CN113710235A - 经口大麻素片剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于将大麻素递送至黏膜表面的经口片剂，其包含颗粒群和一种或更多种大麻素，所述颗粒群包含a)可直接压缩(DC)糖醇颗粒和b)非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒，非DC颗粒为片剂提供多个离散的非DC区域。

Description

经口大麻素片剂

技术领域

本发明涉及大麻素领域。特别地，本发明涉及用于减轻或治疗病症的经口大麻素片剂。更具体地，该经口片剂特别适用于将一种或更多种大麻素递送至黏膜表面。

背景技术

大麻素的经口施用是常见的施用途径。然而，大麻素是高度亲脂性的，意味着其可溶于脂类和一些有机溶剂，而基本上不溶于水或仅微溶于水。大麻素可溶于高度非极性溶剂。这些溶剂中的一些是不可药用的，而需要以高浓度使用可药用溶剂以产生溶液。

在大麻素领域，已公开经口片剂作为用于递送大麻素以减轻或治疗医学病症(例如与疼痛相关的医学病症)的载剂。虽然焦点通常涉及支持大麻素对人体的各种影响的临床研究，但在大麻素的现有技术中对出于改善大麻素的释放的目的而改善这样的片剂制剂仅给予了有限的关注。

特别地，对咀嚼片剂制剂的益处给予了较少关注，咀嚼片剂制剂可以有助于获得大麻素的释放特征，这提供了增加的便利性和有效性。这些释放特性中的一者是咀嚼时提高的唾液产生。提高的唾液产生以及特别是施用时提高的唾液产生的体验可能对将大麻素递送到黏膜表面具有一些显著的益处。

大麻素是在大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)、莠草大麻(Cannabis ruderalis)和大麻属植物(Marijuana plant)以及相关的植物种中发现的一组化学物质。已知其激活大麻素受体(CB1和CB2)。这些化学物质也在人和其他动物中内源性地产生。大麻素为表现出特定的特性例如亲脂性的环状分子，具有容易穿过血脑屏障的能力，以及具有低毒性。

大麻包含多于400种化学物质和约120种大麻素，大麻的活性成分包含四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、四氢次大麻酚(THCV)和大麻萜酚(CBG)。药理学上，大麻的主要精神活性成分是用于治疗宽范围的医学病症的四氢大麻酚(THC)，所述医学病症包括青光眼、AIDS消瘦、神经性疼痛、多发性硬化相关的痉挛状态的治疗、纤维肌痛和化疗引起的恶心。THC在过敏症、炎症、感染、抑郁、偏头痛、双相障碍、焦虑障碍、药物依赖和停药综合症的治疗中也有效。

在配制经口片剂中，各种挑战与获得其中避免了变化并可以获得安全和方便递送的均质混合物相关。此外，为使用者提供便利的片剂的一般制剂不需要妥协，如果应用常规的递送手段则其通常是这种情况。

此外，优选提供还可以有助于获得经口大麻素递送的改善的感官特性的制剂。在此，重要的感官特性包括脆度、质地、风味感觉、甜味感觉和与大麻素相关的难以接受的特征。从经口片剂的便利性观点来看，但当然也是为了支持大麻素从该片剂的适当递送并且避免大麻素的不良副作用，这些特性都是相关的。

经口片剂作为大麻素的递送载剂的挑战之一是大麻素在施用期间由于化合物的特定生理化学特性而趋于与难以接受的特征相关。当通过这样的片剂递送更高的大麻素释放时，掩味挑战更加意义深远。如果在施用期间难以接受的特征是主要感觉，则可能影响便利性，甚至更关键的是，大麻素的递送也可能受到影响。唾液产生可能受到抑制，并且可能无法正确处理递送载剂。

因此，在现有技术中需要解决现有技术的上述挑战和问题的改善的经口片剂。特别地，现有技术需要支持改善的唾液产生、大麻素的适当递送结合有益的感官特性的新大麻素平台。

发明内容

因此，在本发明的一个方面中提供了经口片剂，其包含颗粒群和一种或更多种大麻素，所述颗粒群包含非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒。

在本发明的另一个方面中，提供了经口片剂，其包含颗粒群和一种或更多种大麻素，所述颗粒群包含可直接压缩(DC)糖醇颗粒和非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒。

在本发明的又一个方面中，提供了用于将大麻素递送至黏膜表面的经口片剂，所述经口片剂包含颗粒群和一种或更多种大麻素，颗粒群包含a)可直接压缩(DC)糖醇颗粒和b)非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒，非DC颗粒为片剂提供多个离散的非DC区域。

提供根据本发明的经口片剂可以解决现有技术的各种问题，并且旨在建立结合了大麻素的有益递送特性结合有利的感官特性的经口片剂。

非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒的应用用于为根据本发明的片剂提供有益特性。此外，可直接压缩(DC)糖醇颗粒和非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒的具体应用旨在改进根据本发明的递送载剂。

与常规的咀嚼片和锭剂相比，本发明的一个优点是出乎意料强的唾液产生。特别地，在片剂中提供的多个非DC区域出乎意料地诱导显著的唾液产生。提高的唾液产生可能对一种或更多种大麻素的递送具有巨大影响。具体地，提高的唾液产生可能使一种或更多种大麻素在黏膜表面的暴露增加，从而有助于口腔黏膜中大麻素的吸收增加。更具体地，当增加的唾液产生与一种或更多种大麻素从片剂中的释放相协调时，获得甚至更显著的效果。甚至更具体地，当增加的唾液产生在短时间内发生时，一种或更多种大麻素可以相对快速地暴露于黏膜表面，从而相对快速地递送期望的效果。因此，根据本发明，可以看到大麻素的吸收与增加的唾液产生之间的协同作用。

在颗粒群中具有非DC颗粒和DC颗粒的组合可以进一步促进与片剂的稳定性、咀嚼时片剂的崩解性以及咀嚼时诱导性唾液产生组合的足够的机械强度。

与现有技术相比，一个出乎意料的优点是，即使使用者已经吞咽了大部分的非DC糖醇之后，也出乎意料地维持了唾液产生。对于经口片剂的从口感、味道、风味感觉等的许多应用，这种流涎(salivation)产生的维持可以是有利的。

应注意，在本文中，经口片剂包含颗粒群，而颗粒群包含可直接压缩(DC)糖醇颗粒和非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒。

在本文中，非DC糖醇颗粒由技术人员参照其典型商业贸易等级来理解和定义。

关于释放特性，与常规经口片剂相比，本发明可以提供改善的大麻素释放曲线。特别地，与结合大麻素应用的常规经口片剂制剂平台相比，本发明的特定经口片剂制剂平台可以用于提供改善的大麻素释放特性。

本发明的一个非常重要的方面是提供有益的感官特性。在此，重要的感官特性包括口感、脆度、质地、风味感觉、甜味感觉和与大麻素相关的难以接受的特征。从经口片剂的便利性观点来看，但当然也是为了支持大麻素从经口片剂制剂的适当递送(例如改善的释放曲线)并且避免大麻素的不良副作用，这些特性都是相关的。

本发明人在这些感官特性方面已经示出了本发明的特征的特定组合的情况下非常令人出乎意料的结果。意想不到的结果是，本发明既可以有助于改善的释放曲线例如大麻素的快速释放，同时也提供非常有益的感官特性，这方面也可以支持大麻素从经口片剂的适当递送并且避免大麻素的不良副作用。

特别有利的感官特性之一是经口片剂的脆度。为了确保大麻素的期望释放和为了改善消费者的感觉两者，平衡脆度至关重要。此外，使用期间经口片剂的口感对于大麻素的释放以及使用期间的体验和便利性至关重要。这些特性可以通过本发明得到改善，这是本发明的发明人未预期到的。

有利地，本发明的经口片剂可以配制成比传统含大麻素的经口片剂小得多的经口片剂，并因此可以减少在口腔中的溶出时间，同时仍达到显著的大麻素血浆水平，并获得与传统经口片剂相当的大麻素药代动力学曲线。通过减少溶出时间和改善大麻素吸收速度，也可以改善患者的依从性。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒在压片之前未被制粒。

因此，非DC糖醇颗粒作为未经制粒的颗粒提供。

这些通常以相关糖醇的非DC形式获得，如在本身不适合直接压制的糖醇颗粒的基础上未出于获得所谓的可直接压缩颗粒(DC)的目的而通过与其他糖醇或粘结剂制粒而进行预处理的颗粒。这样的非DC糖醇颗粒通常可以由糖醇组成。因此，非DC糖醇颗粒通常可以是由在其纯净形式下为非可直接压缩的糖醇组成的颗粒。

当作为由所讨论的糖醇组成的颗粒提供时非可直接压缩的糖醇的实例包括赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)等。

因此，优选的非DC级糖醇可以包括纯糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，片剂是咀嚼片。

在本发明的上下文中，“咀嚼片剂”旨在意指这样的经口片剂：其在经口施用时被咀嚼，具有允许方便咀嚼的特性而没有与经口片剂的质地相关的不良副作用。

在本发明的一个实施方案中，所述颗粒群的至少10重量％具有小于250μm的颗粒尺寸，并且其中所述颗粒群的至少30重量％具有大于500μm的颗粒尺寸。在本发明的一个实施方案中，所述颗粒群的至少10重量％具有小于250μm的颗粒尺寸，并且所述非DC糖醇颗粒的至少30重量％具有大于500μm的颗粒尺寸。

在本发明的一个实施方案中，所述非DC糖醇颗粒的至少20重量％具有大于500μm的颗粒尺寸。

在本发明的一个实施方案中，所述非DC糖醇颗粒的至少30重量％具有大于500μm的颗粒尺寸。

在本发明的一个实施方案中，所述非DC糖醇颗粒的至少40重量％具有大于500μm的颗粒尺寸。

在本发明的一个实施方案中，所述非DC糖醇颗粒的至少50重量％具有大于350μm的颗粒尺寸。

在本发明的一个实施方案中，所述非DC糖醇颗粒的至少75重量％具有大于约250μm的颗粒尺寸。

令本发明人惊讶的是，发现较大的非DC糖醇颗粒根据本发明是特别有益的。特别地，发现较大的非DC糖醇颗粒导致诱导性唾液产生(induced saliva generation)，例如与较小的非DC颗粒相比产生的唾液的总重量更高。此外，与较小的非DC颗粒相比，可以提高感知到的流口水效果。这些发现是本发明人未预料到的。

显示出该实施方案提供了特别令人印象深刻的唾液产生。不受理论的束缚，认为该效果是片剂中非DC糖醇颗粒的更显著离散区域的结果。与较小的DC糖醇颗粒组合，甚至更显著地看到流涎效果。

根据本发明的一个实施方案，颗粒群具有半峰全宽(full width at halfmaximum，FWHM)为至少100μm的颗粒尺寸分布。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒的至少5重量％具有小于250μm的颗粒尺寸。

特别是当颗粒群具有宽颗粒尺寸分布时，本发明人出乎意料的是，可以实现非DC区域的均匀分布。通常来说，当具有宽的颗粒尺寸分布时，例如当具有10％分位数至90％分位数大于平均值的30％的宽度时，相关组合物被认为易于分离。然而，根据本发明的一个实施方案，非DC区域在片剂的至少一个模块中均匀地分布，并且一系列至少10个片剂之间非DC颗粒的量可以保持低于10％的相对标准偏差(RSD)。

根据本发明的一个实施方案，非DC颗粒的平均非DC颗粒尺寸比DC颗粒的平均DC颗粒尺寸大至少50μm。

在本发明的一个实施方案中，一系列至少10个所述片剂以相对标准偏差(relative standard deviation，RSD)低于10％变化的量包含所述非DC颗粒。

上述实施方案的一个优点可以是，可以得到在片剂之间非DC糖醇的量变化很小的均匀产品。因此，由片剂中非DC区域提供的功能可以具有小的片剂之间的变化。

应注意，提及片剂的RSD和序列时通常是指一个生产线的片剂系列。

此外，片剂之间非DC糖醇的RSD是非DC区域的均匀分布程度的度量。因此，在一系列至少10个片剂中RSD低于10％指示非DC区域均匀分布。具有均匀分布的非DC区域有助于高流涎，因为非DC区域在咀嚼并导致片剂崩解之后有效地分布在口腔中。

根据本发明的一个实施方案，一系列至少10个片剂之间非DC颗粒的量保持低于5％的相对标准偏差(RSD)。

已经建立了将非DC糖醇配给成用于大量片剂的组合物的有利方法，其有利于一系列片剂中非DC糖醇的精确配给。这意味着可以大规模生产包含非DC糖醇的片剂，并且改善关于片剂中非DC区域分布的结果，从而改善一系列中片剂之间的RSD。

如本文中所使用的，术语RSD是相对标准偏差的缩写，其在本领域中用于指示一系列片剂中非DC糖醇含量的均匀性。可以对一系列中10个片剂的阵列进行分析，其中测量所讨论的非DC糖醇的含量。根据这些值，可以通过以下标准公式计算RSD：RSD＝(阵列X的标准偏差)*100％/(阵列X的平均值)。

在一些情况下，间接测量非DC糖醇颗粒的量的RSD可能是最方便的。例如，另一种成分的RSD可以用作非DC糖醇颗粒的量的指标，因为分离会影响所讨论的片剂或模块的整体组成。

当试图获得非DC区域的高度均匀分布时，混合不充分可能导致分布不均匀，例如片剂某些部分内颗粒的不希望的团聚。此外，即使将成分非常充分地混合，混合物从混合到压片机的不期望的处理也可导致分离。例如，较小的颗粒通常可能分离到容器的底部，从而导致不同片剂的颗粒分布不同。特别是当不同的成分具有不同的颗粒尺寸时，例如如果非DC颗粒与其他成分相比具有更大的颗粒尺寸，分离可导致不同片剂中非DC糖醇的含量不同。然而，另一方面是，甚至将充分混合的组合物储存太长时间也可能导致分离。

另一方面，已经获得了片剂的至少一个模块中非DC区域的均匀分布的量度可以是一系列至少10个片剂关于非DC糖醇含量具有低于10％的相对标准偏差(RSD)。

应注意，如本文中所使用的术语分离是技术人员已知的，意指混合物根据相似性(通常是尺寸)的分离。在本文中，当处理包含尺寸非常不同的颗粒的混合物例如在料斗中以保持组合物并通过进料机构将组合物进料到模腔中时，这可能是个问题。

在本发明的一个实施方案中，非DC区域均质地分布在片剂或片剂的至少一个模块中。

以上实施方案的一个优点可以是，非DC区域的均匀分布例如由于来自非DC颗粒的较低机械强度贡献而促进了模块在咀嚼时有效崩解，从而促进了由咀嚼形成的所得咀嚼碎片与唾液有效接触，又提高了片剂的溶解。此外，非DC区域的均匀分布促进了大量具有非DC糖醇的咀嚼碎片，其又有效地促进流涎。因此，在非DC糖醇颗粒由于较低的机械强度而用作崩解促进剂与还与均匀分布组合用作流涎促进剂之间存在协同作用，以促进咀嚼时咀嚼碎片在口腔中有效分散。

在本发明的一些实施方案中，经口片剂的单位重量为约200mg至约2000mg。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以0.1mg至400mg的量存在。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以10mg至100mg的量存在。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以0.1mg至200mg的量存在。在本发明的一些另外的实施方案中，一种或更多种大麻素以0.1mg至100mg的量存在。在本发明的一些另外的实施方案中，一种或更多种大麻素以0.1mg至50mg的量存在。在本发明的一个实施方案中，所述经口片剂包含量为0.1mg至30mg，例如1mg至20mg，例如5mg至15mg的所述大麻素。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、其盐和衍生物。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚酸(THCV)、及其盐和衍生物。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包含大麻萜酚(CBG)、及其盐和衍生物。

在本发明的一些实施方案中，大麻素选自大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻萜酚(CBG)、大麻环萜酚(CBC)、大麻酚(CBN)、大麻艾尔松(CBE)、异四氢大麻酚(异-THC)、大麻环酚(CBL)、大麻二吡喃环烷(cannabicitran，CBT)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻色酚(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、及其盐其衍生物、以及大麻素的混合物。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、及其盐和衍生物。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括CBD、及其盐和衍生物(包括类似物和同源物)。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素包括CBD。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素是CBD。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚酸(THCV)、及其盐和衍生物。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素包括四氢大麻酚(THC)。优选地，THC旨在意旨(-)-反式-Δ⁹-四氢大麻酚，即(6aR,10aR)-δ-9-四氢大麻酚)。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素为THC。

在本发明的一个实施方案中，其中一种或更多种大麻素包含至少两种大麻素。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素包括几种大麻素(例如THC和CBD)的组合。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素是THC和CBD的组合。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、及其组合的非DC颗粒。

上述实施方案的一个优点可以是获得了期望的诱导性唾液产生。

根据本发明的一个实施方案，非DC糖醇颗粒由选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、及其组合的糖醇组成。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合的非DC颗粒。

以上实施方案的一个优点可以是获得了期望的诱导性唾液产生。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、及其组合的非DC颗粒。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒是非DC赤藓糖醇颗粒。

以上实施方案的一个优点可以是获得了期望的诱导性唾液产生以及清凉感。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒是非DC木糖醇颗粒。

以上实施方案的一个优点可以是获得了期望的诱导性唾液产生以及清凉感。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含量为该片剂的至少10重量％的所述非DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，所述DC糖醇颗粒包含选自以下的糖醇：山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合的DC颗粒。

山梨糖醇是糖醇的一个实例，其当作为由山梨糖醇组成的颗粒(即以其纯净形式)提供时被认为是DC级。另一方面，多种其他糖醇如将其作为由特定糖醇组成的颗粒提供时被认为是非DC级。因此，通常将这样的非DC糖醇加工成DC级糖醇，例如通过将其与例如粘结剂制粒。

商业级DC糖醇的实例包括：来自Roquette的作为例如Neosorb

P300DC提供的山梨糖醇颗粒、来自Roquette的作为例如Pearlitol

300DC或Pearlitol 200SD提供的甘露糖醇颗粒、来自Dupont的作为例如Xylisorb

200DC或Xylitab 200提供的木糖醇、作为例如SweetPearl

P 300DC提供的麦芽糖醇。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含量为该片剂的至少10重量％的所述DC糖醇颗粒。

根据本发明的一个实施方案，所述颗粒群包含量为至少10重量％的DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，片剂具有0.3至0.7的所述非DC糖醇颗粒与所述DC糖醇颗粒之间的重量比。

根据本发明的一个实施方案，已证明非DC糖醇颗粒与DC糖醇颗粒之间的重量比在以下方面是重要的：必须存在相对大量的非DC糖醇颗粒以获得通过本发明获得的口感和味道。然而，这种味道和口感也存在于DC糖醇颗粒中。这样的DC糖醇颗粒的一个实例是DC级木糖醇，其与非DC糖醇颗粒一起可以提供独特并且对受试小组非常有吸引力的口感。

如上所述，已证明非DC糖醇颗粒与DC糖醇颗粒之间的重量比对于使用者体验到的直接感觉和口感而言是重要的，而且其还解决了在初始咀嚼期间在DC糖醇颗粒破碎时与口感相关的挑战。当片剂为其未经咀嚼形式时，片剂的机械稳定性是非常期望的，但是由于片剂的使用者不喜欢由DC糖醇的小的硬压碎块引起的沙质口感的事实，在咀嚼片剂时快速崩解和溶解是期望的。使用非常大量的非DC糖醇颗粒会促进初始咀嚼之后片剂的感知的快速溶解和崩解。

根据本发明的一个实施方案，片剂的所述非DC糖醇颗粒与所述DC糖醇颗粒之间的重量比大于0.3，例如大于0.4，例如大于0.5。

根据本发明的一个实施方案，片剂的所述非DC糖醇颗粒与所述DC糖醇颗粒之间的重量比小于0.7，例如小于0.6，例如小于0.55。

在本发明的一个实施方案中，片剂的所述非DC糖醇颗粒与所述DC糖醇颗粒之间的重量比为0.2至1.2。

在本发明的一个实施方案中，片剂的所述非DC糖醇颗粒与所述DC糖醇颗粒之间的重量比为0.3至1.0。

出于获得有利的味道和口感的目的，非DC糖醇颗粒与DC糖醇颗粒之间的重量比是重要的。通过具有该重量比的上限，当咀嚼者咀嚼片剂时也将另外体验到期望的压碎感，所述压碎通过使用大量的DC糖醇颗粒和非DC糖醇颗粒获得。

根据本发明的一个实施方案，片剂包含量大于0.3克的非DC糖醇颗粒。

根据本发明的一个实施方案，片剂中包含的非DC糖醇颗粒的重量大于大于0.4克，例如大于0.5克，例如大于0.6克，例如大于0.7克，例如大于0.8克，例如大于0.9克，例如大于1.0克。

根据本发明的另一个实施方案，非DC糖醇颗粒的量相对高。其当考虑到在常规意义上非DC糖醇被视为对压制没有吸引力时特别高，但是当与少量或相同量的DC糖醇相比时，使用者感觉到的口感和流涎显著得到改善。

根据本发明的一个实施方案，片剂包含量为小于3.0克、例如小于2.0克、例如小于1.5克的非DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，其中片剂的重量为0.5至4.0克。

在本发明的一个实施方案中，非DC区域在咀嚼片剂时导致诱导性唾液产生。

在本发明的一个实施方案中，所述片剂与不含非DC糖醇颗粒的片剂相比在咀嚼时诱导唾液产生。

在本发明的一个实施方案中，所述片剂与其中离散的区域基于DC糖醇颗粒的片剂相比在咀嚼时诱导唾液产生。

在本发明的一个实施方案中，片剂在从咀嚼开始起的30秒内产生大于1.5mL的唾液。

根据本发明的一个实施方案，离散的非DC区域在从咀嚼开始起的30秒内诱导大于2.0mL唾液的唾液产生。

根据本发明的一个实施方案，离散的非DC区域在从咀嚼开始起的30秒内诱导大于3.0mL唾液的唾液产生。

在本发明的一个实施方案中，片剂在从咀嚼开始起30秒至90秒的时间段内产生大于1.5mL的唾液。

根据本发明的一个实施方案，离散的非DC区域在从咀嚼开始起30秒至90秒内诱导大于2.0mL唾液的唾液产生。

在本发明的一个实施方案中，片剂在从咀嚼开始起90秒至180秒的时间段内产生大于1.5mL的唾液。

在本发明的一个实施方案中，片剂在从咀嚼开始起180秒至300秒的时间段内产生大于1.5mL的唾液。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含自乳化系统，所述自乳化系统在经口施用之后与唾液水合时形成用于将一种或更多种大麻素递送至黏膜表面的乳剂。

由于大麻素在生理流体中的溶解度差，以使大麻素在与体内生理流体混合之后增溶以促进生物吸收的形式具有高剂量的大麻素还是未满足的需求。为了克服低的经口生物利用度，已经开发了多种基于脂质的药物递送系统和自乳化系统。已经证明基于脂质的递送系统和特别地自乳化药物递送系统(self-emulsifying drug delivery system，SEDDS)提高了许多不溶性药物的溶解度、溶出和生物利用度。然而，基于脂质的递送系统和SEDDS递送系统也受到必须溶解在载剂组合物中的药物负载量的极大限制。使用助溶剂获得了更高浓度的活性成分，其在特定情况下能够实现多至30％的药物负荷。

认为在以大麻素递送系统例如SEDDS或环糊精复合物配制经口片剂时出现特别的挑战。例如，可能在获得其中避免了变化并且可以获得安全且便利的递送的均匀混合物的情况下遇到挑战。此外，不需要损害为使用者提供便利的经口片剂的一般制剂，而如果不采取预防措施例如在需要高大麻素负荷的情况下通常是损害的这种情况。

特别是对于SEDDS，本发明的制剂可以提供一些明显的益处，允许更高的大麻素负荷，并且同时还提供了使用期间制剂的改善的感官特性。还存在其他优点。

重要的是，发现SEDDS或至少自乳化剂的存在与提高的唾液产生协同地作用。虽然发现提高的唾液产生使大麻素分散并且向黏膜表面分配更高的大麻素负荷，但发现SEDDS或至少自乳化剂的存在进一步提高通过口腔表面对一种或更多种大麻素的吸收。因此，根据本发明的SEDDS或至少自乳化剂的存在与提高的唾液产生之间的协同使本发明人出乎意料。在一些实施方案中，提高的唾液产生可能导致一种或更多种大麻素在黏膜表面更高的暴露。SEDDS的存在可能有助于提高一种或更多种大麻素从该唾液至黏膜的亲和力。特别地，SEDDS使具有高大麻素负荷的潜力进一步有助于与改善的唾液产生组合的根据本发明的片剂的协同作用。

在本文中，SEDDS是包含油相、表面活性剂和任选地助表面活性剂的固体或液体剂型，其特征主要在于所述剂型可以在口腔中或在环境温度(通常指体温，即37℃)下自发形成水包油型乳剂。当SEDDS进入口腔时，其最初自乳化成乳剂滴并迅速分散在整个口腔中，并因此降低由药物与口腔黏膜直接接触而引起的刺激。在口腔中，乳剂微粒的结构将被改变或破坏。所得的微米或纳米水平的微粒可以渗透到口腔的黏膜中，并且吸收的油滴进入血液循环，从而显著改善药物的生物利用度。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种乳化剂和一种或更多种油载体。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种乳化剂、一种或更多种油载体和一种或更多种增溶剂。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种乳化剂、一种或更多种油载体、一种或更多种增溶剂和一种或更多种溶剂。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种乳化剂和一种或更多种溶剂。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含具有乳化特性和增溶特性二者的一种或更多种乳化剂。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含充当乳化剂和载体二者的一种或更多种乳化剂。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含同时充当乳化剂、载体和增溶剂的一种或更多种乳化剂。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种脂肪酸、一种或更多种甘油、一种或更多种蜡、一种或更多种类黄酮和一种或更多种萜烯。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种大麻素提取物。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种HLB值大于6、优选为8至18的乳化剂。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种乳化剂选自：PEG-35蓖麻油、PEG-6油酰甘油酯、PEG-6亚油酰甘油酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(60)脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯、月桂酰聚烃氧脂-32甘油酯、硬脂酰聚烃氧脂-32甘油酯、聚烃氧脂-32硬脂酸酯、单月桂酸丙二醇酯、二月桂酸丙二醇酯、及其混合物和组合。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种乳化剂包含PEG-35蓖麻油。

在本发明的一个实施方案中，经口片剂还包含选自以下的乳化剂：糖脂肪酸酯、单甘油酯、二甘油脂、双乙酰基酒石酸单甘油酯、双乙酰基酒石酸二甘油脂、聚甘油酯、硬脂酰乳酸钙、硬脂酰乳酸钠、及其混合物和组合。

在本发明的一个实施方案中，油载体选自天然脂肪酸；辛酸(C8)和癸酸(C10)的中链三甘油脂；辛酸(C8)和癸酸(C10)的丙二醇酯；主要是亚油酸(C18:2)和油酸(C18:1)的单甘油酯、二甘油脂和三甘油脂；脂肪酸18:1顺式-9；天然脂肪酸；油酸(C18:1)的单甘油酯、二甘油脂和三甘油脂、及其混合物和组合。

在本发明的一个实施方案中，油载体选自：玉米油、Labrafac lipophile WL1349、Labrafac PG、Maisine CC、油酸、橄榄油、Peceol，及其混合物和组合。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种溶剂选自：聚甘油-3二油酸酯、1,2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、二乙二醇单乙醚、及其混合物和组合。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种增溶剂选自：月桂酰聚烃氧脂-32甘油酯；硬脂酰聚烃氧脂-32甘油酯；聚烃氧脂-32硬脂酸酯；环氧乙烷(80)和环氧丙烷(27)的合成共聚物；聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；α环糊精、β环糊精或γ环糊精及其衍生物；豌豆蛋白质(球蛋白、白蛋白、谷蛋白)；及其混合物和组合。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素存在于预混合物中。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素存在于预混合物中并且可逆地吸附到一种或更多种固体颗粒上。

在本文中，“预混合物”旨在意指一种或更多种大麻素在与另外的片剂组分一起应用于经口片剂之前，已经与一种或更多种固体颗粒混合。

在本文中，预混合物部分地用于使一种或更多种大麻素适当地分配到制造过程中并确保不损害均匀性以及确保使大麻素适当地分布到混合物中。优选地，大麻素以与一种或更多种糖醇的预混合物形式提供。令本发明人出乎意料的是，预混合物对于使大麻素在制造过程中适当地分布以及为了最终得到均匀性一致的产品是重要的。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素存在于预混合物中并且可逆地吸附到一种或更多种固体颗粒上，一种或更多种大麻素通过喷洒的方式施加。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素存在于预混合物中并且可逆地吸附到一种或更多种固体颗粒上，一种或更多种大麻素通过薄层的方式施加到一种或更多种固体颗粒的表面。

在本发明的一个实施方案中，预混合物以片剂的5重量％至50重量％的量存在。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种大麻素相对于一种或更多种固体颗粒的重量比为1:30至1:1。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种大麻素相对于一种或更多种固体颗粒的重量比为1:25至1:5。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种大麻素相对于一种或更多种固体颗粒的重量比为1:20至1:10。

在本发明的一些实施方案中，多个固体颗粒以片剂的至少5重量％的量存在。

在本发明的一些实施方案中，多个固体颗粒以组合物的至少10重量％的量存在。

在本发明的一些实施方案中，多个固体颗粒以组合物的至少20重量％的量存在。

在本发明的一些实施方案中，多个固体颗粒以组合物的至多30重量％的量存在。

在本发明的一些实施方案中，多个固体颗粒包含微晶纤维素。

在本发明的一些实施方案中，多个固体颗粒选自二氧化硅、微晶纤维素、纤维素、硅化微晶纤维素、黏土、滑石、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、磷酸二钙、碳酸镁、镁-铝-偏硅酸盐、超多孔二氧化硅(hyper porous silica)、及其混合物。

在本发明的一些实施方案中，多个固体颗粒包含一种或更多种糖醇。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种固体颗粒选自木糖醇、乳糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇和甘露糖醇、及其混合物和组合。

在本发明的一些实施方案中，所述颗粒群包含在片剂的第一模块中以及第二颗粒群包含在片剂的第二模块中。

因此，在非DC糖醇颗粒由于较低的机械强度而用作崩解促进剂与还与可以提供另外机械强度从而充当载体模块的第二模块组合用作流涎促进剂之间存在协同作用。当第二颗粒群通过还为片剂提供了机械强度的高含量DC糖醇而有助于吸引人的口感时，这尤其有利。

以上实施方案的一个优点可以是第二模块可以具有更高的机械强度，例如通过包含例如非常大量的可直接压缩成分(例如DC糖醇)的不同组成。

以上实施方案的另一个优点可以是第二模块可以对于例如大麻素具有更高的负载能力，这部分归因于可通过大量的可直接压缩成分(例如DC糖醇)实现的更高可获得机械强度。

因此，在以上实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块，并且其中片剂还包含被压片成第二模块的第二颗粒群。第一模块可以在第二模块之前压片，或者反之亦然。在一些实施方案中，片剂可以包含一个或更多个另外的模块。

在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含至少两个模块。包含两个或更多个模块的片剂将具有各自与完整片剂的体积可比较的模块尺寸。在本文中，可比较的意指模块不应理解为小颗粒，并且模块应至少大于完整片剂体积的1/20，优选大于完整片剂体积的1/10。

模块通常可以由多个压制颗粒聚集而成，并且具有大于0.2克且小于10克的重量。

在本发明的一个实施方案中，模块被定义为被压制在一起以形成聚集的颗粒模块的多个颗粒。

在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含多个经口片剂模块。在本文中，应用例如两个模块是特别有利的，因为使用非DC糖醇在性质上可能导致片剂或者至少非DC糖醇所在的模块更脆弱。换言之，非DC糖醇可以主要存在于一个模块中，从而优化来自该模块和片剂本身的期望的流涎和感官体验，而另一模块可以用作支持物以确保获得完整片剂的期望稳定性和脆度。

在本发明的一个实施方案中，多个模块是片状层(slice-like layer)。术语“片状”层是对于技术人员如何可以提供模块的简单但非常精确的方式，因为这样的层是通过常规压片程序获得的标准结构。

根据本发明的一个实施方案，片剂具有两个模块。任选地，可以在两个模块周围施加涂层以形成最终片剂。

以上描述了使用两个模块的优点，但是还应注意的是，当应用性质非常不同的层时，也可以获得这种效果。这样的应用可以例如包括使用胶模块和非胶模块，其中非胶模块包含非DC糖醇颗粒。以这种方式，非胶层可以释放有利的非DC糖醇，并且胶层不仅可以如上所述稳定片剂，而且还可以在特别是初始释放期间与非DC糖醇相互作用以建立非常令人愉快且令人印象深刻的初始咀嚼阶段。这包括提高唾液和水分体验。

在本发明的一个实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，其中第二颗粒群不同于第一颗粒群。

在本发明的一个实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，其中第二颗粒群不同于第一颗粒群，其中第二颗粒群不含非DC糖醇。

在一个实施方案中，第二颗粒群包含大量的DC糖醇，例如与第一颗粒群相比更大的量。例如，第二颗粒群可以包含至少30重量％的DC糖醇，例如至少50重量％的DC糖醇，例如至少70重量％的糖醇。在一个示例性实施方案中，第二颗粒群可以包含50重量％至99.9重量％的糖醇，例如70重量％至99重量％的糖醇。

在本发明的一个实施方案中，第二模块在第一模块之前压片。

在本发明的一个实施方案中，非DC区域均匀地分布在片剂或片剂的至少一个模块中。

以上实施方案的一个优点可以是，非DC区域的均匀分布例如由于来自非DC颗粒的较低机械强度贡献而促进了模块在咀嚼时有效崩解，从而促进了由咀嚼形成的所得咀嚼碎片与唾液的有效接触，又提高了片剂的溶解。此外，非DC区域的均匀分布促进了大量具有非DC糖醇的咀嚼碎片，其又有效地促进流涎。因此，在非DC糖醇颗粒由于较低的机械强度而用作崩解促进剂与还与均匀分布组合用作流涎促进剂之间存在协同作用，以促进咀嚼时咀嚼碎片在口腔中的有效分散。

根据本发明的一个实施方案，第一模块包含量为至少10重量％的DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，第二模块包含量为第二模块的至少30重量％的DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，第二模块包含量为第二模块的至少50重量％的DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，第二模块中的DC糖醇颗粒选自山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合的DC颗粒。

在本发明的一个实施方案中，片剂的脆度小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，其中脆度根据欧洲药典9.1，测试方法2.9.7.通过使用来自Pharma Test的药物脆度测试仪PTF 10E来测量。

以上实施方案的一个优点可以是获得了具有相对较高的机械稳定性的片剂，而同时具有本发明的期望的口感。

根据本发明的一个实施方案，片剂的脆度为0.2％至3％，例如0.2％至2％，其中脆度根据欧洲药典9.1，测试方法2.9.7.通过使用来自Pharma Test的药物脆度测试仪PTF10E来测量。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含量为该片剂的0.1重量％至6重量％的除形成DC糖醇颗粒的一部分的粘结剂以外的一种或更多种粘结剂。

合适的粘结剂包括单独或组合的阿拉伯胶、甲基纤维素、液体葡萄糖、黄蓍胶、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、淀粉、羟丙基纤维素(HPC)、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、藻酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、麦芽糊精(MD)；纤维素、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、共聚维酮或微晶纤维素(MCC)。

根据本发明的一个实施方案，一种或更多种粘结剂包含一种或更多种纤维素粘结剂。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种粘结剂包含微晶纤维素(MCC)、羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其任意组合。

在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含量为所述片剂的0.1重量％至6重量％，例如所述片剂的0.1重量％至5重量％，例如0.1重量％至4重量％、例如0.1重量％至3重量％、例如0.1重量％至2重量％的羟丙基纤维素(HPC)粘结剂。

HPC可以用作特别有吸引力的粘结剂。因此，该粘结剂与其他公知的粘结剂相比时在与非DC糖醇(例如赤藓糖醇)一起使用时表现出有利的感官体验。特别地，使用片剂的低于4重量％，例如片剂的0.1重量％至3重量％、例如0.1重量％至2重量％的HPC是有利的。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒是未经制粒的颗粒，并且一种或更多种粘结剂作为片剂中的单独组分存在。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒是由糖醇组成的颗粒，并且该颗粒未与作为单独组分存在于片剂中的一种或更多种粘结剂一起预制粒。应注意，即使当施加固定压力的压片力时，粘结剂作为与非DC颗粒分离的颗粒使用也不会损害有利的感官特性；而粘结剂与糖醇制粒明显降低了期望的感官特性。

在本发明的一个有利的实施方案中，片剂的压碎阻力(resistance tocrunching)大于60N，例如大于70N，例如大于80N，例如大于90N，例如大于100N，例如大于110，例如大于130N，例如大于150N，其中片剂的压碎阻力小于300N，例如小于250N，例如小于200N，其中压碎阻力根据欧洲药典9.1，测试方法2.9.8.通过使用药物压碎阻力测试仪型号Pharma Test型PTB 311来确定。

根据本发明的一个实施方案，片剂包含至少一个模块，所述模块包含大于10重量％的压制的非DC糖醇颗粒，所述模块的压碎阻力大于60N，例如大于70N，例如大于80N，例如大于90N，例如大于100N，其中压碎阻力根据欧洲药典9.1，测试方法2.9.8.通过使用药物压碎阻力测试仪型号Pharma Test型PTB 311来确定。

高强度人造甜味剂也可以单独使用或与以上甜味剂组合使用。优选的高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖(sucralose)、阿司帕坦(aspartame)、安赛蜜(acesulfame)的盐、阿力甜(alitame)、糖精(saccharin)及其盐、环拉酸(cyclamic acid)及其盐、甘草甜素(glycyrrhizin)、二氢查耳酮(dihydrochalcone)、奇异果甜蛋白(thaumatin)、应乐果甜蛋白(monellin)、甜菊苷(stevioside)(天然强度甜味剂)等。为了提供更持久的甜味和风味感觉，可以期望封装或以其他方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。可以使用诸如湿法制粒、蜡制粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、保存、酵母细胞封装和纤维挤出的技术来实现期望的释放特性。也可使用另一片剂组分(例如树脂化合物)来提供甜味剂的包封。

人造甜味剂的使用水平变化很大，并且取决于例如甜味剂的效力、释放速率、产品的期望甜度、所用调味剂的水平和类型以及成本考虑的因素。因此，人造甜味剂的活性水平可以从约0.001重量％至约8重量％变化(优选约0.02重量％至约8重量％)。当包括用于包封的载体时，包封的甜味剂的使用水平将成比例地更高。糖和/或非糖甜味剂的组合可用于制剂中。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含调味剂。

调味剂的量可以例如为片剂的0.1重量％至约10重量％，例如片剂的0.1重量％至约6重量％。

可用的调味剂包括杏仁、杏仁香甜酒(almond amaretto)、苹果、巴伐利亚奶油(Bavarian cream)、黑樱桃、黑芝麻、蓝莓、红糖、泡泡糖(bubblegum)、奶油糖果(butterscotch)、卡布奇诺、焦糖、焦糖卡布奇诺、奶酪蛋糕(全麦面包皮(graham crust))、辣椒、肉桂赤热(redhot)、棉花糖、马戏团棉花糖(circus cotton candy)、丁香、椰子、咖啡、透明咖啡(clear coffee)、双巧克力、能量牛(energy cow)、姜、谷氨酸盐、全麦饼干、葡萄汁、青苹果、夏威夷宾治(Hawaiian punch)、蜂蜜、牙买加朗姆酒(Jamaican rum)、波本威士忌(Kentucky bourbon)、猕猴桃、koolada、柠檬、柠檬莱姆(lemon lime)、烟草、枫糖浆、马拉斯奇诺樱桃(maraschino cherry)、药蜀葵(marshmallow)、薄荷醇、牛奶巧克力、摩卡(mocha)、激浪(Mountain Dew)、花生酱、山核桃、薄荷、覆盆子、香蕉、熟香蕉、根汁汽水(root beer)、RY 4、留兰香、草莓、甜奶油、甜挞(sweet tart)、甜味剂、烤杏仁、烟草、烟草混合物、香草豆冰淇淋、香草杯型蛋糕、香草漩涡(vanilla swirl)、香草素、华夫饼(waffle)、比利时华夫饼、西瓜、搅打奶油(whipped cream)、白巧克力、冬青、苦杏酒(amaretto)、香蕉奶油、黑胡桃、黑莓、黄油、黄油朗姆酒(butter rum)、樱桃、榛仁巧克力、肉桂卷、可乐、薄荷酒(creme de menthe)、蛋酒、英式太妃糖(English toffee)、番石榴、柠檬水、欧亚甘草、枫浆(maple)、薄荷巧克力片、橙味奶油、桃、椰林飘香(pina colada)、菠萝、李子、石榴、果仁奶油(pralines and cream)、红色甘草、盐水太妃糖(salt watertaffy)、草莓香蕉、草莓猕猴桃、热带风情(tropical punch)、什锦水果(tutti frutti)、香草、或其任意组合。

根据本发明的一个实施方案，一种或更多种大麻素包含在颗粒群中。

在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含胶基，并且其中片剂被设计成被咀嚼成包含水不溶性组分的黏合在一起的残余物(coherent residual)。

在本文中，胶基的应用可以引起一种或更多种大麻素释放的延迟，并且这在咀嚼期间一种或更多种大麻素从经口片剂中释放时又可以促进一种或更多种大麻素的口腔吸收。

在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含胶基，并且其中胶基包含至少5重量％的弹性体。

在胶基中相对高比例的弹性体的具体使用可以有效地用于在时间和量方面改变一种或更多种大麻素的释放，并且弹性体还可以提供片剂的稳健结构，有利于将其咀嚼成包含水不溶性组分的黏合在一起的残余物。

在本发明的一个实施方案中，胶基包含至少10重量％的弹性体。

在本发明的一个实施方案中，胶基包含至少15重量％的弹性体。

在本发明的一个实施方案中，胶基包含15重量％至25重量％的弹性体。

在本发明的一个实施方案中，胶基包含17重量％至23重量％的弹性体。

在本发明的一个实施方案中，弹性体选自丁苯橡胶(SBR)、丁基橡胶、聚异丁烯(PIB)、及其组合。

在本发明的一个有利的实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块，并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合。

在本发明的一个有利的实施方案中，片剂包含c)含有胶基的颗粒。

在本发明的一个有利的实施方案中，a)和b)包含在第一模块中并且c)包含在第二模块中。

因此，经口片剂包含第一模块和第二模块，第一模块包含a)DC糖醇颗粒和b)非DC糖醇颗粒，第二模块包含c)含有胶基的颗粒。

在本发明的一个有利实施方案中，a)和b)被压片成第一模块并且c)被压片成第二模块，其中第一模块不含胶基。

因此，a)DC糖醇颗粒和b)非DC糖醇颗粒被压片成第一、不含胶基的模块，而c)含有胶基的颗粒被压片成第二模块。第二模块可以包含或可以不包含DC糖醇颗粒和/或非DC糖醇颗粒。

在本发明的一个有利实施方案中，a)和b)被压片成第一模块并且c)被压片成第二模块。

在本发明的一个实施方案中，含有胶基的颗粒的平均颗粒尺寸为至少400μm，例如400μm至1400μm。

根据本发明的一个实施方案，含有胶基的颗粒由胶基组成。当胶基颗粒由胶基组成时，其平均颗粒尺寸通常为800μm至1400μm。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含至少20重量％的胶基。

在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含20重量％至60重量％的胶基。

在本发明的一个实施方案中，胶基包含至少5重量％的树脂。

根据本发明的一个有利的实施方案，胶基包含至少10重量％的树脂，例如至少15重量％的树脂，例如至少20重量％的树脂。

根据本发明的另一个有利的实施方案，胶基包含至少30重量％的树脂，例如至少40重量％的树脂，例如至少45重量％的树脂。

在一个有利的实施方案中，树脂的含量为胶基的40重量％至60重量％。

在本发明的一个实施方案中，胶树脂选自天然树脂和/或合成树脂，包括低分子量聚乙酸乙烯酯(PVA)。

在本发明的一个实施方案中，胶树脂选自天然树脂和/或合成树脂。

在本发明的一个实施方案中，含有胶基的颗粒包含量为20重量％至99.9重量％的胶基。

在本发明的一个实施方案中，含有胶基的颗粒由胶基组成。

在本发明的一个实施方案中，片剂不含胶基。

在本发明的一个实施方案中，经口片剂还包含粘结剂，例如干粘结剂或湿粘结剂。

在本发明的一个实施方案中，经口片剂还包含选自以下中的至少一种溶出调节剂：阿拉伯胶、琼脂、藻酸或其盐、卡波姆、羧甲基纤维素、角叉菜胶、纤维素、壳聚糖、共聚维酮、环糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、菊粉、甲基纤维素、果胶、聚卡波非或其盐、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、普鲁分支葡聚糖、淀粉、黄蓍胶、海藻糖、黄原胶、及其混合物。

在本发明的一个实施方案中，至少一种溶出调节剂选自藻酸钠、聚卡波非钙、黄原胶及其混合物。

在本发明的一个实施方案中，经口片剂还包含在水合时形成具有正表面电荷的凝胶的至少一种增黏剂(viscolising agent)，以及在水合时形成具有负表面电荷的凝胶的至少一种增黏剂。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以固体形式存在。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以液体或半液体形式存在。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素形成与环糊精的复合物的一部分。

此外，对于一种或更多种大麻素与环糊精的配合，本发明的制剂可以提供一些明显的益处，允许更高的大麻素负荷，并且同时还提供使用期间制剂的改善的感官特性。还存在其他优点。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种环糊精包含α环糊精、β环糊精或γ环糊精或其衍生物。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种环糊精与一种或更多种大麻素形成亲脂性缔合。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种环糊精与一种或更多种大麻素形成复合物。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包含形成提取物的一部分的至少一种植物大麻素。在本发明的一些实施方案中，看到作为提取物的一部分的大麻素可以提高大麻素的释放。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包含至少一种分离的大麻素。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素位于蛋白质载体，例如豌豆蛋白质载体中。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包含至少一种内源性大麻素或类内源性大麻素化合物，例如棕榈酰乙醇酰胺(PEA)。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包含至少一种水溶性大麻素。根据本发明，水溶性大麻素可以提高释放。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素源自植物材料。

在本发明的一个实施方案中，组合物不包含植物材料。

在本发明的一个实施方案中，组合物包含酶抑制剂或外排抑制剂。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含一种或更多种大麻素与脂肪酸例如油酸之间的亲脂性缔合。

在本发明的一个实施方案中，组合物包含一种或更多种抗氧化剂。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素具有全身作用。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素具有局部作用。

在本发明的另一个方面中，经口片剂可以用于治疗或减轻医学病症。

在本发明的某些实施方案中，本发明的经口片剂可以用于治疗或减轻选自以下的医学病症：疼痛、癫痫、癌症、恶心、炎症、先天性障碍、神经障碍、口腔感染、牙痛、睡眠呼吸暂停、精神障碍、胃肠障碍、炎性肠病、食欲减退、糖尿病和纤维肌痛。

此外，本发明涉及包含颗粒群的具有一种或更多种大麻素的经口片剂，颗粒群包含可直接压缩(DC)糖醇颗粒和非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒，所述片剂被设计成在咀嚼20秒内转变成液体。

此外，本发明涉及包含颗粒群的具有一种或更多种大麻素的经口片剂，颗粒群包含可直接压缩(DC)糖醇颗粒和非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒，所述片剂被设计成在咀嚼20秒内溶解。

此外，本发明涉及用于将大麻素递送至黏膜表面的方法，所述方法包括以下步骤：i)提供包含颗粒群和一种或更多种大麻素的经口递送片剂，颗粒群包含a)可直接压缩(DC)糖醇颗粒和b)非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒，以及ii)咀嚼片剂，从而在口腔中产生由片剂中的多个离散的非DC区域诱导的唾液。

此外，本发明涉及用于将大麻素递送至黏膜表面的方法，所述方法包括以下步骤：i)提供包含颗粒群和一种或更多种大麻素的经口递送片剂，颗粒群包含a)可直接压缩(DC)糖醇颗粒、b)非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒和c)含有胶基的颗粒，以及ii)咀嚼片剂，从而在口腔中产生由片剂中的多个离散的非DC区域诱导的唾液。

此外，本发明涉及用于将大麻素递送至黏膜表面的经口产品，其包含颗粒群和一种或更多种大麻素，颗粒群包含a)可直接压缩(DC)糖醇颗粒和b)非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，产品是片剂。与用于压片的颗粒群相关的另外实施方案也可以与本发明的这一方面相关。

在本发明的一个实施方案中，产品是散剂(powder)。

在本发明的一个方面，用于压片的颗粒群也可以作为散剂使用。因此，该方面包括未经压片而是作为散剂或具有其他散剂或散剂成分的散剂的一部分的本发明颗粒群。因此，本发明的可直接压缩(DC)糖醇颗粒和非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒可以包含在根据本发明的该方面的散剂中。与用于压片的颗粒群相关的另外实施方案也可以与本发明的这一方面相关。应注意，散剂中可以存在另外成分。

根据本发明的散剂的一种应用形式是流式包装(flow-pack)。在这种应用形式中，颗粒群，任选地与另外的成分一起，可以直接施用以用于经口使用。在一些实施方案中，流式包装被设计成仅允许特定剂量以用于经口使用。这些实施方案的一个特别优点可以是经口施用之后瞬时产生唾液。

已经发现根据本发明的具有非DC糖醇和DC糖醇二者的特定制剂对于唾液的产生特别重要。通过根据本发明的比例和/或颗粒尺寸分布，出乎意料地进一步改善了非DC糖醇和DC糖醇的组合的贡献。另外，发现流式包装中散剂的加工特性和流动特性得到了改善。在这方面，非DC糖醇和DC糖醇的比例和/或颗粒尺寸分布被认为是特别有益的，这是发明人所未预料到的。

在本发明的一个实施方案中，产品是袋剂(pouch)。

在本发明的一个方面，用于压片的颗粒群也可以作为散剂存在于袋剂中。因此，本发明的这个方面包括未经压片而是作为散剂或具有其他散剂或散剂成分的散剂的一部分的在袋剂中的颗粒群。因此，本发明的可直接压缩(DC)糖醇颗粒和非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒可以包含在根据本发明的袋剂中。当包含在袋剂中时，与本发明的颗粒群相关的另外实施方案也将适用。应注意，袋剂中可以存在另外的成分，例如水溶性纤维或水不溶性纤维，包括微晶纤维素。

根据本发明的一个有利的实施方案，袋剂包含透水膜，例如织造或非织造织物。

根据本发明的袋剂包含开口，其中特征性开口尺寸适用于颗粒群的特征性尺寸，以在使用之前将基质组合物保留在袋剂内和/或在使用期间将一部分内容物保留在袋剂内。

换言之，根据多个实施方案，袋剂形成允许唾液通过的膜并防止或抑制至少一部分内容物通过。袋剂的膜可以为任何合适的材料，例如织造或非织造织物(例如棉织物、绒头织物(fleece)等)；可热封的非织造纤维素或其他聚合物材料，例如合成、半合成或天然聚合物材料。合适的袋剂材料的一个实例是由纸浆和少量湿强度剂制成的纸。适合使用的材料必须提供半透膜层，以防止粉末或组合物在使用期间离开袋或袋剂。合适的材料也是对活性成分从袋剂中释放没有显著影响的那些材料。

将粉末填充到袋剂中，并通过密封保持在袋剂中。理想的袋剂是化学上和物理上稳定的，其是可药用的，其不溶于水，其易于用散剂填充并密封，并且其提供半透膜层，所述半透膜层防止散剂离开袋，但允许唾液以及溶解在唾液中的或来自袋剂中的散剂的足够小的悬浮组分通过所述袋剂。

使用者可以将袋剂放置在口腔中。然后唾液进入袋剂中，并且可溶于唾液中的活性成分和其他组分开始溶解并随唾液一起运输到袋剂之外进入口腔中。在本发明的一些实施方案中，可以以类似于咀嚼口香糖的方式来咀嚼袋剂。这在颗粒群包含胶基时是特别有利的。因此，袋剂可被咀嚼成包含水不溶性组分的黏合在一起的残余物。

附图说明

现在将参照附图描述本发明，其中：

图1a和1b示出了本发明的一个实施方案，

图2a和2b示出了本发明一个实施方案的两模块形式，

图3a和3b示出了本发明一个实施方案的三模块形式，

图4和5示出了本发明的一些实施方案，

图6示出了本发明一个实施方案的两模块形式，并且其中

图7示出了通过不同类型的非DC糖醇获得的流涎的短期和长期效果。

图8示出了本发明的一个实施方案的两模块形式的截面的光学显微镜照片。用略微更深颜色标示的片剂右侧构成片剂的第一模块，并且用较浅颜色标示的片剂左侧构成片剂的第二模块。在第一模块中，可以看到非DC糖醇颗粒为均匀分布在片剂中的深色离散区域。

图9示出了如图8中片剂的两模块形式的截面的光学显微镜照片，但是在该片剂中没有非DC糖醇颗粒。

图10示出了本发明的一个实施方案的单模块形式的截面的光学显微镜照片。可以看到非DC糖醇颗粒为均匀分布在片剂中的深色离散区域。

图11示出了如图10中片剂的单模块形式的截面的光学显微镜照片，但是在该片剂中没有非DC糖醇颗粒。

图12示出了图8中片剂的第一模块的截面的扫描电子显微镜(SEM)特写照片。可以详细地看到尺寸大于500μm的非DC糖醇颗粒的形态，以及如大不规则颗粒的其他颗粒。

图13示出了图8中片剂的第二模块的截面的扫描电子显微镜(SEM)特写照片，其中在第二模块中不存在非DC糖醇颗粒。

具体实施方式

现在将关于本发明的某些方面和实施方案更详细地描述本发明。这些方面和实施方案旨在结合说明书的其余部分(包括发明内容和本发明的实例)来理解。

如在本说明书和权利要求中使用的动词“包含/包括”及其变化形式以其非限制性的意义使用来意指包括在该词之后的项目，但不排除未具体提及的项目。此外，通过未用数量词限定的名词提及要素不排除存在多于一个要素的可能性，除非上下文明确要求存在一个且仅一个要素。因此，未用数量词限定的名词通常意指“至少一个/种”。此外，未用数量词限定的名词当在本文中结合词语包含或含有使用时表示“一个/种或更多个/种”。表述“一个/种或更多个/种”旨在表示一个/种、两个/种、三个/种或更多个/种。

如本文中所使用的，涉及数字的术语“大约”或“约”通常被认为包括落入该数字在任一方向(大于或小于)的5％、10％、15％或20％范围内的数字，除非另有说明或从上下文中可以明显看出(除非这样的数字小于可能值的0％或超过可能值的100％)。

如本文中所使用的，术语“经口片剂”被认为是用于经口使用的片剂。特别地，经口片剂被认为是通过压片即压制包含所述颗粒群的颗粒组合物形成的。因此，片剂被认为是由多个颗粒形成的压制片剂。通常来说，经口片剂也可以称为片剂。

在本文中，短语“颗粒群”是指颗粒的统计学群。颗粒群可以通过多个不同的参数例如统计学参数，例如颗粒的分布、平均颗粒尺寸、颗粒尺寸分布宽度等来表征。颗粒群可以具有亚群，例如DC糖醇颗粒、非DC糖醇颗粒、或在一些实施方案中，含有胶基的颗粒。在本发明的一个实施方案中，措词“颗粒群”可以被提供为多个压片颗粒，并且其中颗粒群被压片在一个模块中，或者其可以指其中一些颗粒被压片在一个模块中并且其他颗粒被压片在另一个模块中的颗粒群。

术语“颗粒尺寸”涉及颗粒移动通过特定尺寸的筛孔或被特定尺寸的筛孔保留的能力。除非另外特别指出，否则本文中所使用的术语“颗粒尺寸”是指平均颗粒尺寸，如根据欧洲药典9.1使用测试方法2.9.38“通过分析筛分进行颗粒尺寸分布评估(particle sizedistribution estimation by analytical sieving)”确定的。

术语“颗粒”或类似措词旨在表示固体物质的单个离散组成，例如粒或呈粉末的各元素，其具有可能明显偏离的一定尺寸。

术语“水不溶性胶基”或“胶基”或“胶基基质”或类似措辞意指主要水不溶性成分和疏水性胶基成分。“胶基”可以包含胶基聚合物以及增塑剂、蜡、乳化剂、脂肪和/或填料。

如本文中所使用的，术语“天然树脂”意指为源自天然来源的萜烯的多萜或者源自胶松香、木松香或妥尔油松香的树脂化合物的树脂化合物。

术语“水溶性口香糖成分”旨在意指主要水溶性口香糖成分和亲水性口香糖成分。

在本文中，术语“非DC区域”是指由非DC糖醇的非DC颗粒在压片期间形成的小体积或空间。此外，每个非DC区域可以由单个非DC糖醇颗粒构成或者可以包含多个非DC糖醇颗粒。当非DC区域是明确的，即不扩散时，非DC区域可以均匀地分布在片剂中或者其至少一个模块中(当片剂包含两个或更多个模块时)。在这样的其中非DC区域均匀地分布在片剂中或者其至少一个模块中的实施方案中，因此非DC区域可以在咀嚼时促进口中均匀的唾液产生。

术语“非DC糖醇颗粒”是指非可直接压缩(非DC)糖醇的颗粒。应注意，术语“非DC糖醇颗粒”和“非DC颗粒”可互换使用。在本文中，非DC糖醇颗粒是指这样的颗粒，其尚未出于获得所谓的可直接压缩颗粒(DC)的目的而通过与例如其他糖醇或粘结剂制粒进行预处理。在本文中，非DC糖醇颗粒包括通过结晶然后研磨获得的颗粒，这不涉及其他糖醇或粘结剂。因此，非DC糖醇颗粒被认为是由非DC糖醇组成的颗粒。

术语“DC糖醇颗粒”是指可直接压缩(DC)糖醇的颗粒。应注意，术语“DC糖醇颗粒”和“DC颗粒”可互换使用。DC糖醇颗粒可以例如作为天然具有DC级的糖醇(例如山梨糖醇)的颗粒获得，或出于获得所谓的可直接压缩颗粒(DC)的目的而通过将非DC糖醇与例如其他糖醇或粘结剂制粒来获得。此外，非DC糖醇与作为粘结剂的水的制粒被认为产生本文中的“DC糖醇颗粒”。

在本文中，当非DC区域被称为“离散的”时，这表示非DC糖醇不是连续分布的，而是存在于与非DC糖醇颗粒的离散性质相对应的离散区域中。

术语“经口片剂的重量”或含义相同的类似措辞在本文中定义为不包括外包衣例如硬包衣、软包衣等的重量的经口片剂的重量。

短语“质地”意指对经口片剂的特性和使用者在使用期间所体验到的整体口感的定性量度。因此，术语“质地”涵盖可测量的量，例如硬度，以及与使用者所体验到的感觉相关的更主观的参数。

术语“体内使用”旨在意指根据统计学原理在受过训练的受试人员的实验设置中由人对象使用经口片剂，并且意指人对象的唾液经受测量或经口片剂经受测量。

术语“体内释放”或“体内释放测试”或类似措辞旨在意指如实施例中所概述的对经口片剂进行测试。

术语“体外释放”或“体外释放测试”或类似措辞旨在意指根据实施例，特别是根据欧洲药典(European Pharmacopoeia)第5版中的总论2.9.25对经口片剂进行测试。

在本文中，除非另有说明，否则术语“释放”旨在意指在“体外”条件下。特别地，在一定时间段期间内的“释放率”旨在意指在该时间段期间释放的大麻素的以百分比计的量。在本文中，术语“释放”是指释放的物质是从水溶性基质中放出的。在一些实施方案中，释放物质的过程对应于物质溶解在唾液中。

术语“持续释放”或“延长释放”在本文中旨在意指随时间的延长释放。术语“迅速释放”或“快速释放”或“高释放”在本文中旨在意指在给定时间段内释放更高含量。术语“受控释放”旨在意指借助于在对象口腔中的经口片剂的主动使用而从经口片剂中释放物质，其中主动使用控制释放的物质的量。

在本文中，术语“转变成液体”旨在意指根据诱导性唾液产生的测试过程，片剂崩解并且片剂的碎片或颗粒悬浮或溶解在唾液中被受试人员感知为液体。

在本文中，“压碎性”、“压碎”、“压碎的”或类似表达在结合测试片剂的最大抗力使用时旨在具有相同的含义。

术语“递送至口腔黏膜”或类似措辞旨在意指根据实施例对经口片剂进行测试。

在本发明的一个实施方案中，将一种或更多种大麻素递送至口腔中的黏膜表面。

在本发明的一个实施方案中，将一种或更多种大麻素递送至胃肠道中的黏膜表面。

在本发明的一个实施方案中，将一种或更多种大麻素递送至口腔和胃肠道二者中的黏膜表面。

“自乳化剂”是当与交替相存在时将在最小的能量需求下形成乳剂的试剂。相比之下，与自乳化剂相反，乳化剂是需要额外能量来形成乳剂的乳化剂。

当提及诱导性唾液产生时，应注意的是，该诱导性唾液产生超过了不使用本发明片剂的情况下的任何唾液产生。特别地，在一个实施方案中，诱导性唾液产生超过了使用没有非DC区域的常规片剂时的唾液产生。总之，诱导性唾液产生相对于与常规产品相关的任何唾液产生提高，这例如通过与不含非DC糖醇颗粒的片剂相比或者与其中离散区域基于DC糖醇颗粒的片剂相比。

当提及诱导性唾液产生时，除非另有说明，否则使用以下方法测试唾液产生。

在开始任何测试之前至少30分钟，受试对象不得进食和饮水。在临将片剂引入口腔中之前，受试对象进行吞咽。受试对象避免在测试过程中吞咽。

在将片剂引入口腔中之后，受试对象立即以每秒1次咀嚼的频率开始咀嚼片剂，持续20秒。然后，唾液和片剂的任何剩余物在咀嚼中在口腔中保持10秒。在开始测试之后30秒，受试对象将包含任何片剂碎片的唾液丢弃到已称重的塑料杯中。同样在咀嚼开始之后90秒时、咀嚼开始之后180秒时、咀嚼开始之后300秒时、咀嚼开始之后420秒时以及咀嚼开始之后600秒时丢弃唾液。在任何时候，受试对象都尽可能少地运动，并且避免吞咽。

除非另有说明，否则在下文中原材料是指待压制成根据本发明的实施方案的片剂的混合颗粒。

以下描述概述了可以如何生产本发明片剂的说明以及可以添加至本发明组合物的物质的更多详情。

通常来说，本发明片剂的制造过程可以在单压片机例如旋转式压片机中进行。但是在一些情况下使用单独的压片机可以是有益的。

优选地，上冲头是凸形的，这使压制的片剂的上表面呈凹形。

当然应当注意，冲头的形状可以根据期望的片剂形状而变化。

在本发明的一些实施方案中，片剂的压制以20kN至50kN的力进行。

本发明片剂的重要原材料是与DC糖醇颗粒组合的非DC糖醇颗粒。

DC糖醇颗粒是指在本领域中已知为可直接压缩(DC)的糖醇。

非DC糖醇颗粒是指在本领域中已知为非可直接压缩(DC)的糖醇。

根据本发明的另一个实施方案，所应用的非DC糖醇颗粒最佳特征是非可直接压缩的(非DC)。当与常规应用的可直接压缩糖醇(DC)相比时，使用非DC糖醇对使用者在咀嚼时对递送载剂的感知示出显著效果。这可能部分是由于非DC糖醇与DC糖醇相比尺寸稍微更大，但也可能是用于压制的单个颗粒中高糖醇含量的结果。出于明显原因已被销售并且用于压制目的的DC糖醇不会导致这样改善的流涎效果和口感。

应当注意，术语非DC在技术领域中容易理解。糖醇供应商为使用者提供了明确的指导，以能够进行与片剂压制相关的使用。就此而言，非DC颗粒是指未被供应商明确推荐用于压制的颗粒。非DC级的赤藓糖醇的实例包括由Cargill供应的Zerose(TM)赤藓糖醇16952F。非DC糖醇颗粒的另一些实例包括：作为来自Dupont的Xivia C的非DC木糖醇、作为来自Beneo Paltinit的Isomalt GS的非DC异麦芽酮糖醇、作为来自Roquette的Pearlitol的非DC甘露糖醇、作为来自Roquette的Maltisorb.P200的非DC麦芽糖醇。可直接压缩(DC)级赤藓糖醇的实例包括也由Cargill供应的Zerose^TM DC 16966。DC糖醇的另一些实例包括作为例如来自Roquette的Neosorb

P 300DC提供的山梨糖醇颗粒、作为例如来自Roquette的Pearlitol

300DC或Pearlitol 200SD提供的甘露糖醇颗粒、作为例如SweetPearl

P300DC提供的麦芽糖醇、作为例如来自Dupont的Xylitab或Xylisorb

200DC提供的木糖醇。

非可直接压缩(非DC)糖醇可以包括非DC级木糖醇、非DC级赤藓糖醇、非DC级甘露糖醇、非DC级麦芽糖醇、非DC级乳糖醇、非DC级异麦芽酮糖醇、或其他合适的非DC级糖醇。

可直接压缩(DC)糖醇可以包括天然DC的山梨糖醇、DC级木糖醇、DC级赤藓糖醇、DC级甘露糖醇、DC级麦芽糖醇、DC级乳糖醇、DC级异麦芽酮糖醇或其他合适的DC级糖醇。

本发明得益于非DC糖醇颗粒与DC糖醇颗粒之间的协同作用。DC糖醇可以是例如天然可直接压缩的山梨糖醇，或者其可以是其他已经过预处理的例如通过与合适的粘结剂制粒以获得当压制时可以将非DC糖醇颗粒包封成机械稳定的片剂中的颗粒的糖醇。同时，非DC糖醇颗粒用作流涎的手段，这对于使用者具有吸引力，而且还用于在咀嚼片剂时尽可能快地溶解DC糖醇颗粒的目的。

胶基是经口片剂的咀嚼物质，其赋予最终产品以咀嚼特性。胶基通常限定释放曲线并在口香糖产品中发挥重要作用。在整个咀嚼中，胶基部分保留在口中。在咀嚼期间，水溶性部分在一段时间内消失。

根据本发明的实施方案，最终经口片剂中胶基基质的优选量在任何任选地施加的包衣之前为经口片剂的30重量％至75重量％，例如经口片剂的35重量％至70重量％或经口片剂的40重量％至65重量％或经口片剂的45重量％至60重量％。

弹性体为口香糖提供类似橡胶的、弹性和弹回性质，其根据该成分的化学结构以及其可以与其他成分如何混配而不同。适用于本发明的胶基和口香糖的弹性体可以包括天然类型或合成类型。根据本发明，聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂不被认为是弹性体。

弹性体可以选自苯乙烯-丁二烯共聚物、聚异丁烯、异丁烯-异戊二烯共聚物、聚乙烯、聚氨酯或其任何组合。优选的弹性体为苯乙烯-丁二烯共聚物(SBR)、聚异丁烯和异丁烯-异戊二烯共聚物(BR)。

苯乙烯-丁二烯型弹性体，或可以称其为SBR，通常为约20:80至60:40的苯乙烯:丁二烯单体的共聚物。这些单体的比率影响如通过门尼粘度评估的SBR的弹性。随着苯乙烯:丁二烯比率降低，门尼粘度降低。

SBR的结构通常由直链1,3-丁二烯与苯基乙烯(苯乙烯)共聚组成。SBR的平均分子量＜600,000g/摩尔。

异丁烯-异戊二烯型弹性体，或可以称其为丁基橡胶，具有范围为0.2至4.0的异戊二烯的摩尔百分比水平。与SBR类似，随着异戊二烯:异丁烯比率降低，通过门尼粘度测量的弹性也降低。

丁基橡胶的结构通常由支化的2-甲基-1,3-丁二烯(异戊二烯)与支化的2-甲基丙烯(异丁烯)共聚组成。BR的平均分子量在150,000g/摩尔至1,000,000g/摩尔的范围内。

聚异丁烯(或可以称其为PIB)型弹性体是2-甲基丙烯的聚合物。低分子量弹性体为胶基提供软咀嚼特性，并且仍像其他弹性体一样提供弹性品质。低分子量弹性体为胶基提供柔软的咀嚼特性，并且仍像其他弹性体一样提供弹性品质。平均分子量的范围可以为约30,000g/摩尔至120,000g/摩尔，并且针入度(penetration)的范围可以为约4毫米至20毫米。

针入度越高，PIB越软。类似于SBR和丁基橡胶，高分子量弹性体为口香糖提供弹性。平均分子量的范围可以为120,000g/摩尔至1,000,000g/摩尔。

聚丁烯的平均分子量的范围为约5.000g/摩尔至约30.000g/摩尔。

可用的天然弹性体包括天然橡胶例如熏制的或液体乳胶和银菊胶，天然胶例如节路顿胶(jelutong)、莱开欧胶(lechi caspi)、香豆树胶(perillo)、索马胶(sorva)、二齿铁线子胶(massaranduba balata)、巧克力铁线子胶(massaranduba chocolate)、尼斯佩罗胶(nispero)、山榄胶(rosidinha)、糖胶树胶(chicle)、古塔波胶(gutta percha)、卡塔胶(gutta kataiu)、尼日尔杜仲胶(niger gutta)、卡斯德拉胶(tunu)、chilte、芡茨棕树胶(chiquibul)、古塔杭康胶(gutta hang kang)。天然弹性体也可以应用于本发明的方面中。

弹性体增塑剂改变胶基的坚实度。其对弹性体分子间链断裂的特异性(增塑)以及其改变软化点导致当用于基料中时最终口香糖的坚实度和相容性的程度不同。聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂是本发明的弹性体增塑剂的实例。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的重均分子量(Mw)为5,000至40,000。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的重均分子量(Mw)为6,000至35,000。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的重均分子量(Mw)为7,000至30,000。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的重均分子量(Mw)为8,000至25,000。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的重均分子量(Mw)为10,000至20,000。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的如根据ASTM D445-06所测量的粘度为1.0mPa*s至3.0mPa*s(在乙酸乙酯中10重量％)，例如1.0mPa*s至2.5mPa*s。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的如根据DIN 53726所测量的K值为15至33(在丙酮中1重量％)，例如18至30。

通常，术语“聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂”旨在意指重均分子量(Mw)小于约40,000的聚乙酸乙烯酯。

通常，术语“聚乙酸乙烯酯弹性体”旨在意指重均分子量(Mw)大于约40,000的聚乙酸乙烯酯。

在本发明的某些实施方案中，胶基包含少于10重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基包含少于5重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基包含2重量％至6重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基包含3重量％至5重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基基本上不含聚乙酸乙烯酯弹性体。

在本发明的某些实施方案中，胶基包含15重量％至35重量％的一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂和少于10重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基包含15重量％至35重量％的一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂和少于5重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基包含15重量％至35重量％的一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂和2重量％至6重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。

天然树脂可以选自酯胶，作为实例包括部分氢化松香的甘油酯、聚合松香的甘油酯、部分二聚化松香的甘油酯、浮油松香(tally oil rosin)的甘油酯、部分氢化松香的季戊四醇酯、松香的甲基酯、松香的部分氢化甲基酯、松香的季戊四醇酯，合成树脂例如由α-蒎烯、β-蒎烯和/或d-柠檬烯衍生的萜烯树脂，以及天然萜烯树脂。

在本发明的一个实施方案中，经口片剂还包含选自以下的成分：调味剂、干粘结剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂、增强剂、黏膜吸附剂、吸收增强剂、高强度甜味剂、软化剂、色素、活性成分、水溶性难消化多糖、水不溶性多糖或其任意组合。

根据本发明的实施方案，乳化剂可以选自蔗糖脂肪酸酯(例如蔗糖单硬脂酸酯)、聚乙二醇酯或醚(PEG)(例如辛酰己酰基聚乙二醇-8甘油酯和月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯)、脂肪酸的单甘油酯和二甘油脂(例如单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯)、脂肪酸的单甘油酯和二甘油脂的乙酸酯(Acetem)、聚氧乙烯烷基醚、单甘油酯的二乙酰基酒石酸酯、乳酰化单甘油酯、甘油磷脂(例如卵磷脂)、泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷的非离子嵌段共聚物)、环糊精、山梨糖醇的脂肪酸酯(例如脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚山梨糖醇酯)。自乳化乳化剂可以是磷脂(卵磷脂)、聚山梨酯(聚山梨酯80)。

SEDDS(自乳化药物递送系统，self-emulsifying drug delivery system)可以由填充有液体或凝胶的硬胶囊或软胶囊组成，所述液体或凝胶由自乳化剂、一种或更多种大麻素、油(以溶解大麻素)和表面活性剂组成。SEDDS可以包含自乳化剂、一种或更多种大麻素、油(以溶解大麻素)和表面活性剂的共混物或混合物。SEDDS可以包含含有自乳化剂、一种或更多种大麻素、油(以溶解大麻素)、一种或更多种表面活性剂、溶剂和共溶剂的颗粒。一旦与胃液接触，SEDDS由于表面活性剂的存在而自发地乳化。然而，许多表面活性剂是基于脂质的并且与GIT(胃肠道，gastro intestinal tract)中的脂肪酶相互作用。这可能导致基于脂质的表面活性剂使一种或更多种大麻素以及油载体乳化的能力降低，这两者均降低生物利用度。

在本文中，SEDDS是包含油相、表面活性剂和任选地助表面活性剂的固体或液体剂型，其特征主要在于所述剂型可以在轻微搅拌情况下在口腔中或在环境温度(通常指体温，即37℃)下自发形成水包油乳剂。当SEDDS进入口腔时，其最初自乳化成乳剂滴并迅速分散在整个口腔中，并因此降低由药物与口腔黏膜直接接触而引起的刺激。在口腔中，乳剂微粒的结构将被改变或破坏。所得的微米级或纳米级微粒可以渗透到口腔黏膜中，并且消化的油滴进入血液循环，从而显著提高药物的生物利用度。

特别是对于SEDDS，本发明的制剂可以提供一些明显的益处，允许大麻素更高的负载，并且同时提供了使用期间制剂的改善的感官特性。还存在其他优点。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种自乳化剂选自：PEG-35蓖麻油、PEG-6油酰甘油酯、PEG-6亚油酰甘油酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(60)脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯、月桂酰聚烃氧脂-32甘油酯、硬脂酰聚烃氧脂-32甘油酯、聚烃氧脂-32硬脂酸酯、单月桂酸丙二醇酯、二月桂酸丙二醇酯、及其混合物和组合。

根据本发明的实施方案，调味剂可以选自椰子、咖啡、巧克力、香草、葡萄柚、橙子、柠檬、薄荷醇、甘草、焦糖香、蜜香、花生、胡桃、腰果、榛子、杏仁、菠萝、草莓、覆盆子、热带水果、樱桃、肉桂、胡椒薄荷、鹿蹄草、留兰香、桉树、和薄荷、水果香精(例如来自苹果、梨、桃子、草莓、杏、覆盆子、樱桃、菠萝和李子的香精)。香精油包括胡椒薄荷、留兰香、薄荷醇、桉树、丁香油、月桂油、茴香、百里香、雪松叶油、肉豆蔻和上述水果的油。

石油蜡有助于使由经口片剂制成的最终经口片剂固化并改善保存期限和质地。蜡晶体尺寸影响风味的释放。那些异烷烃含量高的蜡的晶体尺寸小于那些正烷烃含量高的蜡，尤其是含有碳原子数小于30的正烷烃的那些。较小的晶体尺寸允许风味的更慢的释放，原因是相对于具有较大晶体尺寸的蜡，风味从这样的蜡中逸出存在更多的障碍。

石油蜡(精制石蜡和微晶蜡)和石蜡主要由直链正烷烃和支化异烷烃组成。正烷烃相对于异烷烃的比率不同。

抗氧化剂延长经口片剂、最终经口片剂或其各组分(包括脂肪和调味油)的保存期限和储存。

适用于经口片剂的抗氧化剂包括丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、β胡萝卜素、生育酚、酸化剂例如维生素C(抗坏血酸或相应的盐(抗坏血酸盐))、没食子酸丙酯、儿茶素、其他合成和天然类型、或其混合物。

可以包含在根据本发明的经口片剂中的另外的经口片剂成分包括表面活性剂和/或增溶剂。作为用作根据本发明的经口片剂中的增溶剂的表面活性剂的类型的实例，参考H.P.Fiedler,Lexikon der Hilfstoffe fürPharmacie,Kosmetik und AngrenzendeGebiete,第63至64页(1981)以及各个国家批准的食品乳化剂列表。可以使用阴离子增溶剂、阳离子增溶剂、两性增溶剂或非离子增溶剂。合适的增溶剂包括卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸盐、食用脂肪酸的单甘油酯和二甘油脂的单乙酰基酒石酸酯和二乙酰基酒石酸酯、食用脂肪酸的单甘油酯和二甘油脂的柠檬酸酯、脂肪酸的蔗糖酯、脂肪酸的聚甘油酯、互酯化蓖麻油酸的聚甘油酯(E476)、硬脂酰乳酸钠、月桂基硫酸钠和脂肪酸的脱水山梨醇酯和聚氧乙烯化氢化蓖麻油(例如以商品名CREMOPHOR出售的产品)、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物(例如以商品名PLUTRONIC和POLOXAMER出售的产品)、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸的脱水山梨醇酯和聚氧乙烯硬脂酸酯。

特别合适的增溶剂为聚氧乙烯硬脂酸酯(例如如聚氧乙烯(8)硬脂酸酯和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯)、以商品名TWEEN出售的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如TWEEN 20(单月桂酸酯)、TWEEN 80(单油酸酯)、TWEEN40(单棕榈酸酯)、TWEEN 60(单硬脂酸酯)或TWEEN65(三硬脂酸酯))、食用脂肪酸的单甘油酯和二甘油脂的单乙酰基酒石酸酯和二乙酰基酒石酸酯、食用脂肪酸的单甘油酯和二甘油脂的柠檬酸酯、硬脂酰乳酸钠、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯化氢化蓖麻油、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物和聚氧乙烯脂肪醇醚。增溶剂可以为单一化合物或几种化合物的组合。在活性成分例如所包含的一种或更多种大麻素的存在下，经口片剂还可以优选地包含经口片剂和活性成分领域中已知的载体。泊洛沙姆F68是另一种高度合适的增溶剂。

根据本发明的优选实施方案，还可以使用高强度人造甜味剂。优选的高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖、阿斯巴甜、丁磺氨的盐、阿力甜、纽甜、糖精及其盐、环己烷氨基磺酸及其盐、甘草甜素、二氢查耳酮、奇异果甜蛋白、应乐果甜蛋白、罗汉果提取物、爱德万甜、甜菊苷等。

为了提供更持久的甜味和风味感觉，可以期望包封或以其他方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。

可以使用诸如湿法制粒、蜡制粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、保存、在酵母细胞中的包封和纤维挤出的技术来实现期望的释放特性。也可使用另一经口片剂组分(例如树脂化合物)来提供甜味剂的包封。

高强度甜味剂的使用水平变化很大，并且将取决于例如甜味剂的效力、释放速率、产品的期望甜度、所用调味剂的水平和类型以及成本考虑的因素。因此，人造甜味剂的活性水平可以为约0.001重量％至约8重量％(优选约0.02重量％至约8重量％)不等。当包含用于包封的载体时，包封的高强度甜味剂的使用水平将成比例地更高。

如果需要，经口片剂可以包含一种或更多种填充剂/调质剂(texturizer)，作为实例包括碳酸镁和碳酸钙、硫酸钠、石灰石粉()、硅酸盐化合物(例如硅酸镁和硅酸铝、高岭土和黏土)、氧化铝、氧化硅、滑石、氧化钛、磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙、纤维素聚合物(例如木材)、及其组合。根据本发明的一个实施方案，一种优选的填充剂/调质剂是碳酸钙。

在本发明的范围内可以应用本领域公知的许多经口片剂组分。这样的组分包括但不限于蜡、脂肪、软化剂、填充剂、填充型甜味剂、调味剂、抗氧化剂、乳化剂、着色剂、粘结剂和酸化剂。

在本发明的一个实施方案中，水溶性成分包含至少一种糖醇。至少一种糖醇可以选自木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、麦芽糊精、氢化淀粉水解产物及其组合。

在本发明的一个方面中，本发明的糖醇可以被一种或更多种糖例如选自右旋糖、蔗糖、麦芽糖、果糖、乳糖及其组合的糖替代。

制造根据本发明的具有胶基的压片经口片剂的方法如下：

胶基通常通过以下制备：将一定量的弹性体、弹性体增塑剂和填充剂添加到加热的(100℃至120℃)sigma叶片混合器中，其中前后速度比率为约1.2:1至约2:1，较高的比率通常用于需要对其弹性体进行更严格的混配的胶基。

包含初始物质的成分的初始量可以由混合釜的工作容量来确定以获得适当的稠度，并且由分解弹性体并提高链支化所需的混配程度来确定。在开始或选择具有一定颗粒尺寸分布的填充剂时，填充剂的水平越高，混配程度越高，因此更多的弹性体链交联被破坏，导致更多的弹性体支化，因此胶基粘度越低，因此最终胶基和由这样的胶基制成的口香糖越软。混配的时间越长，使用分子量或软化点越低的胶基成分，最终胶基的粘度和坚实度越低。

一旦成分聚集在一起，混配通常开始有效。15分钟至90分钟的任何时间都可以是混配时间的长度。

优选地，混配时间为20分钟至约60分钟。添加的弹性体增塑剂的量取决于存在的弹性体和填充剂的水平。如果添加太多的弹性体增塑剂，则初始物质变得过度增塑并且不均匀。

在初始成分均匀地聚集并混配所需的时间之后，以顺序方式添加其余的胶基成分，直至获得完全均匀的熔融物质。通常，在初始混配时间之后的60分钟之内添加弹性体、弹性体增塑剂和填充剂的任何剩余部分。在该时间期间，通常将对填充剂和弹性体增塑剂进行单独称重并分批添加。在接下来的60分钟期间，通常在弹性体和弹性体增塑剂之后添加任选的蜡、软化剂和抗氧化剂。然后使物质在倾倒之前变得均匀。

根据制剂，典型的胶基加工时间可以为约一小时至约三小时，优选约1¹/₂小时至2¹/₂小时不等。在倾倒时最终物质温度可以为70℃至130℃，并且优选100℃至120℃。将完成的熔融物质从混合釜倒入有涂层或有衬里的盘中，挤出或浇铸成任何期望的形状，并使其冷却和凝固。本领域技术人员将认识到，可以遵循上述过程的许多变化。

可以将胶基(或口香糖组合物)进一步在挤出机中加工，其中将口香糖组合物通过模板挤出到液体填充室中，得到可直接用于压片的颗粒。或者，可以将胶基研磨成期望的颗粒范围。

压片口香糖的水溶性口香糖成分可以包含软化剂、甜味剂、高强度甜味剂、调味剂、酸化剂、填充剂、抗氧化剂和提供期望属性的其他组分。软化剂通常占口香糖的约0.5重量％至约25.0重量％。填充剂通常占口香糖的约5％至约90％，优选约20％至约80％。口香糖中的高强度甜味剂的范围通常可以在约0.01重量百分比至0.50重量百分比的范围内。调味剂可以以口香糖的约0.1重量百分比至约15.0重量百分比范围内的量存在于口香糖中。

根据本发明的压片口香糖组合物的水溶性口香糖成分可以是第一颗粒群的一部分，并且随后在挤出机中经受进一步加工，其中将口香糖组合物通过模板挤出到液体填充室中，然后压片。然而，水溶性口香糖成分也可以是不暴露于液体填充室而是与第一颗粒群一起施加到压片设备的第二颗粒群或另外的颗粒群的一部分。在又一些实施方案中，水溶性口香糖成分可以是包含水不溶性胶基的颗粒的一部分并且任选地与另外的单独成分一起不暴露于液体填充室而是直接用于压片设备中。

在本发明的一个实施方案中，包含水不溶性胶基的颗粒群的平均直径在0.1mm至2.5mm的范围内。

在本发明的一个实施方案中，包含水不溶性胶基的颗粒群的平均直径在0.3mm至2.1mm的范围内。

在本发明的一个实施方案中，包含水不溶性胶基的颗粒群的平均直径在0.8mm至1.4mm的范围内。

根据本发明的经口片剂通过合适的压制方式对颗粒的内容物施加压力来制造。然后将颗粒或粉末压制成紧致的粘结片剂。颗粒可以例如包含所谓的初级颗粒或聚集的初级颗粒。当对这些进行压制时，在颗粒或粒之间建立了结合，从而赋予经压制的片剂一定的机械强度。

应当注意的是，上面介绍的术语：粉末、初级颗粒和聚集的初级颗粒可能在以下的意义上有些误导：初级颗粒与聚集的初级颗粒之间的差异可能经常根据使用者的背景而被不同看待。一些人可能例如将甜味剂例如山梨糖醇视为初级颗粒，尽管事实上山梨糖醇由于在递送给客户时通常对山梨糖醇进行了预处理而应被视为某种聚集的初级颗粒。在本发明的描述中采用的定义是聚集的初级颗粒是指包含或多或少经预处理的初级颗粒的宏观颗粒。

当对颗粒施加压力时，毛体积(bulk volume)减小并且空气的量降低。在此过程期间消耗能量。在体积减小过程期间，随着颗粒变得彼此更加接近，可以在颗粒或粒之间建立结合。随着能量被释放，结合的形成与系统能量的降低相关联。体积减小通过多种机制发生，并且取决于所施加的压力和颗粒或粒子的特性，可以在颗粒或粒之间建立不同类型的结合。当压制粉末时发生的第一件事是颗粒在低压制压力下重新排列以形成更紧密的堆积结构。具有规则形状的颗粒似乎比不规则形状的颗粒更容易经历重新排列。随着压力增加，阻止了进一步重新排列，随后通过片剂颗粒的塑性变形和弹性变形和/或破碎获得体积减小。脆性颗粒可能经历破碎，即原始颗粒破裂成更小的单元。塑性变形是不可逆的过程，导致颗粒形状的永久性变化，而颗粒在弹性变形之后恢复其原始形状。显然，在压缩经口片剂时，可以发生塑性变形和弹性变形二者。

多年来通常在药物的背景下已经对经压制的片剂中的结合类型进行了数项研究，并且已经提供了基于可用粉末获得经压制的片剂的数种技术。这样的研究非常关注在进行体积减小时会发生什么以及如何针对给定目的优化最终产品。为了使最终经压制的片剂获得足够的强度同时保持可接受的特性例如关于释放的目的，例如，已经对在片剂原材料中添加例如粘结剂进行了关于经压制的片剂的若干改进。

与压片口香糖相反，常规口香糖(在此提及用于参考目的)可以通过将各种口香糖成分顺序地添加至本领域已知的市售混合器中来制造，在所述混合器中已经存在最终胶基。在初始成分充分混合之后，将口香糖物质从混合器中排出并成形为期望的形式，例如通过轧制成片并切割成棒、挤出成块状或浇铸成丸粒。通常，常规口香糖的成分可以通过首先使胶基熔融并将其添加到运行的混合器中来混合。此时还可以添加色素、活性剂和/或乳化剂。此时还可以添加软化剂例如甘油，以及糖浆和填充剂/甜味剂的一部分。然后可以将填充剂/甜味剂的另外部分添加到混合器中。调味剂通常与填充剂/甜味剂的最后部分一起添加。优选地在添加填充剂的最后部分和调味剂之后添加高强度甜味剂。整个混合过程通常花费三十分钟至四十分钟，但有时可能需要更长的混合时间。本领域技术人员将认识到，可以遵循上述过程的许多变化。

根据本发明，根据本发明的压片经口片剂可以包含约0.1重量％至约75重量％的施加至经口片剂中心上的外包衣。因此，合适的包衣类型包括：包含目前用于压片经口片剂的包衣的那些的任何组合物的硬包衣、膜包衣和软包衣。

一种目前优选的外包衣类型是硬包衣，该术语以该术语的常规含义使用，包括糖包衣和无糖(或不含糖)包衣及其组合。硬包衣的目的是获得消费者喜欢的甜的、松脆的层，而且此外其可以出于各种原因保护经口片剂中心。在提供具有保护性糖包衣的经口片剂中心的典型过程中，在合适的包衣设备中用可结晶糖(如蔗糖或右旋糖)的水溶液对经口片剂中心进行连续处理，根据达到的包衣阶段，其可以包含其他功能性成分，例如填充剂、粘结剂、色素等。在本文中，糖包衣可以包含另外的功能性或活性化合物，包括调味化合物和/或活性化合物。

在如以下将详细地描述的典型硬包衣过程中，将包含可结晶糖和/或多元醇的悬浮体施加至经口片剂中心上，并且通过气体吹扫使其包含的水蒸发掉。这个循环必须重复若干次，通常3次至80次，以达到所需的膨胀。术语“膨胀”是指如通过与开始相比在包衣操作结束时所考量的并且与经包衣的产品的最终重量或厚度有关的产品的重量或厚度的增加。根据本发明，包衣层占最终经口片剂成分的约0.1重量％至约75重量％，例如约10重量％至约60重量％，包括约15重量％至约50重量％。

在另外可用实施方案中，本发明的经口片剂成分的外包衣是这样的成分：其经受膜包衣过程，因此其包含一种或更多种成膜聚合物试剂和任选的一种或更多种辅助化合物，例如增塑剂、颜料和遮光剂。膜包衣为施加至任何以上形式的经口片剂中心的薄的基于聚合物的包衣。这样的包衣的厚度通常为20μm至100μm。

通常，膜包衣通过以下获得：使经口片剂中心通过具有在合适的水性或有机溶剂载体中的包衣材料的雾化液滴的喷洒区域，之后在接收下一部分包衣之前将粘附至经口片剂中心的材料干燥。重复该循环直至完成包衣。

在本文中，合适的膜包衣聚合物包括食用纤维素衍生物例如纤维素醚，包括甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。另一些可用的膜包衣剂为丙烯酸类聚合物和共聚物，例如甲基丙烯酸酯氨基酯共聚物或者纤维素衍生物和丙烯酸类聚合物的混合物。特定组的膜包衣聚合物，也称为功能性聚合物，是这样的聚合物，除了其成膜特性之外，还赋予了关于经口片剂的活性组分的经改性的释放性能。这样的释放改性聚合物包含甲基丙烯酸酯酯共聚物、乙基纤维素(EC)和设计成抵抗酸性胃环境肠溶聚合物。后一组聚合物包括：邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、虫胶、甲基丙烯酸共聚物、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)和HPMC。应当理解，根据本发明的外膜包衣可以包含以上膜包衣聚合物的任何组合。

根据本发明，一种或更多种大麻素可以选自各种大麻素。

“大麻素”是一组化合物，包括内源性大麻素、植物大麻素和既不是内源性大麻素也不是植物大麻素的那些，以下称为“合成大麻素”。

“内源性大麻素”是可以具有CB1和CB2受体的高亲和力配体的内源性大麻素。

“植物大麻素”是源于自然并且可以在大麻植物中发现的大麻素。植物大麻素可以存在于经分离或合成再现的包含植物药物物质的提取物中。

“合成大麻素”是能够与大麻素受体(CB1和/或CB2)相互作用但不能内源地或在大麻植物中发现的那些化合物。实例包括WIN 55212和利莫纳班(rimonabant)。

“经分离的植物大麻素”是已经从大麻植物中提取并且纯化至使得另外的组分例如次级和次要大麻素以及非大麻素部分已经被基本去除的程度的大麻素。

“合成大麻素”是通过化学合成生产的大麻素。该术语包括通过例如形成经分离的植物大麻素的可药用盐来对其进行改性。

“基本上纯的”大麻素被定义为以大于95％(w/w)的纯度存在的大麻素。更优选大于96％(w/w)经97％(w/w)经98％(w/w)至99％(w/w)以及更高。

“高度纯化的”大麻素被定义为这样的大麻素，已将其从大麻植物中提取并且纯化至与大麻素共提取的其他大麻素和非大麻素组分已经被基本去除，使得高度纯化的大麻素大于或等于95％(w/w)纯度的程度。

“植物材料”被定义为植物或植物部分(例如树皮、木材、叶、茎、根、花、果实、种子、浆果或其部分)以及渗出物，并且包括落入美国卫生和公众服务部食品药品监督管理局药品评价和研究中心2000年8月《植物药新药研究指南》(草案)(Guidance for IndustryBotanical Drug Products Draft Guidance,August 2000,US Department of Healthand Human Services,Food and Drug Administration Center for Drug Evaluationand Research)中的“植物原材料”的定义中“材料”。

在本申请的上下文中，可以互换使用的术语“大麻素提取物”或“大麻素的提取物”包括来源于大麻属植物材料的“植物药物物质”。植物药物物质在美国卫生和公众服务部食品药品监督管理局药品评价和研究中心2000年8月《植物药新药研究指南》(草案)中被定义为：“来源于一种或更多种植物、藻类或宏观真菌的药物物质。其由植物原材料通过以下方法中的一者或更多者制备：磨碎、煎、压榨、水提取、乙醇提取或其他类似方法”。植物药物物质不包括高度纯化或化学改性的来源于天然来源的物质。因此，在大麻的情况下，来源于大麻属植物的“植物药物物质”不包括高度纯化的药典级大麻素。

术语“大麻属植物”包括野生型的大麻(Cannabis sativa)以及还有其变种，包括天然含有不同量的各种大麻素的化学变型大麻(cannabis chemovars)、印度大麻亚种(Cannabis sativa subspecies indica)(包括变种var.Indica和var.Kafiristanica)，印度大麻(Cannabis indica)、莠草大麻(Cannabis ruderalis)以及还有作为遗传杂交(genetic crosses)、自交(self-crosses)或其杂种(hybrids)的结果的植物。术语“大麻属植物材料”应相应地解释为包括来源于一种或更多种大麻属植物的植物材料。为免生疑问，在此声明“大麻属植物材料”包含干燥的大麻生物质。

优选地，一种或更多种大麻素选自：大麻环萜酚(CBC)、大麻色烯酸(CBCV)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚丙基变体(CBGV)、大麻环酚(CBL)、大麻酚(CBN)、大麻酚丙基变体(CBNV)、二羟基大麻酚(cannabitriol，CBO)、四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚(THCV)和四氢次大麻酚酸(THCVA)。更优选地，一种或更多种大麻素是CBD或THC。所述列表并未穷举，而是仅详述了本申请中确定的大麻素以供参考。

到目前为止，已经确定了在本发明的范围内的多于120种不同的植物大麻素。

大麻素可以分为如下不同的组：植物大麻素；内源性大麻素；和合成大麻素。

出于本发明的目的并且无论在本文中是否像这样明确命名，大麻素受体可以被本质上亲脂的并且被分别分类为以下的三个主要的激动剂配体组激活：内源性大麻素(由哺乳动物细胞内源性产生)；植物大麻素(例如由大麻属植物产生的大麻二酚)；以及合成大麻素(例如HU-210)。

根据用于提取大麻素的方法，植物大麻素可以作为中性羧酸形式或脱羧形式存在。例如，已知加热羧酸形式将导致大部分羧酸形式脱羧。

植物大麻素也可以作为戊基(5个碳原子)或丙基(3个碳原子)变体出现。例如，已知植物大麻素THC是CB1受体激动剂，而已发现丙基变体THCV是CB1受体拮抗剂，这意味着其具有几乎相反的作用。

根据本发明，植物大麻素的实例可以为大麻环萜酚(CBC)、大麻色烯酸(CBCV)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚丙基变体(CBGV)、大麻环酚(CBL)、大麻酚(CBN)、大麻酚丙基变体(CBNV)、二羟基大麻酚(CBO)、四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚(THCV)和四氢次大麻酚酸(THCVA)。更优选地，一种或更多种大麻素为CBD或THC。

根据本发明的制剂还可以包含至少一种选自A.Douglas Kinghorn等,Phytocannabinoids,第103卷，第1章，第1至30页中公开的那些中的大麻素。

内源性大麻素的实例是激活体内大麻素受体的分子。实例包括2-花生四烯基甘油(2AG)、2-花生四烯基甘油醚(2AGE)、花生四烯基多巴胺和花生四烯基乙醇酰胺(花生四烯乙醇胺，anandamide)。已经确定结构相关的内源性分子享有相似的结构特征，但对大麻素受体表现出微弱的活性或没有活性，但也称为内源性大麻素。这些内源性大麻素脂质的实例包括包含替代脂肪酸或醇部分的2-酰基甘油、烷基甘油醚或烯基甘油醚、酰基多巴胺和N-酰基乙醇酰胺，以及包含不同头部基团的其他脂肪酸酰胺。这些包括N-酰基丝氨酸以及许多其他N-酰化氨基酸。

大麻素受体激动剂的实例是神经调节物质，并且影响短期记忆、食欲、应激反应、焦虑、免疫功能和镇痛。

在一个实施方案中，大麻素是棕榈酰乙醇酰胺(PEA)，其为属于核因子激动剂类的内源性脂肪酸酰胺。

合成大麻素包括多种不同的化学类别：结构上与THC相关的大麻素；与THC无关的大麻素，例如(大麻模拟物)，包括氨基烷基吲哚、1,5-二芳基吡唑、喹啉和芳基磺酰胺；以及与内源性大麻素相关的类十二烷酸。全部或任何这些大麻素均可以用于本发明。

优选的是制剂包含一种或两种初级大麻素，一种或两种初级大麻素优选地选自大麻二酚(CBD)或次大麻二酚(CBDV)、四氢大麻酚(THC)、四氢次大麻酚(THCV)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻萜酚(CBG)和大麻二酚酸(CBDA)或其组合。优选的是，制剂包含大麻二酚和/或四氢大麻酚。

优选地，本发明的经口片剂可以用于治疗或减轻疼痛、癫痫、癌症、恶心、炎症、先天性障碍、神经障碍、口腔感染、牙痛、睡眠呼吸暂停、精神障碍、胃肠障碍、炎性肠病、食欲减退、糖尿病和纤维肌痛。

在本发明的另一个方面中，经口大麻素制剂适用于治疗需要施用神经保护剂或抗惊厥药物的病症。

经口大麻素制剂可以用于治疗癫痫。

经口大麻素制剂可以用于治疗德拉韦综合征(Dravet syndrome)、LennoxGastaut综合征、肌阵挛性癫痫发作、青少年肌阵挛性癫痫、难治性癫痫、精神分裂症、青少年痉挛、韦斯特综合征(West syndrome)、婴儿痉挛、难治性婴儿痉挛、结节性硬化复合体、脑肿瘤、神经性疼痛、大麻使用障碍、创伤后应激障碍、焦虑、早期精神病、阿尔茨海默病和自闭症。

以下非限制性实施例说明了本发明的不同变体。这些实施例是为了说明本发明构思；因此，所提及的实施例不应理解为对本发明穷举。特别地，使用CBD作为示例性化合物，但也可以是另一种大麻素。

图1a和1b示出了根据本发明一个实施方案的经口片剂10的实施方案。图1a从侧面示出了经口片剂以及图1b从上方示出了片剂。

在本申请的其他地方描述了制备或可以制备片剂的组合物和方式，并且关于该片剂10的结构和功能的详情也进一步参照图4和图5进行指示和说明。

图2a和2b示出了根据本发明一个实施方案的经口片剂的两模块形式。图2a从侧面示出了经口片剂，并且图2b从上方示出了片剂。

在本申请的其他地方描述了制备片剂的组合物和方式。

关于该片剂10的结构和功能的详情也进一步参照图4、5和6进行指示和说明。

这种图示的目的是给出可以在本发明的范围内适用的物理形式的实例。目的还在于说明术语“模块”在整个说明书中如何理解和应用，即模块指的是多个颗粒的群，并且这些颗粒已被压片在一起而形成模块。术语模块用于指示，一个模块包含一个经压片颗粒群，并且另一个模块包含另一个经压片颗粒群。因此，在本文中，颗粒群被理解为是指多个颗粒。因此，当然不将单个颗粒理解为模块。

模块通常(但不是必然)能被人眼区分，特别是如果不同模块中应用的化合物是由不同颜色的颗粒群或颗粒混合物形成的话。

经口片剂20包含上部模块21和下部模块22。因此，模块(在这里为层状)在物理上是不同的，并且各自包含已被压片的颗粒群。出于许多目的，不同模块21和22的群通常可能不同。实例包括用于视觉概念、用于机械目的(例如提供强度)、用于医学目的以及当然还用于使片剂中包含的非DC糖醇的期望效果最大化。

在一个优选实施方案中，所应用的非DC糖醇中的大部分包含在上部模块21中，而下部模块22主要包含DC组分，即通常用于直接压制的组分，例如糖醇、填充剂、调味剂、色素等。在本发明的一些实施方案中，第一模块(这里是下部模块22)可以被视为并且被用作支持另一模块(这里是上部模块21)的支持模块。这种分隔在特性设计中的好处是，包含非DC糖醇颗粒的模块可以包含大量的非DC糖醇颗粒，尽管该模块自身的机械强度大幅减弱的事实，因为支持模块的结构强度可以设计成确保片剂的整体结构强度足以获得期望的脆度和片剂外观。这种多模块设计方法甚至更令人关注，因为就片剂咀嚼期间片剂基质的崩解和溶解而言，根据该原理设计的片剂受益于从在相对弱模块中应用高含量非DC糖醇颗粒所获得的提高的流涎效果。

图3a和3b示出了根据本发明一个实施方案的经口片剂30的三模块形式。图3a从侧面示出了经口片剂30，并且图3b从上方示出了片剂。

所示的片剂30包含上部模块31、中间模块33和下部模块32。

如关于图2a和2b的上部模块所说明的，上部模块31可以由包含有效量的非DC糖醇颗粒的颗粒群形成。中间层还可以包含非DC糖醇颗粒和一种或更多种大麻素。

下部模块32可以包含大量的DC颗粒，例如糖醇、填充剂、一些粘结剂及其他相关成分，使得下部模块32能够形成用于至少上部模块31的结构支持。

图4示出了图1至3中经口片剂中的一者的截面的一部分40。因此，图4中所示的经口片剂部分可以对应于上层21或31的一部分或片剂10的一部分的视图。

这样的片剂部分40在本发明的范围内可以包含至少两种不同类型的颗粒，即非DC糖醇颗粒41和DC颗粒42。优选但非限制性的非DC糖醇是非DC赤藓糖醇和非DC木糖醇，因为这些非DC糖醇已显示有效地获得期望的效果。尽管在该附图中以相同的图形表示来指示，所示的非DC颗粒41当然可以包含相同类型的非DC糖醇颗粒，但是也可以包含两种或更多种非DC糖醇颗粒的混合物。

颗粒均匀地分布在指定模块内的多个DC颗粒42之间。尽管在附图中以相同类型的颗粒指示，DC颗粒42可以包含不同类型的DC糖醇颗粒、调味剂颗粒、粘结剂等。该附图的意图是为了说明，非DC糖醇颗粒41在实践中在最终经口片剂40中必须均匀地分布在DC颗粒42之间。在准备压片过程期间的某个阶段将非DC颗粒和DC颗粒均匀混合可能是不够的。均匀混合物应优选保持在最终的经口片剂40中，以促进期望的效果并且获得机械稳定的片剂。通过在有利且提高的片剂咀嚼期间流涎可以获得均匀分布的非DC糖醇颗粒的另外有利效果。

非DC糖醇颗粒在相关片剂模块中的均匀分布的理解和设想在实践中可能非常难以定义，因为这样的定义在片剂加工过程中很难监测和控制，但是已经可以建立其中可以在整个过程中一直至最终片剂建立包含大量非DC糖醇的混合物的工业规模方法。这样的方法可以例如通过一系列片剂的测试制造来验证，其中确定制造的片剂的非DC糖醇含量的变化。

应注意，非DC颗粒41在最终经口片剂或最终片剂的相关模块(例如，上部模块21和31)中形成小的子区域或子空间。这些子区域在本申请中其他地方称为离散的非DC区域，并且可以由单个非DC颗粒或这些非DC颗粒的非常小的组群形成。因此，这些离散的非DC区域旨在包含在由DC糖醇颗粒或其他DC颗粒形成的基质中。

因此，非DC区域(在本实施方案中，非DC糖醇颗粒41)以大量包含在片剂中，并且从机械角度来看由DC颗粒42支持和包含，并且一起形成基质，该基质在咀嚼时可以使非DC糖醇颗粒42与口腔接触并且促进流涎。促进的流涎与包含非DC糖醇颗粒的模块或片剂的相对较弱机械结构一起诱导片剂快速解体，从而促进非DC颗粒与口腔接触，这种方式与由DC糖醇颗粒(例如经制粒赤藓糖醇或木糖醇)制备的压制片剂完全不同。

因此，当与常规压制片剂相比时，非DC区域可以导致片剂被咀嚼时的诱导性唾液产生，并且还诱导和促进片剂基质的非常快速且令人满意的溶解。

一种或更多种大麻素可以作为DC和非DC颗粒二者而存在，只要大麻素本身不会明显干扰其他化合物即可。如果大麻素以非DC颗粒定位，应将量保持足够低以确保片剂或模块的机械稳定性，或者替代地通过相关的DC颗粒或粘结剂进行补偿。应注意的是，应仔细考虑这样的补偿，因为这种补偿可能损害咀嚼期间的流涎效果和质地/口感。

图5示出了图1至3中经口片剂中的一者的截面的一部分。因此，图5中所示的经口片剂部分可以对应于上部模块21或31的一部分或片剂10的一部分的视图。

就所应用的组分而言，图5中所示的片剂部分可以在很大程度上对应于图4的上述实施方案，但是现在该片剂部分包含更大尺寸的非DC颗粒51，其包含在DC颗粒52的颗粒压制物中。

本图5的意图仅是为了表明，特别是非DC糖醇颗粒的尺寸可以大于DC颗粒，并且在这种情况下还应注意，使用较大尺寸的非DC糖醇颗粒的确可以提高获得的流涎或期望的效果。

图6示出了根据本发明一个实施方案的具有两个相邻模块的片剂60中的特定过渡。这种片剂的当前示出的部分可以例如是指如图2a中所示的片剂20的模块21和22之间的过渡。片剂60在一个模块中包含非DC糖醇颗粒61和DC颗粒62，并且另一个模块包含DC颗粒63。在这里，对于模块的理解容易地设想为非DC糖醇颗粒61和DC颗粒62的群形成一个模块，并且DC颗粒63的群形成另一个模块。通常来说，DC糖醇颗粒62和DC糖醇颗粒63的组成可以根据具体情况而不同。

再次，关于图5和图6，大麻素可以以DC颗粒和非DC颗粒两者存在，只要大麻素本身不会明显干扰其他化合物即可。如果大麻素以非DC颗粒定位，则应将量保持足够低以确保片剂或模块的机械稳定性，或者替代地通过相关的DC颗粒或粘结剂进行补偿。应注意的是，应仔细考虑这样的补偿，因为这可能会损害咀嚼期间的流涎效果和质地/口感。

包含胶基的颗粒也可以以非DC和DC颗粒两者存在，但是相对于非DC含胶基颗粒，高度优选包含胶基的DC颗粒。当应用包含胶基的颗粒时，这些颗粒优选(但并非必然)包含在支持模块如图6中所示的DC颗粒63中例如与糖醇颗粒63混合。

上面说明的模块全部都被设计为层。要强调的是，模块的其他形状也在本发明的范围内可以适用。非限制性实例为具有球形、菱形、椭圆形、锥形等的模块。所有相关的形状当然必须根据本领域中已知的量度来改变以适合压片过程。

实施例

实施例1

具有50％的CBD提取物的组分

将由CBDepot提供的CBD含量为50％的CBD提取物(批号CSFF2018/5)预热至约60℃持续约0.5小时至1小时，直至提取物呈液体形式。除大麻素之外，提取物具有一定含量的脂肪酸、甘油、蜡、萜烯和类黄酮。在预热过程之后，将提取物在一个或更多个糖醇颗粒的顶部上施加为薄层。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇颗粒中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例1A

50％的CBD提取物不与糖醇颗粒预混合

将由CBDepot提供的CBD含量为50％的CBD提取物(批号CSFF2018/5)预热至约60℃持续约0.5小时至1小时，直至提取物呈液体形式。除大麻素之外，提取物具有一定含量的脂肪酸、甘油、蜡、萜烯和类黄酮。在该实施例中，提取物不作为与糖醇颗粒的预混合物施加。

实施例2

具有CBD提取物10的组分

将由Medical Hemp提供的CBD含量为10％的CBD提取物(批号MH131B Gold)预热至约60℃持续约0.5小时至1小时，直至提取物呈液体形式。除大麻素之外，提取物具有一定含量的脂肪酸、甘油、蜡、萜烯和类黄酮。在预热过程之后，将提取物在一个或更多个糖醇颗粒的顶部上施加为薄层。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇颗粒中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例3

具有含有溶剂的CBD分离物的组分

将由Medical Hemp提供的CBD含量为98.5％的来自大麻属植物组织(植物大麻素)的CBD分离物(批号MH18212)溶解在96％的乙醇溶液中。CBD分离物与乙醇的比率为1:1。一旦CBD溶解在乙醇中，则CBD分离物以与一种或更多种糖醇颗粒的预混合物来施加。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇颗粒中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例4

具有不含溶剂的CBD分离物的组分

将由Medical Hemp提供的CBD含量为98.5％的来自大麻属植物组织(植物大麻素)的CBD分离物(批号MH18212)作为游离粉末添加并与一种或更多种糖醇颗粒混合。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇颗粒中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例4A

不含溶剂并且不与糖醇颗粒预混合的CBD分离物

将由Medical Hemp提供的CBD含量为98.5％的来自大麻属植物组织(植物大麻素)的CBD分离物(批号MH18212)作为游离粉末添加。在该实施例中，CBD粉末不作为与糖醇颗粒的预混合物施加。

实施例4B

不与糖醇颗粒预混合的水溶性CBD

将水溶性CBD，即负载有20％的CBD水溶性载体材料(来自Hemp&Me的微囊化级)作为游离粉末添加。在该实施例中，CBD粉末不作为与糖醇颗粒的预混合物施加。

实施例4C

不与糖醇颗粒预混合的棕榈酰乙醇酰胺(PEA)

将PEA含量为98％的棕榈酰乙醇酰胺(PEA)分离物(来自Engredo APS的OptiPEAWSL)作为游离粉末添加。在该实施例中，大麻素粉末不作为与糖醇颗粒的预混合物施加。

实施例5

包含微晶纤维素的组分

将由CBDepot提供的CBD含量为50％的CBD提取物(批号CSFF2018/5)预热至约60℃持续约0.5小时至1小时，直至提取物呈液体形式。除大麻素之外，提取物具有一定含量的脂肪酸、甘油、蜡、萜烯和类黄酮。在预热过程之后，将提取物在微晶纤维素(MCC)上施加为薄层。进行混合直至CBD均匀地分布在MCC中。任选地，可以将CBD-MCC预混合物进一步与一种或更多种糖醇颗粒混合。将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例6

包含二氧化硅载体的组分

将由CBDepot提供的CBD含量为50％的CBD提取物(批号CSFF2018/5)预热至约60℃持续约0.5小时至1小时，直至提取物呈液体形式。除大麻素之外，提取物具有一定含量的脂肪酸、甘油、蜡、萜烯和类黄酮。在预热过程之后，将提取物在二氧化硅(SiO2)上施加为薄层。进行混合直至CBD均匀地分布在SiO2中。任选地，可以将CBD-SiO2预混合物进一步与一种或更多种糖醇颗粒混合。将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例7

包含超多孔二氧化硅镁-铝-偏硅酸盐的组分

将由CBDepot提供的CBD含量为50％的CBD提取物(批号CSFF2018/5)预热至约60℃持续约0.5小时至1小时，直至提取物呈液体形式。除大麻素之外，提取物具有一定含量的脂肪酸、甘油、蜡、萜烯和类黄酮。在预热过程之后，将提取物在超多孔二氧化硅镁-铝-偏硅酸盐上施加为薄层。进行混合直至CBD均匀地分布在超多孔二氧化硅镁-铝-偏硅酸盐中。任选地，可以将CBD-超多孔二氧化硅镁-铝-偏硅酸盐预混合物进一步与一种或更多种糖醇颗粒混合。将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例8

具有乳化剂和油的大麻素组分的制备

将Labrafil M 1944CS和Maisine CC(1:1)的溶液混合。使用Vortex混合器将来自实施例3的CBD分离物或来自实施例1的CBD提取物添加并溶解在溶液中以获得33％的CBD溶液。将具有CBD的溶液以与一种或更多种糖醇的预混合物施加。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例9

具有乳化剂、油和共溶剂的大麻素组分的制备

将60％的Labrafac Lipophile WL1349和25％的Labrasol以及15％的丙二醇的溶液混合。使用Vortex混合器将来自实施例3的CBD分离物或来自实施例1的CBD提取物添加并溶解在溶液中以获得33％的CBD溶液。将具有CBD的溶液以与一种或更多种糖醇的预混合物施加。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例10

具有固体增溶剂的大麻素组分的制备

在约60℃下使Gelucire 50/13熔融，并且使用Vortex混合器将来自实施例3的CBD分离物或来自实施例1的CBD提取物添加并溶解在熔融溶液中以获得50％的CBD溶液。将具有CBD的溶液以与一种或更多种糖醇的预混合物施加。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例11

具有乳化剂和共溶剂的大麻素组分的制备

在60℃下将来自实施例1的CBD提取物预热直至其呈液体形式，然后将其溶解在丙二醇中。然后使用Vortex混合器添加Labrasol ALF以获得17％的CBD溶液。将具有CBD的溶液以与一种或更多种糖醇的预混合物施加。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例12

具有增溶剂的大麻素组分的制备

在60℃下将来自实施例1的CBD提取物预热直至其呈液体形式。在预热过程后，将提取物以与Soluplus的预混合物施加并混合直至预混合物为均匀的，从而获得12.5％的CBD预混合物。然后将预混合物与一种或更多种糖醇混合。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例13

具有环糊精和乳化剂的大麻素组分的制备

将来自实施例3的CBD分离物添加并溶解在聚山梨酯80中以获得10％的CBD溶液。将10％的CBD溶液缓慢添加并混合到具有4％的环糊精的溶液中以形成CBD-环糊精复合物。除去水，接着将复合物以与一种或更多种糖醇的预混合物施加。在混合直至CBD-环糊精复合物均匀地分布在一种或更多种糖醇中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例14

A：具有一个层的片剂的制备

将来自实施例1至13中任一者的大麻素组分与片剂组分在混合容器中以约7rpm至9rpm共混并任选地负载加工助剂，以改善颗粒的自由流动特性并避免粘性。在第一步中，将一半片剂组分添加到混合容器中。将高强度甜味剂(HIS)、调味剂和大麻素组分添加到容器中，之后添加另一半片剂组分。使混合物以7rpm至9rpm滚动10分钟。添加加工助剂并且使混合物以7rpm至9rpm滚动另外的2分钟。此后，混合物已准备好用于压片。

随后将混合物送至包括计量设备(P 3200C，可从德国Fette GmbH获得)的标准压片机(3090i，可从Fette GmbH获得)，并压制成片剂。设备中的填充深度为11mm，并且直径为15.0mm。除非另有说明，否则使用20kN的压制压力压制片剂，并且任选地用1kN至7kN的压制压力进行预压制。转子上有75个冲头，并且使用的转子速度为11rpm。

B：具有两个层的片剂的制备

将具有与实施例14A中相同的成分并以与实施例14A中相同的方式制备的层压片在来自实施例14A的第一层的顶部上。在该第二层中成分的比率不同。

实施例15

具有两个层的大麻素片剂的组成

用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例14B中的过程的大麻素片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。层1与层2的重量比为60比40。片剂包含5mg的量的CBD。片剂的重量为1.5g。

表1：确保将CBD完全混合到预混合物中。可以如此处表1中所示将CBD添加到层1或者添加到层2中或两个层中。

实施例16

具有两个层和胶基的大麻素片剂的组成

用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例14B中的过程的大麻素片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。层1与层2的重量比为55比45。片剂包含10mg的量的CBD。片剂的重量为1.6g。

表2：确保将CBD完全混合到预混合物中。将胶基提供为胶基颗粒。可以如此处表2中所示将CBD添加到层1，或者添加到层2中或两个层中。

实施例16A

具有两个层和胶基的大麻素片剂的组成

用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例14B中的过程的大麻素片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。层1与层2的重量比为55比45。片剂包含10mg的量的CBD。片剂的重量为1.6g。

表2A：确保将CBD完全混合到预混合物中。将胶基提供为胶基颗粒。可以如此处表2所示将CBD添加到层1，或者添加到层2中或两个层中。

实施例17

具有两个层并且没有非DC糖醇的大麻素片剂的组成

用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例14B中的过程的大麻素片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。层1与层2的重量比为55比45。片剂包含10mg的量的CBD。片剂的重量为1.6g。

表3：确保将CBD完全混合到预混合物中。将胶基提供为胶基颗粒。

实施例18

具有一个层和胶基的大麻素片剂的组成

用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例14A中的过程的大麻素片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的重量％给出。片剂包含10mg的量的CBD。片剂的重量为1.35g。

表4：确保将CBD完全混合到预混合物中。将胶基提供为胶基颗粒。在没有非DC赤藓糖醇的情况下将Std.制备为比较例。将Zapliq制备为发明例。

实施例19

具有不同CBD来源的大麻素片剂的组成

用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例14B中的过程的大麻素片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。层1与层2的重量比为55比45。片剂包含10mg的量的CBD。片剂的重量为1.6g。

表5：确保将CBD完全混合到预混合物中。*根据实施例4中的过程(偏离实施例3中的过程)将CBD分离物松散地添加至预混合物，不溶解在乙醇中。**对于所有片剂105至108层2是相同的。

实施例20

具有不同的预混合物的大麻素片剂的组成

用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例14B中的过程的大麻素片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。层1与层2的重量比为55比45。片剂包含10mg的量的CBD。片剂的重量为1.6g。

表6：确保将CBD完全混合到预混合物中。*对于所有片剂109至112层2是相同的。超多孔载体**超多孔二氧化硅镁-铝-偏硅酸盐。

实施例21

具有不同的自乳化药物递送系统(SEDDS)组分的大麻素片剂的组成

用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例14A中的过程的大麻素片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的重量％给出。片剂包含10mg的量的CBD。片剂的重量为1g。

表7：确保将CBD完全混合到预混合物中。

实施例22

具有两个层(层1)的大麻素片剂的另外的组成

用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例14B中的过程的大麻素片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。层1与层2的重量比为60比40。片剂包含5mg的量的CBD。片剂的重量为1.5g。

表8：包含不同非DC糖醇的双层片剂的第一层的片剂组成。量以片剂的各个层的重量％给出。*方法限制意指最大压碎阻力可测量最高350N。**非经制粒的山梨糖醇。确保将CBD完全混合到预混合物中。

实施例23

具有两个层(层1)的大麻素片剂的另外的组成

用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例14B中的过程的大麻素片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。层1与层2的重量比为60比40。片剂包含5mg的量的CBD。片剂的重量为1.5g。

表9：包含不同非DC糖醇的双层片剂的第一层的片剂组成。量以片剂的各个层的重量％给出。*方法限制意指最大压碎阻力可测量最高350N。**非经制粒的山梨糖醇。确保将CBD完全混合到预混合物中。

实施例24

具有两个层(层2)的大麻素片剂的另外的组成

用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例14B中的过程的大麻素片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。层1与层2的重量比为60比40。片剂包含5mg的量的CBD。片剂的重量为1.5g。

表10：包含不同非DC糖醇的双层片剂的第二层的片剂组成。量以片剂的各个层的重量％给出。

下面列出了在上述所有实施例中应用的相关化合物的说明。

HPC：羟丙基纤维素。来自Ashland的Klucel Nutra D

非DC木糖醇：来自Dupont的Xivia C

未经制粒的山梨糖醇：来自Cargill的PharmSorbidex

非DC异麦芽酮糖醇：来自Beneo Paltinit的Isomalt GS

非DC甘露糖醇：来自Roquette的Pearlitol

非DC麦芽糖醇：来自Roquette的Maltisorb.P200

非DC赤藓糖醇：来自Cargill的Zerose 16952

DC赤藓糖醇-来自Cargill的Zerose 16966

DC木糖醇-来自Dupont的Xylitab 200

DC异麦芽酮糖醇-来自Beneo Paltinit的Isomalt DC 101

DC甘露糖醇-来自Roquette的Pearlitol SD200

DC麦芽糖醇-来自Roquette的Sweetpearl 300DC

实施例25

具有不同CBD来源的大麻素片剂的组成

用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例14B中的过程的大麻素片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。层1与层2的重量比为55比45。片剂包含10mg的量的CBD。片剂的重量为1.6g。

表11：确保将CBD完全混合到预混合物中。*根据实施例4中的过程(偏离实施例3中的过程)将CBD分离物松散地添加至预混合物，不溶解在乙醇中，。**对于所有片剂131至134层2是相同的。

实施例26

具有不同的预混合物的大麻素片剂的组成

用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例14B中的过程的大麻素片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。层1与层2的重量比为55比45。片剂包含10mg的量的CBD。片剂的重量为1.6g。

表12：确保将CBD完全混合到预混合物中。*对于所有片剂135至138层2是相同的。超多孔载体**超多孔二氧化硅镁-铝-偏硅酸盐。

实施例27

具有不同的自乳化药物递送系统(SEDDS)组分的大麻素片剂的组成

用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例14A中的过程的大麻素片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的重量％给出。片剂包含10mg的量的CBD。片剂的重量为1g。

表13：确保将CBD完全混合到预混合物中。

实施例27A

具有不同活性成分、萜烯和抗氧化剂的大麻素锭剂的组成

用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例14A中的过程的大麻素片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的重量％给出。片剂包含约10mg的量的大麻素。片剂的重量为1g。

表13A：确保将活性成分均匀地分布在最终的制剂共混物中。*根据实施例4B中的过程添加。**根据实施例1中的过程添加。***根据实施例4C中的过程添加。****PEA的剂量为200mg PEA/片。

实施例28

对于具有胶基的片剂的体内释放测试

在8名受试人员的测试小组中，以每分钟60次咀嚼的咀嚼频率咀嚼样品3分钟或5分钟。在开始任何测试之前至少30分钟，受试对象不得进食和饮水。受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康人员。在3分钟或5分钟之后，测量剩余残余物中的CBD的含量。对8名受试人员中的每一者的片剂进行三次测量，对每个样品进行总共24次测量。计算出24次测量的平均值，并且基于样品中CBD的原始含量计算出重量％释放。测量剩余残余物中的CBD的含量。将残余物置于烧瓶中并称重。随后，为了溶解目的添加有机溶剂，并将混合物在实验室振荡器上混合过夜。将有机相稀释并离心。将上清液直接注入HPLC系统中，并通过测定方法进行分析。

实施例29

对于具有胶基的片剂的体外释放测试

通过咀嚼机确定CBD的体外释放(欧洲药典第5版中的总论2.9.25，DissolutionTest for Chewing Gums)。咀嚼室填充有20ml缓冲液(磷酸盐缓冲液pH 7.4)。将片剂样品置于室中，并在20摄氏度下以每秒1次咀嚼启动咀嚼机。在咀嚼3分钟或5分钟之后，停止机器并将样品(残余物)置于小瓶中。如果需要更多的释放时间点(释放曲线)，则咀嚼缓冲液必须每五分钟更换20ml新鲜缓冲液。测量剩余残余物中的CBD的含量。将残余物置于烧瓶中并称重。随后，为了溶解目的添加有机溶剂，并将混合物在实验室振荡器上混合过夜。将有机相稀释并离心。将上清液直接注入HPLC系统中，并通过测定方法进行分析。

实施例30

对于片剂的体内释放测试

当提及诱导性唾液产生时，使用以下方法测试唾液产生。在开始任何测试之前至少30分钟，受试对象不得进食和饮水。在临将片剂引入口腔中之前，受试对象进行吞咽。受试对象避免在测试期间吞咽。在将片剂引入口腔中之后，受试对象立即以每秒1次咀嚼的频率开始咀嚼片剂，持续20秒。然后，唾液和片剂的任何残余物在咀嚼中在口腔中保持10秒。在开始测试之后30秒，受试对象将包含任何片剂碎片的唾液丢弃到已称重的塑料杯中。也在咀嚼开始之后90秒时、咀嚼开始之后180秒时、咀嚼开始之后300秒时、咀嚼开始之后420秒时以及咀嚼开始之后600秒时丢弃唾液。在任何时候，受试对象都应尽可能少地运动，并且避免吞咽。将唾液置于烧瓶中并称重。随后，为了溶解目的添加有机溶剂，并将混合物在实验室振荡器上混合过夜。将有机相稀释并离心。将上清液直接注入HPLC系统中，并通过测定方法进行分析。

实施例31

具有胶基的片剂的递送至口腔黏膜的CBD

在8受试试人员的测试小组中，以每分钟60次咀嚼的咀嚼频率体内咀嚼样品5分钟。在开始任何测试之前至少30分钟，受试对象不得进食和饮水。在该过程期间不允许受试人员吞咽。在一分钟之后，从受试人员获得唾液并收集在容器中用于稍后分析。在5分钟释放的测试中，遵循相同的过程直至5分钟，其中将最后一个唾液样品收集并添加至相同容器中用于聚集分析。受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康人员。在5分钟之后收集聚集的唾液样品，并测量唾液中CBD的含量。还测量剩余残余物中的CBD的含量。将残余物置于烧瓶中并称重。随后，为了溶解目的添加有机溶剂，并将混合物在实验室振荡器上混合过夜。将有机相稀释并离心。将上清液直接注入HPLC系统中，并通过测定方法进行分析。对8名受试人员中的每一者的残余物和唾液进行3次测量，对每个样品进行总共24次测量。计算24次测量的平均值并计算重量％释放。通过比较剩余残余物中的CBD量和唾液中的CBD量，可以估计递送至口腔黏膜的CBD量。

实施例32

不具有胶基的片剂的递送至口腔黏膜的CBD

对于该测试，使用8名受试人员的测试小组。在开始任何测试之前至少30分钟，受试对象不得进食和饮水。在临将片剂引入口腔中之前，受试对象进行吞咽。受试对象避免在测试过程中吞咽。在将片剂引入口腔中之后，受试对象立即以每秒1次咀嚼的频率开始咀嚼片剂，持续20秒。然后，唾液和片剂的任何残余物在咀嚼中在口腔中保持另外的10秒。唾液随后在口腔中到处移动并且在测试开始之后的1分钟后，受试对象将包含任何片剂碎片的唾液丢弃到已称重的塑料杯中。在与1分钟测试相同的条件下，用新片剂重复测试，但与在1分钟后丢弃唾液不同，而是使唾液在口腔中到处移动并保持3分钟而不吞咽，然后受试对象将包含任何片剂碎片的唾液丢弃到已称重的塑料杯中。分析收集的唾液样品的CBD含量。将唾液置于烧瓶中并称重。随后，为了溶解目的添加有机溶剂，并将混合物在实验室振荡器上混合过夜。将有机相稀释并离心。将上清液直接注入HPLC系统中，并通过HPLC方法的测定方法进行分析。对8名受试人员中的每一者的唾液进行3次测量，对每个样品进行总共24次测量。计算24次测量的平均值。通过比较释放的CBD量(100％)和唾液中的CBD量，可以估计递送至口腔黏膜的CBD量。

实施例33

感官评估测试设置

除了具有或不具有胶基内容物的片剂的体内或体外的溶出测量之外，还对所有实施例进行了感官测试以揭示片剂的非常重要的特征和特性。这些感官参数作为片剂组合物的结构的指标是重要的。结构是关于片剂如何与比较片剂的结构相似的基本指导，比较片剂的结构被设定为测试系列中的标准，即将片剂在优选5个样品的测试系列中相互比较。测试设置由测试小组中的8名受试人员组成。每名受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康个体。在遵循ISO 8589的测试条件下根据ISO 4121-2003进行感官分析。结果是8个个体的结果的平均值。

受试人员给出从“+”至“+++++”的等级，其中“+”为差，以及“+++++”为优异并且与标准相当，即“+++++”意指片剂与标准相当，以及“+”意指片剂与标准相差甚远。“0”表示其未经测试。

在测试小组中测试了六个不同的参数：

“口感”-当将片剂放入口中时对于例如碎裂、多汁性、粗糙性和质地的要素的总体印象。

“脆度”-当将片剂放入口中并开始咀嚼时对其的印象。例如，非常坚硬且粘性的结构给出非常低的等级，并且非常脆的结构也给出非常低的等级。脆度通过使用来自PharmaTest的药物脆度-测试仪PTF 10E根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.测量。

“风味”-在咀嚼期间片剂关于风味的整体印象。例如，非常低的风味体验给出非常低的等级，并且与标准不相当的过高风味体验也给出非常低的等级。

“甜味”-在咀嚼期间片剂的味道关于甜味的整体印象。例如，如果甜味迅速下降，则给出非常低的等级，并且如果甜味太高给出不舒服的感觉，则也给出非常低的等级。

“异常特征”-在咀嚼期间来自组合物中的一种或更多种大麻素的异常特征的整体印象。例如，如果在喉咙中体验到异常特征(草味、苦味、喉咙刺激)，则给出低的等级，并且如果体验到其他不舒服的感觉，则也给出低的等级。

“流口水效果”-制剂中一种或更多种大麻素和非DC糖醇颗粒的组合的流口水效果的整体印象。

“崩解”-咀嚼时片剂崩解的整体印象。例如，非常差的崩解给出低的等级。

实施例34

评估

表14：根据实施例24的样品119至124的评估-针对第二层中的全部三种变化。

首先注意到，样品119、121、122和124(即基于非DC木糖醇、非DC异麦芽酮糖醇、非DC赤藓糖醇和非DC麦芽糖醇的实施例)的流口水效果被认为是相对较高的。流口水效果被认为代表或等同于其他地方所描述的流涎效果。

受试小组明确地表示，关于基于非DC赤藓糖醇的样品122，总体咀嚼过程和口感同样可观。还应注意，受试小组认为，与例如基于山梨糖醇的样品相比时样品119的非DC木糖醇和样品124的非DC麦芽糖醇具有可观的流口水效果。

作为感官评价的补充，在样品119至130中测量并指出了压碎阻力和脆度，即参考具有如表8和表9中指示的第一层和如表10中指示的主要基于DC木糖醇的第二层的双层片剂。

压碎阻力通过使用药物压碎阻力测试仪型号Pharma Test type PTB311根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.来确定。

脆度通过使用来自Pharma Test的药物脆度-测试仪PTF 10E根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.测量。

图7示出了与其中应用了不同非DC糖醇的上述样品119至130相关的流涎效果的测量。使用山梨糖醇作为参考，作为代表性的DC糖醇。

ISX1指的是非DC木糖醇样品119，

ISX2指的是山梨糖醇样品120，

ISX3指的是非DC异麦芽酮糖醇样品121，

ISX4指的是非DC样品122，

ISX5指的是非DC甘露糖醇样品123，以及

ISX6指的是非DC麦芽糖醇样品124。

参照图7和相关实施例测量的唾液产生在说明书中根据参考测量方法的定义进行定义。

测量的唾液产生的结果示于图7中，其中作为时间(分钟)的函数以克测量唾液产生。

注意到，来自所有非DC糖醇的唾液产生在开始时是可观的，但还注意到，随着时间的唾液产生对于ISX4(即，非DC赤藓糖醇样品122)同样令人惊讶。因此，注意到，在测量过程中，在基于非DC赤藓糖醇的片剂的大部分已经吞咽或收集之后很长时间，流涎效果一直提高。还观察到，样品120(即基于山梨糖醇的实施例)具有相对较低的初始感知流涎效果证实了如上所述的感官评价。

实施例35

具有/不具有非DC糖醇的大麻素口香糖的体外释放

片剂编号	101	102	101A
				3分钟	73	56	79
5分钟	81	59	80
				10分钟	82	61	82

表15：根据实施例29的测试方法，测试来自实施例16、实施例16A和实施例17的口香糖样品在体外咀嚼3分钟、5分钟和10分钟之后的释放。该值表示从口香糖样品释放的大麻素的重量％。

与没有非DC糖醇内容物的制剂相比，当添加非DC糖醇时可以提高15％至20％的释放。

实施例36

大麻素口香糖的体内释放

表16：根据实施例28的释放。

制造和/或提供参考片剂如下：

参照1由Fertin Pharma A/S制造并且5mg的量的CBD位于口香糖中心。

参照2由Fertin Pharma A/S制造并且1.8mg的量的CBD位于包衣中。

参照3由Fertin Pharma A/S制造并且1.8mg的量的CBD位于口香糖中心。

参照4由Fertin Pharma A/S制造并且1.8mg的量的CBD位于薄荷层中。

参照5可从Mastix LLC商购并且10mg的量的CBD位于口香糖中心。

参照6可从Axim Biotechnologies商购并且10mg的量的CBD位于口香糖中心。

Claims (120)

1.一种经口片剂，所述经口片剂包含颗粒群和一种或更多种大麻素，所述颗粒群包含非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒。

2.根据权利要求1所述的经口片剂，所述经口片剂包含颗粒群和一种或更多种大麻素，所述颗粒群包含可直接压缩(DC)糖醇颗粒和非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒。

3.根据权利要求1或2所述的经口片剂，所述经口片剂用于将大麻素递送至黏膜表面，包含颗粒群和一种或更多种大麻素，所述颗粒群包含a)可直接压缩(DC)糖醇颗粒和b)非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒，所述非DC颗粒为所述片剂提供多个离散的非DC区域。

4.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述非DC糖醇颗粒在压片之前未被制粒。

5.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂为咀嚼片剂。

6.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述颗粒群的至少10重量％具有小于250μm的颗粒尺寸，以及所述颗粒群的至少30重量％具有大于500μm的颗粒尺寸。

7.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述颗粒群的至少10重量％具有小于250μm的颗粒尺寸，以及所述非DC糖醇颗粒的至少30重量％具有大于500μm的颗粒尺寸。

8.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中一系列至少10个所述片剂以相对标准偏差(RSD)低于10％变化的量包含所述非DC颗粒。

9.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素以0.1mg至400mg的量存在。

10.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素以10mg至100mg的量存在。

11.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素包括大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、及其盐和衍生物。

12.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素包括四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚(THCV)、及其盐和衍生物。

13.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素包括大麻萜酚(CBG)、及其盐和衍生物。

14.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素包含至少两种大麻素。

15.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述非DC糖醇颗粒选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、及其组合的非DC颗粒。

16.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述非DC糖醇颗粒选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合的非DC颗粒。

17.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述非DC糖醇颗粒选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、及其组合的非DC颗粒。

18.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述非DC糖醇颗粒为非DC赤藓糖醇颗粒。

19.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述非DC糖醇颗粒为非DC木糖醇颗粒。

20.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂包含量为所述片剂的至少10重量％的所述非DC糖醇颗粒。

21.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述DC糖醇颗粒包含选自以下的糖醇：山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合的DC颗粒。

22.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂包含量为所述片剂的至少10重量％的所述DC糖醇颗粒。

23.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂具有0.3至0.7的所述非DC糖醇颗粒与所述DC糖醇颗粒之间的重量比。

24.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述非DC区域在咀嚼所述片剂时导致诱导性唾液产生。

25.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂与不含非DC糖醇颗粒的片剂相比在咀嚼时诱导唾液产生。

26.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂与其中所述离散的区域基于DC糖醇颗粒的片剂相比在咀嚼时诱导唾液产生。

27.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂在从咀嚼开始起的30秒内产生大于1.5mL的唾液。

28.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂在从咀嚼开始起30秒至90秒的时间段内产生大于1.5mL的唾液。

29.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂在从咀嚼开始起90秒至180秒的时间段内产生大于1.5mL的唾液。

30.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂在从咀嚼开始起180秒至300秒的时间段内产生大于1.5mL的唾液。

31.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂包含自乳化系统，所述自乳化系统在经口施用之后与唾液水合时形成用于将所述一种或更多种大麻素递送至黏膜表面的乳剂。

32.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述自乳化系统包含一种或更多种乳化剂和一种或更多种油载体。

33.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述自乳化系统包含一种或更多种乳化剂、一种或更多种油载体和一种或更多种增溶剂。

34.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述自乳化系统包含一种或更多种乳化剂、一种或更多种油载体、一种或更多种增溶剂和一种或更多种溶剂。

35.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述自乳化系统包含一种或更多种乳化剂和一种或更多种溶剂。

36.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述自乳化系统包含具有乳化特性和增溶特性二者的一种或更多种乳化剂。

37.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述自乳化系统包含充当乳化剂和载体二者的一种或更多种乳化剂。

38.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述自乳化系统包含同时充当乳化剂、载体和增溶剂的一种或更多种乳化剂。

39.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述自乳化系统包含一种或更多种脂肪酸、一种或更多种甘油、一种或更多种蜡、一种或更多种类黄酮和一种或更多种萜烯。

40.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述自乳化系统包含一种或更多种大麻素提取物。

41.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述自乳化系统包含HLB值大于6，优选HLB值为8至18的一种或更多种乳化剂。

42.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种乳化剂选自：PEG-35蓖麻油、PEG-6油酰甘油酯、PEG-6亚油酰甘油酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(60)脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯、月桂酰聚烃氧脂-32甘油酯、硬脂酰聚烃氧脂-32甘油酯、聚烃氧脂-32硬脂酸酯、单月桂酸丙二醇酯、二月桂酸丙二醇酯、及其混合物和组合。

43.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种乳化剂包含PEG-35蓖麻油。

44.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述油载体选自：天然脂肪酸；辛酸(C8)和癸酸(C10)的中链三甘油脂；辛酸(C8)和癸酸(C10)的丙二醇酯；主要是亚油酸(C18：2)和油酸(C18：1)的单甘油酯、二甘油脂和三甘油脂；脂肪酸18：1顺式-9；天然脂肪酸；油酸(C18：1)的单甘油酯、二甘油脂和三甘油脂、及其混合物和组合。

45.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种溶剂选自聚甘油-3二油酸酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、二乙二醇单乙醚、及其混合物和组合。

46.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种增溶剂选自：月桂酰聚烃氧脂-32甘油酯；硬脂酰聚烃氧脂-32甘油酯；聚烃氧脂-32硬脂酸酯；环氧乙烷(80)和环氧丙烷(27)的合成共聚物；聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；α环糊精、β环糊精或γ环糊精及其衍生物；豌豆蛋白质(球蛋白、白蛋白、谷蛋白)；及其混合物和组合。

47.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素存在于预混合物中。

48.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素存在于预混合物中并且可逆地吸附到一种或更多种固体颗粒上。

49.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素存在于预混合物中并且可逆地吸附到一种或更多种固体颗粒上，所述一种或更多种大麻素通过喷洒的方式施加。

50.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素存在于预混合物中并且可逆地吸附到一种或更多种固体颗粒上，所述一种或更多种大麻素通过薄层的方式施加到所述一种或更多种固体颗粒的表面。

51.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述预混合物以所述片剂的5重量％至50重量％的量存在。

52.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素相对于所述一种或更多种固体颗粒的重量比为1∶30至1∶1。

53.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述多个固体颗粒以所述片剂的至少5重量％的量存在。

54.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述多个固体颗粒包含微晶纤维素。

55.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述多个固体颗粒包含一种或更多种糖醇。

56.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素相对于所述一种或更多种固体颗粒的重量比为1∶25至1∶5。

57.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述颗粒群包含在所述片剂的第一模块中以及第二颗粒群包含在所述片剂的第二模块中。

58.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述非DC区域均匀地分布在所述片剂中或所述片剂的至少一个模块中。

59.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述第二模块包含量为所述第二模块的至少50重量％的DC糖醇颗粒。

60.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂的脆度小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，其中脆度根据欧洲药典9.1，测试方法2.9.7.通过使用来自Pharma Test的药物脆度测试仪PTF10E来测量。

61.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂包含量为所述片剂的0.1重量％至6重量％的除形成所述DC糖醇颗粒的一部分的粘结剂以外的一种或更多种粘结剂。

62.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂的压碎阻力大于60N，例如大于70N，例如大于80N，例如大于90N，例如大于100N，例如大于110，例如大于130N，例如大于150N，其中所述片剂的所述压碎阻力小于300N，例如小于250N，例如小于200N，其中所述压碎阻力根据欧洲药典9.1，测试方法2.9.8.通过使用药物压碎阻力测试仪型号Pharma Test型PTB 311来确定。

63.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述经口片剂包含胶基，以及其中所述片剂被设计成被咀嚼成包含水不溶性组分的黏合在一起的残余物。

64.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述经口片剂包含胶基，以及其中所述胶基包含至少5重量％的弹性体。

65.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述胶基包含至少10重量％的弹性体。

66.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述弹性体选自丁苯橡胶(SBR)、丁基橡胶、聚异丁烯(PIB)、及其组合。

67.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合。

68.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂包含c)含有胶基的颗粒。

69.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中a)和b)包含在第一模块中并且c)包含在第二模块中。

70.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中a)和b)被压片成第一模块并且c)被压片成第二模块，其中所述第一模块不含胶基。

71.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中a)和b)被压片成第一模块并且c)被压片成第二模块。

72.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述含有胶基的颗粒的平均颗粒尺寸为至少400μm，例如400μm至1400μm。

73.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂包含至少20重量％的胶基。

74.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述胶基包含至少5重量％的树脂。

75.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中胶树脂选自所述天然树脂和/或合成树脂。

76.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述含有胶基的颗粒包含量为20重量％至99.9重量％的胶基。

77.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述含有胶基的颗粒由胶基组成。

78.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂不含胶基。

79.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，还包含粘结剂，例如干粘结剂或湿粘结剂。

80.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，还包含选自以下的至少一种溶出调节剂：阿拉伯胶、琼脂、藻酸或其盐、卡波姆、羧甲基纤维素、角叉菜胶、纤维素、壳聚糖、共聚维酮、环糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、菊粉、甲基纤维素、果胶、聚卡波非或其盐、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、普鲁分支葡聚糖、淀粉、黄蓍胶、海藻糖、黄原胶、及其混合物。

81.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述至少一种溶出调节剂选自藻酸钠、聚卡波非钙、黄原胶及其混合物。

82.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其还包含在水合时形成具有正表面电荷的凝胶的至少一种增黏剂，以及在水合时形成具有负表面电荷的凝胶的至少一种增黏剂。

83.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素以固体形式存在。

84.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素以液体形式或半液体形式存在。

85.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素形成与环糊精的复合物的一部分。

86.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素包含形成提取物的一部分的至少一种植物大麻素。

87.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素包含至少一种分离的大麻素。

88.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素位于蛋白质载体中，例如位于豌豆蛋白质载体中。

89.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素包含至少一种内源性大麻素或类内源性大麻素化合物，例如棕榈酰乙醇酰胺(PEA)。

90.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素包含至少一种水溶性大麻素。

91.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素源自植物材料。

92.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂不包含植物材料。

93.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂包含酶抑制剂或外排抑制剂。

94.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂包含所述一种或更多种大麻素与脂肪酸例如油酸之间的亲脂性缔合。

95.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂包含一种或更多种抗氧化剂。

96.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述非DC糖醇颗粒的至少20重量％具有大于500μm的颗粒尺寸。

97.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述非DC糖醇颗粒的至少30重量％具有大于500μm的颗粒尺寸。

98.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述非DC糖醇颗粒的至少40重量％具有大于500μm的颗粒尺寸。

99.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述非DC糖醇颗粒的至少50重量％具有大于350μm的颗粒尺寸。

100.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述非DC糖醇颗粒的至少75重量％具有大于约250μm的颗粒尺寸。

101.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂具有0.2至1.2的所述非DC糖醇颗粒与所述DC糖醇颗粒之间的重量比。

102.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述片剂具有0.3至1.0的所述非DC糖醇颗粒与所述DC糖醇颗粒之间的重量比。

103.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素具有全身作用。

104.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述一种或更多种大麻素具有局部作用。

105.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，用于治疗或减轻医学病症。

106.根据权利要求105所述的经口片剂，用于治疗或减轻选自以下的医学病症：疼痛、癫痫、癌症、恶心、炎症、先天性障碍、神经障碍、口腔感染、牙痛、睡眠呼吸暂停、精神障碍、胃肠障碍、炎性肠病、食欲减退、糖尿病和纤维肌痛。

107.一种减轻或治疗医学病症的方法，包括施用根据权利要求1至104中任一项所述的经口片剂。

108.根据权利要求98所述的减轻或治疗医学病症的方法，其中所述病症为选自以下的医学病症：疼痛、癫痫、癌症、恶心、炎症、先天性障碍、神经障碍、口腔感染、牙痛、睡眠呼吸暂停、精神障碍、胃肠障碍、炎性肠病、食欲减退、糖尿病和纤维肌痛。

109.一种经口片剂，所述经口片剂包含颗粒群和一种或更多种大麻素，所述颗粒群包含可直接压缩(DC)糖醇颗粒和非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒，所述片剂被设计成在咀嚼20秒内转变成液体。

110.根据权利要求109所述的经口片剂，其中所述片剂根据权利要求1至104中任一项而构成。

111.一种经口片剂，所述经口片剂包含颗粒群和一种或更多种大麻素，所述颗粒群包含可直接压缩(DC)糖醇颗粒和非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒，所述片剂被设计成在咀嚼20秒内溶解。

112.根据权利要求111所述的经口片剂，其中所述片剂根据权利要求1至104中任一项而构成。

113.一种用于将大麻素递送至黏膜表面的方法，所述方法包括以下步骤：

i)提供经口递送片剂，所述经口递送片剂包含颗粒群和一种或更多种大麻素，所述颗粒群包含a)可直接压缩(DC)糖醇颗粒和b)非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒，以及

ii)咀嚼所述片剂，从而在口腔中产生由所述片剂中的多个离散的非DC区域诱导的唾液。

114.一种用于将大麻素递送至黏膜表面的方法，所述方法包括以下步骤：

i)提供经口递送片剂，所述经口递送片剂包含颗粒群和一种或更多种大麻素，所述颗粒群包含a)可直接压缩(DC)糖醇颗粒、b)非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒和c)含有胶基的颗粒，以及

ii)咀嚼所述片剂，从而在口腔中产生由所述片剂中的多个离散的非DC区域诱导的唾液。

115.根据权利要求113至114中任一项所述的方法，其中所述片剂根据权利要求1至104中任一项而构成。

116.一种用于将大麻素递送至黏膜表面的经口产品，所述产品包含颗粒群和一种或更多种大麻素，所述颗粒群包含a)可直接压缩(DC)糖醇颗粒和b)非可直接压缩(非DC)糖醇颗粒。

117.根据权利要求116所述的经口产品，其中所述产品是散剂。

118.根据权利要求116所述的经口产品，其中所述产品是袋剂。

119.根据权利要求116所述的经口产品，其中所述产品是片剂。

120.根据权利要求116至119所述的经口产品，其中所述产品根据权利要求1至104中任一项而构成。

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