma certa quantidade também vai estar presente em forma não ligada.

[0032] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des são misturados na base de goma insolúvel em água em forma não ligada.

[0033] Uma vantagem particular pode ser vista quando os canabi- noides estão presentes em forma não ligada. Por "forma não ligada" se indica que os canabinoides não são ligados a qualquer material de veículo que limite a livre transferência e liberação dos canabinoides na formulação de goma de mascar. Um exemplo de "forma ligada" é se os canabinoides forem parte de um material vegetal e os canabinoides não forem extraídos e separados do material vegetal. Outros exemplos podem ser uma pré-mistura de celulose microcristalina, a qual foi vista pelos inventores para limitar a livre transferência de canabinoides na formulação de goma de mascar. Além disso, em algumas modalida- des, outras pré-misturas com carreador insolúvel em água devem ser evitadas devido tanto a problemas com o aparecimento da sensação quanto à liberação de canabinoides.

[0034] A vantagem de ter os canabinoides em forma livre também pode ser características sensoriais aprimoradas. Por exemplo, o mate- rial vegetal pode comprometer a matriz da goma de mascar e, por exemplo, celulose microcristalina pode impactar a textura da goma de mascar e a matriz complexa da goma de mascar em geral.

[0035] Em uma modalidade da invenção, no mínimo 90% em peso do um ou mais canabinoides estão presentes em forma não ligada.

[0036] A vantagem de ter os canabinoides em forma livre também pode ser características sensoriais aprimoradas. Por exemplo, o mate- rial vegetal pode comprometer a matriz da goma de mascar e, por exemplo, celulose microcristalina pode impactar a textura da goma de mascar e a matriz complexa da goma de mascar em geral.

[0037] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des são distribuídos homogeneamente no um ou mais álcoois de açú- car.

[0038] Distribuindo o um ou mais canabinoides homogeneamente no um ou mais álcoois de açúcar, pode ser assegurado que seja obti- do efeito máximo com respeito ao mascaramento do sabor dos cana- binoides.

[0039] Uma das grandes vantagens da distribuição homogênea pode ser obter uma matriz que tenha uma alta uniformidade de conte- údo, isto é, o the produto possui características com uma distribuição uniforme de canabinoides e álcoois de açúcar.

[0040] Quando o um ou mais canabinoides são distribuídos homo- geneamente com o um ou mais álcoois de açúcar, seria esperado que a liberação e características sensoriais fossem comprometidas. Pelo contrário, foi visto que as características sensoriais foram aprimoradas e para a suspresa dos inventores, também foi visto que pode ser obti- da uma liberação aprimorada.

[0041] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des estão localizados em íntima proximidade com o um ou mais álco- ois de açúcar.

[0042] Tradicionalmente, base de goma insolúvel em água é vista como uma matriz que não oferece um alto grau de liberação de cana- binoides. Em particular, com respeito aos canabinoides, é uma surpre- sa que possa ser vista liberação aprimorada quando o um ou mais ca- nabinoides estão localizados em íntima proximidade com o um ou mais álcoois de açúcar.

[0043] Não seria esperado que canabinoides em íntima associa- ção com o um ou mais álcoois de açúcar fossem liberados até o grau conforme visto pelos inventores da presente invenção.

[0044] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des são embutidos no um ou mais álcoois de açúcar.

[0045] Uma das grandes vantagens de embutir os canabinoides no um ou mais álcoois de açúcar pode ser obter uma matriz que tenha uma alta uniformidade de conteúdo, isto é, o produto possui caracterís- ticas com uma distribuição uniforme de canabinoides.

[0046] Quando os canabinoides são embutidos no um ou mais ál- coois de açúcar, seria esperado que a liberação e características sen- soriais fossem comprometidas. Pelo contrário, foi visto que as caracte- rísticas sensoriais foram aprimoradas e, para a suspresa dos invento- res, também foi visto que pode ser obtida uma liberação aprimorada.

[0047] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais álcoois de açúcar estão presentes como um pó de livre escoamento.

[0048] Em uma modalidade da invenção, os ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis e a base de goma insolúvel em água são separados parcialmente na goma de mascar.

[0049] Em determinadas modalidades da invenção, separar parci- almente os ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis da base de goma insolúvel em água na goma de mascar pode proporcionar algu- mas vantagens. Por exemplo, a liberação pode ser controlada até um maior grau e a liberação pode ser modulada até um maior grau.

[0050] Um exemplo de uma configuração semelhante é onde é proporcionado um revestimento para a goma de mascar. Neste caso, uma quantidade de ingredientes hidrossolúveis pode estar presente no revestimento e ingredientes insolúveis em água podem estar localiza- dos como um núcleo dentor do revestimento. Por esta configuração,

podem ser proporcionadas propriedades de liberação controlada van- tajosas.

[0051] Outro exemplo de uma configuração semelhante é onde os ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis e a base de goma in- solúvel em água são separados parcialmente dentro da goma de mas- car, excluindo o revestimento. Isto pode ocorrer quando os ingredien- tes de goma de mascar hidrossolúveis e a base de goma insolúvel em água não são completamente homogêneos.

[0052] No entanto, isto também pode ocorrer quando os ingredien- tes de goma de mascar hidrossolúveis e a base de goma insolúvel em água são parcialmente divididos dentro da goma de mascar. Certas propriedades de liberação e propriedades sensoriais benéficas podem ser associadas com uma configuração semelhante.

[0053] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais álcoois de açúcar estão localizados parcialmente em áreas distintas da goma de mascar.

[0054] Enquanto uma matriz homogênea da goma de mascar é preferencial em algumas modalidades da invenção, em outras modali- dades da invenção é preferencial com áreas distintas do um ou mais álcoois de açúcar dentro da goma de mascar. Se, por exemplo, áreas distintas forem proporcionadas dentro da goma de mascar, a caracte- rísticas de liberação pode ser aprimorada, ou pode ser mais fácil con- trolar a liberação da goma de mascar. Enquanto áreas distintas do um ou mais álcoois de açúcar podem ser um benefício para a goma de mascar extrusada, áreas distintas também podem ser um benefício para outras categorias de goma de mascar, tais como goma de mas- car que não é extrusada com uma massa coerente de goma de mas- car.

[0055] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais álcoois de açúcar estão localizados parcialmente em uma camada da goma de mascar e a base de goma insolúvel em água está localizada parcial- mente em outra camada da goma de mascar.

[0056] Em determinadas modalidades da invenção, separar parci- almente os ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis, tais como o um ou mais álcoois de açúcar, em uma camada da base de goma insolúvel em água em outra camada da goma de mascar pode propor- cionar algumas vantagens. Por exemplo, a liberação pode ser contro- lada até um maior grau e a liberação pode ser modulada até um maior grau.

[0057] Um exemplo de uma configuração semelhante é onde é proporcionado um revestimento para a goma de mascar. Neste caso, uma quantidade de ingredientes hidrossolúveis, tais como o um ou mais álcoois de açúcar, pode estar presente no revestimento e ingre- dientes insolúveis em água podem estar localizados como um núcleo dentor do revestimento. Por esta configuração, podem ser proporcio- nadas propriedades de liberação controlada vantajosas.

[0058] Outro exemplo de uma configuração semelhante é onde os ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis, tais como o um ou mais álcoois de açúcar e a base de goma insolúvel em água são sepa- rados parcialmente em uma ou mais camadas dentro da goma de mascar, excluindo o revestimento. Isto pode ser configurado para ser duas camadas separadas uma da outra, tais como dois módulos distin- tos aderidos junto com uma superfície de frente e superfícies adicio- nais que não são surfaces aderidas junto. Em uma configuração seme- lhante, ambas as camadas podem compreender ingredientes de goma de mascar insolúveis em água e ingredientes hidrossolúveis, tais como o um ou mais álcoois de açúcar. Na alternativa, somente uma camada pode compreender ingredientes de goma de mascar insolúveis em água e ambas as camadas compreendem ingredientes hidrossolúveis, tais como o um ou mais álcoois de açúcar.

[0059] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais álcoois de açúcar estão localizados parcialmente em uma camada da goma de mascar e a base de goma insolúvel em água está localizada em outra camada da goma de mascar.

[0060] Em uma modalidade particularmente preferencial, somente uma camada compreende ingredientes de goma de mascar insolúveis em água e ambas as camadas compreendem ingredientes hidrossolú- veis, tais como o um ou mais álcoois de açúcar. Isto pode ser configu- rado para ser duas camadas separadas uma da outra, tais como dois módulos distintos aderidos junto com uma superfície de frente e super- fícies adicionais que não são surfaces aderidas junto. Isto pode ser configurado para ser mais de duas camadas separadas uma da outra, tais como três módulos distintos aderidos junto com uma superfície de frente e superfícies adicionais que não são surfaces aderidas junto. Em determinadas modalidades, uma camada consiste em ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis, tais como o um ou mais álcoois de açúcar. Em outras modalidades determinadas, uma camada consiste substancialmente em ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis, tais como o um ou mais álcoois de açúcar, e outra camada contém in- gredientes de goma de mascar insolúveis em água. Certas proprieda- des de liberação e propriedades sensoriais benéficas podem ser asso- ciadas com uma configuração semelhante.

[0061] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais álcoois de açúcar estão localizados parcialmente em uma camada da goma de mascar e parcialmente em outra camada da goma de mascar.

[0062] Em uma modalidade particularmente preferencial, somente uma camada compreende ingredientes de goma de mascar insolúveis em água e ambas as camadas compreendem ingredientes hidrossolú- veis, tais como o um ou mais álcoois de açúcar. Isto pode ser configu- rado para ser duas camadas separadas uma da outra, tais como dois módulos distintos aderidos junto com uma superfície de frente e super- fícies adicionais que não são aderidas junto. Em determinadas modali- dades, uma camada consiste em ingredientes de goma de mascar hi- drossolúveis, tais como o um ou mais álcoois de açúcar. Em outras modalidades determinadas, uma camada consiste substancialmente em ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis, tais como o um ou mais álcoois de açúcar, e outra camada contém ingredientes de goma de mascar insolúveis em água. Certas propriedades de liberação e propriedades sensoriais benéficas podem ser associadas com uma configuração semelhante.

[0063] Em uma modalidade da invenção, os ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis estão localizados parcialmente em uma ca- mada da goma de mascar e parcialmente em outra camada da goma de mascar.

[0064] Em uma modalidade preferencial adicional, uma camada compreende ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis e outra camada compreende ingredientes hidrossolúveis. Isto pode ser confi- gurado para ser duas camadas separadas uma da outra, tais como dois módulos distintos aderidos junto com uma superfície de frente e superfícies adicionais que não são aderidas junto. Em determinadas modalidades, uma camada consiste em ingredientes de goma de mas- car hidrossolúveis. Em outras modalidades determinadas, uma cama- da consiste substancialmente em ingredientes de goma de mascar hi- drossolúveis e outra camada contém ingredientes de goma de mascar insolúveis em água. Certas propriedades de liberação e propriedades sensoriais benéficas podem ser associadas com uma configuração semelhante.

[0065] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais álcoois de açúcar estão localizados parcialmente em uma camada da goma de mascar e parcialmente em outra camada da goma de mascar, e em que o mesmo tipo de álcoois de açúcar está presente em ambas as camadas.

[0066] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais álcoois de açúcar estão localizados parcialmente em uma camada da goma de mascar e parcialmente em outra camada da goma de mascar, e em que diferentes tipos de álcoois de açúcar estão presentes nas cama- das.

[0067] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais álcoois de açúcar são misturados na base de goma insolúvel em água.

[0068] Apesar de diferentes categorias de goma de mascar esta- rem dentro do âmbito da presente invenção, tais como as descritas acima, em determinadas modalidades é preferencial que os ingredien- tes de goma de mascar hidrossolúveis sejam misturados na base de goma insolúvel em água. Um exemplo de uma configuração semelhan- te é goma de mascar extrusada, onde uma massa coerente de goma de mascar é proporcionada como o veículo de administração. Neste sentido, "misturado dentro" deve ser entendido como proporcionando uma massa homogênea de goma de mascar.

[0069] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des são parte dos ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis compreendendo o um ou mais álcoois de açúcar.

[0070] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des são distribuídos homogeneamente na base de goma insolúvel em água.

[0071] Distribuindo o um ou mais canabinoides homogeneamente na base de goma insolúvel em água, pode ser assegurado que seja obtido máximo efeito com respeito à liberação dos canabinoides. Além do mais, não teria sido esperado que canabinoides em íntima associa- ção com a base de goma insolúvel em água fossem liberados até o grau conforme visto pelos inventores da presente invenção.

[0072] Tradicionalmente, base de goma insolúvel em água é vista como uma matriz que não oferece um alto grau de liberação de cana- binoides. Em particular, com respeito aos canabinoides, é uma surpre- sa que possa ser vista liberação aprimorada quando plastificantes de elastômero são aplicados na base de goma. Isto é ainda mais surpre- endente quando os canabinoides são distribuídos homogeneamente em íntima proximidade com os plastificantes de elastômero.

[0073] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des são embutidos na base de goma insolúvel em água.

[0074] Uma das grandes vantagens de embutir os canabinoides na base de goma insolúvel em água compreendendo o um ou mais plasti- ficantes de elastômero pode ser obter uma matriz que tenha uma alta uniformidade de conteúdo, isto é, o produto possui características com uma distribuição uniforme de canabinoides.

[0075] Quando os canabinoides são embutidos na base de goma insolúvel em água, seria esperado que a liberação e características sensoriais fossem comprometidas. Pelo contrário, foi visto que as ca- racterísticas sensoriais foram aprimoradas e para a suspresa dos in- ventores, também foi visto que pode ser obtida uma liberação aprimo- rada. Com certeja, como a base de goma insolúvel em água compre- ende plastificantes de elastômero, seria esperado que a liberação de canabinoides fosse menor.

[0076] Em uma modalidade da invenção, a goma de mascar é formulada como uma goma de mascar extrusada, em que os ingredi- entes de goma de mascar hidrossolúveis são misturados na base de goma insolúvel em água.

[0077] Em uma modalidade da invenção, a taxa de liberação do um ou mais canabinoides é de no mínimo 10% em peso do um ou mais canabinoides dentro dos primeiros 5 minutos depois de adminis- tração oral.

[0078] Em uma modalidade da invenção, a taxa de liberação do um ou mais canabinoides é de no mínimo 20% em peso do um ou mais canabinoides dentro dos primeiros 5 minutos depois de adminis- tração oral.

[0079] Em uma modalidade da invenção, a taxa de liberação do um ou mais canabinoides é de no mínimo 30% em peso do um ou mais canabinoides dentro dos primeiros 5 minutos depois de adminis- tração oral.

[0080] Em certas formulações de produto, tais como formulações onde devem ser obtidos efeitos sistêmicos de modo relativamente rá- pido, é vantajoso que o perfil de liberação seja elevado. No presente contexto, uma taxa de liberação de mais de 10% é considerada como sendo relativamente elevada. Devido às propriedades específicas dos canabinoides, uma taxa de liberação de mais de 10% é considerada como sendo elevada. Os inventores da presente invenção não espera- vam que uma taxa de liberação semelhante pudesse ser obtida de acordo com a invenção. Esperava-se que a composição da base de goma específica não fosse permitir uma taxa de liberação elevada se- melhante.

[0081] Em determinadas modalidades da invenção, a taxa de libe- ração é superior a 10% dentro dos primeiros 5 minutos depois de ad- ministração oral, tal como 20% ou 30%. Neste contexto, a taxa de libe- ração é medida a partir do momento em que a goma de mascar é inse- rida dentro da boca e a mastigação inicial é efetuada e a mastigação é começada com uma taxa de mastigação da goma adequada, tal como 1 mastigação por segundo, até 5 minutos de mastigação.

[0082] De modo importante, as características sensoriais aprimo- radas da goma de mascar da invenção também conciliam uma taxa aprimorada de liberação de canabinoides. A razão pode ser atribuída ao fato de que, se a mastigação inicial for aprimorada e a textura da goma de mascar também for aprimorada, isto levaria o usuário a efeti- vamente mastigar o produto. Além disso, a produção de saliva pode ser reforçada assim que a formulação do produto é aprimorada, o que, por sua vez, pode conciliar aumento adicional da liberação de canabi- noides. No entanto, o mecanismo preciso ainda não está em entendi- do.

[0083] Em uma modalidade da invenção, a taxa de liberação do um ou mais canabinoides é de no mínimo 50% em peso do um ou mais canabinoides dentro dos primeiros 5 minutos depois de adminis- tração oral.

[0084] Em uma modalidade da invenção, o sabor do um ou mais canabinoides é parcialmente mascarado pelo um ou mais álcoois de açúcar.

[0085] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais álcoois de açúcar são selecionados entre o grupo que consiste em xilitol, sorbitol, maltitol, eritritol, isomalte e manitol.

[0086] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais álcoois de açúcar é sorbitol.

[0087] Em uma modalidade da invenção, no mínimo dois álcoois de açúcar são parte do um ou mais álcoois de açúcar.

[0088] Em uma modalidade da invenção, a base de goma com- preende menos de 50% de polímeros de base de goma.

[0089] De modo a atingir os efeitos da invenção, em algumas mo- dalidades, pode ser preferencial que o teor de polímeros seja relativa- mente baixo. Isto assegura, por exemplo, que a liberação de canabi- noides pode ser aprimorada e que as propriedades sensoriais da go- ma de mascar podem ser aprimoradas. Em particular, quando é apli- cado copolímero de laurato de vinila / acetato de vinila, parece crucial que o teor de polímeros de base de goma deva ser abaixo de 50% em peso da base de goma. Parece que este polímero pode comprometer a formulação de goma de mascar no presente contexto.

[0090] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais plastifican- tes de elastômero compreendem um ou mais plastificantes de elastô- meros de acetato de polivinila.

[0091] Uma vantagem significativa da presente invenção é obtida quando o um ou mais plastificantes de elastômero compreendem um ou mais plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila em uma certa quantidade. Surpreendentemente, foi visto que as características de liberação dos canabinoides são particularmente aprimoradas com estes plastificantes. Os plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila não devem ser considerados elastômeros por si próprios no presente contexto. Portanto, o peso molecular e outras propriedades do polímero são adaptados para os plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila trabalharem como plastificantes. As propriedades elastoméricas são proporcionadas pelos elastômeros da presente in- venção e os plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila es- tão presentes para plasficar os elastômeros de modo a obter as carac- terísticas benéficas de liberação da presente invenção.

[0092] Elastômeros de acetato de polivinila não devem ser consi- derados plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila.

[0093] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais plastifican- tes de elastômeros de acetato de polivinila estão presentes em uma quantidade de 15 a 35% em peso da base de goma.

[0094] Uma faixa particularmente preferencial de plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila é de 15 a 35% em peso da base de goma. Aqui, foram obtidos resultados muito vantajosos com respei- to à liberação de canabinoides e às características sensoriais, tais co- mo mastigação inicial, textura, percepção do sabor, da doçura e off- notes. Foi uma surpresa para os inventores que a faixa preferencial seria em um nível tão elevado. Além disso, não se esperava que uma quantidade de plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila elevada semelhante pudesse ter um efeito combinado de propriedades sensoriais aprimoradas.

[0095] Em outras modalidades da invenção, o um ou mais plastifi- cantes de elastômeros de acetato de polivinila estão presentes em uma quantidade de 17 a 33% em peso da base de goma. Em outras modalidades da invenção, o um ou mais plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila estão presentes em uma quantidade de 20 a 35% em peso da base de goma. Em outras modalidades da invenção, o um ou mais plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila es- tão presentes em uma quantidade de 20 a 30% em peso da base de goma. Em outras modalidades da invenção, o um ou mais plastifican- tes de elastômeros de acetato de polivinila estão presentes em uma quantidade de 15 a 40% em peso da base de goma. Em outras moda- lidades da invenção, o um ou mais plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila estão presentes em uma quantidade de 20 a 40% em peso da base de goma.

[0096] Em uma modalidade da invenção, a base de goma não compreende copolímero de laurato de vinila / acetato de vinila.

[0097] Para surpresa dos inventores, foi visto que copolímero de laurato de vinila / acetato de vinila pode comprometer a liberação de canabinoides e as características sensoriais da goma de mascar. Por- tanto, é preferencial que este copolímero não está presente na base de goma.

[0098] Em outras modalidades determinadas, os polímeros de ba- se de goma compreendem menos de 20% em peso de copolímero de laurato de vinila / acetato de vinila. Em outras modalidades determina- das, os polímeros de base de goma compreendem menos de 15% em peso de copolímero de laurato de vinila / acetato de vinila. Em outras modalidades determinadas, os polímeros de base de goma compreen-

dem menos de 10% em peso de copolímero de laurato de vinila / ace- tato de vinila. Em outras modalidades determinadas, os polímeros de base de goma compreendem menos de 5% em peso de copolímero de laurato de vinila / acetato de vinila.

[0099] Em algumas modalidades da invenção, se elastômeros de acetato de polivinila estiverem presentes na formulação de base de goma, os polímeros de base de goma compreendem menos de 20% em peso de copolímero de laurato de vinila / acetato de vinila, tal como menos de 10%, tal como menos de 5%. No presente contexto, elastô- meros de acetato de polivinila não são os mesmos que plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila. Basicamente, elastômeros de acetato de polivinila proporcionam propriedades elastoméricas para a goma de mascar, considerando que os plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila agem plastificando os elastômeros presentes na base de goma.

[00100] Em uma modalidade da invenção, a uma ou mais resinas naturais estão presentes em uma quantidade de 15 a 35% em peso da base de goma.

[00101] As resinas naturais proporcionam propriedades benéficas para a presente invenção. Em particular a combinação de resinas na- turais e plastificantes de elastômero proporciona propriedades benéfi- cas para a base de goma e em seguida para a formulação de goma de mascar em geral, tanto em termos de propriedades de liberação de canabinoides quanto de propriedades sensoriais.

[00102] Uma faixa particularmente vantajosa de resinas naturais é de 15 a 35% em peso da base de goma. Foi visto que esta faixa de resina natural dá um perfil de liberação aprimorado e melhores propri- edades sensoriais. Apesar de resinas naturais de 10 a 40% em peso de base de goma também estarem dentro do âmbito da invenção, os melhores resultados foram vistos com 15 a 35% em peso da base de goma.

[00103] Em outras modalidades da invenção, a uma ou mais resi- nas naturais estão presentes em uma quantidade de 17 a 33% em pe- so da base de goma. Em outras modalidades da invenção, a uma ou mais resinas naturais estão presentes em uma quantidade de 20 a 35% em peso da base de goma. Em outras modalidades da invenção, a uma ou mais resinas naturais estão presentes em uma quantidade de 20 a 30% em peso da base de goma. Em outras modalidades da invenção, a uma ou mais resinas naturais estão presentes em uma quantidade de 15 a 40% em peso da base de goma. Em outras moda- lidades da invenção, a uma ou mais resinas naturais estão presentes em uma quantidade de 20 a 40% em peso da base de goma.

[00104] Em uma modalidade da invenção, a uma ou mais resinas naturais são selecionadas entre o grupo que consiste em resinas de politerpeno, resinas à base de resina de goma, resina de madeira ou resina de óleo de sebo.

[00105] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais elastôme- ros são selecionados entre o grupo que consiste em copolímeros de estireno / butadieno, poliisobutileno, copolímeros de isobutileno / iso- preno, polietileno, poliuretano ou qualquer combinação dos mesmos.

[00106] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais elastôme- ros estão presentes em uma quantidade de 3 a 20 % em peso, tal co- mo em uma quantidade de 3 a 15 % em peso, tal como em uma quan- tidade de 5 a 10 % em peso.

[00107] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des são misturados na base de goma insolúvel em água junto com ál- coois de açúcar depois de um período de mais da metade do tempo total de mistura.

[00108] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des são misturados na base de goma insolúvel em água como parte de uma pré-mistura com ingredientes de goma de mascar hidrossolú- veis.

[00109] Em uma modalidade da invenção, no mínimo uma parte dos ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis é misturada na base de goma insolúvel em água antes de misturar o um ou mais ca- nabinoides na base de goma insolúvel em água.

[00110] No presente contexto, uma pré-mistura é usada essencial- mente para alocar o um ou mais canabinoides adequadamente para o processo de fabricação e assegurar que a uniformidade não seja com- prometida e que os canabinoides sejam distribuídos adequadamente na mistura. De modo preferencial, os canabinoides são proporciona- dos em uma pré-mistura com um ou mais álcoois de açúcar. Foi uma surpresa para os inventores que uma pré-mistura fosse importante pa- ra ter os canabinoides distribuídos adequadamente no processo de fabricação e terminar com um produto onde a uniformidade foi consis- tente.

[00111] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des não são parte de uma pré-mistura com celulose microcristalina.

[00112] Em determinadas modalidades da invenção, os canabinoi- des não são parte de uma pré-mistura com celulose microcristalina. Foi visto que tanto a taxa de liberação de canabinoides quanto as pro- priedades sensoriais foram comprometidas em algum grau usando ce- lulose microcristalina na pré-mistura. Sem ser limitado pela teoria, es- pera-se que os canabinoides sejam ligados até um maior grau a celu- lose microcristalina do que o preferencial.

[00113] Em algumas modalidades, menos de 50% dos canabinoi- des são parte de uma pré-mistura com celulose microcristalina. Em algumas modalidades, menos de 20% dos canabinoides são parte de uma pré-mistura com celulose microcristalina. Em algumas modalida- des, menos de 10% dos canabinoides são parte de uma pré-mistura com celulose microcristalina.

[00114] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des estão presentes em uma quantidade de 0,1 a 200 mg. Em algu- mas outras modalidades da invenção, o um ou mais canabinoides es- tão presentes em uma quantidade de 0,1 a 100 mg. Em algumas ou- tras modalidades da invenção, o um ou mais canabinoides estão pre- sentes em uma quantidade de 0,1 a 50 mg. Em uma modalidade da invenção, a referida goma de mascar compreende os referidos cana- binoides em uma quantidade de 0,1 a 30 mg, tal como 1 a 20 mg, tal como 5 a 15 mg.

[00115] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des compreende canabidiol (CBD), ácido canabidiólico (CBDA), cana- bidivarina (CBDV), sais e derivados dos mesmos. Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoides compreende CBD, sais e de- rivados dos mesmos, incluindo análogos e homólogos. Em uma moda- lidade da invenção, o referido um ou mais canabinoides compreende canabidiol (CBD). Em uma modalidade da invenção, o referido um ou mais canabinoides é CBD.

[00116] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des compreende tetrahidrocanabinol (THC), ácido tetrahidrocanabinó- lico (THCA), tetrahidrocanabivarina (THCV), sais e derivados dos mesmos. Em uma modalidade da invenção, o referido um ou mais ca- nabinoides compreende tetrahidrocanabinol (THC). De modo preferen- cial THC se destina a indicar (-)-trans-A9 -tetrahidrocanabinol, isto é, (6aR,10aR)-delta-9-tetrahidrocanabinol). Em uma modalidade da in- venção, o referido um ou mais canabinoides é THC.

[00117] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des compreende canabigerol (CBG), sais e derivados do mesmo.

[00118] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des compreende no mínimo dois canabinoides. Em uma modalidade da invenção, o referido um ou mais canabinoides compreende uma combinação de vários canabinoides, tais como THC e CBD. Em uma modalidade da invenção, o referido um ou mais canabinoides é uma combinação de THC e CBD.

[00119] Em uma modalidade da invenção a goma de mascar com- preende base de goma em uma quantidade de 30 a 75 % em peso da goma de mascar antes de qualquer revestimento aplicado opcional- mente, tal como 35 a 70% em peso da goma de mascar ou 40 a 65% em peso da goma de mascar ou 45 a 60% em peso da goma de mas- car.

[00120] Em uma modalidade da invenção a goma de mascar com- preende cera. Em uma modalidade da invenção a goma de mascar compreende gordura.

[00121] Em uma modalidade da invenção a goma de mascar com- preende sabor em uma quantidade entre 0,01 e 10% em peso da go- ma de mascar, tal como em uma quantidade entre 0,01 e 5% em peso da goma de mascar.

[00122] De acordo com uma modalidade vantajosa da invenção, a goma de mascar pode ser formulada com sabores, por exemplo, sabo- res incluindo ácidos, os quais podem ser mais aceitáveis para pacien- tes gravemente doentes, tais como pacientes recebendo quimiotera- pia.

[00123] Em uma modalidade da invenção a goma de mascar com- preende adoçante de alta intensidade.

[00124] Em uma modalidade da invenção a goma de mascar é fa- bricada em um processo de duas etapas, a primeira etapa incluindo o processo de proporcionar base de goma em um primeiro processo de mistura e uma etapa adicional incluindo o processo de misturar base de goma com componentes adicionais da goma de mascar em um processo de mistura adicional. Em uma modalidade da invenção a goma de mascar é fabricada em um processo de uma etapa por meio de um extrusor. Esta é referida como goma de mascar extrusada.

[00125] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des estão presentes em forma sólida. Em uma modalidade da inven- ção, o um ou mais canabinoides estão presentes em forma líquida ou semi-líquida. Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabi- noides estão presentes em grânulos

[00126] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des estão presentes em uma pré-mistura com um ou mais álcoois de açúcar ou sacarose.

[00127] No presente contexto, uma pré-mistura é usada essencial- mente para alocar o um ou mais canabinoides adequadamente para o processo de fabricação e assegurar que a uniformidade não seja com- prometida e que os canabinoides sejam distribuídos adequadamente na mistura. De modo preferencial, os canabinoides são proporciona- dos em uma pré-mistura com um ou mais álcoois de açúcar. Foi uma surpresa para os inventores que uma pré-mistura fosse importante pa- ra ter os canabinoides distribuídos adequadamente no processo de fabricação e terminar com um produto onde a uniformidade foi consis- tente.

[00128] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des formam parte de um complexo com ciclodextrina. Este complexo pode aumentar a liberação de canabinoides de acordo com a presente invenção.

[00129] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des compreende no mínimo um fitocanabinoide que forma parte de um extrato. Em algumas modalidades da invenção, foi visto que canabi- noides como parte de um extrato podem aumentar a liberação de ca- nabinoides. Também foi visto que quanto menor a concentração apli- cada no extrato, maior a liberação.

[00130] Em uma modalidade da invenção, a goma de mascar adici- onalmente compreende terpenos, tais como no mínimo um terpeno que forma parte de um extrato.

[00131] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des compreende no mínimo um canabinoide isolado.

[00132] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des compreende no mínimo um canabinoide hidrossolúvel. Canabinoi- des hidrossolúveis podem aumentar a liberação de acordo com a pre- sente invenção.

[00133] Em uma modalidade da invenção, a goma de mascar com- preende um ou mais emulsificantes.

[00134] Em uma modalidade da invenção a goma de mascar com- preende emulsificantes em uma quantidade de 0,1% a 25% em peso da referida goma de mascar, tal como 1 a 10% em peso da referida goma de mascar, tal como 2 a 8% em peso da referida goma de mas- car.

[00135] Em uma modalidade da invenção os emulsificantes são se- lecionados entre o grupo de monoglicerídeos acetilados, mono- e/ou di-glicerídeos de ácidos graxos, tais como monoestearato de glicerol, acetem, lecitina e qualquer combinação dos mesmos.

[00136] Em uma modalidade da invenção, a goma de mascar com- preende um ou mais solubilizantes.

[00137] Em uma modalidade da invenção, a goma de mascar com- preende um agente auto-emulsificante.

[00138] Em uma modalidade da invenção, a goma de mascar com- preende um transportador de polímero para o um ou mais canabinoi- des.

[00139] Em uma modalidade da invenção, a goma de mascar com- preende um transportador de lipídios para o um ou mais canabinoides.

[00140] Em uma modalidade da invenção, a goma de mascar com-

preende inibidores de enzimas.

[00141] Em uma modalidade da invenção, a goma de mascar com- preende um ou mais antioxidantes.

[00142] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des têm um efeito sistêmico.

[00143] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des têm um efeito local.

[00144] Em uma modalidade da invenção, o um ou mais canabinoi- des são compreendidos em um revestimento externo da goma de mascar.

[00145] Em determinadas modalidades da invenção, os canabinoi- des estão presentes no revestimento da goma de mascar. Isto é parti- cularmente preferencial quando é desejada uma liberação de canabi- noides reforçada. Além disso, se for preferencial uma liberação contro- lada de canabinoides, é uma vantagem alocar canabinoides no reves- timento. Não foi esperado pelos inventores da presente invenção que foses possível usar um revestimento para liberar canabinoides. Com- binando canabinoides no revestimento e na goma de mascar, pode ser proporcionada uma liberação controlada de canabinoides. No presente contexto, canabinoides podem ser alocados tanto no revestimento, na goma de mascar ou em ambos os locais.

[00146] Em outro aspecto da invenção, a goma de mascar da pre- sente invenção pode ser usada para o tratamento ou alívio de uma condição médica.

[00147] Em determinadas modalidades da invenção, a goma de mascar da presente invenção pode ser usada para o tratamento ou alívio de dor, epilepsia, câncer, náusea, inflamação, distúrbios congê- nitos, transtornos neurológicos, infecções orais, dor de dente, apneia do sono, transtornos psiquiátricos, distúrbios gastrointestinais, doença intestinal inflamatória, perda de apetite, diabetes e fibromialgia.

[00148] No presente contexto, a goma de mascar da invenção pode ser aplicada para as indicações médicas como indicações únicas da lista de indicações. A invenção também pode ser aplicada para outras indicações médicas e indicações que não são médicas, por exemplo, condições locais na boca, tais como infecções bacterianas ou gengivi- te, que possam ser tratadas ou aliviadas com a formulação da presen- te invenção. A lista não é exaustiva e outras indicações são parte da presente invenção.

[00149] Em outro aspecto da invenção, é proporcionado um pacote compreendendo uma goma de mascar de acordo com a invenção, o pacote compreendendo um material agindo como uma barreira para o um ou mais canabinoides e oxigênio, de modo preferencial um copolí- mero de acrilonitrila e acrilato de metila.

[00150] Em determinadas modalidades da invenção, o pacote com- preendendo uma goma de mascar de acordo com a invenção, em que o pacote inclui um líquido ou um semi-sólido para a provisão de um ambiente preventivo no mesmo.

[00151] Em determinadas modalidades da invenção, o pacote com- preendendo uma goma de mascar de acordo com a invenção, em que o pacote é um blister.

[00152] Em outro aspecto da invenção, é proporcionado método, o método compreendendo as etapas de proporcionar uma base de goma insolúvel em água, ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis e um ou mais canabinoides, e misturar os ingredientes sob temperatura elevada por um período de tempo, e em seguida extrusar a composi- ção final de modo a obter uma goma de mascar.

[00153] Em determinadas modalidades do método, o método com- preende misturar uma primeira quantidade dos ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis na base de goma insolúvel em água sob temperatura elevada de modo a obter uma mistura de base de goma e ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis, e misturar uma se- gunda quantidade de ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis na mistura depois de um período de tempo e misturar o um ou mais canabinoides na mistura depois de um período de tempo.

[00154] Em determinadas modalidades do método, a primeira quan- tidade de ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis compreende um ou mais álcoois de açúcar.

[00155] Em determinadas modalidades do método, a segunda quantidade de ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis com- preende um ou mais álcoois de açúcar.

[00156] Em determinadas modalidades do método, o um ou mais canabinoides são misturados na mistura aproximadamente ao mesmo tempo em que se mistura a segunda quantidade de ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis na mistura.

[00157] Em determinadas modalidades do método, o um ou mais canabinoides são misturados na mistura depois de um período de tempo de mais da metade do tempo total de mistura.

[00158] Em determinadas modalidades do método, o um ou mais canabinoides são misturados na mistura o mais próximo possível do final da mistura, enquanto ao mesmo tempo assegurando que o um ou mais canabinoides sejam distribuídos homogeneamente na base de goma insolúvel em água.

[00159] Em determinadas modalidades do método, o um ou mais canabinoides são incluídos em uma pré-mistura antes de misturar, a pré-mistura compreendendo um ou mais álcoois de açúcar.

[00160] Em determinadas modalidades do método, o método com- preende uma etapa de acrescentar um revestimento externo à goma de mascar, opcionalmente compreendendo uma parte do um ou mais canabinoides.

[00161] Em determinadas modalidades do método, o um ou mais canabinoides são compreendidos no revestimento externo da goma de mascar.

[00162] Em determinadas modalidades do método, a goma de mascar é formulada de acordo com qualquer uma das modalidades do produto da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00163] A invenção será agora descrita em mais detalhes com res- peito a certos aspectos e modalidades da invenção. Estes aspectos e modalidades devem ser entendidos em conexão com o resto da des- crição, incluindo o Sumário da Invenção e os Exemplos da Invenção.

[00164] O verbo "compreender" conforme é usado nesta descrição e nas reivindicações e suas conjugações é usado neste sentido não limitante para indicar que itens depois da palavra são incluídos, mas ítenbs não especificamente mencionados não são excluídos. Além disso, referência a um elemento pelo artigo indefinido "um" ou "uma" não exclui a possibilidade de que mais de um dos elementos estejam presentes, a menos que o contexto claramente requeira que haja um e somente um dos elementos. O artigo indefinido "um" ou "uma" portanto geralmente significa "no mínimo um". Adicionalmente, as palavras "um" e "uma" quando usados no presente documento em conjunto com a palavra compreendendo ou contendo denotam "um ou mais."

[00165] Pelos termos "base de goma" e "matriz da base de goma" se indica os principais ingredientes insolúveis em água e ingredientes hidrofóbicos da base de goma q ue são misturados juntos, tipica- mente antes da maior porção da goma de mascar ser adicionada. A "base de goma" pode conter polímeros de base de goma e plastifican- tes, ceras, emulsificantes, ceras e/ou enchimentos. Portanto, a base de goma pode designar os componentes insolúveis em água da goma de mascar, os quais podem ser fabricados em uma primeira etapa e em seguida misturados com a porção essencialmente hidrossolúvel em uma segunda etapa. O termo base de goma, evidentemente, tam- bém pode se referir aos componentes relevantes da base de goma que podem ser alimentados em um extrusor e formar parte da goma de mascar final quando misturados com os componentes da goma de mascar no extrusor.

[00166] O termo "maior porção" ou "ingredientes hidrossolúveis" pretende indicar os ingredientes de goma de mascar essencialmente hidrossolúveis e hidrofílicos que podem ser misturados dentro da ma- triz da base de goma, quer em um processo separado ou em um pro- cesso de uma etapa por meio de um extrusor.

[00167] O termo "peso da goma de mascar" ou redação semelhante significando o mesmo é definido no presente contexto como peso da goma de mascar, não incluindo o peso de um revestimento externo, tal como um revestimento duro, um revestimento macio, e semelhante.

[00168] Pela expressão "textura" se indica uma medida qualitativa das propriedades viscoelásticas da goma de mascar e da sensação geral na boca experimentada pelo usuário durante o processo de mas- tigação. Portanto, o termo "textura" engloba quantidades mensuráveis, tais como dureza e elasticidade, bem como parâmetros mais subjeti- vos relacionados com a sensação de mastigação experimentada por um usuário.

[00169] O termo "mastigação in vivo" pretende indicar que o siste- ma de goma de mascar é mastigado por um ser humano em uma con- figuração experimental de pessoas do teste treinadas de acordo com princípios estatisticamente e que ou a saliva do ser humano é sumeti- da a medições ou a goma de mascar mastigada é sumetida a medi- ções, a configuração experimental sendo realizada em uma frequência de mastigação de 60 mastigações por minuto.

[00170] O termo "liberação in vivo" ou "teste de liberação in vivo" ou redação semelhante pretende indicar que a goma de mascar é testada de acordo com o Exemplo 24.

[00171] O termo "liberação in vivo" ou "teste de liberação in vivo" ou redação semelhante pretende indicar que a goma de mascar é testada de acordo com o Exemplo 25, em particular de acordo com o Dissolu- tion Test for Chewing Gums, General Monograph 2.9.25. In European Pharmacopoeia, 5th ed.

[00172] O termo "liberação" no presente contexto se destina a indi- car sob condições "in vivo" ou "in vitro". Em particular, a "taxa de libe- ração" durante um certo período de tempo se destina a indicar a quan- tidade em percentagem de canabinoides que é liberada durante o pe- ríodo em uma frequência de mastigação de 60 mastigações por minu- to.

[00173] O termo "liberação sustentada" ou "liberação prolongada" aqui, neste requerimento de patente, se destina a indicar liberação prolongada ao longo do tempo. O termo "liberação rápida" ou "libera- ção acelerada" ou "liberação elevada" aqui, neste requerimento de pa- tente, se destina a indicar um maior conteúdo liberado por um dado período de tempo. O termo "liberação controlada" se destina a indicar a liberação de uma substância por uma goma com o auxílio de masti- gação ativa da goma dentro da cavidade oral do sujeito, por meio do quê a mastigação ativa controla a quantidade de substância liberada.

[00174] O termo "administração à mucosa oral" ou redação seme- lhante pretende indicar que a goma de mascar é testada de acordo com o Exemplo 27.

[00175] Um "agente auto-emulsificante" é um agente o qual vai for- mar uma emulsão, quando apresentado com uma fase alternativa com um requisito mínimo de energia. Em contraste, um agente emulsifican- te, ao contrário de um agente auto-emulsificante, é um agente reque- rendo energia adicional para formar uma emulsão.

[00176] O termo "resina natural", conforme usado aqui, neste re-

querimento de patente, significa compostos resinosos sendo ou poli- terpeno derivado de terpenos de origem natural ou compostos resino- sos derivados de resina de goma, resina de madeira ou resina de óleo de sebo.

[00177] A base de goma é a substância mastigatória da goma de mascar, a qual confere as características de mastigação para o produ- to final. A base de goma tipicamente define o perfil de liberação e tem um papel importante no produto de goma. A porção da base de goma é retida na boca por toda a mastigação. A porção hidrossolúvel desa- parece ao longo de um período de tempo durante a mastigação.

[00178] De acordo com modalidades da invenção, uma quantidade preferencial de matriz de base de goma na goma de mascar final é 30 a 75 % em peso da goma de mascar antes de qualquer revestimento aplicado opcionalmente, tal como 35 a 70% em peso da goma de mascar ou 40 a 65% em peso da goma de mascar ou 45 a 60% em peso da goma de mascar.

[00179] Elastômeros proporcionam a natureza elástica, elastoméri- ca e vigorosa para a goma, a qual varia dependendo da estrutura quí- mica de seus ingredientes e como pode ser composta com outros in- gredientes. Elastômeros adequados para uso na base de goma e na goma da presente invenção podem incluir tipos naturais ou sintéticos. Plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila não são conside- rados elastômeros de acordo com a invenção.

[00180] Elastômeros podem ser selecionados entre o grupo que consiste em copolímeros de estireno / butadieno, poliisobutileno, copo- límeros de isobutileno-isopreno, polietileno, poliuretano ou qualquer combinação dos mesmos. Elastômeros preferenciais são copolímeros de estireno / butadieno (SBR), poliisobutileno e copolímeros de isobuti- leno / isopreno (BR).

[00181] Elastômeros do tipo de butadieno-estireno, ou SBR como podem ser denominados, tipicamente são copolímeros de a partir de cerca de 20:80 a 60:40 de monômeros de estirenos : butadieno. A proporção destes monômeros afeta a elasticidade do SBR conforme avaliado pela viscosidade Mooney. À medida que a proporção de esti- reno : butadieno diminui, a viscosidade Mooney diminui.

[00182] A estrutura de SBR tipicamente consiste em 1,3-butadieno de cadeia reta copolimerizadoi com fenil etileno (estireno). O peso mo- lecular médio de SBR é <600.000 g/mol.

[00183] Elastômeros do tipo de isobutileno-isopreno, ou butil como podem ser chamados, têm níveis de percentagem molar de isopreno variando de 0,2 a 4,0. Similar a SBR, à medida que a proporção de isopreno-isobutileno diminui, a elasticidade também diminui, medida por viscosidade Mooney.

[00184] A estrutura de borracha butílica tipicamente consiste em 2- metil-1,3-butadieno (isopreno) copolimerizado ramificado com 2- metilpropeno (isobutileno) ramificado. O peso molecular médio de SBR é em uma faixa de 150.000 g/mol a 1.000.000 g/mol.

[00185] Elastômeros do tipo de poliisobutileno, ou PIB como podem ser chamados, são polímeros de 2-metilpropeno. Os elastômeros de baixo peso molecular proporcionam características de mastigação ma- cia à base de goma e ainda proporcionam as qualidades elásticas que os outros elastômeros proporcionam. Os pesos moleculares médios podem variar a partir de cerca de 30.000 a 120.000 g/mol e a penetra- ção pode variar a partir de cerca de 4 milímetros até 20 milíme- tros.Quanto maior a penetração, mais macio o PIB. Similar ao SBR e butil, os elastômeros de alto peso molecular proporcionam elasticidade para a goima. O peso molecular médio pode variar a partir de 120.000 a 1.000.000 g/mol.

[00186] Polibuteno varia em peso molecular médio a partir de cerca de 5.000 g/mol a cerca de 30.000 g/mol.

[00187] Elastômeros naturais úteis incluem borracha natural tal co- mo látex defumado ou líquido e guayule, gomas naturais tais como je- lutong, lechi caspi, perillo, sorva, massaranduba balata, chocolate massaranduba, níspero, rosidinha, chicle, gutta percha, gutta kataiu, niger gutta, tunu, chilte, chiquibul, gutta hang kang. Elastômeros natu- rais também podem ser aplicados em aspectos da presente invenção.

[00188] Plastificantes de elastômero variam a firmeza da base de goma. Sua especificidade sobre a quebra de cadeia intermolecular do elastômero (plastificação) junto com seus pontos de amolecimento va- riáveis causam graus variáveis de firmeza da goma acabada e compa- tibilidade quando usada em base. Plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila são exemplos de plastificantes de elastômero da presente invenção.

[00189] Em algumas modalidades da invenção, o peso molecular médio ponderal (Mw) do um ou mais plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila é de 5.000 a 40.000.

[00190] Em algumas modalidades da invenção, o peso molecular médio ponderal (Mw) do um ou mais plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila é de 6.000 a 35.000.

[00191] Em algumas modalidades da invenção, o peso molecular médio ponderal (Mw) do um ou mais plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila é de 7.000 a 30.000.

[00192] Em algumas modalidades da invenção, o peso molecular médio ponderal (Mw) do um ou mais plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila é de 8.000 a 25.000. Em algumas modalidades da invenção, o peso molecular médio ponderal (Mw) do um ou mais plas- tificantes de elastômeros de acetato de polivinila é de 10.000 a 20.000.

[00193] Em algumas modalidades da invenção, a viscosidade do um ou mais plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila é de 1,0 a 3,0 mPa*s conforme medido de acordo com a ASTM D445-06

(10 % em peso em acetato de etila), tal como de 1,0 a 2,5 mPa*s.

[00194] Em algumas modalidades da invenção, o valor K do um ou mais plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila é de 15 a 33 conforme medido de acordo com a DIN 53726 (1 % em peso em ace- tona), tal como de 18 a 30.

[00195] De modo geral, o termo "plastificante de elastômero de ace- tato de polivinila" se destina a indicar acetato de polivinila tendo um peso molecular médio ponderal (Mw) de menos de cerca de 40.000.

[00196] De modo geral, o termo "elastômero de acetato de polivini- la" se destina a indicar acetato de polivinila tendo um peso molecular médio ponderal (Mw) de mais de cerca de 40.000.

[00197] Em determinadas modalidades da invenção, a base de go- ma compreende menos de 10% em peso de elastômero de acetato de polivinila. Em determinadas modalidades da invenção, a base de goma compreende menos de 5% em peso de elastômero de acetato de poli- vinila. Em determinadas modalidades da invenção, a base de goma compreende 2 a 6% em peso de elastômero de acetato de polivinila. Em determinadas modalidades da invenção, a base de goma compre- ende 3 a 5% em peso de elastômero de acetato de polivinila. Em de- terminadas modalidades da invenção, a base de goma é substancial- mente livre de elastômero de acetato de polivinila

[00198] Em determinadas modalidades da invenção, a base de go- ma compreende 15 a 35% em peso do um ou mais plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila e menos de 10% em peso de elastômero de acetato de polivinila. Em determinadas modalidades da invenção, a base de goma compreende 15 a 35% em peso do um ou mais plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila e menos de 5% em peso de elastômero de acetato de polivinila. Em determinadas modalidades da invenção, a base de goma compreende 15 a 35% em peso do um ou mais plastificantes de elastômeros de acetato de poli-

vinila e 2 a 6% em peso de elastômero de acetato de polivinila.

[00199] Resinas naturais podem ser selecionadas entre gomas de ésteres incluindo, como exemplos, ésteres de glicerol de resinas par- cialmente hidrogenadas, ésteres de glicerol de resinas polimerizadas, ésteres de glicerol de resinas parcialmente dimerizadas, ésteres de glicerol de resinas de óleo de sebo (tally oil), ésteres de pentaeritritol de resinas parcialmente hidrogenadas, ésteres metílicos de resinas, ésteres metílicos de resinas parcialmente hidrogenadas, ésteres de pentaeritritol de resinas, resinas sintéticas tais como resinas de terpe- no derivadas de alfa-pineno, beta-pineno, e/ou d-limoneno, e resinas de terpeno naturais.

[00200] Em uma modalidade da invenção, a goma de mascar com- preende adicionalmente ingredientes de goma de mascar seleciona- dos entre o grupo que consiste em sabores, aglutinantes a seco, auxi- liares de fabricação de tabletes, agentes anti-endurecimento, emulsifi- cantes, antioxidantes, reforçadores, reforçadores de absorção, ado- çantes de alta intensidade, amaciantes, colorantes, ingredientes ati- vos, polissacarídeos indigeríveis hidrossolúveis, polissacarídeos inso- lúveis em água ou qualquer combinação dos mesmos.

[00201] De acordo com modalidades da invenção, os emulsificantes podem ser selecionados entre o grupo que consiste em éster de saca- rose de ácidos graxos (tais como mono estearato de sacarose), éste- res ou éteres de polietileno glicol (PEG) (tais como glicerídeos de ca- prilocaproil macrogol-8 e lauroil macrogol-32-glicerídeos), mono- e di- glicerídeo de ácidos graxos (tais como monoestearato de glicerol, mo- nolaurato de glicerol, éster de gliceril behenato), ésteres de ácido acé- tico de mono- e diglicerídeos de ácidos graxos (Acetem), éteres alquí- licos de polioxietileno, éster diacetil tartárico de monoglicerídeos, mo- noglicerídeos lactilados, glicerofosfolipideos (tais como lecitina), po- loxâmero (copolímero em bloco não iônico de óxido de etileno e óxido de propileno), ciclodextrinas, ésteres de ácido graxo de sorbitol (tais como monolaurato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, triestea- rato de sorbitano, polissorbatos). Emulsificantes auto-emulsificantes podem ser fosfolipídeos (Lecitina), Polissorbatos (polissorbato 80).

[00202] SEDDS (sistemas de administração de fármaco auto- emulsificante) podem consistir em cápsulas duras ou macias preen- chidas com um líquido ou um gel que consiste em auto-emulsificantes, um ou mais canabinoides, óleo (para dissolver os canabinoides) e um surfactante. SEDDS podem compreender uma combinação ou mistura de auto-emulsificantes, um ou mais canabinoides, óleo (para dissolver os canabinoides) e um surfactante. SEDDS podem compreender grâ- nulos compreendendo auto-emulsificantes, um ou mais canabinoides, óleo (para dissolver os canabinoides) e um surfactante. Depois de con- tato com fluido gástrico, os SEDDS emulsificam espontaneamente de- vido à presença de surfactantes. Muitos surfactantes, no entanto, são à base de lipídeos e interagem com lipases no trato gastrointestinal (GIT). Isto pode levar a uma capacidade reduzida dos surfactantes à base de lipídeos para emulsificar o um ou mais canabinoides bem co- mo o óleo carreador, ambos reduzindo a biodisponibilidade.

[00203] De acordo com modalidades da invenção, os sabores po- dem ser selecionados entre o grupo que consiste em coco, café, cho- colate, baunilha, toranja, laranja, limão, mentol, alcaçuz, aroma de ca- ramelo, aroma de mel, amendoim, noz, caju, avelã, amêndoas, abaca- xi, morango, framboesa, frutos tropicais, cerejas, canela, hortelã- pimenta, gaultéria, spearmint, eucalipto, e menta, essência de frutas, tal como essência de maçã, pera, pêssego, morango, damasco, fram- boesa, cereja, abacaxi, e ameixa. Os óleos essenciais incluem óleos de hortelã-pimenta, spearmint, mentol, eucalipto, óleo de cravo, óleo de louro, anis, tomilho, óleo de folha de cedro, noz-moscada, e óleos dos frutos mencionados acima.

[00204] Ceras de petróleo ajudam na cura da goma acabada feita da base de goma bem como aumenta a vida útil e a textura. O tama- nho do cristal da cera influencia a liberação de sabor. As ceras com alto teor em iso-alcanos têm um tamanho do cristal menor do que as ceras com alto teor em normal-alcanos, especialmente as com normal- alcanos de números de carbono inferiores a 30. O menor tamanho do cristal possibilita uma liberação de sabor mais lenta, já que há mais obstáculo do escape do sabor desta cera em comparação com uma cera tendo maiores tamanhos do cristal.

[00205] Cera de petróleo (parafina refinada e cera microcristalina) e cera de parafina são compostas essencialmente de normal-alcanos de cadeia reta e iso-alcanos ramificados. A proporção de normal-alcanos para iso-alcanos varia.

[00206] Os antioxidantes prolongam a vida útil e o armazenamento de base de goma, base acabada ou seus respectivos componentes incluindo gorduras e óleos de sabor.

[00207] Antioxidantes adequados para uso em base de goma inclu- em hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), betaca- rotenos, tocoferóis, acidulantes tais como Vitamina C (ácido ascórbico ou sais correspondentes (ascorbatos)), propil galato, catequinas, ou- tros tipos sintéticos e naturais ou misturas dos mesmos.

[00208] Ingredientes de goma de mascar adicionais, os quais po- dem ser incluídos na goma de mascar de acordo com a presente in- venção, incluem surfactantes e/ou solubilizantes. Como exemplos de tipos de surfactantes a serem usados como solubilizantes em uma composição de goma de mascar de acordo com a invenção, é feita referência a H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmacie, Kosme- tik und Angrenzende Gebiete, páginas 63-64 (1981) e as listas de emulsificantes alimentares aprovados dos países individuais.

[00209] Podem ser usados solubilizantes aniônicos, catiônicos, an-

fotéricos ou não iônicos. Solubilizantes adequados incluem lecitina, estearato de polioxietileno, ésteres de ácidos graxos de sorbitano de polioxietileno, sais de ácidos graxos, ésteres de ácido mono e diacetil tartárico de mono e diglicerídeos de ácidos graxos comestíveis, éste- res de ácido cítrico de mono e diglicerídeos de ácidos graxos comestí- veis, ésteres de sacarose de ácidos graxos, ésteres de poliglicerol de ácidos graxos, ésteres de poliglicerol de ácido de óleo de rícino inte- resterificado (E476), estearoil latilato de sódio, sódio lauril sulfato e és- teres de sorbitano de ácidos graxos e óleo de rícino hidrogenado poli- oxietilado (por exemplo, o produto vendido sob o nome comercial CREMOPHOR), copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno (por exemplo, produtos vendidos sob os nomes comerciais PLETRONIC e POLOXAMER), éteres de álcoois graxos de polioxieti- leno, ésteres de ácidos graxos de sorbitano de polioxietileno, ésteres de sorbitano de ácidos graxos e ésteres de ácido esterárico de polioxi- etileno.

[00210] Solubilizantes particularmente adequados são estearatos de polioxietileno, tais como, por exemplo, estearato de polioxietileno(8) e estearato de polioxietileno(40), os ésteres de ácidos graxos de sorbi- tano de polioxietileno vendidos sob o nome comercial TWEEN, por exemplo TWEEN 20 (monolaurato), TWEEN 80 (monooleato), TWEEN 40 (monopalmitato), TWEEN 60 (monoestearato) ou TWEEN 65 (tri estearato), ésteres de ácidos mono e diacetil tartáricos de mono e di- glicerídeos de ácidos graxos comestíveis, ésteres de ácido cítrico de mono e diglicerídeos de ácidos graxos comestíveis, sódio estearoil lati- lato, lauril sulfato de sódio, óleo de rícino hidrogenado polioxietilado, copolímeros em bloco de óxido de etileno e propil eneóxido e éter de álcool graxo de polioxietileno. O solubilizante pode ser ou um único composto ou uma combinação de vários compostos. Na presença de um ingrediente ativo, tal como o incluído um ou mais canabinoides, a goma de mascar de modo preferencial também pode compreender um carreador conhecido nas artes de goma de mascar e ingredientes ati- vos. Poloxâmero F68 é um solubilizante adicional altamente adequa- do.

[00211] Agentes adoçantes artificiais de alta intensidade também podem ser usados de acordo com modalidades preferenciais da in- venção. Adoçantes de alta intensidade preferenciais incluem, mas não estão limitados a sucralose, aspartame, sais de acessulfame, alitame, neotame, sacarina e seus sais, ácidos ciclâmico e seus sais, glicirrhi- zina, dihidrocalconas, taumatina, monelina, extrato de monk fruit, ad- vantame, esteviosídeo e semelhantes, isolados ou em combinação.

[00212] De modo a proporcionar uma doçura e uma percepção do sabor mais duradouras, pode ser desejável encapsular ou controlar de outro modo a liberação de no mínimo uma porção dos adoçantes artifi- ciais.

[00213] Técnicas tais como granulação a úmido, granulação de ce- ra, secagem por pulverização, spray de refrigeração, revestimento de leito fluido, conservação, encapsulação em células de levedura e ex- trusão de fibra podem ser usadas para obter as características de libe- ração desejadas. Também pode ser proporcionada a encapsulação de agentes adoçantes usando outro componente de goma de mascar, tal como um composto resinoso.

[00214] O nível de uso do adoçante de alta intensidade vai variar consideravelmente e vai depender de fatores tais como a potência do adoçante, a taxa de liberação, a doçura desejada do produto, o nível e tipo de sabor usado e considerações de custo. Portanto, o nível ativo de adoçante artificial pode variar a partir de cerca de 0,001 a cerca de 8% em peso (de modo preferencial a partir de cerca de 0,02 a cerca de 8% em peso). Quando são incluídos carreadores usados para en- capsulação, o nível de uso do adoçante de alta intensidade encapsu-

lado vai ser proporcionalmente maior.

[00215] Uma goma de mascar e/ou base de goma, caso desejado, pode incluir um ou mais enchimentos / texturizadores, incluindo como exemplos, carbonato de magnésio e de cálcio, sulfato de sódio, calcá- rio moído, compostos de silicato, tais como silicato de magnésio e de alumínio, caulim e argila, óxido de alumínio, óxido de silício, talco, óxi- do de titânio, fosfatos mono-, di- e tri-cálcicos, polímeros de celulose, tais como madeira, e combinações dos mesmos. De acordo com uma modalidade da invenção, um enchimento / texturizador preferencial é carbonato de cálcio.

[00216] Uma série de componentes de goma de mascar de conhe- cimento geral na arte pode ser aplicada dentro do âmbito da presente invenção. Os componentes compreendem, mas não estão limitados a, ceras, gorduras, amaciantes, enchimentos, adoçantes a granel, sabo- res, antioxidantes, emulsificantes, agentes colorantes, agentes de liga- ção e acidulantes.

[00217] Em uma modalidade da invenção, ingredientes hidrossolú- veis compreendem no mínimo um álcool de açúcar. O no mínimo um álcool de açúcar pode ser selecionado entre o grupo que consiste em xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, isomaltitol, isomalte, eritritol, lactitol, maltodextrina, hidrolisados de amido hidrogenados, e combinações dos mesmos.

[00218] Um exemplo específico de uma categoria de adoçantes de poliol inclui açúcares, em particular um açúcar selecionado entre o grupo que consiste em dextrose, sacarose, maltose, frutose, lactose, e combinações dos mesmos.

[00219] Um método de fabricação de goma de mascar extrusada pode ser como se segue:

[00220] Bases de goma são tipicamente preparadas adicionando uma quantidade do elastômero, plastificante de elastômero e enchi-

mento a um mixer de lâmina sigma aquecido (100° C. a 120° C.) com uma relação velocidade dianteira para traseira de a partir de cerca de 1,2: 1 a cerca de 2: 1, a maior relação tipicamente sendo usada para base de goma que requeira uma combinação mais rigorosa de seus elastômeros.

[00221] As quantidades iniciais de ingredientes compreendendo a massa inicial podem ser determinadas pela capacidade de trabalho do recipiente de mistura de modo a atingir uma consistência apropriada e pelo grau de composição desejado para decompor o elastômero e aumentar a ramificação de cadeia. Quanto maior o nível de enchimen- to no início ou seleção de um enchimento tendo uma certa distribuição de tamanho de partícula, maior o grau de composição e, portanto, mais da reticulação de cadeias elastoméricas são quebradas, provo- cando mais ramificação do elastômero, portanto, bases de goma com menor viscosidade e, deste modo, mais macias base de goma final e goma feita a partir de uma tal base de goma. Quanto maior o tempo de composição, o uso de ingredientes de base de goma de menor peso molecular ou ponto de amolecimento, menores a viscosidade e a fir- meza da base de goma final.

[00222] A composição tipicamente começa a ser efetiva assim que os ingredientes tenham sido aglomerados juntos. Qualquer ponto a partir de 15 minutos até 90 minutos pode ser a duração do tempo de composição.

[00223] De modo preferencial, o tempo de composição é a partir de 20 minutos até cerca de 60 minutos. A quantidade de plastificante de elastômero adicionado depende do nível de elastômero e enchimento presentes. Se for adicionado plastificante de elastômero demais, a massa inicial se torna plastificada demais e não homogênea.

[00224] Depois dos ingredientes iniciais terem sido aglomerados homogeneamente e compostos pelo tempo desejado, o restante dos ingredientes da base de goma são adicionados em uma maneira se- quencial até ser obtida uma massa fundida completamente homogê- nea. Tipicamente, qualquer remanescente de elastômero, plastificante de elastômero e enchimento, é adicionado dentro de 60 minutos de- pois do tempo de composição inicial. O enchimento e o plastificante de elastômero tipicamente vão ser pesados individualmente e adiciona- dos em porções durante este tempo. As ceras opcionais, amaciantes e antioxidantes são tipicamente adicionados depois do elastômero e dos plastificantes de elastômero e durante os próximos 60 minutos. Em seguida a massa é deixada para se tornar homogênea antes de des- pejar.

[00225] Os tempos de processamento das bases de goma típicas podem variar a partir de cerca de uma a cerca de três horas, de modo preferencial a partir de cerca de 1½ a 2½ horas, dependendo da for- mulação. A temperatura da massa final quando despejada pode ser entre 70° C. e 130° C. e de modo preferencial entre 100° C. e 120° C. A massa fundida completada é esvaziada do recipiente de mistura pa- ra dentro de panelas revestidas coated ou forradas, extrusada ou fun- dida em qualquer formado desejável e deixada para esfriar e solidifi- car. Os versados na arte vão reconhecedr que podem ser seguidas muitas variações do procedimento descrito acima.

[00226] A porção hidrossolúvel da goma de mascar pode compre- ender amaciantes, adoçantes, adoçantes de alta intensidade, agentes aromatizantes, acidulantes, enchimentos, antioxidantes, e outros com- ponentes que proporcionam atributos desejados. Amaciantes tipica- mente constituem a partir de cerca de 0,5% a cerca de 25,0% em peso da goma de mascar. Os agentes de volume geralmente compreendem a partir de cerca de 5% a cerca de 90%, de modo preferencial a partir de cerca de 20% a cerca de 80% da goma de mascar. Adoçantes de alta intensidade em goma tipicamente podem variar a partir de cerca de 0,01 a 0,50 por cento em peso. Um agente aromatizante pode estar presente na goma de mascar em uma quantidade dentro de uma faixa de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 15,0 por cento em peso da go- ma.

[00227] Em geral, goma de mascar pode ser fabricada adicionando seqüencialmente os vários ingredientes de goma de mascar a um mi- xer dispojnível comercialmente conhecido na arte, onde a base de goma acabada já está presente. Depois dos ingredientes iniciais terem sido completamente misturados, a massa da goma é descarregada do mixer e modelada na forma desejada, tal como enrolando em folhas e cortando em palitos, extrusada em pedaços ou fundindo em péletes.

[00228] De modo geral, os ingredientes podem ser misturados pri- meiro fundido a base de goma e adicionando a mesma ao mixer em execução. Neste momento também podem ser adicionados colorantes, agentes ativos e/ou emulsificantes. Um amaciante, tal como glicerina, também pode ser adicionado neste momento, junto com xarope e uma porção do agente de volume / adoçante. Porções adicionais do agente de volume / adoçante podem ser então adicionadas ao mixer. Um agente aromatizante é tipicamente adicionado com a porção final do agente de volume / adoçante. De modo preferencial um adoçante de alta intensidade é adicionado depois de ter sido adicionada a porção final de agente de volume e sabor.

[00229] O procedimento de mistura inteiro tipicamente dura a partir de trinta até quarenta minutos, mas algumas vezes podem ser neces- sários tempos de mistura mais longos. Os versados na arte vão reco- nhecer que podem ser seguidas muitas variações do procedimento acima descrito.

[00230] De acordo com a invenção, a goma de mascar pode com- preender cerca de 0,1 a cerca de 75% em peso de um revestimento externo aplicado sobre o centro da goma de mascar. Deste modo, ti-

pos de revestimentos adequados incluem revestimentos duros, reves- timentos de filme e revestimentos macios de qualquer composição in- cluindo os correntemente usados em revestimento de goma de mas- car.

[00231] Um tipo de revestimento externo presentemente preferenci- al é um revestimento duro, cujo termo é usado no significado conven- cional daquele termo, incluindo revestimentos de açúcar e revestimen- tos livres de açúcar (ou sem açúcar) e combinações dos mesmos. O objetivo do revestimento duro é obter uma camada doce e crocante, a qual é apreciada pelo consumidor e, além disso, pode proteger os cen- tros da goma por várias razões. Em um processo típico de proporcio- nar os centros de goma de mascar com um revestimento de açúcar protetor, os centros de goma são sucessivamente tratados em um equipamento de revestimento adequado com soluções aquosas de açúcar cristalizável, tal como sacarose ou dextrose, as quais, depen- dendo do estágio de revestimento atingido, podem conter outros in- gredientes funcionais, por exemplo, enchimentos, agentes de ligação, colorantes, etc. No presente contexto, o revestimento de açúcar pode conter compostos funcionais ou ativos adicionais, incluindo compostos de sabor e/ou compostos ativos.

[00232] Em um processo de revestimento duro típico conforme será descrito em detalhes a seguir, uma suspensão contendo açúcar crista- lizável e/ou poliol é aplicado sobre os centros de goma e a água que contém é evaporada soprando com ar. Este ciclo deve ser repetido várias vezes, tipicamente 3 a 80 vezes, de modo a atingir a dilatação requerida. O termo "dilatação" se refere ao aumento no peso ou na espessura dos produtos, conforme considerado ao final da operação de revestimento em comparação com o início, e em relação ao peso final ou à espessura final dos produtos revestidos. De acordo com a presente invenção, a camada de revestimento constitui cerca de 0,1 a cerca de 75% em peso do elemento de goma de mascar acabado, tal como cerca de 10 a cerca de 60% em peso, incluindo cerca de 15 a cerca de 50% em peso.

[00233] Em modalidades úteis adicionais, o elemento de revesti- mento externo da goma de mascar da invenção é um elemento que é submetido a um processo de revestimento de filme e o qual, portanto, compreende um ou mais agentes poliméricos de formação de filme e opcionalmente um ou mais compostos auxiliares, por exemplo, plastifi- cantes, pigmentos e opacificantes. Um revestimento de filme é um re- vestimento à base de polímero delgado aplicado ao centro de uma goma de mascar de quaisquer das formas acima. A espessura de um revestimento semelhante geralmente é entre 20 e 100 µm. Geralmen- te, o revestimento de filme é obtido passando os centros da goma de mascar através de uma zona de pulverização com gotículas atomiza- das dos materiais de revestimento em um veículo solvente aquoso ou orgânico adequado, depois da qual o material que adere aos centros da goma é seco antes de ser recebida a porção seguinte de revesti- mento. Este ciclo é repetido até o revestimento estar completo.

[00234] No presente contexto, polímeros de revestimento de filme adequados incluem derivados de celulose comestíveis, tais como éte- res de celulose incluindo metil celulose (MC), hidróxi etil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC) e hidroxipropil metil celulose (HPMC). Outros agentes de revestimento de filme úteis são polímeros e copolímeros acrílicos, por exemplo, copolímero de aminoéster de acrilato de metila ou misturas de derivados de celulose e polímeros acrílicos. Um grupo particular de polímeros de revestimento de filme, também referidos como polímeros funcionais, são polímeros que, além de suas características de formação de filme, conferem uma perfor- mance de liberação modificada com respeito aos componentes ativos da formulação de goma de mascar. Os polímeros de modificação da liberação referidos incluem copolímeros de éster de acrilato de metila, etilcelulose (EC) e polímeros entéricos projetados para resistir ao am- biente acidífero do estômago. O último grupo de polímeros inclui: ace- tato ftalato de celulose (CAP), acetato ftalato de polivinila (PVAP), go- ma-laca, copolímeros de ácido metacrílico, acetato trimelitato de celu- lose (CAT) e HPMC. Será reconhecido que o revestimento de filme externo de acordo com a presente invenção pode compreender qual- quer combinação dos polímeros de revestimento de filme acima.

[00235] De acordo com a invenção, o um ou mais canabinoides po- dem ser selecionados entre vários canabinoides.

[00236] "Canabinoides" são um grupo de compostos incluindo os endocanabinoides, os fitocanabinoides e aqueles os quais não são nem endocanabinoides ou fitocanabinoides, nas partes que se seguem "sinto-canabinoides".

[00237] "Endocanabinoides" são canabinoides endógenos, os quais são ligantes de alta afinidade de receptores CB1 e CB2.

[00238] "Fitocanabinoides" são canabinoides que se originam na natureza e podem ser encontrados na planta cannabis. Os fitocanabi- noides podem estar presentes em um extrato incluindo uma substân- cia medicamentosa botânica, isolados, ou reproduzidos sinteticamen- te.

[00239] "Sinto-canabinoides" são os compostos capazes de intera- gir com os receptores canabinoides (CB1 e/ou CB2), mas não são en- contrados endogenamente ou na planta cannabis. Exemplos incluem WIN 55212 e rimonabant.

[00240] Um "fitocanabinoide isolado" é um fitocanabinoide o qual tenha sido extraído da planta cannabis e purificado até uma extensão tal que tenham sido removidos os componentes adicionais, tais como canabinoides secundários e menores, e a fração não canabinoide.

[00241] Um "canabinoide sintético" é um canabinoide o qual tenha sido produzido por síntese química. Este termo inclui a modificação de um fitocanabinoide isolado, por exemplo, formando um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

[00242] Um canabinoide "substancialmente puro" é definido como um canabinoide, o qual está presente acima de 95% (em peso / peso) puro. De modo mais preferencial acima de 96% (em peso / peso) até 97% (em peso / peso) até 98% (em peso / peso) até 99% % (em peso / peso) e acima.

[00243] Um canabinoide "altamente purificado" é definido como um canabinoide que tenha sido extraído da planta cannabis e purificado até a extensão em que outros canabinoides e componentes não cana- binoides que são co-extraídos com os canabinoides tenham sido subs- tancialmente removidos, de tal modo que o canabinoide altamente pu- rificado é acima de ou igual a 95% (em peso/peso) puro.

[00244] "Material da planta" é definido como uma planta ou parte da planta (por exemplo, casca, madeira, folhas, caules, raízes, flores, fru- tos, sementes, bagas ou partes dos mesmos) bem como exsudados, e inclui material abrangido pela definição de "matéria-prima botânica" no Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, August 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research.

[00245] No contexto deste requerimento, os termos "extrato canabi- noide" ou "extrato de canabinoides", os quais são usados de modo in- tercambiável, englobam "Substâncias Medicamentosas Botânicas" de- rivadas de material da planta cannabis. Uma Substância Medicamen- tosa Botânica é definida no Guidance for Industry Botanical Drug Pro- ducts Draft Guidance, August 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evali- ation and Research como: "Uma substância medicamentosa derivada de uma ou mais plantas, algas, ou fungos macroscópicos. É preparada a partir de matérias-primas botânicas por um ou mais dos seguintes processos: pulverização, decocção, expressão, extração aquosa, ex- tração etanólica, ou outros processos similares." Uma substância me- dicamentosa botânica não inclui uma substância altamente purificada ou quimicamente modificada derivada de fontes naturais. Portanto, no caso de cannabis, "substâncias medicamentosas botânicas" derivadas de plantas cannabis não incluem canabinoides de grau farmacopéico, altamente purificados.

[00246] O termo "planta(s) Cannabis" engloba Cannabis sativa sel- vagem e, também, variantes da mesma, incluindo quimovares de can- nabis, os quais contêm naturalmente diferentes quantidades dos ca- nabinoides individuais, Cannabis sativa subespécie indica incluindo as variantes var. indica e var. kafiristanica, Cannabis indica, Cannabis ru- deralis e além disso plantas as quais são o resultado de cruzamentos genéticos, auto-cruzamentos ou híbridos das mesmas. Por conseguin- te, o termo "material vegetal de Cannabis" deve ser interpretado como englobando material vegetal derivado de uma ou mais plantas canna- bis. A fim de evitar dúvida, é por meio deste declarado que "material vegetal de cannabis" inclui biomassa de cannabis a seco.

[00247] De modo preferencial o um ou mais canabinoides são sele- cionados entre: canabicromeno (CBC), ácido canabicromênico (CBCV), canabidiol (CBD), ácido canabidiólico (CBDA), canabidivarina (CBDV), canabigerol (CBG), variante canabigerol propil (CBGV), ca- nabiciclol (CBL), canabinol (CBN), variante canabinol propil (CBNV), canabitriol (CBO), tetrahidrocanabinol (THC), ácido tetrahidrocanabinó- lico (THCA), tetrahidrocanabivarina (THCV) e ácido tetrahidrocanabi- varínico (THCV A). De modo mais preferencial o um ou mais canabi- noide é CBD ou THC. Esta lista não é exaustiva e meramente detalha os canabinoides que são identificados no presente requerimento para referência.

[00248] Até o momento, foram identificados mais de 120 fitocanabi- noides diferentes, os quais estão dentro do âmbito da presente inven- ção.

[00249] Os canabinoides podem ser divididos em diferentes grupos como se segue: Fitocanabinoides; Endocanabinoides; e Canabinoides sintéticos.

[00250] Receptores canabinoides podem ser ativados por três gru- pos maiores de ligantes agonistas, para os fins da presente invenção e quer ou não explicitamente denominados como tais aqui, neste reque- rimento de patente, de natureza lipofílica e classificados respectiva- mente como: endocanabinoides (produzidos endogenamente por célu- las de mamíferos); fitocanabinoides (tais como canabidiol, produzido pela planta cannabis); e, canabinoides sintéticos (tais como HU-210).

[00251] Os fitocanabinoides podem ser encontrados ou como a forma neutra de ácido carboxílico ou como a forma descarboxilada, dependendo do método usado para o extrair os canabinoides. Por exemplo, é sabido que aquecendo a forma de ácido carboxílico vai fa- zer com que a maior parte da forma de ácido carboxílico descarboxile.

[00252] Os fitocanabinoides também ocorrem ou como a variante pentil (5 átomos de carbono) ou propil (3 átomos de carbono). Por exemplo, o fitocanabinoide THC é conhecido por ser um agonista do receptor CB1 ao passo que foi descoberto que a variante propil THCV é um antagonista do receptor CB1 significando que tem quase efeitos opostos.

[00253] De acordo com a invenção, exemplos de fitocanabinoides podem ser canabicromeno (CBC), ácido canabicromênico (CBCV), ca- nabidiol (CBD), ácido canabidiólico (CBD A), canabidivarina (CBDV), canabigerol (CBG), variante canabigerol propil (CBGV), canabiciclol (CBL), canabinol (CBN), variante canabinol propil (CBNV), canabitriol (CBO), tetrahidrocanabinol (THC), ácido tetrahidrocanabinólico

(THCA), tetrahidrocanabivarina (THCV) e ácido tetrahidrocanabivaríni- co (THCV A). De modo mais preferencial o um ou mais canabinoide é CBD ou THC.

[00254] A formulação de acordo com a presente invenção também pode compreender no mínimo um canabinoide selecionado entre os revelados em A. Douglas Kinghorn et al., Phytocannabinoids, Vol. 103, Chapter 1, pages 1-30.

[00255] Exemplos de endocanabinoides são moléculas que ativam os receptores canabinoides dentro do corpo. Exemplos incluem 2- araquidonil glicerol (2AG), éter 2-araquidonil glicerílico (2AGE), araqui- donil dopamina, e araquidonil etanolamida (anandamida). Foram iden- tificadas moléculas endógenas estruturalmente relacionadas que parti- lham características estruturais similares, mas que apresentam ativi- dade fraca ou nenhuma atividade para os receptores canabinoides mas também são denominadas endocanabinoides. Exemplos destes lipídeos endocanabinoides incluem 2-acil gliceróis, éteres glicerílicos de alquil ou alquenil, acil dopaminas e N-aciletanolamidas que contêm porções de álcoois ou ácidos graxos alternativas, bem como outras amidas de ácidos graxos contendo diferentes grupos principais. Estes incluem N-acilserinas bem como muitos outros aminoácidos N- acilados. Exemplos de agonistas de receptores canabinoides são neuromodula- dores e afetam a memória de curto prazo, o apetite, a resposta ao es- tresse, a ansiedade, a função imune e a analgesia.

[00256] Canabinoides sintéticos englobam uma variedade de clas- ses químicxas distintas: os canabinoides estruturalmente relacionados com THC, os canabinoides não relacionados com THC, tais como (cannabimimetics) incluindo the aminoalkylindoles, 1,5-diarylpyrazoles, quinolines, e arylsulfonamides, e eicosanoids related to the endocana- binoides. Todos ou qualquer um destes canabinoides podem ser usa-

dos na presente invenção.

[00257] É preferencial que a formulação compreenda um ou dois canabinoides primários, os quais de modo preferencial são seleciona- dos entre o grupo que consiste em, canabidiol (CBD) ou canabidivari- na (CBDV), tetrahidrocanabinol (THC), tetrahidrocanabivarina (THCV), ácido tetrahidrocanabinólico (THCA), canabigerol (CBG) e ácido cana- bidiólico (CBD A) ou uma combinação dos mesmos. É preferencial que a formulação compreenda canabidiol e/ou tetrahidrocanabinol.

[00258] De modo preferencial, a goma de mascar da presente in- venção pode ser usada para o tratamento ou alívio de dor, epilepsia, câncer, náusea, inflamação, distúrbios congênitos, transtornos neuro- lógicos, infecções orais, dor de dente, apneia do sono, transtornos psi- quiátricos, distúrbios gastrointestinais, doença intestinal inflamatória, perda de apetite, diabetes e fibromialgia.

[00259] Em um aspecto adicional da presente invenção, a formula- ção de canabinoide oral é adequada para uso no tratamento de condi- ções que requerem a administração de uma medicação anti-convulsiva ou neuroprotetora.

[00260] A formulação de canabinoide oral pode ser para uso no tra- tamento de convulsões.

[00261] A formulação de canabinoide oral pode ser para uso no tra- tamento da síndrome de Dravet, da síndrome de Lennox Gastaut, de convulsões mioclônicas, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia refratá- ria, esquizofrenia, espasmos juvenis, síndrome de West, espasmos infantis, espasmos infantis refratários, complexo de esclerose tubero- sa, tumores cerebrais, dor neuropática, cannabis use disorder, trans- torno de estresse pós-traumático, ansiedade, psicose precoce, doença de Alzheimer, e autismo.

[00262] Os exemplos não limitantes que se seguem ilustram dife- rentes variações da presente invenção. Os exemplos são feitos para indicar o conceito da invenção; portanto os exemplos mencionados não devem ser entendidos como exaustivos para o presente. Em parti- cular, CBD é usado como um composto de exemplo, mas também po- de ser outro canabinoide.

EXEMPLOS Exemplo 1 Preparação de base de goma

[00263] Foram preparadas vinte bases de goma insolúveis em água diferentes. As bases de goma foram preparadas no processo conforme descrito abaixo. Nos exemplos subsequentes, são delineadas as com- posições específicas das bases de goma (GB10 a GB29).

[00264] Elastômeros e plastificante de elastômero (PVA) foram mis- turados a 120°C junto com enchimento, quer carbonato de cálcio ou talco, em um mixer tendo braços em forma de Z dispostos horizontal- mente para misturar. Observa-se que PVA foi aplicada como um plasti- ficante de elastômero para os elastômeros na composição e não em forma de um elastômero. PVA como um plastificante de elastômero tem propriedades especiais no presente contexto. Para alguns dos exemplos comparativos, outro polímero comparativo foi adicionado junto com os elastômeros e o plastificante de elastômero e misturado junto com o elastômero e o plastificante de elastômero.

[00265] Resinas naturais foram adicionadas depois de cerca de 30 minutos de mistura dos polímeros.Depois dos polímeros e da resina natural terem amolecido na composição, ingredientes adicionais foram adicionados, tais como triacetina, emulsificante, cera, antioxidantes e gordura vegetal.

[00266] Depois de um tempo de mistura total de cerca de 45 a 60 minutos, a mistura foi descarregada para dentro de uma panela e dei- xada para arrefecer em temperatura ambiente.

[00267] Para alguns dos exemplos onde borracha butílica (BR) foi adicionada como um elastômero, o tempo de mistura opcionalmente foi prolongado até um total de cerca de 90 a 105 minutos, dependendo da quantidade de enchimentos opcionais.

[00268] Em todos os exemplos de base de goma, a quantidade dos vários ingredientes é dada como % em peso da base de goma. Exemplo 2 Várias formulações de base de goma Número GB GB10 GB11 GB12 GB13 GB14 PVA 25 18 30 10 40 PIB 5 10 5 10 5 BR 5 5 5 5 - Resina nat. 25 20 20 35 15 Carbonato de cálcio 17 - 17 17 17 Talco - 17 - - - Triacetina - 7 - - - Emulsificante 5 10 5 5 5 Cera 13 13 13 13 13 Gordura veg. 5 - 5 5 5 Total 100 100 100 100 100 Tabela 1A: Composições de base de goma, PVA = acetato de polivini- la (Vinnapas B 1.5 sp., fornecido pela Wacker); PIB = poliisobutileno (Oppanol B12, fornecido pela BASF); BR = borracha butílica (copolí- mero de isobutileno / isopreno); Resina nat. = éster de glicerol de resi- na de goma hidrogenada; Gordura vet. = gordura vegetal. Exemplo 3 Várias formulações de base de goma Número GB GB15 GB16 GB17 GB18 GB19 PVA 25 25 20 40 15 PIB 5 10 5 5 5 BR 5 5 5 5 - Resina nat. 25 20 30 10 40 Carbonato de cálcio 17 17 17 17 17

Número GB GB15 GB16 GB17 GB18 GB19 Talco - - - - - Triacetina - - - - - Emulsificante 5 5 5 5 5 Cera 13 13 13 13 13 Gordura veg. 5 5 5 5 5 Total 100 100 100 100 100 Tabela 1B: Composições de base de goma, PVA = acetato de polivini- la (Vinnapas B 1.5 sp., fornecido pela Wacker); PIB = poliisobutileno (Oppanol B12, fornecido pela BASF); BR = borracha butílica (copolí- mero de isobutileno / isopreno); Resina nat. = éster de glicerol de resi- na de goma hidrogenada; Gordura vet. = gordura vegetal.

Exemplo 4 Várias formulações de base de goma Número GB GB20 GB21 GB22 GB23 GB24 PVA 18 18 18 18 18 PIB 10 10 10 10 10 BR 5 5 5 5 5 Resina nat. 20 20 20 20 20 Carbonato de cálcio - - - - - Talco 14 16,5 13,5 17 14 Triacetina 7 7 7 7 7 Emulsificante 10 10 10 10 10 Cera 13 13 13 13 13 Gordura veg. - - - - - Acessulfame - 0,5 0,5 - - Mentol 3 - 3 - 3 BHT - - - 0,04 0,04 Total 100 100 100 100 100 Tabela 1C: Composições de base de goma, PVA = acetato de polivini- la (Vinnapas B 1.5 sp., fornecido pela Wacker); PIB = poliisobutileno (Oppanol B12, fornecido pela BASF); BR = borracha butílica copolíme-

ro de isobutileno / isopreno); Resina nat. = éster de glicerol de resina de goma hidrogenada; Gordura vet. = gordura vegetal; Acessulfame K (HIS = adoçante de alta intensidade); Mentol (sabor); BHT (Hidroxito- lueno butilado = antioxidante) Exemplo 5 Várias formulações de base de goma Número GB GB25 GB26 GB27 GB28 GB29 PVA 25 18 30 30 20 PIB 5 10 5 3 3 BR 5 5 - 2 2 Resina nat. 25 20 - - 20 VA-VL - - 20 20 10 Carbonato de cálcio 17 - 17 17 17 Talco - 17 - - - Triacetina - 7 - - 2 Emulsificante 5 10 11 11 9 Cera 13 13 12 12 12 Gordura veg. 5 - 5 5 5 Total 100 100 100 100 100 Tabela 1D: Composições de base de goma, PVA = acetato de polivini- la (Vinnapas B 1.5 sp., fornecido pela Wacker); PIB = poliisobutileno (Oppanol B12, fornecido pela BASF); BR = borracha butílica (copolí- mero de isobutileno / isopreno); Resina nat. = éster de glicerol de resi- na de goma hidrogenada; VA-VL = copolímero de acetato de vinila / laurato de vinila (Vinnapas B 500/40VL, fornecido pela Wacker); Veg.fat = gordura vegetal. Exemplo 6 Extrato de CBD a 52%

[00269] Extrato de CBD com um conteúdo de CBD de 52% propor- cionado pela CBDepot (número do lote CSFF 2018/5) foi pré-aquecido até cerca de 60°C por cerca de 0,5 a 1 hora até o extrato estar em forma líquida. O extrato tinha um conteúdo de ácidos graxos, glicerol,

ceras, terpenos e flavonoides. Depois do processo de pré- aquecimento, ou o extrato foi usado diretamente junto com ingredien- tes adicionais de goma de mascar, ou o extrato foi aplicado em uma pré-mistura. Exemplo 7 Extrato de CBD a 10%

[00270] Extrato de CBD com um conteúdo de CBD de 10% propor- cionado pela Medical Hemp (número do lote MH131B Gold), foi pré- aquecido até cerca de 60°C por cerca de 0,5 a 1 hora até o extrato es- tar em forma líquida. O extrato tinha um conteúdo de ácidos graxos, glicerol, ceras, terpenos e flavonoides. Depois do processo de pré- aquecimento, ou o extrato foi usado diretamente junto com ingredien- tes adicionais de goma de mascar, ou o extrato foi aplicado em uma pré-mistura. Exemplo 8 Isolado de CBD

[00271] Isolado de CBD de tecidos da planta cannabis (fitocanabi- noide) com um conteúdo de CBD de 98,5% proporcionado pela Medi- cal Hemp (número do lote MH18212) foi dissolvido em uma solução a 96% de etanol. A proporção entre o isolado de CBD e etanol foi de 1 :

1. Assim que o CBD foi dissolvido no etanol, o isolado de CBD ou foi usado diretamente junto com ingredientes adicionais de goma de mas- car, ou o extrato foi aplicado em uma pré-mistura. Exemplo 9 Preparação de pré-mistura de canabinoide e álcool de açúcar

[00272] Uma pré-mistura foi preparada com CBD e partículas de álcool de açúcar, aqui sorbitol. A pré-mistura foi preparada em uma proporção em peso de 1 : 5 de CBD e sorbitol com qualquer uma das formas de CBD delineadas nos Exemplos 6 a 8. CBD foi adicionado às partículas de álcool de açúcar e homogeneizado delicadamente.

Exemplo 10 Preparação de pré-mistura de canabinoide e ciclodextrina

[00273] CBD (extrato ou isolado) foi adicionado e dissolvido em uma solução a 5% de polissorbato 80 de modo a obter uma solução a 10% de CBD. A solução a 10% de CBD é lentamente adicionada e misturada em uma solução com 10% de ciclodextrina para formar um complexo de CBD-cyclodextrina. A água é removida, portanto ou o complexo foi usado diretamente junto com ingredientes adicionais de goma de mascar, ou o complexo foi aplicado em uma pré-mistura. Exemplo 11 Preparação de pré-mistura de canabinoide e celulose microcristalina

[00274] Uma pré-mistura de canabinoide e celulose microcristalina (MCC) foi preparada primeiro adicionando canabinoide livre a poloxâ- mero F68 (PF) de modo a obter uma mistura a 10% de canabinoide em poloxâmero F68. Hidroxitolueno butilado (BHT) foi adicionado (0,5%) a 50 gramas da mistura sólida de canabinoide-poloxâmero F68 e adicionado a 50 gramas de celulose microcristalina proporcionada como Avicel PH 102 pela FMC Biopolymer. Em seguida isto foi mistu- rado em um mixer Kitchenaid operado a cerca de 30 RPM por cerca de 30 minutos em temperatura ambiente. Esta mistura foi equilibrada por cerca de 30 minutos em um recipiente selado. Pelo presente, foi obtida uma pré-mistura a 5% de canabinoide-MCC. Exemplo 12 Preparação de formulação de goma de mascar de canabinoides

[00275] A base de goma (GB) preparada de acordo com o Exemplo 1 e formulada de acordo com os Exemplos 2 a 5 foi misturada com en- chimento, aqui ou talco, carbonato de cálcio ou álcool de açúcar, em um mixer de 60 g tendo braços em forma de Z dispostos horizontal- mente para misturar. O mixer foi pré-aquecido até uma temperatura de aproximadamente 50°C. Assim que o conteúdo do mixer estava ho-

mogêneo, ingredientes de goma de mascar foram adicionados de acordo com um cronograma especificado. Exemplo 13 Preparação de formulação de goma de mascar de canabinoides com ordem específica

[00276] A base de goma (GB) preparada de acordo com o Exemplo 1 e formulada de acordo com os Exemplos 2 a 5 foi misturada com um enchimento, aqui álcool de açúcar, em um mixer de 60 g tendo braços em forma de Z dispostos horizontalmente para misturar. O mixer foi pré-aquecido até uma temperatura de aproximadamente 50°C. Assim que o conteúdo do mixer estava homogêneo, ingredientes de goma de mascar, incluindo ingrediente hidrossolúvel, e canabinoides foram adi- cionados de acordo com um cronograma especificado como se segue: Ordem especificada de adição na preparação de goma de mascar Ingrediente Conteúdo em % em Tempo de aplicação peso em min. Base de goma (GB) 40 0 Álcool de açúcar 22,8 0 Xarope de Maltitol 8 3 Pó de Menthol 3 5 Pó de Eucalipus 2 5 Acessulfame k 0,1 5 Sucralose 0,1 5 Álcool de açúcar* 5 8 CBD a 52% 1 8 Álcool de açúcar 18 8 Total 100 13 Tabela 1E: Foi assegurado que o CBD fosse completamente mistura- do dentro da composição e que fosse obtida uma mistura homogênea. Álcool de açúcar * foi preparado como uma pré-mistura com CBD de acordo com o Exemplo 9. Aqui, o conteúdo em % em peso é calculado como o conteúdo de álcool de açúcar, excluindo o conteúdo de CBD na pré-mistura. CBD a 52%* foi preparado de acordo com o Exemplo

6. Exemplo 14 Composição de goma de mascar de canabinoides

[00277] Goma de mascar de canabinoides com base no procedi- mento no Exemplo 13 foi preparada com as formulações delineadas nos exemplos abaixo. As formulações foram modeladas em pedaços de goma de mascar por extrusão (rolando e fazendo uma incisão). Os pedaços de goma de mascar extrusados tinham um peso de 1 g para cada pedaço e um conteúdo de CBD de 5 mg para cada pedaço. Em todos os exemplos de goma de mascar, a quantidade dos vários in- gredientes é dada como % em peso da goma de mascar. Número CG CG100 CG101 CG102 CG103 CG104 GB10 40 - - - - GB11 - 40 - - - GB12 - - 40 - - GB13 - - - 40 - GB14 - - - - 40 Sorbitol 45,8 45,8 45,8 45,8 45,8 Xarope de Maltitol 8 8 8 8 8 Pó de Menthol 3 3 3 3 3 Pó de Eucalyptus 2 2 2 2 2 Acessulfame k 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Sucralose 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 CBD a 52%* 1 1 1 1 1 Total 100 100 100 100 100 Tabela 1F: Foi assegurado que o CBD fosse completamente misturado dentro da composição e que fosse obtida uma mistura homogênea. CBD a 52%* foi preparado de acordo com o Exemplo 6. Exemplo 15 Composição de goma de mascar de canabinoides

[00278] Goma de mascar de canabinoides com base no procedi-

mento no Exemplo 13 foi preparada com as formulações delineadas nos exemplos abaixo. As formulações foram modeladas em pedaços de goma de mascar por extrusão (rolando e fazendo uma incisão). Os pedaços de goma de mascar extrusados tinham um peso de 1 g para cada pedaço e um conteúdo de CBD de 5 mg para cada pedaço. Em todos os exemplos de goma de mascar, a quantidade dos vários in- gredientes é dada como % em peso da goma de mascar. Número CG CG105 CG106 CG107 CG108 CG109 GB15 40 - - - - GB16 - 40 - - - GB17 - - 40 - - GB18 - - - 40 - GB19 - - - - 40 Sorbitol 45,8 45,8 45,8 45,8 45,8 Xarope de Maltitol 8 8 8 8 8 Pó de Menthol 3 3 3 3 3 Pó de Eucalyptus 2 2 2 2 2 Acessulfame k 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Sucralose 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 CBD a 52%* 1 1 1 1 1 Total 100 100 100 100 100 Tabela 1G: Foi assegurado que o CBD fosse completamente mistura- do dentro da composição e que fosse obtida uma mistura homogênea. CBD a 52%* foi preparado de acordo com o Exemplo 6. Exemplo 16 Composição de goma de mascar de canabinoides

[00279] Goma de mascar de canabinoides com base no procedi- mento no Exemplo 13 foi preparada com as formulações delineadas nos exemplos abaixo. As formulações foram modeladas em pedaços de goma de mascar por extrusão (rolando e fazendo uma incisão). Os pedaços de goma de mascar extrusados tinham um peso de 1 g para cada pedaço e um conteúdo de CBD de 5 mg para cada pedaço. Em todos os exemplos de goma de mascar, a quantidade dos vários in- gredientes é dada como % em peso da goma de mascar. Número CG CG110 CG111 CG112 CG113 CG114 GB20 40 - - - - GB21 - 40 - - - GB22 - - 40 - - GB23 - - - 40 - GB24 - - - - 40 Sorbitol 45,8 45,8 45,8 45,8 45,8 Xarope de Maltitol 8 8 8 8 8 Pó de Menthol 3 3 3 3 3 Pó de Eucalyptus 2 2 2 2 2 Acessulfame k 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Sucralose 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 CBD a 52%* 1 1 1 1 1 Total 100 100 100 100 100 Tabela 1H: Foi assegurado que o CBD fosse completamente mistura- do dentro da composição e que fosse obtida uma mistura homogênea. CBD a 52%* foi preparado de acordo com o Exemplo 6. Exemplo 17 Composição de goma de mascar de canabinoides

[00280] Goma de mascar de canabinoides com base no procedi- mento no Exemplo 13 foi preparada com as formulações delineadas nos exemplos abaixo. As formulações foram modeladas em pedaços de goma de mascar por extrusão (rolando e fazendo uma incisão). Os pedaços de goma de mascar extrusados tinham um peso de 1 g para cada pedaço e um conteúdo de CBD de 5 mg para cada pedaço. Em todos os exemplos de goma de mascar, a quantidade dos vários in- gredientes é dada como % em peso da goma de mascar. Número CG CG115 CG116 CG117 CG118 CG119 GB25 40 - - - - GB26 - 40 - - -

Número CG CG115 CG116 CG117 CG118 CG119 GB27 - - 40 - - GB28 - - - 40 - GB29 - - - - 40 Sorbitol 45,8 45,8 45,8 45,8 45,8 Xarope de Maltitol 8 8 8 8 8 Pó de Menthol 3 3 3 3 3 Pó de Eucalyptus 2 2 2 2 2 Acessulfame k 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Sucralose 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 CBD a 52%* 1 1 1 1 1 Total 100 100 100 100 100 Tabela 1I: Foi assegurado que o CBD fosse completamente misturado dentro da composição e que fosse obtida uma mistura homogênea. CBD a 52%* foi preparado de acordo com o Exemplo 6. Exemplo 18 Composição de goma de mascar de canabinoides

[00281] Goma de mascar de canabinoides com base no procedi- mento no Exemplo 13 foi preparada com as formulações delineadas nos exemplos abaixo. As formulações foram modeladas em pedaços de goma de mascar por extrusão (rolando e fazendo uma incisão). Os pedaços de goma de mascar extrusados tinham um peso de 1 g para cada pedaço e um conteúdo de CBD de 5 mg para cada pedaço. Em todos os exemplos de goma de mascar, a quantidade dos vários in- gredientes é dada como % em peso da goma de mascar. Número CG CG120 CG121 CG122 CG123 CG124 GB10 40 40 GB11 - - 40 40 40 Sorbitol 30 45,8 30 35,8 45,8 Talco 15,8 - 15,8 10 - Xarope de Maltitol 8 8 8 8 8 Pó de Menthol 3 3 3 3 3

Número CG CG120 CG121 CG122 CG123 CG124 Pó de Eucalyptus 2 2 2 2 2 Acessulfame k 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Sucralose 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 CBD a 52%* 1 1 1 1 1 Total 100 100 100 100 100 Tabela 1J: Foi assegurado que o CBD fosse completamente misturado dentro da composição e que fosse obtida uma mistura homogênea. CBD a 52%* foi preparado de acordo com o Exemplo 6. Exemplo 19 Composição de goma de mascar de canabinoides

[00282] Goma de mascar de canabinoides com base no procedi- mento no Exemplo 13 foi preparada com as formulações delineadas nos exemplos abaixo. As formulações foram modeladas em pedaços de goma de mascar por extrusão (rolando e fazendo uma incisão). Os pedaços de goma de mascar extrusados tinham um peso de 1 g para cada pedaço e um conteúdo de CBD de 5 mg para cada pedaço. Em todos os exemplos de goma de mascar, a quantidade dos vários in- gredientes é dada como % em peso da goma de mascar. Número CG CG125 CG126 CG127 CG128 CG129 GB11 55,8 45,8 35,8 25,8 15,8 Sorbitol 30 40 50 60 70 Xarope de Maltitol 8 8 8 8 8 Pó de Menthol 3 3 3 3 3 Pó de Eucalyptus 2 2 2 2 2 Acessulfame k 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Sucralose 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 CBD a 52%* 1 1 1 1 1 Total 100 100 100 100 100 Tabela 1K: Foi assegurado que o CBD fosse completamente mistura- do dentro da composição e que fosse obtida uma mistura homogênea. CBD a 52%* foi preparado de acordo com o Exemplo 6.

Exemplo 20 Composição de goma de mascar de canabinoides

[00283] Goma de mascar de canabinoides com base no procedi- mento no Exemplo 13 foi preparada com as formulações delineadas nos exemplos abaixo. As formulações foram modeladas em pedaços de goma de mascar por extrusão (rolando e fazendo uma incisão). Os pedaços de goma de mascar extrusados tinham um peso de 1 g para cada pedaço e um conteúdo de CBD de 5 mg para cada pedaço. Em todos os exemplos de goma de mascar, a quantidade dos vários in- gredientes é dada como % em peso da goma de mascar. Número CG CG130 CG131 CG132 CG133 CG134 GB10 40 40 - - - GB11 - - 40 40 40 Sorbitol 41,8 45,8 46,3 41,8 45,8 Xarope de Maltitol 8 8 8 8 8 Pó de Menthol 3 3 3 3 3 Pó de Eucalyptus 2 2 2 2 2 Acessulfame k 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Sucralose 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Isolado de CBD - - 0,5 - - CBD a 10%* 5 - - 5 - CBD a 52%* - 1 - - 1 Total 100 100 100 100 100 Tabela 1L: Foi assegurado que o CBD fosse completamente misturado dentro da composição e que fosse obtida uma mistura homogênea. Isolado de CBD * foi preparado de acordo com o Exemplo 8. CBD a 10%* foi preparado de acordo com o Exemplo 7. CBD a 52%* foi pre- parado de acordo com o Exemplo 6. Exemplo 21 Composição de goma de mascar de canabinoides

[00284] Goma de mascar de canabinoides com base no procedi- mento no Exemplo 13 foi preparada com as formulações delineadas nos exemplos abaixo. As formulações foram modeladas em pedaços de goma de mascar por extrusão (rolando e fazendo uma incisão). Os pedaços de goma de mascar extrusados tinham um peso de 1 g para cada pedaço e um conteúdo de CBD de 5 mg para cada pedaço. Em todos os exemplos de goma de mascar, a quantidade dos vários in- gredientes é dada como % em peso da goma de mascar. Número CG CG135 CG136 CG137 CG138 CG139 GB11 40 40 40 40 40 Sorbitol 45,8 45,6 45,4 45,2 45,0 Xarope de Maltitol 8 8 8 8 8 Pó de Menthol 3 3 3 3 3 Pó de Eucalyptus 2 2 2 2 2 Acessulfame k 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 Sucralose 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 CBD a 52%* 1 1 1 1 1 Total 100 100 100 100 100 Tabela 1M: Foi assegurado que o CBD fosse completamente mistura- do dentro da composição e que fosse obtida uma mistura homogênea. CBD a 52%* foi preparado de acordo com o Exemplo 6. Exemplo 22 Composição de goma de mascar de canabinoides

[00285] Goma de mascar de canabinoides com base no procedi- mento no Exemplo 13 foi preparada com as formulações delineadas nos exemplos abaixo. As formulações foram modeladas em pedaços de goma de mascar por extrusão (rolando e fazendo uma incisão). Os pedaços de goma de mascar extrusados tinham um peso de 1 g para cada pedaço e um conteúdo de CBD de 5 mg para cada pedaço. Em todos os exemplos de goma de mascar, a quantidade dos vários in- gredientes é dada como % em peso da goma de mascar.

Número CG CG140 CG141 CG142 CG143 CG144 GB11 40 40 40 40 40 Sorbitol 45,8 36,8 41,8 26,8 44,8 Xarope de Maltitol 8 8 8 8 8 Pó de Menthol 3 3 3 3 3 Pó de Eucalyptus 2 2 2 2 2 Acessulfame k 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Sucralose 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 CBD a 52%* 1 - - - 1 CBD-MCC a 5%* - 10 - - CBD-MCC a 10%* - - 5 - - CBD-cyclodex* - - - 20 - Auto-emulsificante* - - - - 1 Total 100 100 100 100 100 Tabela 1N: Foi assegurado que o CBD fosse completamente mistura- do dentro da composição e que fosse obtida uma mistura homogênea. CBD a 52%* foi preparado de acordo com o Exemplo 6. CBD-MCC a 5%* foi preparado de acordo com o Exemplo 11. CBD-MCC a 10%* foi preparado de acordo com o Exemplo 11 com uma maior quantidade de CBD. CBD-cyclodex * é complexo de CBD-cyclodextrina preparado de acordo com o Exemplo 10. Auto-emulsificante * foi preparado com um emulsificante, aqui polissorbato. Exemplo 23 Revestimento de goma de mascar

[00286] Um revestimento duro foi preparado para amostras selecio- nadas com a seguinte composição: Revestimento duro Ingredientes % em peso Número CG145 CG146 Maltitol 57 57 Água 25,4 25,9

Revestimento duro Ingredientes % em peso Manitol 11 11 goma arábica 4 4 Dióxido de titânio 1 1 Polissorbato 0,1 0,1 CBD a 52%* 1,5 - Isolado de CBD* - 0,7 Total 100 100 Tabela 10: foi assegurado que o CBD fosse completamente misturado dentro da composição e que fosse obtida uma mistura homogênea. CBD a 52%* foi preparado de acordo com o Exemplo 6. Isolado de CBD * foi preparado de acordo com o Exemplo 8. O revestimento foi proporcionado para as amostras de CG100 do Exemplo 15.

[00287] O revestimento foi aplicado como uma suspensão pré- aquecida, conforme delineado acima para 1 g de goma de mascar ex- trusada com a formulação de CG100 no Exemplo 15, exceto que CBD a 52% ou isolado de CBD foi substituído com sorbitol em CG100. Por- tanto, CBD não estava presente na goma extrusada, mas somente no revestimento. Um total de 5 mg de CBD estava presente no tablete revestido. A suspensão foi aplicada em 3 etapas subsequentes de acordo com técnicas convencionais de revestimento até um total de 0,45 g de revestimento para 1 g da goma extrusada. Isto corresponde a uma proporção de goma extrusada para revestimento de 70:30. Exemplo 24 Teste de liberação in vivo

[00288] Uma amostra foi mastigada com uma frequência de masti- gação de 60 mastigações por minuto por 3 ou 5 minutos em um painel de teste de 8 pessoas do teste. A pessoa de teste foi uma pessoa saudável apontada em uma base objetiva de acordo com requisitos especificados. Depois de 3 ou 5 minutos, o conteúdo de CBD foi medi-

do no resíduo da goma de mascar remanescente. A goma de mascar foi submetida a medições triplas para cada uma das 8 pessoas do tes- te, dando um total de 24 medições para cada amostra. Foi calculada uma média das 24 medições e a % em peso de liberação foi calculada com base no conteúdo de CBD original na amostra. O conteúdo de CBD foi medido no resíduo da goma de mascar remanescente. O resí- duo da goma de mascar foi posicionado em um frasco e pesado. Em seguida, um solvente orgânico foi adicionado para fins de dissolução, e a mistura foi misturada em um shaker de laboratório de um dia para o outro. A fase orgânica foi diluída e centrifugada. O sobrenadante foi injetado diretamente em um sistema de HPLC e analisado por um mé- todo de ensaio. Exemplo 25 Teste de liberação in vitro

[00289] A liberação de CBD in vitro foi estabelecida por meio de uma máquina de mastigação (Dissolution Test for Chewing Gums, Ge- neral Monograph 2.9.25. In European Pharmacopoeia, 5th ed). Uma câmara de mastigação foi preenchida com 20 ml de tampão (tampão de fosfato de pH 7,4). A amostra de goma de mascar foi colocada na câmara e a máquina de mastigação foi iniciada a 20 graus Celsius com 1 mastigação por segundo. Depois de 3 ou 5 minutos de mastiga- ção, a máquina foi interrompida e a amostra de goma de mascar (resí- duo) foi colocada dentro de um frasco. Se forem necessários mais pontos do tempo de liberação (perfil de liberação), o tampão de masti- gação deve ser trocado com 20 ml de tampão fresco a cada cinco mi- nutos. O conteúdo de CBD foi medido no resíduo da goma de mascar remanescente. O resíduo da goma de mascar foi posicionado em um frasco e pesado. Em seguida, um solvente orgânico foi adicionado pa- ra fins de dissolução, e a mistura foi misturada em um shaker de labo- ratório de um dia para o outro. A fase orgânica foi diluída e centrifuga-

da. O sobrenadante foi injetado diretamente dentro de um sistema de HPLC e analisado por um método de ensaio. Exemplo 26 Método de teste de estabilidade

[00290] Para teste de estabilidade, é usada a orientação da ICH; 25°C/60% de umidade ambiente (2 anos), 30°C/65% de umidade am- biente (1 ano), 40°C/75% de umidade ambiente (3 meses). Todas as amostrras foram embaladas em frascos duma antes de serem arma- zenadas nas condições. Todas as amostrras foram avaliadas sensori- almente e analiticamente. O conteúdo de CBD foi medido no resíduo da goma de mascar remanescente. O resíduo da goma de mascar foi posicionado em um frasco e pesado. Em seguida, um solvente orgâni- co foi adicionado para fins de dissolução, e a mistura foi misturada em um shaker de laboratório de um dia para o outro. A fase orgânica foi diluída e centrifugada. O sobrenadante foi injetado diretamente dentro de uma configuração de HPLC e analisado por um método de ensaio. O método seguinte foi capaz de separar e quantificar CBD, delta-9 THC, delta-8 THC e CBN. Exemplo 27 CBD liberado para a mucosa oral

[00291] Uma amostra foi mastigada in vivo com uma frequência de mastigação de 60 mastigações por minuto por 5 minutos em um painel de teste de 8 pessoas de teste. Não foi permitido à pessoa de teste deglutir durante o procedimento. Depois de um minuto, foi obtida a sa- liva da pessoa de teste e foi coletada em um recipiente para análise posterior. Em testes para 5 minutos de liberação, o mesmo procedi- mento foi seguido até 5 minutos, onde a última amostra foi coletada e adicionada ao mesmo recipiente para análise agregada. A pessoa de teste foi uma pessoa saudável apontada em uma base objetiva de acordo com requisitos especificados. A amostra de saliva agregada foi coletada depois de 5 minutos, o conteúdo de CBD foi medido na sali- va. O conteúdo de CBD também foi medido no resíduo da goma de mascar remanescente. O resíduo da goma de mascar foi posicionado em um frasco e pesado. Em seguida, um solvente orgânico foi adicio- nado para fins de dissolução, e a mistura foi misturada em um shaker de laboratório de um dia para o outro. A fase orgânica foi diluída e cen- trifugada. O sobrenadante foi injetado diretamente em um sistema de HPLC e analisado por um método de ensaio. A goma e a saliva foram submetidas a 3 medições triplas para cada uma das 8 pessoas do tes- te, dando um total de 24 medições para cada amostra. Foi calculada uma média das 24 medições e foi calculada a % em peso de liberação. Comparando a quantidade de CBD no resíduo da goma de mascar remanescente e a quantidade de CBD na saliva, pode ser estimada a quantidade de CBD liberada para a mucosa oral. Exemplo 28 Configuração do teste de avaliação sensorial

[00292] Além de medições da liberação, quer in vivo ou in vitro, bem como testes de estabilidade da goma de mascar extrusada, tam- bém foram realizados testes sensoriais para revelar características e propriedades muito importantes da goma de mascar extrusada. Estes parâmetros sensoriais são importantes como indicadores da estrutura da composição da goma de mascar e do comportamento da goma quando mastigada. A estrutura é a orientação básica quanto a como a goma de mascar se assemelha à estrutura de uma goma de mascar comparativa, a qual é determinada como o padrão na séwrie de testes, isto é, as gomas de mascar são comparadas umas com as outras na série de testes. A configuração do teste foi composta de 8 pessoas do teste em um painel de teste. Cada uma das pessoas do teste eram indivíduos saudáveis apontados em uma base objetiva de acordo com requisitos especificados. A análise sensorial foi realizada de acordo com a ISO 4121-2003 em condições de teste seguindo a ISO 8589. O resultado é uma média dos resultados dos 8 indivíduos.

[00293] As pessoas do teste deram uma avaliação de "+" a "+++++", onde "+" é pobre e "+++++" é excelente e comparável ao pa- drão, isto é, "+++++" significa que a goma foi comparável ao padrão e "+"significa que a goma estava muito longe de comparável ao padrão. "0" indicou que não foi testada.

[00294] Cinco parâmetros diferentes foram testados em um painel de teste: Mastigação inicial Textura Sabor Doçura Off-notes

[00295] "Mastigação inicial" – a primeira impressão da goma quan- do mastigada dentro dos primeiros 30 segundos. Por exemplo, uma estrutura muito dura e viscosa deu uma avaliação muito baixa e uma estrutura muito quebradiça também deu uma avaliação muito baixa.

[00296] "Textura" – a impressão geral da goma depois de 30 se- gundos de mastigação da goma ou quando a goma ter ganho a estru- tura de um estado estacionário. Por exemplo, uma estrutura muito du- ra deu uma avaliação muito baixa e uma estrutura muito macia tam- bém deu uma avaliação muito baixa.

[00297] "Sabor" - a impressão geral da goma durante a mastigação com respeito ao sabor. Por exemplo, uma experiência de sabor muito baixo proporcionou uma avaliação muito baixa e uma experiência de sabor muito elevada que não foi comparável ao padrão também pro- porcionou uma avaliação muito baixa.

[00298] "Doçura" - a impressão geral do sabor da goma durante a mastigação com respeito à doçura. Por exemplo, se a doçura estives- se diminuindo rapidamente, foi dada uma avaliação muito baixa e se a doçura estivesse elevada demais proporcionando uma sensação des- confortável, também foi dada uma avaliação muito baixa.

[00299] "Off-notes" - a impressão geral da off-note do um ou mais canabinoides na composição durante a mastigação.

Por exemplo, se forem experimentadas off-notes (grama, notas amargas, irritação na garganta) na garganta, foi dada uma avaliação baixa e, se forem expe- rimentadas outras sensações desconfortáveis, também foi dada uma avaliação baixa.

Exemplo 29 Avaliação sensorial de goma de mascar de canabinoides CG Mastiga- Textura Sabor Doçura Off-notes ção inicial CG 100 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ CG 101 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ CG 102 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ CG 103 ++++ +++ +++ ++++ ++++ CG 104 ++++ ++++ ++++ +++ ++++ CG 105 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ CG 106 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ CG 107 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ CG 108 ++++ +++ +++ +++ +++ CG 109 +++ ++++ ++++ +++ +++ CG 110 0 0 +++++ ++++ +++++ CG 111 0 0 ++++ +++++ +++++ CG 112 0 0 +++++ +++++ +++++ CG 113 0 0 ++++ ++++ ++++ CG 114 0 0 +++++ ++++ +++++ CG 115 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ CG 116 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ CG 117 ++ + ++ + + CG 118 + + ++ + + CG 119 ++ ++ +++ +++ ++ CG 120 ++++ ++++ ++ ++ ++ CG 121 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ CG 122 ++++ ++++ ++ ++ ++

CG Mastiga- Textura Sabor Doçura Off-notes ção inicial CG 123 +++++ ++++ ++++ ++++ ++++ CG 124 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ CG 125 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ CG 126 ++++ ++++ ++++ ++++ +++ CG 127 +++++ ++++ ++++ ++++ ++++ CG 128 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ CG 129 +++ +++ +++ +++ +++ CG 130 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ CG 131 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ CG 132 +++++ +++++ +++++ +++ +++ CG 133 +++++ +++++ +++++ +++++ +++++ CG 134 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ CG 135 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ CG 136 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ CG 137 +++++ +++++ +++ +++ +++ CG 138 +++++ +++++ +++ ++ +++ CG 139 +++++ +++++ ++ + +++ CG 140 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ CG 141 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ CG 142 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ CG 143 +++++ +++++ +++++ +++++ +++++ CG 144 +++++ +++++ +++++ +++++ +++++ Tabela 2A – Avaliação dos Exemplos 14 a 22 de acordo com o Exem- plo 28. Exemplo 30 Liberação de canabinoide por goma de mascar extrusada Número CG CG100 CG101 CG102 CG103 CG104 3 minutos 12 11 12 8 7 5 minutos 17 16 17 12 11 Tabela 2B: Amostras de goma de mascar do Exemplo 14 foram testa- das para liberação depois de 3 ou 5 minutos de mastigação in vivo de acordo com o método de teste do Exemplo 24. O valor indica a % em peso de canabinoide liberado pela amostra de goma de mascar (CG). Número CG CG100 CG101 CG102 CG103 CG104 3 minutos 13 12 14 7 6 5 minutos 15 14 16 11 10 Tabela 2C: Amostras de goma de mascar do Exemplo 15 foram testa- das para liberação depois de 3 ou 5 minutos de mastigação in vitro de acordo com o método de teste do Exemplo 25. O valor indica a % em peso de canabinoide liberado pela amostra de goma de mascar (CG).

[00300] Os resultados mostram que na extremidade externa das faixas de acordo com a invenção, a liberação foi menor, mas ainda aceitável (CGI 03 e CGI 04). No entanto, as faixas devem ser vistas combinadas, de tal modo que a faixa de cada um dos plastificantes de elastômero e resina natural contribua em combinação para o efeito ge- ral e para as propriedades de liberação da goma de mascar. Portanto, se for aplicada uma quantidade na extremidade da faixa para resina natural, a quantidade de plastificante de elastômero pode, em alguma extensão, neutralizar o efeito negativo. Exemplo 31 Liberação de canabinoide pela goma de mascar extrusada Número CG CG105 CG106 CG107 CG108 CG109 3 minutos 12 11 11 8 7 5 minutos 17 15 17 13 12 Tabela 2D: Amostras de goma de mascar do Exemplo 15 foram testa- das para liberação depois de 3 ou 5 minutos de mastigação in vivo de acordo com o método de teste do Exemplo 24. O valor indica a % em peso de canabinoide liberado pela amostra de goma de mascar (CG). Número CG CG105 CG106 CG107 CG108 CG109 3 minutos 13 11 14 7 6 5 minutos 15 13 16 11 11 Tabela 2E: Amostras de goma de mascar do Exemplo 16 foram testa-

das para liberação depois de 3 ou 5 minutos de mastigação in vitro de acordo com o método de teste do Exemplo 25. O valor indica a % em peso de canabinoide liberado pela amostra de goma de mascar (CG).

[00301] Os resultados mostram que na extremidade externa das faixas de acordo com a invenção, a liberação foi menor, mas ainda aceitável (CGI 08 e CGI 09). No entanto, as faixas devem ser vistas combinadas, de tal modo que a faixa de cada um dos plastificantes de elastômero e resina natural contribua em combinação para o efeito ge- ral e para as propriedades de liberação da goma de mascar. Portanto, se for aplicada uma quantidade na extremidade da faixa para resina natural, a quantidade de plastificante de elastômero pode, em alguma extensão, neutralizar o efeito negativo.

[00302] A liberação de CG 110-114 foi comparável a CG105-109. Exemplo 32 Liberação de canabinoide pela goma de mascar extrusada Número CG CG115 CG116 CG117 CG188 CG119 3 minutos 12 11 6 4 7 5 minutos 17 16 7 6 9 Tabela 2F: Amostras de goma de mascar do Exemplo 17 foram testa- das para liberação depois de 3 ou 5 minutos de mastigação in vivo de acordo com o método de teste do Exemplo 24. O valor indica a % em peso de canabinoide liberado pela amostra de goma de mascar (CG). Número CG CG115 CG116 CG117 CG188 CG119 3 minutos 13 12 3 2 6 5 minutos 15 14 6 5 8 Tabela 2G: Amostras de goma de mascar do Exemplo 17 foram testa- das para liberação depois de 3 ou 5 minutos de mastigação in vitro de acordo com o método de teste do Exemplo 25. O valor indica a % em peso de canabinoide liberado pela amostra de goma de mascar (CG).

[00303] O resultado é claro no sentido de que a adição de VA-VL à composição proporciona uma liberação muito menor (CG 117-119) do que pelo uso dos polímeros e resina natural de acordo com a presente invenção. Além disso, as propriedades sensoriais pelo uso de VA-VL (vide acima) também tornam claro que VA-VL não é preferencial. Exemplo 33 Liberação de canabinoide pela goma de mascar extrusada Número CG CG120 CG121 CG122 CG123 CG124 3 minutos 7 12 6 10 11 5 minutos 8 17 8 12 16 Tabela 2H: Amostras de goma de mascar do Exemplo 18 foram testa- das para liberação depois de 3 ou 5 minutos de mastigação in vivo de acordo com o método de teste do Exemplo 24. O valor indica a % em peso de canabinoide liberado pela amostra de goma de mascar (CG). Número CG CG120 CG121 CG122 CG123 CG124 3 minutos 6 13 7 10 12 5 minutos 7 15 8 11 14 Tabela 2I: Amostras de goma de mascar do Exemplo 18 foram testa- das para liberação depois de 3 ou 5 minutos de mastigação in vitro de acordo com o método de teste do Exemplo 25. O valor indica a % em peso de canabinoide liberado pela amostra de goma de mascar (CG).

[00304] Foi esperado que a adição de talco à composição proporci- onasse uma maior liberação de CBD, já que se esperava que talco proporcionasse uma estrutura mais porosa para a goma de mascar extrusada e, deste modo, promovesse melhor liberação de CBD. No entanto, isto não foi visto (CG120 e CG122) e parece que a quantida- de de álcoois de açúcar é mais importante para características de libe- ração do que previamente esperado. Exemplo 34 Liberação de canabinoide pela goma de mascar extrusada Número CG CG125 CG126 CG127 CG128 CG129 3 minutos 7 11 12 14 18 5 minutos 8 13 17 19 22

Tabela 2J: Amostras de goma de mascar do Exemplo 19 foram testa- das para liberação depois de 3 ou 5 minutos de mastigação in vivo de acordo com o método de teste do Exemplo 24. O valor indica a % em peso de canabinoide liberado pela amostra de goma de mascar (CG). Número CG CG125 CG126 CG127 CG128 CG129 3 minutos 6 10 13 15 17 5 minutos 7 12 14 16 21 Tabela 2K: Amostras de goma de mascar do Exemplo 19 foram testa- das para liberação depois de 3 ou 5 minutos de mastigação in vitro de acordo com o método de teste do Exemplo 25. O valor indica a % em peso de canabinoide liberado pela amostra de goma de mascar (CG).

[00305] Os resultados mostram que uma quantidade baixa demais de álcool de açúcar na goma (CGI 25) causou problemas com a libe- ração de canabinoides e que foi desejável uma quantidade maior. No geral, isto foi uma surpresa. No entanto, uma quantidade elevada de- mais de álcool de açúcar (CG129) afetou outras propriedades da goma de mascar, conforme visto nos resultados sensoriais, o que não foi es- perado. Exemplo 35 Liberação de canabinoide pela goma de mascar extrusada Número CG CG130 CG131 CG132 CG133 CG134 3 minutos 19 12 8 18 11 5 minutos 23 17 11 22 16 Tabela 2L: Amostras de goma de mascar do Exemplo 20 foram testa- das para liberação depois de 3 ou 5 minutos de mastigação in vivo de acordo com o método de teste do Exemplo 24. O valor indica a % em peso de canabinoide liberado pela amostra de goma de mascar (CG). Número CG CG130 CG131 CG132 CG133 CG134 3 minutos 18 13 7 17 12 5 minutos 22 15 10 21 14 Tabela 2M: Amostras de goma de mascar do Exemplo 20 foram testa-

[00306] Os resultados mostram que CBD a 10% (CG130 e CG133) contribui com uma maior liberação da goma de mascar extrusada do que CBD a 52% (CG130 e CG134). Este resultado é muito surpreen- dente e parece ser uma tendência geral que não foi previamente reco- nhecida. A adição de um isolado (CG 132) resultou em uma liberação pouco menor da goma, mas ainda aceitável. Parece desconhecido o porquê da liberação diferir como visto. Este resultado pode ser usado para projetar especificamente um perfil de liberação controlada de ca- nabinoides. Uma certa quantidade de, por exemplo, CBD a 52% junto com uma certa quantidade de CBD a 10% torna possível projetar a liberação de CBD, dado que os perfis de liberação são diferentes. Exemplo 36 Liberação de canabinoide pela goma de mascar extrusada Número CG CG135 CG136 CG137 CG138 CG139 3 minutos 11 12 11 12 14 5 minutos 16 17 18 19 20 Tabela 2N: Amostras de goma de mascar do Exemplo 21 foram testa- das para liberação depois de 3 ou 5 minutos de mastigação in vivo de acordo com o método de teste do Exemplo 24. O valor indica a % em peso de canabinoide liberado pela amostra de goma de mascar (CG).

[00307] De modo geral, foi obtida uma liberação de CBD ligeira- mente maior com uma maior quantidade de adoçante de alta intensi- dade na formulação da goma de mascar extrusada. Isto foi altamente inesperado, já que a quantidade de adoçante de alta intensidade é re- lativamente baixa na goma de mascar extrusada. No entanto, confor- me visto no teste sensorial acima, quando a quantidade de adoçante de alta intensidade está na extremidade de alta qualidade (tal como CG139), pode impactar outras propriedades da goma de mascar ex-

trusada. Exemplo 37 Liberação de canabinoide pela goma de mascar extrusada Número CG CG140 CG141 CG142 CG143 CG144 3 minutos 11 5 8 15 18 5 minutos 16 7 10 18 22 Tabela 2L: Amostras de goma de mascar do Exemplo 22 foram testa- das para liberação depois de 3 ou 5 minutos de mastigação in vivo de acordo com o método de teste do Exemplo 24. O valor indica a % em peso de canabinoide liberado pela amostra de goma de mascar (CG). Número CG CG140 CG141 CG142 CG143 CG144 3 minutos 12 6 9 14 20 5 minutos 14 7 10 17 25 Tabela 2M: Amostras de goma de mascar do Exemplo 22 foram testa- das para liberação depois de 3 ou 5 minutos de mastigação in vitro de acordo com o método de teste do Exemplo 25. O valor indica a % em peso de canabinoide liberado pela amostra de goma de mascar (CG).

[00308] O resultado geral mostra que sistemas de promoção de li- beração, tais como um complexo de ciclodextrina com CBD (CG143) ou sistemas auto-emulsificantes (CG144), podem ser uma vantagem particular de acordo com a invenção, se for desejável uma maior libe- ração.

[00309] No entanto, o uso de celulose microcristalina como um car- reador em um sistema de MCC a 10% (CG142) não proporcionou uma menor liberação geral, a qual foi ainda menor para um sistema de MCC a 5% (CGI 41). Exemplo 38 Teste de estabilidade

CG132 CBD THC LC (mg/ peça) % de LC LC (mg/ peça) % de LC 0 meses 5 96 0 0 14 dias 5 94 0 0 1 mês 5 94 0 0 3 meses 5 84 0 0 Tabela 2N: A amostra de goma de mascar CGI 22 foi testada sob con- dições extremas, 60°C/4% de umidade relativa de acordo com o Exemplo 26. Neste exemplo, CBD estava presente como isolado de CBD de acordo com o Exemplo 8. Sorbitol foi substituído com isomalte em CG132.

[00310] Em estudos comparativos para outros veículos de adminis- tração, foi visto que CBD degrada para THC e posteriormente para CBN sob condições extremas. No entanto, os resultados deste estudo mostram que CBD não foi degradado para THC ou posteriormente pa- ra CBN quando goma de mascar extrusada foi usada como o veículo de administração. Isto foi altamente surpreendente e indica que CBD é melhor protegido em uma matriz da goma de mascar extrusada. Exemplo 39 Preparação de formulação de goma de mascar de canabinoides com ordem específica

[00311] O tempo de adição de CBD a 52% de acordo com o Exem- plo 13 foi alterado neste exemplo. Enquanto o tempo de adição foi de 8 minutos nos Exemplos 13, a tabela de tempo adicional que se segue foi preparada de modo a revelar o significado substantivo do tempo de adição sobre a liberação de canabinoides:

Ordem de adição especificada na preparação da goma de mascar (CG100) Ingrediente Conteúdo em % em peso Tempo de aplicação em min. CBD a 52%* 1 0 CBD a 52%* 1 3 CBD a 52%* 1 5 CBD a 52%* 1 8 CBD a 52%* 1 12 Total 13 Tabela 3A: Foi assegurado que o CBD fosse completamente mistura- do dentro da composição e que fosse obtida uma mistura homogênea. Álcool de açúcar * foi preparado como uma pré-mistura com CBD de acordo com o Exemplo 9. Aqui, o conteúdo em % em peso é calculado como o conteúdo de álcool de açúcar, excluindo o conteúdo de CBD na pré-mistura. CBD a 52%* foi preparado de acordo com o Exemplo

6. A composição de goma de mascar foi abreviada CG100 (Exemplo 14). Exemplo 40 Liberação de canabinoide pela goma de mascar extrusada Tempo de aplicação em min. % de liberação 0 7 3 9 5 10 8 14 12 15 Tabela 3B: Amostras de goma de mascar do Exemplo 14 (CG100) fo- ram testadas para liberação de CBD depois de 5 minutos de mastiga- ção in vivo de acordo com a especificação do Exemplo 13. Foi aplica- do o método de teste do Exemplo 24. O valor indica a % em peso de canabinoide liberado pela amostra de goma de mascar (CG).

[00312] Os resultados mostram que liberação do um ou mais cana-

binoides pode ser dependente da ordem de aplicação durante o pro- cesso de fabricação de goma de mascar extrusada. Neste exemplo, foi visto que a aplicação do um ou mais canabinoides depois da metade do tempo de mistura foi favorável, contanto que os canabinoides te- nham sido distribuídos homogeneamente na goma extrusada. O tempo de aplicação de 8 minutos neste exemplo ou mesmo mais tarde foi particularmente favorável. Exemplo 41 Revestimento com CBD Número CG CG145 CG146 3 minutos 60 55 5 minutos 59 61 Tabela 3C: Amostras de goma de mascar do Exemplo 22 foram testa- das para liberação depois de 3 ou 5 minutos de mastigação in vitro de acordo com o método de teste do Exemplo 25. O valor indica a % em peso de canabinoide liberado pela amostra de goma de mascar (CG).

[00313] O resultado foi altamente surpreendente uma vez que se esperava que uma maior quantidade de CBD do revestimento fosse absorvido na goma de mascar depois da mastigação. No entanto, os resultados mostram que a aplicação de um ou mais canabinoides em um revestimento, tal como um revestimento duro, pode ser um modo promissor para liberar canabinoides. Além disso, combinando a aplica- ção de um ou mais canabinoides no revestimento bem como na goma de mascar extrusada, pode ser obtida liberação controlada de canabi- noides. Isto também pode ser usado para proporiconar uma liberação bifásica de canabinoides, de tal modo que é proporcionada uma alta liberação inicial pelo revestimento e é proporcionada uma liberação mais sustentada incorporando os canabinoides na goma de mascar extrusada. Exemplo 42 CBD liberado para a mucosa oral

[00314] Foram conduzidos testes de acordo com o método de teste do Exemplo 27. Os testes foram realizados para CG100 e CG101. Os valores para o conteúdo de CBD na saliva e no resíduo da goma de mascar foram medidos depois de 5 min de mastigação. A partir destes valores, pôde ser calculado o conteúdo de CBD liberado para a muco- sa oral. Número CG CG100 CG101 CBD em saliva 0,1 0,1 CBD em resíduo 87 88 CBD liberado para a mucosa 12,9 11,9 Tabela 3D: Amostras de goma de mascar do Exemplo 14 foram testa- das para conteúdo de CBD liberado para a mucosa oral depois de 5 minutos de mastigação in vivo de acordo com o método de teste do Exemplo 27. Os valores indicam a % em peso de canabinoide com ba- se no um ou mais canabinoides presentes na formulação inicial.

[00315] Os resultados dos testes foram muito surpreendentes já que quase todo o CBD liberado depois de 5 minutos de mastigação foi liberado para a mucosa oral. Foi esperado que uma quantidade muito maior de CBD estivesse presente na saliva depois de 5 minutos de mastigação, mas somente uma quantidade muito baixa de CBD foi en- contrada na saliva. Com base na quantidade de CBD liberada (13% respectivo 12%), pode ser calculado que <1% de CBD liberado estava presente na saliva e por conseguinte >99% de CBD foi liberado para a mucosa oral. Portanto, a formulação de goma de mascar da invenção é muito adequada para administração de canabinoides na mucosa oral, muito melhor do que teria sido esperado. Exemplo 43 CBD liberado para a mucosa oral

[00316] Foram conduzidos testes de acordo com o método de teste do Exemplo 27. Os testes foram realizados para CGI 45 e CG146. Os valores para o conteúdo de CBD na saliva e no resíduo da goma de mascar foram medidos depois de 5 min de mastigação. A partir destes valores, pôde ser calculado o conteúdo de CBD liberado para a muco- sa oral. Número CG CG145 CG146 CBD em saliva 35 35 CBD em resíduo 40 45 CBD liberado para a mucosa 25 30 Tabela 3E: Amostras de goma de mascar do Exemplo 23 foram testa- das para o conteúdo de CBD liberado para a mucosa oral depois de 5 minutos de mastigação in vivo de acordo com o método de teste do Exemplo 27. Os valores indicam a % em peso de canabinoide com ba- se no um ou mais canabinoides presentes na formulação inicial.

[00317] Os resultados dos testes foram surpreendentes já que uma quantidade muito elevada de CBD liberada depois de 5 minutos de mastigação foi liberada para a mucosa oral. Foi esperado que uma quantidade muito maior de CBD estivesse presente na saliva depois de 5 minutos de mastigação. O conteúdo total de CBD liberado para a mucosa oral pôde ser calculado como sendo cerca do dobro do conte- údo total de CBD liberado para a mucosa oral quando CBD estava presente na goma de mascar (Exemplo 42) comparado com o revesti- mento (Exemplo 43). Não foi esperado que um conteúdo de CBD ele- vado semelhante pudesse ser liberado para a mucosa oral com a pre- sente formulação de goma de mascar. De fato, o conteúdo de CBD seria maior se polissorbato não fosse aplicado na suspensão do reves- timento, já que polissorbato facilita as propriedades emulsificantes da saliva, o que evita que CBD seja liberado para a mucosa oral em um grau ainda maior.

[00318] Variando o conteúdo de CBD no revestimento e o conteúdo de CBD na goma de mascar, pode ser estabelecido um sistema de administração controlado.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Goma de mascar para a administração por via mucosa de canabinoides, caracterizada pelo fato de que compreende ingredi- entes de goma de mascar hidrossolúveis e uma base de goma insolú- vel em água, a base de goma compreendendo uma ou mais resinas na- turais em uma quantidade de 10 a 40% em peso da base de goma, um ou mais elastômeros em uma quantidade de 3 a 30% em peso da ba- se de goma, e um ou mais plastificantes de elastômero em uma quan- tidade de 8 a 50% em peso da base de goma, em que os ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis compreendem um ou mais álcoois de açúcar em uma quantidade de 35 a 80% em peso da goma de mascar, e em que a goma de mascar compreende um ou mais cana- binoides.

2. Goma de mascar de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizada pelo fato de que o um ou mais álcoois de açúcar estão presentes em uma quantidade de 40 a 70% em peso da goma de mascar.

3. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 2, caracterizada pelo fato de que o um ou mais álcoois de açúcar estão presentes em uma quantidade de 40 a 60% em peso da goma de mascar.

4. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que no mínimo 10% em peso do um ou mais canabinoides estão presentes em forma não liga- da.

5. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que no mínimo 90% em peso do um ou mais canabinoides estão presentes em forma não liga-

da.

6. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides são distribuídos homogeneamente no um ou mais álcoois de açúcar.

7. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides são embutidos no um ou mais álcoois de açúcar.

8. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o um ou mais álcoois de açúcar estão presentes como um pó de livre escoamento.

9. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o um ou mais álcoois de açúcar e a base de goma insolúvel em água são separados parci- almente na goma de mascar.

10. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o um ou mais álcoois de açúcar estão localizados parcialmente em áreas distintas da goma de mascar.

11. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o um ou mais álco- ois de açúcar estão localizados parcialmente em uma camada da go- ma de mascar e a base de goma insolúvel em água está localizada parcialmente em outra camada da goma de mascar.

12. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o um ou mais álco- ois de açúcar estão localizados parcialmente em uma camada da go- ma de mascar e a base de goma insolúvel em água está localizada em outra camada da goma de mascar.

13. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei-

vindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o um ou mais álco- ois de açúcar estão localizados parcialmente em uma camada da go- ma de mascar e parcialmente em outra camada da goma de mascar.

14. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o um ou mais álco- ois de açúcar estão localizados parcialmente em uma camada da go- ma de mascar e parcialmente em outra camada da goma de mascar, e em que o mesmo tipo de álcoois de açúcar está presente em ambas as camadas.

15. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o um ou mais álco- ois de açúcar estão localizados parcialmente em uma camada da go- ma de mascar e parcialmente em outra camada da goma de mascar, e em que diferentes tipos de álcoois de açúcar estão presentes nas ca- madas.

16. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que o um ou mais álco- ois de açúcar são misturados na base de goma insolúvel em água.

17. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides são parte dos ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis compreendendo o um ou mais álcoois de açúcar.

18. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides são distribuídos homogeneamente na base de goma insolúvel em água.

19. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides são embutidos na base de goma insolúvel em água.

20. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei-

vindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que a goma de mascar é formulada como uma goma de mascar extrusada, em que os ingre- dientes de goma de mascar hidrossolúveis são misturados na base de goma insolúvel em água.

21. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que a taxa de liberação do um ou mais canabinoides é de no mínimo 10% em peso do um ou mais canabinoides dentro dos primeiros 5 minutos depois de adminis- tração oral.

22. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 21, caracterizada pelo fato de que a taxa de liberação do um ou mais canabinoides é de no mínimo 20% em peso do um ou mais canabinoides dentro dos primeiros 5 minutos depois de adminis- tração oral.

23. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que a taxa de liberação do um ou mais canabinoides é de no mínimo 30% em peso do um ou mais canabinoides dentro dos primeiros 5 minutos depois de adminis- tração oral.

24. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que a taxa de liberação do um ou mais canabinoides é de no mínimo 50% em peso do um ou mais canabinoides dentro dos primeiros 5 minutos depois de adminis- tração oral.

25. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que o sabor do um ou mais canabinoides é parcialmente mascarado pelo um ou mais álcoois de açúcar.

26. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que o um ou mais álco-

ois de açúcar são selecionados entre o grupo que consiste em xilitol, sorbitol, maltitol, eritritol, isomalte e manitol.

27. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 26, caracterizada pelo fato de que o um ou mais álco- ois de açúcar é sorbitol.

28. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 27, caracterizada pelo fato de que no mínimo dois ál- coois de açúcar são parte do um ou mais álcoois de açúcar.

29. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 28, caracterizada pelo fato de que a base de goma compreende menos de 50% de polímeros de base de goma.

30. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 29, caracterizada pelo fato de que o um ou mais plasti- ficantes de elastômero compreendem um ou mais plastificantes de elastômeros de acetato de polivinila.

31. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 30, caracterizada pelo fato de que a base de goma não compreende copolímero de laurato de vinila / acetato de vinila.

32. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 31, caracterizada pelo fato de que a uma ou mais resi- nas naturais estão presentes em uma quantidade de 15 a 35% em pe- so da base de goma.

33. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 32, caracterizada pelo fato de que a uma ou mais resi- nas naturais são selecionadas entre o grupo que consiste em resinas de politerpeno, resinas à base de resina de goma, resina de madeira ou resina de óleo de sebo (tall oil).

34. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 33, caracterizada pelo fato de que o um ou mais elas- tômeros são selecionados entre o grupo que consiste em copolímeros de estireno / butadieno, poliisobutileno, copolímeros de isobutileno / isopreno, polietileno, poliuretano ou qualquer combinação dos mes- mos.

35. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 34, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides são misturados na base de goma insolúvel em água junto com álcoois de açúcar depois de um período de mais da metade do tempo total de mistura.

36. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 35, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides são misturados na base de goma insolúvel em água como parte de uma pré-mistura com ingredientes de goma de mascar hi- drossolúveis.

37. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 36, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides não são parte de uma pré-mistura com celulose microcristali- na.

38. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 37, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides estão presentes em uma quantidade de 0,1 a 200 mg.

39. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 38, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides compreende um ou mais canabinoides selecionados entre o grupo que consiste em canabidiol (CBD), ácido canabidiólico (CBDA), canabidivarina (CBDV), sais e derivados dos mesmos.

40. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 39, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides compreende um ou mais canabinoides selecionados entre o grupo que consiste em tetrahidrocanabinol (THC), ácido tetrahidroca- nabinólico (THCA), tetrahidrocanabivarina (THCV), sais e derivados dos mesmos.

41. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 40, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides compreende canabigerol (CBG), sais e derivados do mesmo.

42. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 41, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides compreende no mínimo dois canabinoides.

43. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 42, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides estão presentes em forma sólida.

44. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 43, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides estão presentes em forma líquida ou semi-líquida.

45. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 44, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides estão presentes em grânulos.

46. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 45, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides estão presentes em uma pré-mistura com um ou mais álcoois de açúcar.

47. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 46, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides formam parte de um complexo com ciclodextrina.

48. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 47, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides compreende no mínimo um fitocanabinoide que forma parte de um extrato.

49. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 48, caracterizada pelo fato de que a goma de mascar adicionalmente compreende terpenos, tais como no mínimo um terpe-

no que forma parte de um extrato.

50. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 49, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides compreende no mínimo um canabinoide isolado.

51. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 50, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides compreende no mínimo um canabinoide hidrossolúvel.

52. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 50, caracterizada pelo fato de que a goma de mascar compreende um ou mais emulsificantes.

53. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 52, caracterizada pelo fato de que a goma de mascar compreende um ou mais solubilizantes.

54. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 53, caracterizada pelo fato de que a goma de mascar compreende um agente auto-emulsificante.

55. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 54, caracterizada pelo fato de que a goma de mascar compreende um transportador de polímero para o um ou mais canabi- noides.

56. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 55, caracterizada pelo fato de que a goma de mascar compreende um transportador de lipídios para o um ou mais canabi- noides.

57. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 56, caracterizada pelo fato de que a goma de mascar compreende inibidores de enzimas.

58. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 57, caracterizada pelo fato de que a goma de mascar compreende um ou mais antioxidantes.

59. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 58, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides têm um efeito sistêmico.

60. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 59, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides têm um efeito local.

61. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 60, caracterizada pelo fato de que o um ou mais cana- binoides são compreendidos em um revestimento externo da goma de mascar.

62. Goma de mascar de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 61, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento ou alívio de uma condição médica.

63. Goma de mascar de acordo com a reivindicação 62, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento ou alívio de dor, epi- lepsia, câncer, náusea, inflamação, distúrbios congênitos, transtornos neurológicos, infecções orais, dor de dente, apneia do sono, transtor- nos psiquiátricos, distúrbios gastrointestinais, doença intestinal infla- matória, perda de apetite, diabetes e fibromialgia.

64. Pacote compreendendo uma goma de mascar como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado pe- lo fato de que compreende um material agindo como uma barreira pa- ra o um ou mais canabinoides e oxigênio, de modo preferencial um copolímero de acrilonitrila e acrilato de metila.

65. Pacote compreendendo uma goma de mascar de acor- do com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que o pacote inclui um líquido ou um semi-sólido para a provisão de um ambiente preventivo no mesmo.

66. Pacote compreendendo uma goma de mascar de acor- do com a reivindicação 64 ou 65, caracterizado pelo fato de que o pa-

cote é um blister.

67. Método de aliviar ou tratar uma condição médica, carac- terizado pelo fato de que compreende administrar uma goma de mas- car como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 61.

68. Método de aliviar ou tratar uma condição médica de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que a condi- ção é dor, epilepsia, câncer, náusea, inflamação, distúrbios congêni- tos, transtornos neurológicos, infecções orais, dor de dente, apneia do sono, transtornos psiquiátricos, distúrbios gastrointestinais, doença intestinal inflamatória, perda de apetite, diabetes e fibromialgia.

69. Método de produção de goma de mascar como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de proporcionar uma base de goma inso- lúvel em água, ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis e um ou mais canabinoides, e misturar os ingredientes sob temperatura ele- vada por um período de tempo, e em seguida extrusar a composição final de modo a obter uma goma de mascar.

70. Método de acordo com a reivindicação 69, caracteriza- do pelo fato de que o método compreende misturar uma primeira quantidade dos ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis na ba- se de goma insolúvel em água sob temperatura elevada de modo a obter uma mistura de base de goma e ingredientes de goma de mas- car hidrossolúveis, e misturar uma segunda quantidade de ingredien- tes de goma de mascar hidrossolúveis na mistura depois de um perío- do de tempo e misturar um ou mais canabinoides na mistura depois de um período de tempo.

71. Método de acordo com a reivindicação 69 ou 70, carac- terizado pelo fato de que a primeira quantidade de ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis compreende um ou mais álcoois de açúcar.

72. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 69 a 71, caracterizado pelo fato de que a segunda quantidade de ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis compreende um ou mais álcoois de açúcar.

73. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 69 a 72, caracterizado pelo fato de que o um ou mais canabinoi- des são misturados na mistura aproximadamente ao mesmo tempo em que se mistura a segunda quantidade de ingredientes de goma de mascar hidrossolúveis na mistura.

74. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 69 a 73, caracterizado pelo fato de que o um ou mais canabinoi- des são misturados na mistura depois de um período de tempo de mais da metade do tempo total de mistura.

75. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 69 a 74, caracterizado pelo fato de que o um ou mais canabinoi- des são misturados na mistura o mais próximo possível do final da mistura, enquanto ao mesmo tempo assegurando que o um ou mais canabinoides sejam distribuídos homogeneamente na base de goma insolúvel em água.

76. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 69 a 75, caracterizado pelo fato de que o um ou mais canabinoi- des são incluídos em uma pré-mistura antes de misturar, a pré-mistura compreendendo um ou mais álcoois de açúcar.

77. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 69 a 76, caracterizado pelo fato de que o método compreende uma etapa de acrescentar um revestimento externo à goma de mas- car, opcionalmente compreendendo uma parte do um ou mais canabi- noides.

78. Método de acordo com a reivindicação 77, caracteriza- do pelo fato de que o um ou mais canabinoides são compreendidos no revestimento externo da goma de mascar.

79. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 69 a 78, caracterizado pelo fato de que a goma de mascar é for- mulada como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 61.