KR19990009382A

KR19990009382A - 알긴산을 이용한 서방성 의약 전달 시스템용 알긴산 비드(bead) 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR19990009382A
Application number: KR1019970031780A
Authority: KR
Inventors: 오유진; 김영주; 박현규
Original assignee: 유현식; 삼성종합화학 주식회사
Priority date: 1997-07-09
Filing date: 1997-07-09
Publication date: 1999-02-05
Also published as: KR100245773B1

Abstract

본 발명의 서방성 의약전달 시스템용 알긴산 비드는 알긴산, 구조성 물질, 및 의약 활성 물질로 이루어지는 것으로, 알긴산염 수용액에 구조성 물질을 혼합하여 수용액 슬러리를 제조하고, 상기 수용액 슬러리에 원하는 의약 활성 물질을 혼합하고, 상기 슬러리 용액을 한 방울씩 다가 양이온 용액속으로 주입시켜 경화시키고, 경화된 비드를 세척하고, 그리고 세척된 비드를 건조시키는 단계에 의하여 제조된다. 상기 알긴산 비드의 서방성 방출효과, 중금속 등의 흡착 효과 등과 같은 특성을 개선하기 위하여 상기에서 제조된 알긴산 비드를 알긴산염 수용액으로 코팅한다. 상기에서 제조된 알긴산 비드를 알긴산염 수용액에 담가 약 0.5mm 두께의 알긴산 코팅을 행하고, 코팅된 알긴산 비드를 다가 양이온 용액 속으로 주입시켜 코팅막을 경화시키고, 경화된 비드를 세척하고, 그리고 세척된 비드를 건조시킴으로써 알긴산 코팅 알긴산 비드를 제조한다. 원하는 효과 정도에 따라 이러한 코팅공정을 반복하여 다중층 코팅된 알긴산 비드를 제조한다.

Description

알긴산을 이용한 서방성 의약 전달 시스템용 알긴산 비드(bead) 및 그 제조방법

제1도는 본 발명에 따른 서방성(徐放性: slow release) 의약 전달 시스템(drug delivery ststem: DDS)용 알긴산 비드(beads)로부터 L-페닐알라닌이 방출되는 효과를 도시한 그래프이다.

제2도는 본 발명에 따른 서방성 의약 전달 시스템용 알긴산 비드에 의한 중금속(납)의 흡착 효과를 나타낸 그래프이다.

제3도는 본 발명에 따른 서방성 의약 전달 시스템용 알긴산 비드에 의한 콜레스테롤의 포집(entrapment) 및 용출 시험 결과를 나타낸 사진이다.

[발명의 분야]

본 발명은 알긴산을 이용한 서방성(徐放性: slow release) 의약 전달 시스템(drug delivery ststem: DDS)용 알긴산 비드(beads)에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 의약 활성 물질의 지연 방출 효가를 위하여 알긴산과 구조성 물질로 이루어진 의약 전달 시스템용 알긴산 비드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 구강으로 복용하는 경우 포만감을 제공하고 체내의 불순 노폐물인 콜레스테롤을 포집하고 체내의 중금속을 흡착할 수 있는 알긴산 비드에 관한 것이다.

[발명의 배경 및 종래기술]

알긴산은 김, 파래, 우뭇가사리, 미역, 다시마 등의 해조류의 표면에 풍부하게 포함되어 있는 다당류로서 미역의 경우 무게비로 40%까지 함유하고 있다. 분자면에서 고찰할 때 알긴산은 가지 사슬이 없는 (1-4)결합의 만뉴로닉산(β-D-mannuronic acid)과 글루로닉산(α-L-gluronic acid)이 그 조성과 함량에서 무작위로 결합하여 이루어진 화합물이다. 체내에서는 알긴산소화 효소가 없기 때문에 영양가는 없고, 주로 식품류의 감촉 개량과 안정성을 위하여 아이스크림, 과일쥬스, 파이 내용물, 사탕류 등에 많이 사용된다.

또한 알긴산은 치과용 본뜨기, 제약용, 종이류나 잉크의 내수성 향상제, 화장품이나 염료의 점도향상제, 또는 폐수 처리에서의 응집제로서 사용된다.

알긴산 비드는 그 제법이 한 단계로 간단하고, 그 제조 환경이 세포가 살 수 있는 온화한 조건이므로, 발효 반응기에서 살아 있는 세포를 고정화하거나 단일군항체를 제조하기 위한 하이브리도마 세포의 고정화, 인공장기에 이식하기 위한 동물 세포의 포집 등에 많이 이용되어 왔다(미국 특허 제5,073,491호, 제5,070,019호, 및 제4,927,761호). 미국 특허 제5,459,054호에서는, 글루로닉산의 성분이 많은 알긴산을 이용한 동물 세포나 유전자 전이 세포의 포집이 이식수술에서 면역성을 감소화시키는 효과가 있음을 개시하고 있다.

알긴산 비드의 일반적인 제법은 우선 0.5-5%(w/v)의 알긴산나트륨을 증류수에 녹여 수용액을 만든다. 여기에 살아 있는 세포나 미생물, 혹은 동물세포 등을 첨가하고 교반되는 농도 0.1-2.0M의 다가 양이온 용액(CaCl₂, SrCl₂, BaCl₂, AlCl₃등)에 주사기나 분액 깔대기를 이용하여 수면에서의 높이 10-30cm에서 방울방울 떨어뜨리면 순간적으로 경화하여 비드를 형성한다. 이때 다가 양이온에 의한 경화 시간을 5-30분 정도 준 다음 증류수로 세척을 한다.

미국 특허 제5,472,648호에서는 컨트롤된 진동을 하는 노즐을 통하여 알긴산을 분출한 후 칼슘 이온에서 경화를 시켜 정밀한 크기의 구를 만들고, 또 일정한 경화도를 갖는 알긴산 비드를 만들기 위한 방법을 발표하였다. 또 미국 특허 제4,401,456호에서는 제조체 성분을 함유한 알긴산 비드의 제조 공정을 발표하였다.

미국 특허 제5,385,741호에서는 이스트와 같은 미생물을 알긴산젤(gel)에 포집하여 발효 반응을 시킬 때, 칼슘 정화제의 함량을 약간 부족하게 하여, 발효중에서 생성될 수 있는 칼슘이나 칼륨을 흡착할 수 있고, 효소의 활성을 조절하는 금속 이온의 흡착에 이용할 수 있다고 발표하였다.

미국 특허 제5,368,862호에서는 서방성 방출을 위하여 알긴산과 바이오알진(bioalgin, 미생물에 의해 생성되는 알긴산 형태의 다당류)을 함유한 정제(알긴산 함유 5-50 wt%)를 만드는 법을 발표하였다. 미국 특허 제4,842,866호에서는 활성물질, 알긴산, 칼슘 등을 포함한 서방성 방출을 발표하였다. 미국 특허 제4,199,560호와 제4,163,777호에서는 알긴산을 이용한 약리 활성 물질과 의약 전달을 위한 지속성 방출을 발표하였다. 또 미국 특허 제4,401,456호와 제4,400,391호에서는 알긴산 비드를 이용하여 생리 활성 물질을 서방성 방출할 수 있다고 발표하였다. 특히 미국 특허 제4,401,456호에서는 알긴산 비드를 만들 때 생리 활성 물질을 분산시키고 필요할 경우 공기를 분산시켜 수면을 부유하도록 하여 대지나 호수 등에서 서방성 방출을 얻을 수 있다고 하였다. 미국 특허 제5,141,927호에서는 해조류에서 추출한 알긴산의 나트륨 포집 능력과 이온교환 능력을 이용하여, 비타민 D와 알긴산을 넣은 캡슐을 만들어 복용하면 고혈압 치료제로서 이용할 수 있다고 발표하였다. 이 서방성 방출에 관한 상기 특허들은 알긴산젤이나 비드를 만드는데 있어서 알긴산, 생리 활성 물질, 물의 혼합물을 사용하였으나 본 발명과 같이 딱딱한 강성을 줄 수 있는 구조성 전분을 사용하지 않았다. 또 의약품이나 생리 활성 물질의 서방성 방출의 지연을 포함한 방출 속도의 컨트롤을 위한 어떠한 수단도 제시되어 있지 않다.

알긴산을 건강 음료에 사용한 예로서는 동원산업(주)가 특허 출원한 대한민국 특허 공개 제95-026403호와 제95-026404호의 비만 방지용 알긴산 첨가 음료의 제조방법과 비만 방지용 알긴산 첨가 건강 음료의 제조방법이 있으며 대한민국 특허 공개 제94-023659호의 동물 사료 및 그 제조방법에서 사료 원료와 알긴산 칼슘을 포함한 젤리 형태의 동물 사료 제조법이 있다. 또 최수부 등은 대한민국 특허 공개 제94-021458호에서 항혈전 효과를 가지는 신규 알긴산 유도체 및 그 제조방법을 발표하였다. 대한민국 특허 공개 제96-000053호에서는 탄수화물 함량이 20% 이하인 알긴산 칼슘을 젤리 상태로 포함시킨 다이어트 식품용 저칼로리 국수를 발표하였다. 이 특허에서는 탄수화물 함량을 낮춤으로써 습중량 대비 에너지를 낮춘 것이 주이며 알긴산+전분 비드 제법에 대한 연금이나 알긴산 비드의 팽창성에 의한 포만감에 대한 언급이 없다. 또 대한민국 특허 공개 제96-016745호, 제96-016529호, 및 제95-026403호에서는 라면 및 요구르트, 음료에 알긴산나트륨/폴리덱스트로오스 등의 식이섬유 혼합물을 첨가하여 각각 다이어트용 라면, 요구르트 및 음료를 조제하는 것을 발표하였으며, 효과면에서 콜레스테롤 함량의 감소 및 과산화지질의 생성을 억제함으로써 비만 및 성인병 예방에 효과가 크다고 주장하였다. 대한민국 특허 공개 제96-015301호에서는 알긴산과 젤라틴을 과자에 혼합하여 알긴산 젤리 과자의 제조방법을 발표하였다.

장시간 서방성 방출되는 의약품은 여러 의약품 전달에서 중요한 요인이 된다. 여러 가지 의약품을 서방 전달하는 것은 일정하고 지속적인 형태로 장시간 방출함에 의한 혈액내의 활성 성분의 농도를 일정하게 유지할 수 있는 장점이 있다. 혈액 내에서의 안정적인 농도를 얻음으로써 여러 생리학적 환경을 유리하게 유지시킬 수 있다. 또 그러한 활성 물질을 기존과 같이 주사에 의하여 전달하는 경우, 항상 병원을 방문하거나 복용자의 마음을 불편하게 한다. 구강으로 전달하는 경우, 간편한 장점은 있으나 주사와 마찬가지로 혈액내 활성물질 농도의 피크와 저하에 의한 독성이나 부작용을 감소하거나 제거시킬 수 없다. 따라서 현재까지는 편리하고 컨트롤된 서방성 지속성 방출을 얻기 위하여 건조된 분말을 압출성형하거나 수용성 점도향상제를 넣어 의약품 정제를 만들고 있는 실정이다. 보통 알긴산에 의한 의약품 방출은 위산과 같은 낮은 pH에서는 정제의 표면에 젤막을 형성하여 활성 물질의 확산을 저해시키며, 소장에서와 같이 pH가 증가하면 알긴산이 빠르게 용해되어 확산이 가속화되는 것으로 알려져 있다. 따라서 알긴산 층을 여러겹으로 코팅함으로써 용해 속도를 감소시켜 더욱 더 느린 활성물질 서방성 방출이 가능할 것으로 사료된다.

알긴산 비드는 건조시켰을 경우 완전히 함몰하여 수축하였을 뿐만 아니라, 물에 담가 다시 불리는 경우에도 상온에서는 거의 부피가 다시 증가하지 않는다. 따라서 상기 특허와 같이 생리활성 의약 물질을 함유한 알긴산 비드는 건조시키지 않은 상태로 복용할 수도 있지만, 이는 판매나 운송 등에 있어서 매우 불편하며, 건조시킨 상태로 복용할 경우 서방성 방출 효과를 기대하기 어렵다.

본 발명자들은 의약 및 생리 활성 물질이 서방성 방출 효과를 나타낼 수 있고, 알긴산 식이 섬유의 섭취를 통한 포만감을 제공하여 다이어트 식품의 효과를 나타낼 수 있고 체내의 불순 노폐물인 콜레스테롤이나 중금속을 흡착하여 제거할 수 있는 알긴산 비드 및 이러한 특성이 더욱 개선될 수 있도록 상기 알긴산 비드를 알긴산으로 코팅한 알긴산 코팅 알긴산 비드를 개발하기에 이른 것이다.

[발명의 목적]

본 발명의 목적은 의약 및 생리활성 물질의 서방성 방출 효과를 나타낼 수 있는 의약 전달 시스템용 알긴산 비드를 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 다른 목적은 알긴산 식이 섬유의 섭취를 통한 포만감을 제공하여 다이어트 식품의 효과를 나타낼 수 있는 알긴산 비드를 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 체내의 불순 노폐물인 콜레스테롤이나 중금속을 흡착하여 제거할 수 있는 알긴산 비드를 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 알긴산 비드의 특성을 개선하도록 알긴산 비드를 알긴산으로 코팅한 알긴산 코팅 알긴산 비드를 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 알긴산 비드 및 알긴산 코팅 알긴산 비드를 제조하기 위한 방법을 제공하기 위한 것이다.

상기의 목적 및 기타의 목적들이 하기 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.

[발명의 요약]

본 발명의 서방성 의약전달 시스템용 알긴산 비드는 알긴산, 구조성 물질, 및 의약 활성 물질로 이루어지는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 서방성 의약전달 시스템용 알긴산 비드는 알긴산염 수용액에 구조성 물질을 혼합하여 수용액 슬러리를 제조하고, 상기 수용액 슬러리에 원하는 의약 활성 물질을 혼합하고, 상기 슬러리 용액을 한 방울씩 다가 양이온 용액 속으로 주입시켜 경화시키고, 경화된 비드를 세척하고, 그리고 세척된 비드를 건조시키는 단계에 의하여 제조된다.

상기 알긴산염은 암모니움이나 칼륨염의 형태도 사용 가능하지만, 주로 알긴산 나트륨염(sodium alginate)의 형태가 바람직하다.

상기 구조성 물질로는 미숫가루, 콩가루, 전분가루 등이 바람직하게 사용될 수 있다.

알긴산 비드에 함유될 수 있는 의약 활성 물질로는 비타민, 필수 영양소, 단백질 및 기타 의약 물질을 비롯하여, 제초제 등의 농약, 비료 또는 동식물의 성장 호르몬 등이 있다.

상기 다가 양이온 용액으로는 CaCl₂, SrCl₂, BaCl₂, AlCl₃등의 용액이 바람직하게 사용될 수 있다.

상기 알긴산 비드의 서방성 방출효과, 중금속 등의 흡착 효과 등과 같은 특성을 개선하기 위하여 상기에서 제조된 알긴산 비드를 알긴산염 수용액으로 코팅한다.

상기에서 제조된 알긴산 비드를 알긴산염 수용액에 담가 약 0.5mm 두께의 알긴산 코팅을 행하고, 코팅된 알긴산 비드를 다가 양이온 용액 속으로 주입시켜 코팅막을 경화시키고, 경화된 비드를 세척하고, 그리고 세척된 비드를 건조시킴으로써 알긴산 코팅 알긴산 비드를 제조한다. 원하는 효과 정도에 따라 이러한 코팅 공정을 반복하여 다중층 코팅된 알긴산 비드를 제조한다.

본 발명의 알긴산 비드는 함유된 의약 및 생리 활성 물질의 서방성 방출효과를 비롯하여, 콜레스테롤이나 중금속을 흡착 제거할 수 있고, 알긴산 식이섬유의 섭취를 통한 포만감을 제공하여 다이어트 식품의 효과를 나타낼 수 있기 때문에 각각의 용도에 적용될 수 있다.

이하 첨부된 도면을 참고로 본 발명의 내용을 하기에 상세히 설명한다.

[발명의 구체예에 대한 상세한 설명]

본 발명의 서방성 의약 전달 시스템용 알긴산 비드는 알긴산과 구조성 물질로 이루어진 알긴산 비드에 의약 활성 물질을 함유시킨 것이다. 의약활성 물질은 그 용도에 따라 방출 효과를 지연시킬 필요가 있다. 예를 들어, 알긴산 비드로부터 의약 활성 물질이 방출되는 경우에 필요에 따라 초기방출을 지연시키거나, 방출 속도를 완화시키거나 또는 방출 시간을 연장시켜야 한다. 종래의 알긴산 비드로는 의약 활성 물질의 이러한 서방성 효과를 나타낼 수 없다.

본 발명의 서방성 의약 전달 시스템용 알긴산 비드는 알긴산염 수용액에 구조성 물질을 혼합하여 제조된다. 여기서 사용될 수 있는 구조성 물질로는 미숫가루, 콩가루, 전분가루 등이 있다. 구조성 물질은 알긴산 비드의 구조적 역할을 할 뿐만 아니라 수용액내에서 알긴산 비드의 기공을 수축시켜 의약활성 물질의 확산 속도를 늦추는 역할을 하는 것으로 판단된다.

본 발명에서 사용될 수 있는 의약활성 물질은 비타민, 필수 영양소, 단백질, 의약품, 농약, 비료, 동식물의 성장 호르몬 등이 있다. 비타민, 필수영양소, 단백질 또는 기타의 구강용 의약 물질은 알긴산 비드에 함유되는 구강용(입으로 복용)으로 사용될 수 있다. 상기 의약 활성 물질은 수용성 또는 비수용성의 고체, 액체 또는 슬러리 상태로 사용된다.

구조성 물질은 전체 알긴산 비드에 대하여 5∼25 중량%로 함유되는 것이 바람직하며, 의약 활성 물질은 알긴산 슬러리의 농도로 볼 때 50중량%까지 가능하지만, 0.1∼20중량%가 바람직하다.

본 발명의 서방성 의약전달 시스템용 알긴산 비드는 알긴산염 수용액에 구조성 물질을 혼합하여 수용액 슬러리를 제조하고, 상기 수용액 슬러리에 원하는 의약 활성 물질을 혼합하고, 상기 슬러리 용액을 한 방울씩 다가 양이온 용액속으로 주입시켜 경화시키고, 경화된 비드를 세척하고, 그리고 세척된 비드를 건조시키는 단계에 의하여 제조된다.

본 발명의 알긴산 비드는 건조시켰을 때 아주 딱딱한 하얀색의 구슬이 되었고, 부피는 약 40% 이하로 감소하였고 수용액 상태에서 부피가 최초의 90% 이상으로 서서히 복원하였다. 이와 같은 부피 팽창은 의약활성 물질의 방출을 가속화화여 전달을 돕고 알긴산 식이 섬유를 섭취함으로써 포만감을 제공하여 다이어트 식품의 효과를 기대할 수 있다.

상기에서 사용되는 알긴산염 수용액은 알긴산염을 0.1∼5.0중량% 함유하는 것이 바람직하다. 이 알긴산염 수용액에 구조성 물질 5∼25중량%를 혼합하여 수용액 슬러리를 제조하고, 이 수용액 슬러리에 의약 활성 물질의 농도가 1∼200mg/ml가 되도록 혼합한다. 초음파기를 이용하여 상기 슬러리로부터 기포를 제거한다. 노즐의 내경이 약 3∼10mm인 분액 깔때기를 이용하여 교반 상태의 다가 양이온 수용액에 한 방울씩 떨어뜨린다. 다가양이온 수용액의 농도는 0.1∼2.0M이 바람직하다. 모든 슬러리를 떨어뜨린 후, 5∼30분간 정체시켜 알긴산 비드를 충분히 경화시킨 다음 증류수로 충분히 세척한다. 세척된 비드는 약 60℃ 오븐에서 3시간 이상 건조시킨다.

의약 활성 물질로서 아미노산의 하나인 L-페닐알라닌을 알긴산 비드의 제조단계에서 혼합한 경우가 나중에 L-페닐알라닌을 흡수시킨 경우보다 약 2.5배의 L-페닐알라닌을 더 함유할 수 있다. 이는 알긴산 비드를 제조할 때 처음부터 의약 활성 물질을 혼합하는 것이 더 많은 양의 의약 활성물질을 함유할 수 있다는 것을 의미한다.

상기에서 제조된 알긴산 비드를 알긴산염 수용액에 담가 약 0.5mm 두께의 알긴산 코팅을 행하고, 코팅된 알긴산 비드를 다가 양이온 용액속으로 주입시켜 코팅막을 경화시키고, 경화된 비드를 세척하고, 그리고 세척된 비드를 건조시킴으로써 알긴산 코팅 알긴산 비드를 제조한다. 원하는 효과 정도에 따라 이러한 코팅 공정을 반복하여 다중층 코팅된 알긴산 비드를 제조한다.

본 발명에 따라 제조된 알길산 코팅되지 않은 알긴산 비드를 0,1∼5.0중량의 알긴산염이 용해된 수용액에 담가 약 0.5mm 두께를 갖는 코팅막을 형성하도록 코팅을 행한다. 코팅을 행한 알긴산 비드를 교반중인 0.1∼2.0M의 다가 양이온 수용액에 한방울씩 떨어뜨려 코팅막을 경화시킨다. 상기 코팅막이 경화된 알긴산 비드를 증류수로 세척하고 약 60℃의 오븐에서 건조시킨다. 필요에 따라 상기와 동일한 방법으로 2차 코팅, 3차 코팅 및 4차 코팅을 반복하여 다중층의 코팅막을 형성할 수 있다. 알긴산으로 코팅을 한 비드는 코팅되지 않은 비드보다 표면의 광택성을 유지하며, 건조후의 코팅막의 두께는 코팅을 여러번 반복하여도 0.1mm이하로 유지되었다.

본 발명에서 알긴산으로 코팅된 다중층 알긴산 비드는 의약 활성 물질의 현저한 지연 방사 효과를 나타낸다. 예를 들어 구조성 물질로서 전분을 사용하고 의약 활성 물질로서 L-페닐알라닌을 함유한 다중층 알긴산 비드는 1시간 이상의 방출 지연 효과를 갖는다. 이러한 다중층 코팅에 의한 초기 방출억제 현상을 의약 활성 물질의 구강흡수에 의한 의약 전달 시스템(DDS)에 이용할 경우, 위에서의 방출을 억제하고 소장이나 대장에서 방출할 수 있도록 방출지연시간을 조정하는 것이 가능하다. 또 페닐알라닌 방출 속도는 다중층 코팅을 할수록 낮아지는 경향을 보였고, 이것으로 서방성 방출에 의한 방출시간의 연장을 도모할 수도 있다. 따라서 알긴산 코팅에 의한 의약 활성물질의 방출 지연 및 방출 속도의 저하, 그리고 이에 의한 신체내의 장시간의 방출을 기대할 수 있음을 알 수 있다.

본 발명의 알긴산 비드는 함유된 의약 및 생리활성물질의 서방성 방출효과를 비롯하여, 콜레스테롤이나 중금속을 흡착제거할 수 있고, 알긴산 식이섬유의 섭취를 통한 포만감을 제공하여 다이어트 식품의 효과를 나타낼 수 있기 때문에 각각의 용도에 적용될 수 있다.

본 발명의 알긴산 코팅되지 않은 비드와 알긴산 코팅된 비드는 중금속 제거 효과를 나타낸다. 다중층 알긴산 비드를 이용하여 납을 이용한 중금속 흡착실험에서 알긴산 비드에 다중층 코팅을 할수록 단위무게당 흡착할 수 있는 납의 무게는 증가한다. 코팅을 하지 않았을 경우에 비교하여 첫 번째 코팅을 하였을 경우, 납의 흡착량이 크게 증가하였으나 더 이상의 코팅으로 인하여 구슬의 단위무게당 납의 흡착량이 크게 증가하지는 않았다. 이는 납의 흡착이 전분보다는 알긴산에 주로 기인하며 1차 코팅된 알긴산 비드는 무코팅 알긴산 비드보다 코팅된 표면의 알긴산의 추가로 인한 알긴산의 함량이 더 많고, 또 아무런 확산 저항이 없이 바로 알긴산에 접촉하여 흡착이 신속하기 때문이다. 그러나 2차 코팅 이상의 알긴산코팅은 단위무게당 알긴산의 함량 증가가 더 크지는 않기 때문에 중금속의 흡착에 더 이상의 상승효과를 주지 않는다. 체내에서 소화액에 의하여 구조성물질 성분은 이화과정을 거치게 되며, 알긴산은 소화효소가 없기 때문에 풀어진 고분자 형태로 있다가 콜레스테롤을 포집하게 된다. 한 번 알긴산에 포집된 콜레스테롤은 체내의 조건에서는 풀어지지 않고 대장을 통해 몸밖으로 배출되어 체내 유해 화합물인 콜레스테롤의 저하를 기할 수 있다. 본 발명에서의 알긴산 비드를 복용하였을 때의 위의 상황을 재현하여, 일단 위에 들어간 알긴산 비드는 장의 운동과 소화액 분비에 의하여 물을 함습하며서 팽창하고 구조성물질과 알긴산의 분리가 일어나 알긴산 고분자는 헝클어진 상태가 될 것이다. 이때, 음식물중에 포함되어 있는 콜레스테롤의 일부가 알긴산 고분자 사이에 포집되며 이 포집된 콜레스테롤은 인체 소화기계 내에서 소화되지 않고 몸밖으로 배출되기 때문에 결국 음식물에 의한 콜레스테롤 섭취의 저하를 가져오게 된다. 이 실험은 알긴산 고분자 사이에 포집되었다고 가정되는 콜레스테롤이 몸 안에서 방출되지 않고 몸 밖으로 배출된다.

알긴산은 다당류이면서 노화방지, 비만방지용 식이식품, 콜레스테롤 저하, 체내 중금속 제거 등의 여러 이로운 기능성을 제공하는 것으로 잘 알려져 있다. 본 발명에서는 알긴산 비드에 구조성 물질을 첨가하여 건조후의 조작을 간편하게 하고 함습에 의한 재팽창을 용이하게 하였으며, 생리 활성물질이나 의약품을 첨가하여 다중층 알긴산 비드를 만들어 초기 방출 지연, 방출속도의 완화, 방출시간의 연장을 컨트롤 할 수 있게 하였다. 이 발명의 다중층 코팅을 이용할 경우 비타민 C, 항생제, 인슐린과 같이 위에서 쉽게 변질하거나, 위벽을 손상시키는 경우, 그리고 지속적인 서방성 공급이 필요한 약리활성물질의 구강 전달이 가능하다. 또 알긴산 비드를 이용하면 수용액 상태에서 팽창하여 배에 포만감을 제공하며, 이에 따른 좋은 다이어트용 식이섬유가 될 수 있다. 알긴산 비드의 구조성 물질 성분은 영양소와 구조물로서 사용되고 알긴산은 앞서 언급한 포만감을 제공하면서 동시에 몸안에 불순노폐물인 콜레스테롤을 포집하고 또 체내의 중금속을 흡착한다. 고기능성 복합 다이어트 식품, 그리고 의약의 전달 시스템으로써의 Smart and Soft Delivery System의 개발이 본 발명의 목표이며, 보다 구체적으로 본 발명은 인체에 유용한 생리활성 물질 및 의약품은 천천히 조절 방출하고, 몸안에 있는 해로운 물질(콜레스테롤, 중금속)은 인체 밖으로 배출하는 복합 다중기능성 의약 전달 시스템에 적용될 수 있다.

본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 구체화될 것이며, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 기재될 뿐이며 본 발명의 보호범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.

[실시예1]

[실시예 1-4[

L-페닐알라닌(L-phenylalanine)을 함유한 알긴산 비드를 만들기 위하여 전분가루 20%와 알긴산나트륨(sodium alginate) 1.5%를 포함하는 수용액 슬러리를 만든 후, L-페닐알라닌이 3mg/ml 농도가 되도록 섞어 주었다. 기포를 제거하기 위하여 초음파기에서 10분간 기포 제거를 한 후, 100ml 분액깔때기에서 한방울씩 교반중인 IM CaCl₂수용액에 떨어뜨렸다. 모든 슬러리를 떨어뜨린 후 5분간 정체시킨 다음 증류수로 충분히 세척한 후, 60℃ 오븐에서 10시간 이상 건조를 시켰다. 한편 2중층 알긴산 비드를 만들기 위하여 완전히 건조된 상기 알긴산 비드를 1.0% 알긴산나트륨 수용액에 담가 약 0.5mm 두께의 알긴산 코팅을 입힌 후 교반중인 1M CaCl₂수용액에 떨어뜨렸다. 이를 증류수에 세척한 후 다시 60℃ 오븐에서 건조시켰다.

상기에서 제조된 알긴산 비드는 알긴산이 코팅되지 않은 비드이다[실시예 1]. 상기 알긴산 비드를 다시 알긴산염 용액으로 코팅하고 1M CaCl₂수용액에 한 방울씩 주입시켜 1차 코팅된 비드를 제조하였다[실시예 2]. 상기 코팅 방법을 계속하여 2차 코팅 및 4차 코팅된 비드를 제조하였다[실시예 3 및 실시예 4].

[지연방출 효과 시험;]

상기 실시예 1-4에서 제조된 알긴산 비드에 대하여 초기 방출 지연 효과 및 방출 속도를 측정하였다. 상기 비드를 교반중인 PBS 용액(0.01M phosphate buffered saline, pH 7.4)에 넣고 시간에 따라 시료를 채취하여 L-페닐알라닌의 농도를 측정하였다. 모든 L-페닐알라닌의 검출은 UV spectrometer의 275nm에서 행하였다. 측정 결과는 제1도에 나타내었다.

제1도에서 볼 수 있는 바와 같이 1차 코팅된 비드의 경우 15분이 경과할 때까지 L-페닐알라닌이 전혀 용출되지 않아서 L-페닐 알라닌의 1차 코팅막을 통과하는데 충분한 시간이 걸리는 것을 확인하였다. 2차 코팅된 비드의 경우 30분, 4차 코팅된 경우 70분까지 L-페닐 알라닌이 전혀 용출되지 않음을 확인하였다. 또 L-페닐알라닌 방출 속도는 다중층 코팅을 할수록 낮아지는 경향을 보였고, 이것으로 서방성 방출에 의한 방출시간의 연장을 도모할 수 있었다. 알긴산 코팅을 하지 않았을 경우 L-페닐알라닌의 방출 속도는 9.1×10^-5M/h, 1차 코팅을 하였을 경우 5.8×10^-5M/h, 2차 코팅을 하였을 경우 2.7×10^-5M/h으로서 한 번 알긴산 코팅을 할 때마다 방출속도는 60% 이상씩이 감소됨을 알 수 있다.

[중금속 흡착시험:]

상기 실시예 1-4에서 제조된 알긴산 비드에 대하여 중금속 흡착 시험을 하여 그 결과를 제2도에 나타내었다.

실시예 1-4의 비드를 일정량 취하여 200ppm의 납수용액이 있는 삼각플라스크에 넣고, 진탕기에서 25℃, 100rpm을 사용하여 흡착실험을 하였다. 일정 시간마다 시료를 채취하여 원자흡광분석기를 이용하여 정량분석을 행하였다. 제2도에 보인 바와 같이 알긴산 비드에 다중층 코팅을 할수록 단위 무게당 흡착할 수 있는 납의 무게는 증가함을 알 수 있다. 코팅을 하지 않았을 경우에 비교하여 첫 번째 코팅을 하였을 경우, 납의 흡착량이 약 30% 증가하였으나 더 이상의 코팅으로 인하여 납의 단위무게당 흡착량이 크게 증가하지는 않았다. 또 코팅을 하지 않았을 경우 초기 흡착속돈은 1.9mg Pb/g-beads·h로서 첫 번째 코팅을 하였을 경우 2.9mg Pb/g-beads·h로 50% 이상 증가하였으나 다중층으로 인한 더 많은 흡착속도의 상승은 이미 하였다.

[실시예 5-6]

0.025g/ml의 콜레스테롤을 클로로포름에 용해하여 알긴산 슬러리에 첨가하고 잘 혼합하여 60℃ 오븐에서 1분간 넣어 클로로포름을 증발시키고 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 알긴산 비드를 제조하였다[실시예 5]. 상기 실시예 5에서 전분가루를 함유시켜 전분가루가 함유된 알긴산 비드를 제조하였다[실시예 6].

[콜레스테롤 포집효과 시험:]

상기 실시예 5의 비드를 1g 씩 8개의 시료에 준비하여 4개의 시료를 각각 1) 증류수, 2) pH 7.4 PBS 수용액, 3) pH 2.0 HCl 수용액, 및 4) 에탄올 각 10ml에 넣고(제3도(a), 나머지 4개의 시료를 각각 1) 증류수, 2) pH 7.4 PBS 수용액, 3) pH 2.0 HCl 수용액, 및 4) 에탄올 각 10ml에 넣고 (제3도(b), 이들을 13시간 동안 30℃, 30rpm 진탕기에서 흔들어 주었다. 추출 실험 후 실리카 TLC(thin layer chromatography)를 이용하여(이동상; ethyl acetate: hexane = 50:50)분리시켜 검출하였다. 추출용액에서 샘플을 채취하여 콜레스테롤의 검출실험을 하였다(제3도 (b)와 (d). 또 0.1M EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) 용액 20ml로 각 구슬들을 풀어서 녹였다. 이렇게 녹인 구슬 용액에 3ml의 클로로포름을 넣고 극렬히 혼합하여 추출한 다음, 액분리된 아래층의 클로로포름에서 샘플을 채취하여 콜레스테롤 검출실험을 하였다(제3도 (a)와 (c)).

제3도의 사진에서 알 수 있듯이, 전분가루의 유무에 관계없이 모두 같은 콜레스테롤 포집효과를 갖는다는 것을 알 수 있었다. 콜레스테롤을 포집한 구슬은 전분의 유무에 관계없이 증류수, pH 7.4 PBS 수용액, pH 2.0 HCl 수용액에 의한 콜레스테롤 용출실험에서 용출이 되지 않음을 확인하였다. PBS 수용액은 인체의 체액에 해당하는 용출조건이며 pH 2.0 HCl 수용액은 위안에서 위산에 해당하는 용출조건을 모사한 것이다. 한편, 에탄올을 이용한 용출조건에서는 알긴산 및 알긴산+전분 비드에서 콜레스테롤이 용출됨을 확인하였다(제3도(b)와 (d)의 4번째 줄). 그러나 에탄올 용출은 알긴산 및 알긴산+전분 비드의 표면에 있던 콜레스테롤만을 용출한 것으로 생각되며, 그것은 제3도(a)와 (c)의 4번째 줄에서 아직도 많은 콜레스테롤이 남아 있는 것으로 확인할 수 있었다.

[실시예 7-8]

실시예 1과 같은 방법에 의하여 전분가루가 함유되지 않은 알긴산 비드를 제조하였다[실시예 7]. 상기 실시예 7에 전분가루가 함유된 알긴산 비드를 제조하였다[실시예 8]

[건조후의 부피 측정:]

실시예 7의 비드는 건조전에는 5.0mm의 평균직경을 갖지만, 건조후에는 부피가 거의 무시될 정도로 수축되었다. 실시예 8의 비드는 건조후에 아주 견고한 하얀색의 비드를 평균직경이 3.6mm이고 평균 무게가 0.02dried g 이었으며, 이를 수용액 상태에서 팽창시켰을 때 평균직경이 5.1mm이고 평균 무게가 0.103wet g으로 그 부피가 약 3배 정도로 증가하였다. 이는 본 발명의 알긴산 비드가 부피 팽창으로 인하여 의약 활성물질의 방출을 가속화할 수 있음을 의미한다.

본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 모두 이 분야의 통상의 지식을 가진자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims

의약 활성 물질을 함유하고 알긴산과 구조성 물질로 이루어지는 것을 특징으로 하는 서방성 의약 전달 시스템용 알긴산 비드.
제1항에 있어서, 상기 알긴산 비드가 중금속 흡착하고 콜레스테롤을 포집하는 것을 특징으로 하는 서방성 의약 전달 시스템용 알긴산 비드.
제1항에 있어서, 상기 의약 활성 물질은 비타민, 필수 영양소, 단백질, 의약물질, 농약, 비료 및 성장호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 의약 전달 시스템용 알긴산 비드.
제1항에 있어서, 상기 구조성 물질은 미숫가루, 콩가루, 및 전분 가루로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 의약 전달 시스템용 알긴산 비드.
알긴산염 수용액에 구조성 물질을 혼합하여 수용액 슬러리를 제조하고;

상기 수용액 슬러리에 원하는 의약 활성 물질을 혼합하고;

상기 슬러리 용액을 한방울씩 다가 양이온 용액속으로 주입시켜 경화시키고;

상기 경화된 비드를 세척하고; 그리고

상기 세척된 비드를 건조시키는;

단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 서방성 의약 전달 시스템용 알긴산 비드의 제조방법.
제4항에 있어서, 상기 제조 방법이 상기 제조된 알긴산 비드를 알긴산염 수용액에 담가 약 0.5mm 두께를 갖는 알긴산 코팅막을 형성하고;

상기 코팅된 비드를 다가 양이온 용액속으로 한방울씩 주입시켜 코팅막을 경화시키고;

상기 경화된 비드를 세척하고;

상기 공정을 반복하여 다중층의 비드를 제조하는;

단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 의약 전달 시스템용 알긴산 비드의 제조방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 다가 양이온 용액이 CaCl₂, SrCl₂, BaCl₂및 AlCl₃용액으로 이루어진 군으로부터 서방성 의약 전달 시스템용 알긴산 비드의 제조방법.
제4항 내지 제6항의 어느 한 항에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 서방성 의약 전달 시스템용 알긴산 비드.