JPH05507696A - 多孔性セルロースマトリクスの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 多孔性セルロースマトリクスの製造方法背景 技術分野 本発明は、多重ユニット担体の製造方法および生体作用材料用解放制御組織なら びに錠剤形成において、且つとくに直接圧縮において使用されかつ圧縮されかつ 分解する錠剤の形において多重ユニット調合剤を得るための添加剤の製造方法に 関する。

従来技術 本発明は、しばしば多重ユニット（Ｍ　Ｕ　）製剤または組織として言及される 、小さな別個の粒子の形の生体作用材料の投与または散布に関する。ＭＵ組織が 良好な投与および取扱い特性ならびに１つまたは複数の能動成分の制御された解 放を得るような可能性のごとき幾つかの利点を有することは良く知られている。

解放率、または他の解放特性の制御は生体作用材料が拡散または腐食方法により 埋め込まれかつ解放される疏水性または親水性材料ならびに解放制御バリヤを備 えた被覆粒子（クリスタル、ビーズ、ペレット等）を使用するような多数の異な る方法において達成されることができる。

該バリヤは、例えば、拡散または浸透性方法により解放率を制御するかまたは湿 度、ｐＨ１微生物または酵素のごとき環境条件により影響が及ぼされるように構 成され得るバリヤの制御された分解により解放を遅延するように構成されること ができる。

上記解放制御組織は最近１０年間のあいだ薬剤の分野においてとくに重要になっ ている。人間または家畜への薬物の供給を制御しかつしたがって多数の薬物の治 療の利点を得るような可能性は別として、単一ユニット製剤に比較されるＭＵ製 剤による幾つかの利点が文献に記載されている。

例えば、小さなユニット（例えば、１〜２ｍｍ以下、ボーゲントフト・シー等、 腸溶性被覆投与形状からのアセチルサルシック酸の吸収についての食品の影響、 ヨーロッパ・ジエイ・クリニック・ファーマコロジー（１９７８年、第１４巻、 第３５１−３５５頁参照）のより多くの再生可能な空かつしたがって胃腸内の管 の大きな区域にわたる拡散を得ることができる。これは吸収過程を促進し、変異 性の減少、ならびに食道または胃腸内管の他の部分の局部的な刺激の減少を生じ る。

多数の方法がＭＵココア製造するのに開発された。コアは解放遅延成分を含み、 適宜な材料による被覆のごときさらに他の工程に向けることができるかまたは能 動材料用の担体として単に作用することができる。これらの工程は例えば制御さ れた結晶化および能動物質およびヒドロプラスチック添加物の混合物からの球状 粒子の機械的な形成ならびに噴霧乾燥および噴霧冷蔵工程を含んでいる。機械的 な方法により、例えば被覆ドラム、パンおよび押し出し／スフエロナイゼーショ ンおよび流動床設備により球状小粒子を形成するための多くの方法がある（薬剤 ペレット化技術、ニド・アイ・ゲーベ・セラシー、マルセル・デツカ−社、１９ ８９年）。

一般に、良好な取扱い特性、良好な投与均一性または解放特性の正確な制御を得 るために十分に定義された大きさ、形状および表面積の粒子を得ることが非常に 重要である（ラグナルソンおよびヨハンソン、１９８８年、ドラッグ・開発工業 製剤１４．２２８５参照）。これらの要件を満たすために、製造方法は複雑で、 幾つかの工程を含みそしてしばしば例えば均一な粒子を得るためにふるい掛は工 程により仕上げられる。多くの工程を含む製造方法は時間が掛かりかつ高価であ りしかも毒性または刺激性物質を取り扱うとき環境的な危険を付与するかも知れ ない。とくに重要なことは異なる製造工程におけるかつとくに所定の粒子大きさ 部片を得るために材料をふるい掛けするときの能動材料の損失である。

最適な解決は、例えば多孔性構造への吸収による生体作用材料により負荷される ことが可能で、かつ生体材料の解放を任意に制御することができる所定の粒子の 大きさおよび大きさの分布からなる球状挿入粒子を製造することである。かくし て製造工程の数および製造コストを低減し、製造中の能動材料の損失を最小にし かつ環境の問題を低減することができた。

噴霧乾燥により製造された塊状のセルロースがとくに酸化から物質の化学的な安 定化を得るために物質の負荷に使用可能であることは以前に記載された（米国特 許第３２９７８０６号明細書）。しかしながら、記載された方法は制限された吸 収能力を有するセルロース塊を付与する（例によればセルロース塊の重量の水の １．５倍以下）。記載された材料は錠剤（タブレット）にするための市販の微結 晶セルロース（例えば、アビセルおよびダイナセル）と同一である。さらに、機 械的な処理は安定化されるような物質の負荷の前に実施されない。定義された粒 子の大きさを得るために分別は、この場合に、多くの場合に非常にコストがかか る負荷された物質を含有する所望しない粒子の大きさの部片を拒絶することとな る負荷された塊について実施される。

また、塊が、例えばイオンまたは化学的共有結合によ明細書）ことが記載された 。しかしながら、担体装置は純粋なセルロースから作られずかつ分子の不動化は 基本的には物理的な閉じ込めに基づかない。

日本特許出願の特願昭６３−１０１２８８号の要約書は薬剤の錠剤化用添加物と してかつ担体として使用される微細な孔、３５０メツシユ（＝４０ミクロン）を 超えて２０％より高くかつ９０％以上の多孔性を有する結晶形状の多孔性セルロ ース粒子を開示している。開示された方法は規則的でありかつ高い吸収能力を有 する粒子を付与することはできない。

ＭＵ型の薬品はしばしば硬いゼラチンカプセル内に分散される。それらはまた圧 縮分解錠剤内に分散される。

この型の錠剤はニレガントな投与形状であるようなカプセルまたは分包に比べて 幾つかの利点を有しかつ２つのまたはそれ以上の投与ユニットに分割されるかま たは薬剤を呑み込み易くするために水に分解される得るユニットを付与する。

バリヤ被覆ＭＵコアに基礎を置いた錠剤の製造はしかしながら幾つかの特殊な問 題に関連付けられている。被覆層が圧縮中に崩壊させられるのを防止するために 、一般には錠剤の形成を助ける良好な結合特性を備えた材料を添加しならびに被 覆層を保護することが必要である。

材料は好ましくは適宜なプラスチック特性、すなわち容易に変形されかつ低圧で 強力な圧縮粉を形成すべきである。かかる代表的な材料は、例えばアビセル（Ｆ ＭＣ社）、エムコセル（フィンランド国所在のフィン・シュガー社）およびダイ ナセル（スウェーデン国所在のセルファルム・アーベー社）の商標により市場で 入手し得る微結晶セルロースである。これらの材料は、上述のごとく顕著な圧縮 特性を有するけれども、それらは圧縮されたＭＵ製剤用添加物として理想的では ない。主な欠点はそれらが形状、大きさおよび大きさの分布においてＭＵココア らかなり異なるということである。ＭＵココア一般に０．５〜ｌ、５ｍｍの粒子 の大きさの範囲の球状粒子であるので、それらは市場で入手し得る微結晶セルロ ースと混合されるとき特性が取扱いおよび錠剤化中に厳しい分離かつしたがって 不十分な内容均一性を付与する傾向があるさらさらした材料を形成する。

最適な解決は正確にＭＵココア同一の大きさおよび大きさ分布でありしかも非常 に良好な錠剤化特性を有する材料を使用することができる。広く認められること は、微結晶セルロースまたは他の製薬に許容し得る物質に基づいて、粒状方法ま たは他の通常の製薬方法によりかかる材料を得るのが極めて難しいということで ある。好適な型の、すなわち良好に定義された粒子形状および調整可能なかつ幅 の狭い粒子の大きさならびに優れた圧縮特性を有する材料がまた錠剤の製造にか つとくに直接の圧縮に非常に大きな全体的な利益からなる。

発明の目的 上記提示に鑑みて、ＭＵ形状において生体作用の材料用の担体および解放制御装 置の分野におけるさらに他の改善の必要は自明である。また圧縮された錠剤の形 においてＭＵ製剤を得るための良好な方法が必要である。

意外にも見出されたことは、製薬に許容し得る成分にのみ基づいている本発明が 上述されたかなりの量の問題を解決することができ、すなわち、製造工程の数を 低減しかつ製造中の能動材料の損失を減少し、能動材料の解放を制御するための 簡単な方法を提供するかまたは変更された解放組織にさらに処理するのに非常に 適する良好に定義された粒子を付与しならびに圧縮された錠剤の形においてＭＵ 製剤の形成に非常に適しかつとくに直接圧縮により、錠剤の全体的な製造に使用 することができる優れた圧縮特性を有する形状および大きさに関して良好に定義 された材料を提案することにより生体作用材料のＭＵ製剤の製造を容易にするこ とができる。

発明の説明 本発明は良好に定義された粒子の大きさ、大きさの分布および多孔性を有する主 として球状のセルロースマトリクスを得る方法に関する。好ましくはその後これ らの粒子は第２の工程においてマトリクスに組み込まれる生体作用の材料を含有 する多重ユニットを得、生体作用の材料の解放を多孔性、すなわちマトリクス内 の多孔性拡散遅延網を調整し、解放変更物質をマトリクス内に含有するかまたは バリヤ被覆（解放変更膜）を塗布しならびに、とくに圧縮された錠剤の形でかつ 直接圧縮でＭＵ製剤の形成において錠剤化添加物としてセルロースマトリクスを 使用することにより制御するのに使用される。

本発明はとくに加水分解されたセルロースからの多孔性セルロースマトリクスの 製造方法に関する。加水分解されたセルロースはそれ自体の水の重量の１．５〜 ９倍を吸収する能力および０．８５ｇ／ｍｌのタップ嵩密度を有する規則的な粒 子に湿った段階において機械的に処理される。

固体形状の塩化ナトリウムのごとき可溶性添加物が機械的な処理の前にセルロー スとともに含まれかつその後多孔性をさらに増加するためにマトリクスから溶解 されても良い。セルロースマトリクスは少なくともＯ，１ｍｍの大きさおよびＯ ，１〜０．７ｇ／ｍｌ好ましくは０゜１〜０．５ｇ／ｍｌの嵩密度を有すること ができる。製薬使用においてマトリクスの大きさは好ましくは０．１〜２．Ｏｍ ｍである。

固体、液体、または半液体形状において、好ましくは固体、溶液、懸濁液、エマ ルジョン、オイル、臨界超過の流体または溶融体として１つの生体作用物質また は複数の生体作用物質が任意に中間乾燥により１つまたは幾つかの段階において マトリクスの多孔性構造に吸収され、沈澱させるかまたは昇華させることができ る。

本発明は薬物に適用し得るだけでなく、またとくに制御された投与または制御さ れた解放が望ましいとき除草剤、殺虫剤および化学肥料のごとき生体作用物質の 製造および使用に適用し得る。

生体作用の材料の解放率はマトリクスの多孔性を調整することにより制御され得 る。調整は例えば加水分解の程度（表２〜３参照）によるかまたは機械的な処理 により行なわれる。

流体、液体、半液体が生体作用の材料の解放を制御するために１つまたはそれ以 上の材料を含有することとが可能である。解放を変更するための材料は好ましく はセルロース誘導体、アクリル酸誘導体、燐脂質、炭化水素、カルボキシル酸、 エステル、エーテル、またはアルコール、およびワックスまたは脂質から選ばれ る。生体作用の物質の解放は、また、控えめに可溶性の物質の分解を改善しかつ 可溶性を促進するために界面活性剤のごとき他の物質により変更することができ る。

１つまたは複数の生体作用の物質の解放は解放制御材料をエチルセルロース、ア クリル酸誘導体およびその共重合体、炭化水素、カルボキシル酸、エステル、エ ーテル、アルコールおよびワックスまたは脂質のごとき球状粒子の表面に塗布す ることにより変更することができる。

多孔性マトリクスは、好ましくは１００％の部分的に加水分解されたセルロース からなるかまたは２０〜５００　ｍ　ｌ　／　１０　ｇ、とくに１００〜３００ 　ｍ　１　／　１０　ｇの沈諏量を付与するレベルに加水分解されている。

本方法を実行する１つの方法はセルロースが乾燥されないがマトリクスの形成に おけるように加水分解から得られた湿った物質として使用するということである 。

錠剤はマトリクスを圧縮の前に薬剤、または錠剤化および錠剤特性を改善するた めに細粒を含有する薬剤と混合することによりまたはマトリクスが圧縮の前に薬 剤解放特性、マスクの不快な味を変更するかまたは安定性を改善するために被覆 されるペレット、細粒または結晶のごとき同様な大きさのユニットを含有する薬 剤と混合されかつその後圧縮させることにより製造される。

マトリクスが薬剤により添加されるときそれらは錠剤に直接圧縮させることが可 能である。

ＭＵ処方の製造において本発明を使用するとき、基本的な概念はセルロースの多 孔性マトリクスが別個の方法において形成され、その後１つまたは複数の薬剤物 質（または他の生体作用材料）が第２の工程においてマトリクスに組み込まれる ということである。

最終ビーズの大きさおよび大きさ分布は第１製造工程において決定される一方組 み込まれるべき能動材料の量は第２の工程において制御される。本発明は組み込 まれ得る能動材料の量を変化し、しかもセルロース網が多孔性の拡散遅延組織と して作用するとき能動材料の解放率の制御をも可能にする。解放特性はまた、能 動材料の組み込み中またはその後または最終的にフィルム被覆として、ポリマお よびワックスのごとき適宜な物質を添加することにより変更させることができる 。

本発明の利点は以下の通りである。

１、多孔性セルロースマトリクスは微結晶セルロースから製造することができ、 十分に文書で証明された材料が製薬賦形剤（Ｕ、５ＰＸＸＩＩ）として使用され る。

２、多孔性セルロースマトリクスは球状形状が付与され、粒子の大きさ分布は薬 剤物質が組み込まれる前に制御されかつ決定することができる。最終のビーズの 分別処理を除外する不正な大きさのビーズを含有する最小薬剤が得られる。これ はとくに高価な薬剤物質および毒性または刺激特性による塵埃形成処理中に環境 的な危険を生じるかも知れない能動物質に関して重要である。

３、セルロースマトリクスの高い多孔性が空のマトリクスの重量の９倍までの゛ 物質の添加を可能にする。

４．２．によるマトリクスは通常の被覆方法により変更された解放製剤にさらに 処理するための優れた材料を提供する。

５、マトリクスは機械的耐性がありかつ水または有機溶媒中に浸漬し、例えば流 動床設備中での攪拌中の乾燥においてそれらの形状を保持する。マトリクスはま たこれらの型の処理の組合せにおいて機械的な耐性がある。

６、このような、または解放変更物質の添加後のマトリクスは変更された解放製 剤を得るのに使用することができる。これは能動材料の制御された解放とＭＵ製 剤を製造するための他の多くの方法を比べるとき製造工程の数および製造コスト のかなりの減少を有する。

７、マトリクスは優れた圧縮特性を有しかつ粒子形状、大きさおよび大きさ分布 が制御され得るので、それらは圧縮された錠剤の形においてのＭＵ製剤の製造に 顕著な特性を有する。それらは、薬剤添加によりまたは添加なしに、また、とく に直接圧縮により、錠剤の全体的な製造に優れた特性を有する。

８、マトリクスは化合物がマトリクスの多孔性構造中に沈澱する化学的化合物の 助けとして使用することができる。これはとくに半固体または液体形状において 沈澱するかまたは取扱いにおいて粘着性がある物質に関して価値がある。

セルロース セルロースはヒドロプラスチック材料である。すなわちそれは機械的な処理によ り所望の形状に形成されることを可能にする水で湿らすことにより軟化され得る 。セルロース繊維は代表的な大きさＯ，、ＩＸｏ、３ｍｍを有するフィブリルに より形成される。フィブリルは順次代表的な大きさ０．１〜５０ＡＬｍを有する 微小フィブリルにより形成される。各微小フィブリルは多少表明された長い範囲 の順位（結晶対アモルファス）を有するセルロース鎖からなる。セルロース鎖は ２方向にともに結合されかつこれらの平面は板状構造を形成する。セルロース鎖 の長さは異なるプラント形式間で変化するが代表的には約１０，０００セルロー ス（シュガー）ユニットである。これは重合の程度（ＤＰ＝１０，０００）とし て定義される（バテイスタ・オー・ニー、工業および技術化学、１９５０年（４ ２）５０２）。

セルロースを純化するとき、セルロース鎖の長さは短くされる。紙製造用のセル ロースパルプは約２０００のＤＰを有する一方、製薬賦形剤として使用される微 結晶セルロースは約１００のＤＰを有する。

セルロースは天然繊維（２０Ｘ２０００μｍ）としてかつ弱められた形状（１× １００μｍ）において市場で入手可能である。後者の材料においてセルロースの アモルファス領域は加水分解により除去され、繊維構造は機械的な処理により除 去される。加水分解は例えば低いｐＨおよび高い温度で行われる。加水分解の程 度は例えば反応時間により調整させることができる。重合の程度（ＤＰ）はＬＯ ＤＰ　（重合の程度のレベル）として示される加水分解中の最終値に達する（バ テイスタ・オー・ニー、工業および技術化学、１９５０年、（４２）５０２）。

微結晶セルロースはＬＯＤＰへの加水分解により得られ、かつ例えば錠剤に圧縮 させることができる。

セルロースの特性決定 多孔性球状マトリクスを製造するのに使用されるセルロースは重合の程度の測定 としての以下の方法により特徴付けられている。

１０、ＯＯｇの乾燥セルロース（５％より多くない水含量、１０５°Ｃ１３時間 乾燥時の損失として測定されるｗ　／　ｗ　）が高い剪断ミキサにより５００　 ｍ　ｌの水に懸濁される。懸濁液は１０秒間だけ混合されかつ他の５００ｍ１の 水が加えられる。再び１０秒間だけ混合しかつ１０１００Ｏの測定シリンダ内に 懸濁液を注ぐ。測定シリンダを水平平面上に置き、１時間待ちモしてｍｌで沈澱 量を読む。

表１において多孔性球状マトリクスを製造するのに使用するセルロースに関する 沈澱量およびＤＰ数が示されている。４つのセルロースサンプルＮ、ｏ、Ｉ、Ｎ ｏ、ＩＩ、’Ｎｏ、ＩＩＩおよびＮｏ、ＩＶが異なる反応時間により異なる加水 分解の程度に加水分解された。

表１ 多孔性球状マトリクスを製造するのに使用されるセルロースに関する沈澱量およ びＤＰ数 （ＦＭＣ社、ＵＳＡ） エムコセル（ａ）　５５　− ダイナセル（ａ）　５０　１０５ セルロース繊維Ｎｏ、ｒ　（ｂ）　１３０　１０７（短い加水分解） セルロース繊維Ｎｏ、ＩＩ　（ｂ）　２６５　１２１（短い加水分解） セルロース繊維Ｎｏ、ＩＩＩ　（ｂ）２８０　１３７（短い加水分解） セルロース繊維Ｎｏ、ＩＶ　（ｂ）　４１０　１４３（短い加水分解） （ａ）市場で入手可能な微結晶セルロース。

（ｂ）異なる程度に加水分解される市場で入手可能なセルロースパルプ。

セルロースマトリクス 本発明において大きさの範囲０，１〜２．Ｏｍｍ（とくに０．　３〜１．５ｍｍ ）における規則的な形状（例えば、ロッド形状または球状）が記載されている。

これはこれらのビーズを形成しているセルロースが最終マトリクスの直径と同一 の大きさの範囲における繊維（繊維部片）からなるべきであることを意味する。

普通のセルロースパルプ繊維は最終マトリクスに毛状表面構造を付与するその綿 毛構造により取扱いが難しい。

本発明において見出されたことは、加水分解の程度かつまた機械的な処理（製造 方法）を制御することにより、所望のかつ再生可能なマトリクス特性を得ること ができる。力ａ水分解の程度は主要な制御要因として使用されたが製造方法（例 えば表２参照）がまた特性に影響を及ぼすので、市場の微結晶セルロースを使用 可能にすることができる。これはとくに以下の製造例２の場合である。

確率されたことは、セルロース繊維の表面の硬化はセルロースの可塑性を減じる 乾燥において発生する（クングリア・テクニスカ・フウーグスコラン、スエーデ ン、ストックホルム。紙技術における概論、１９８６−８７）。

かくして、セルロースが中間乾燥なしにマトリクス形成方法に加水分解から直接 取られることが可能ならば利点である。この非乾燥セルロースはより強力なマト リクスを結果として生じる大きな結合面を有する。しかしながら、多孔性マトリ クスを形成する方法の第１工程として水により乾燥重量の約０．５〜０．９倍を 有する乾燥セルロースに湿らせることができる。

多孔性の球状マトリクスを形成する方法は湿ったセルロース繊維の種々の型の機 械的な処理、例えば、圧力下の押し出し、高い剪断混合、回転乾燥器内の、回転 円板上の転勤により実施させることができる。２つの主要な方法が識別される。

１、湿った加水分解されたセルロースが湿った塊用の回転混合器に装填されかつ 最終形成および任意の乾燥が制御された空気速度、温度および重力により行われ る球状化設備に装填する前に押し出される。

またこの湿ったセルロースを最終形成および乾燥に直接押し出すこともできる。

２、湿った加水分解セルロースが最後の押し出し、最終の形成および乾燥前に、 粒子状可溶添加物と混合される。該添加物は次いで溶媒、例えば水を取り除いて 洗浄されかつ多孔性球状マトリクスが乾燥される。すべての添加物が洗浄される ことを制御するために、添加物が導電率測定により容易に検出されるとき塩化ナ トリウムのごとき塩がとくに有用である。種々の量および粒子、大きさ分布の可 溶性添加物を組み込むことにより最終の多孔性球状マトリクスの孔の大きさおよ び形状を制御する９４）、すなわち、通気率は、従属関係にありかつ例えば上記 で議論されたような沈澱量により特徴付けられる種々の程度に加水分解されたセ ルロースを使用することにより調整される。また繊維の製造の間の繊維の機械的 な処理が幾らか影響する。

機械的な処理※ ５０　０．８３　０．６０ １２０　０．７７　０．５２ ２００　０．６３　０．５０ ２８０　０．５２　０．３６ ４１０　０．４７　０．２８ ※　１＝球状化前の湿った混合 ＩＩ＝湿った混合および押し出し 嵩密度はマトリクスの通気率に比例するので、表２による変数かつとくに沈澱量 、かつしたがって加水分解の程度（表１参照）は、マトリクスの高い吸収能力を 得かつまたこの能力を制御するのに使用される（表３）。非常に高い吸収能力を 得るために、処理方法Ｎｏ、Ｉ工が、例えばマトリクス形成用の可溶性賦形剤と しての塩化ナトリウムとともに使用される。

本処理方法Ｎｏ、ＩＩ 表２のセルロース特性のいずれかから製造された多孔性球状マトリクスの化学的 な特性決定は表４に示された純度限界に順応させる（薬局方等級）。

水溶性物質　最大０．１０％ 燃焼時の残留物　最大０．０５％ 重金属　最大０．００１％ ｐＨ５，５〜７．０ 微生物学的汚染　最大１００ 球状形状の多孔性マトリクスの製造 例１ 湿った加水分解されたセルロースＮｏ、ＩＩＩ　（沈澱量２８０ｍ１／１０ｇ） （５００ｇ、約５０％ｗ　／　ｗ水）および水（５０１ｇ）が約１０分間遊星形 混合器中で混合された。

湿ったセルロースは２ｍｍのスクリーンを通して押し出され、これに２．３８ｍ ｍのハンドスクリーンが追随した。

押し出された湿ったセルロースがステンレス鋼乾燥機（直径３０ｃｍ）中でバッ チ（２００ｍｌ）で球状化された。通常の球状化時間は５ないし８分であった。

球状化後、多孔性のマトリクスはトレー上で乾燥された（＋８０°Ｃ１３時間） 。

重量　２２４ｇ 嵩密度０．３５ｇ／ｍ１ ０．８５〜０．　７１　８２．　３ ０．７１〜０．　５０　６７、　８ ０、　５０　ＮＯ，３６３５，３ ０，３６〜０，２５　１０．２ 例２ 湿った加水分解されたセルロース（ダイナセル（商標）、（沈澱量５０ｍ１／１ ０ｇ）（１００ｇ、約５０％Ｗ／Ｗ水）および水（２０ｇ）が約１０分遊星形混 合器中で混合された。

押し出されたセルロースが上記例１にしたがってステンレス鋼回転乾燥機中で球 状化された。

球状化後、多孔性マトリクスがトレー上で乾燥された（＋ｓｏ’ｃ、３時間）。

重量　４５ｇ 嵩密度０．８３ｇ／ｍ１ 表６は粒子大きさ分布（ふるい分析）を示す。

表６ 大きさ等級　累積下方大きさ くｍｍ）　（％） １．４０ないし１．　１８　９８．　０１．１８〜０．８’５　８８．’　０ ０．８５〜０．５０　７６．５ ０．５０〜０．２５　３１．０ ０．２５〜０．１０　５．０ 例３ 湿った加水分解されたセルロースＮｏ、ＩＩＩ（沈澱量２８０ｍ１／Ｌｏｇ）（ ｌｏｏｇ、約５０％ｗ　／　ｗ水）および水（２０ｇ）が約５分間遊星形混合器 中で塩化ナトリウム（４３ｇ）と混合された。

湿ったセルロース／塩化ナトリウムが２ｍｍのスクリーンを通して押し出された 。

球状化後、セルロース／塩化ナトリウムビーズがトレー上で乾燥された（＋ｓｏ ’ｃ、３時間）。

乾燥されたビーズは次いでガラスビーカー中で５回１００　ｍ　１部分において 水で洗浄されかつその後トレー上で乾燥された（＋８０°Ｃ１３時間）。

重量　４１ｇ 嵩密度０．１７ｇ／ｍ１ １．４０〜１．　１８　８６．０ １．１８〜０．８５７５．９ ０．８５〜０．５０　６８．０ ０．５０〜０．２５　’　３９．０ ０、　２５〜Ｏ，ｉｏ　ｔｏ、。

物質の組み込み 例４ 塩化カリウム５．Ｏｇ　（６７ｍｍｏｌ）が３０ｇの水に溶解された。溶液は穏 やかな混合および加熱により例１から１０．’１ｇセルロースマトリクス上に注 がれた。

湿ったマトリクスが熱風中で乾燥された。乾燥は材料が乾燥、すなわち約５％以 下の水分含量になるまで続けられた。最終マトリクスは６４％（Ｗ／Ｗ）塩化カ リウムを含みかつ０．５’９ｇ／ｍｌの密度を示した。

例５〜１０．− 以下の表８による物質は例４に記載されたと同等物において水またはエタノール 中に溶液として組み込まれた。

表８ 例　物質　密度（ｇ／ｍｌ）　溶媒　組み込み後セルロース　％能動物質 マトリクス ５、Ｎ−アセチル　０．１６　水　６２システイン ６、　”　０．１６　エタノール６０ ７、Ｎアセチル　０．３５　水　５５ システイン ８、　”　０．３５　エタノール　５５９、フロセミド　０．３５　アルカリ水 　５１１０、”　０．３５　１り／−ル５６ 例１１ ３５ｇのパラフィンオイルが、ビーカー中で、粒子大きさ０．８〜１．０ｍｍで 、例１からの１００ｇセルロースマトリクス上に注がれた。オイルは２部分（２ ５＋Ｌｏｇ）において添加された。最終マトリクスは粘着性なしにオイル（２６ ％ｗ　／　ｗ　）により良好に湿らされた（添加された）。

生体外の解放特性を制御するための物質の組み込み例１２ イソソルビドデイニトレート（ＩＳＤＮ）がアセトン中に溶解されかつ例４によ り４−０’　Ｃで、例１からのセルロースマトリクスおよび１．　Ｏ〜１．４ｍ ｍの粒子の大きさに添加された。

アセトンは２９％Ｗ／Ｗのｌ５ＤＮ含量を有するさらさらした乾燥粒子を付与す るために回転蒸発器中で蒸発された。

以下の表９は７５ｒ’ｐｍでＵＳＰＸＸＩパドル装置を使用する水（平均値、ｎ ＝５）中の３７°Ｃでのｌ５ＤＮの生体外溶解率を示す。

２４０　７８　５、４ ３００　８５　４．８ ３６０　９０　４．３ ａ）変化係数 通常の錠剤（例えば、ツルパングリ（商叡）錠剤、カビ）に組み込まれたｌ５Ｄ Ｎはほとんど瞬時に解放される。

例１３ テロシリンおよびｎ−ヘキサデカン（１０：２ｗ／ｗ）がジクロロメタン中に溶 解されかっ例１がらのセルロースマトリクスおよび１．０〜１．４ｍｍの粒子の 大きさに添加された。ジクロルメタンは回転蒸発器中で蒸発された。

以下の表１０は塩化物バッファｐＨ１，２，３７°Ｃにおいて５０ｒｐｍでＵＳ ＰＸＸＩパドル装置を使用する解放遅延剤（ｎ−ヘキサデカン）を有するかつそ れを有しないテロシリン添加セルロースマトリクスからのテロシリンの生体外溶 解率を示す。

例１４ 塩化カリウム添加セルロースマトリクスが例４により製造された。

マトリクスは水中でエチルセルロースラテックス（エトセルＡＱ、カラーコン社 ）により実験室規模の流動床被覆器（ＮＩＣＡ）中で被覆された。塗布されたエ チルセルロースの量は約１５％（Ｗ／Ｗ）であった。

以下の表１１はそれぞれ被覆および被覆されないマトリクスからの塩化カリウム の生体外溶解を示す。

（ＵＳＰＸＸＩパドル方法、２７’　Ｃ，５０ｒｐｍ、燐酸塩バッファｐＨ６， ８（２つのサンプルの平均）。

被覆粒子　被覆されない粒子 （基準） ２９％（Ｗ／Ｗ）のイソソルビドジニトレート（ＩＳＤＮ）（１０ｇ）およびノ ンバレイルービーズ（０，７〜０．８５ｍｍ）（４００ｇ）を含有する例１２に よす製造されたセルロースマトリクス（１，０〜１．４ｍｍ）が流動床被覆器に おいて被覆された。

フィルム溶液はエチルセルロース（３７ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース（８ｇ）、トリエチルシトレート（５ｇ）、エタノール（９９，５％）（５ ００ｇ）およびジクロルメタン（７５０ｇ）から製造された。

被覆後、セルロースマトリクスは乾燥されかつふるい掛けされ（１，０ｍｍ）そ して結果としてさらさらした球状形状の粒子を生じた。

この例はマトリクスが処理中に流体物理的特性を保持したことを示す。

以下の表１２は被覆マトリクスからのｌ５ＤＮの生体外溶解率を示す。

ＵＳＰＸＸＩパドル方法、３７°に、７５ｒｐｍ、水。

例１６ フロセミド、１０．０ｇ　（３０ｍｍｏｌ）が５００ｍ１エルレンメーヤーフラ スコ中で約３０°Ｃで２４５ｍ１メタノールに溶解された。例１からの４０．０ ｇのセルロースマトリクスが透明な溶液に添加されかつ約３０秒間手で穏やかに 揺り動かされた。

１５分後１０ｍ１の水がフラスコに添加されかつその後フラスコは１晩室温に置 かれた。

１０　ｍ　ｌの水が次いで加えられかつフラスコは手で穏やかに揺り動かされそ して約８時間室温に保管された。

５ｍｌの水が穏やかな攪拌に続いて加えられそしてフラスコは１晩室温中に置か れた。

フラスコはその後冷蔵庫内に置かれかつ４日間＋５゜Ｃに保持された。

今やフロセミドを含んでいるマトリクスが濾過された。

湿ったマトリクスが２５０　ｍ　ｌ蒸発フラスコに移されかつ約＋４５°Ｃおよ び２Ｏｒｐｍの回転速度で真空回転蒸発器上で乾燥された。マトリクスは約１０ 分後さらさらになった。回転速度は約１Ｏｒｐｍに設定された。

合計乾燥時間は２，５時間であった。

乾燥されたマトリクスの収量：４２．２ｇ。

マトリクスの錠剤化 錠剤は機器に設けられた単一のパンチ機（コーシュＥＫ○、西ドイツ）において 圧縮される。計量されたセルロースの量が手動で型（直径１．１３ｍｍ）内に充 填されかつ錠剤が最大圧力で一定の厚さに３０　ｒ　ｐｍで圧縮された。負荷は 充填量を変化することにより変えられた。

圧縮直後圧縮粉の厚さおよび重量が測定されかつ錠剤が軸方向および半径方向に における機械的な強度試験（二ニーストローム・シー、マルムキイビスト・ケー 、マズール・ジエイ、アレツクス・ダブりニー、フウルツアー・ニー・ダブリュ ー、アクラダＰｈａｒｍ、５ｕｅｃ、、１５，２２６　（１９７８））の前に１ ４時間保管された。

以下の表１３は市販の微結晶セルロースおよび例１からの多孔性セルロースマト リクスに関して種々の圧縮圧力で得られた軸方向および半径方向における機械的 な強度を要約する。

表１３ 圧縮圧力　錠剤厚さ　錠剤　錠剤の機械的な強度ｋｐ／　重量 ｃ　ｍ２　（ｃ　ｍ）　ダイナヱル　ダイナセル　でルロース　セルロース（商 標）１）　（商標）１）　マトリクス　マトリクス印方向　軸方向　印方向　軸 方向 ４０　０．３４８　０．３８５　９５ ５７　０．３４４　、’０．４３５　１５２６８　０．３５２　０．４５７　２ ０１１００　０．３６１　０．５０８　３０５２７　０．３４５　０．３３４　 ２３ ３８　０．３４７　０．３７５　５２ ８８　０．２５０　０．４９３　１４３１２４　０．３６７　０．５３６　１９ ７２６　０．３４０　０．２８６　１６ ６０　０．３４３　０．３７２　１００１００　０．３４８　０．４２５　１８ ５１２８　０．３５２　０．４４９　２２４４０　０．３６５　０．３３８　１ ５ ４８　０．３４１　０．３４６　４６ １４０　０．３６６　０．４６０　６２１８０　０．３８０　０．４９６　１１ ０１）市販の特性の微結晶セルロース。

２）例１からの多孔性セルロースマトリクス。

物質を含有するマトリクスの錠剤化 錠剤は単一パンチ機（ディアフ・モデルＴＭ２０、デンマーク）内で圧縮された 。例１６からの計量された量のマトリクスが型（直径１０ｍｍ）内に手で充填さ れかつ錠剤が３つの異なる圧力において低い速度で圧縮された。負荷はパンチの 衝突の深さを変化することにより変えられた。

基準錠剤が例１６からのマトリクスにおけると同一の比率において乾燥混合微結 晶セルロース（アビセル（商標＞ＰＨ１０２，’　ＦＭＣ社）およびフロセミド から作られた。

基準錠剤はマトリクス−錠剤と同一の圧力で圧縮された。

以下の表１４は半径方向における機械的な強度（３個の錠剤の平均値、シュロイ ニガー・モデルＴＨＰ−４Ｍ）を要約する。

６５ｋ　ｐ　／　ｃ　ｍ”　３．９２　０．３４　１４．８８０ｋ　ｐ／　ｃ　 ｍ２３．８８　０．３５　１６．５１００　ｋ　ｐ　／　ｃ　ｍ”　３，８０　 ０．３４　１９．６基準錠剤（アビセル（商標）フロセミド）６５ｋｐ／ｃｍ” 　３，９６　０．３４　＞限界（５０ｋｐ）８０ｋ　ｐ／　ｃ　ｍ”　３．８０ 　０．３４　＞限界（５０ｋｐ）例１９ イソソルビドジニトレートを含みかつ解放率を制御するためにフィルムで被覆さ れた延長された解放ペレット（０，７〜１．０ｍｍ直径）が例１により作られた 空のセルロースマトリクス（０，７〜１．Ｑｍｍ直径）と混合された。

混合物は１５０±１０Ｍ’Ｐａで機器を備えた単一ストローク錠剤機において錠 剤に圧縮された。

イソソルビドジニトレートの解放は溶解塔（ｕｓ、ｐｘＸＩパドル、３７°Ｃ１ 蒸留水、１５０ｐｐｍ）内で検査された。

表１５において、圧縮されないペレット（Ａ）、ペレットおよび空のセルロース マトリクス（Ｂ）を含有する錠剤（Ｂ）および圧縮されたイソソルビドジニトレ ートーペレット（Ｃ）を含有する錠剤からの溶解データが示されている。

６０　１２．６　２５，０　６，７ １２０　２６．８　４４，３　１１．４２４０　５２．６　７２．３　１８，５ Ａ＝純粋な延長された解放インソルビドジニトレートＢ＝２５％のイソソルビド ジニトレートーペレットおよび７５％の空のセルロースマトリクスを含有する錠 剤Ｃ＝イソソルビドーペレットのみを含有する錠剤この例は我々の発明による錠 剤（Ｂ）がイソソルビドジニトレートーベレット（Ａ）自体からの溶解に匹敵し 得る溶解を付与することを示す。

要約 本発明は規則的な形状を有し、そしてそれ自体の水の重量の１．５〜９倍を吸収 する能力および０．８５ｇ／ｍ１のタップ嵩密度を有する多孔性セルロースマト リクスの製造方法に関するものである。これらの多孔性セルロースマトリクスの 製造方法は湿った段階において加水分解されたセルロースの機械的な処理により 行われる。

セルロースマトリクスは少なくとも０．１ｍｍの大きさおよび０．１〜０．７ｇ ／ｍｌの嵩密度を有する。１つの生体作用物質または複数の生体作用物質がマト リクスの多孔性構造に吸収され、沈澱させるかまたは昇華させることができる。

マトリクスは薬剤、または錠剤化および錠剤特性を改善するために細粒を含有す る薬剤と混合されかつその後圧縮させることができる。薬剤添加のマトリクスは 錠剤の直接圧縮に使用することが可能である。

国際調査報告 −９嘲ユｍａ工７１．１＾−７ｍ−ｗ−ＰＣＴ／ＳＥ９１１００３９６

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. １．多孔性セルロースマトリクスの製造方法において、好ましくは製薬等級セル ロースからなる、加水分解されたセルロースが湿った段階においてそれ自体の水 の重量の１．５〜９倍、好ましくは３〜７倍を吸収する能力および０．８５ｇ／ ｍｌ以下のタップ嵩密度を有する規則的な粒子に機械的に処理されることを特徴 とする多孔性セルロースマトリクスの製造方法。
2. ２．塩化ナトリウムのごとき可溶性添加物が機械的な処理の前にセルロースとと もに含まれかつその後多孔性をさらに増加するためにマトリクスから溶解される ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の多孔性セルロースマトリクスの製造 方法。
3. ３．セルロースマトリクスが少なくとも０．１ｍｍの大きさを有することを特徴 とする請求の範囲第１項又は第２項に記載の多孔性セルロースマトリクスの製造 方法。
4. ４．セルロースマトリクスが０．１〜０．７ｇ／ｍｌ、好ましくは０．１〜０． ５ｇ／ｍｌの嵩密度を有することを特徴とする請求の範囲第１項ないし第３項の いずれか１項に記載の多孔性セルロースマトリクスの製造方法。
5. ５．固体、液体、または半液体形状において、好ましくは固体、溶液、懸濁液、 エマルジョン、オイル、臨界超過の流体または溶融体として１つの生体作用物質 または複数の生体作用物質が任意に中間乾燥により１つまたは幾つかの段階にお いてマトリクスの多孔性構造に吸収され、沈澱させるかまたは昇華させることを 特徴とする請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の多孔性セルロ ースマトリクスの製造方法。
6. ６．セルロースマトリクスの通気率は生体作用の物質の解放を制御するために調 整されることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の多孔性セルロースマトリク スの製造方法。
7. ７．流体、液体、半液体が生体作用の物質の解放を変更するために１つまたはそ れ以上の材料を含有することを特徴とする請求の範囲第５項に記載の多孔性セル ロースマトリクスの製造方法。
8. ８．その材料が好ましくはセルロース誘導体、アクリル酸誘導体、燐脂質、炭化 水素、カルボキシル酸、エステル、エーテルまたはアルコール、およびワツクス または脂質から選ばれることを特徴とする請求の範囲第７項に記載の多孔性セル ロースマトリクスの製造方法。
9. ９．１つまたは複数の生体作用の物質の解放は解放制御材料を球状粒子の表面に 塗布することにより変更させることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の多孔 性セルロースマトリクスの製造方法。
10. １０．解放制御材料がエチルセルロース、アクリル酸誘導体およびその共重合体 、炭化水素、カルボキシル酸、エステル、エーテル、アルコールおよびワツクス または脂質のごときセルロース誘導体であることを特徴とする請求の範囲第９項 に記載の多孔性セルロースマトリクスの製造方法。
11. １１．多孔性マトリクスが主として、好ましくは１００％の部分的に加水分解さ れたセルロースからなることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第４項のいず れか１項に記載の多孔性セルロースマトリクスの製造方法。
12. １２．セルロースが１５０〜５００ｍｌ／１０ｇ、とくに３００〜５００ｍｌ／ １０ｇの沈澱量を付与するレベルに加水分解により弱められたことを特徴とする 請求の範囲第１１項に記載の多孔性セルロースマトリクスの製造方法。
13. １３．セルロースが乾燥されないがマトリクスの形成におけるように加水分解か ら得られた湿った物質として使用されることを特徴とする請求の範囲第１項に記 載の多孔性セルロースマトリクスの製造方法。
14. １４．請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項にしたがつて製造されたマ トリクスが圧縮の前に、錠剤化および錠剤特性を改善するために薬剤または細粒 を含有する薬剤と混合されそしてその後圧縮されることを特徴とする錠剤の製造 方法。
15. １５．請求の範囲第１項ない第４項のいずれか１項にしたがつて製造されたマト リクスが圧縮の前に薬剤解放特性、マスクの不快な味を変更するかまたは安定性 を改善するために被覆されるペレット、細粒または結晶のごとき同様な大きさの ユニットを含有する薬剤と混合されかつその後圧縮されることを特徴とする請求 の範囲第１４項に記載の錠剤の製造方法。
16. １６．高い吸収能力および高い形状規則性を備えた多孔性セルロースマトリクス において、これらの多孔性セルロースマトリクスが好ましくは製薬等級セルロー スからなる、加水分解されたセルロースが湿った段階においてそれ自体の水の重 量の１．５〜９倍、好ましくは３〜７倍を吸収する能力および０．８５ｇ／ｍｌ 以下のタツプ嵩密度を有する規則的な粒子への機械的に処理により、好ましくは 製薬等級セルロースからなる、加水分解されたセルロースから製造されることを 特徴とする多孔性セルロースマトリクス。
17. １７．可溶性添加物が機械的な処理の前にセルロースとともに含まれかつその後 多孔性をさらに増加するためにマトリクスから溶解されることを特徴とする請求 の範囲第１６項に記載の多孔性セルロースマトリクス。
18. １８．マトリクスが少なくとも０．１ｍｍの大きさを有することを特徴とする請 求の範囲第１６項および第１７項に記載の多孔性セルロースマトリクス。
19. １９．マトリクスが０．１〜０．７ｇ／ｍｌ、好ましくは０．１〜０．５ｇ／ｍ ｌの嵩密度を有することを特徴とする請求の範囲第１６項ないし第１８項のいず れか１項に記載の多孔性セルロースマトリクス。
20. ２０．それらが固体、液体、または半液体形状において、好ましくは固体、溶液 、懸濁液、エマルジヨン、オイル、臨界超過の流体または溶融体として少なくと も１つの生体作用物質を含むことを特徴とする請求の範囲第１６項ないし第１９ 項のいずれか１項に記載の多孔性セルロースマトリクス。
21. ２１．マトリクスの通気率が生体作用の化合物の解放を制御するために調整され そして流体、液体、半液体が生体作用の物質の解放を変更することができる１つ またはそれ以上の材料を含有するかまたはセルロース誘導体、アクリル酸誘導体 、燐脂質、炭化水素、カルボキシルエステル、エーテルまたはアルコール、およ びワツクスまたは脂質から選ばれる化合物を含有することを特徴とする請求の範 囲第２０項に記載の多孔性セルロースマトリクス。
22. ２２．セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、燐脂質、炭化水素、カルボキシル エステル、エーテル、アルコールおよびワツクスまたは脂質のごとき解放制御材 料が球状のマトリクス粒子の表面に塗布されることを特徴とする請求の範囲第２ １項に記載の多孔性セルロースマトリクス。
23. ２３．それらが主として、好ましくは１００％の部分的に加水分解されたセルロ ースからなることを特徴とする請求の範囲第１６項ないし第１９項のいずれか１ 項に記載の多孔性セルロースマトリクス。
24. ２４．セルロースが１５０〜５００ｍｌ／１０ｇ、とくに３００〜５００ｍｌ／ １０ｇの沈澱量を付与するレベルに加水分解により弱められたことを特徴とする 請求の範囲第２３項に記載の多孔性セルロースマトリクス。
25. ２５．錠剤の直接圧縮において、請求の範囲第５項にしたがつて製造された少な くとも１つの生体作用の化合物により添加される多孔性セルロースマトリクスの 使用。