CN1329486A - 具有芯体/壳层结构的附聚物的制造方法 - Google Patents

Abstract

一种制造具有芯体/壳层结构的附聚物的方法,其中ⅰ)制备包含第一种微粒状固体的初始附聚物;ⅱ)在初始附聚物存在下,加入粘合剂液体,使第二种微粒状固体附聚,以形成第二段附聚物;需要时,ⅲ)在第(n－1)段附聚物存在下,加入粘合剂液体,使第n种(n≥3)固体附聚,以形成第n段附聚物。

Description

具有芯体/壳层结构的附聚物的制造方法

本发明涉及制造具有芯体/壳层结构的附聚物的方法，并涉及采用这种方法制造的附聚物。

在此将附聚作用理解为，采用液体润湿并同时进行机械搅拌，使细粒材料成聚集体，即团粒或颗粒的方法。所制的附聚物是颗粒的组合，在附聚物中，原来的颗粒并未完全熔合在一起，例如采用显微镜鉴定，仍能辨别个个颗粒的轮廓。已附聚的材料比细颗粒材料具有许多优点。于是，能够按照规定的方法调节某些性质，例如强度、粒度、形状和孔隙率，在储存、运输和计量方面具有明显的优点。防止其离析性，改善散装性质，减少包装和装填过程中粉尘的生成。这种质量上的提高使附加的附聚步骤在制造许多产品，例如药品制造中成为是有益的。

在称作组合附聚中，在用液体润湿并采用机械搅拌材料时，颗粒借助界面力的作用自动地附聚在一起。

一种特殊类型的组合附聚是再湿润附聚。这种方法的基础是3-相混合物，3-相混合物由被附聚的细粒材料、悬浮液体和粘合剂液体组成，它们必须是不能互相溶混的。粘合剂液体必须比悬浮液体具有更好的润湿被悬浮材料的性质，待附聚的细粒材料以被悬浮的形式存在在悬浮液体中。然后加入粘合剂液体，粘合剂液体与细颗粒互相作用，使颗粒粒度增大。例如采用过滤设备使形成的颗粒与可重新使用的悬浮液体分离。

许多药品能以附聚物的固体形式给药。这些药品在一定时间内在体内溶解。溶解的速度是由药品受体液作用的面积，即药品的表面积决定的。如果溶解过程使表面积减少，则每单位时间释放的有效成分量就较少。然而，对于大多数应用，是要求有效成分的释放速度不变。

因此本发明的一个方面的目的是提供一种制造附聚物的方法，所述的附聚物能在整个溶解过程中基本上均匀地释放有效成分。

时常需要生产具有一种以上有效成分的固态形式的药品，并且这些有效成分要在不同的时刻释放。

因此，本发明的另一个方面的目的是提供一种制造附聚物的方法，所述的附聚物包含依次释放的不同有效成分。

德国专利-A 4400295叙述了一种球形颗粒，这种颗粒是通过将乳糖微粒加入制粒和包覆设备制备的，该设备具有一个水平转动的转盘，转盘具有与颗粒接触的光滑表面，在转盘转动过程中，喷洒乳糖溶液。这些颗粒适合用作药物和营养剂的载体。

上述目的可以通过制造具有芯体/壳层结构的附聚物的方法来实现。其中i)制造包含第一种微粒固体的初始附聚物；ii)在初始附聚物存在下，加入粘合剂液体，使第二种微粒固体附聚，以制成第二段附聚物；需要时，iii)在第(n-1)段附聚物存在下，加入粘合剂液体，使第n种(n为正整数，≥3)固体附聚，以制成第n段附聚物。步骤iii)是任选的。如果需要，步骤iii)可以重复一次或多次。n值从3开始，每重复一次后增加1。

图1示出根据本发明制造的破裂附聚物的扫描电子显微镜照片。

在根据本发明的方法中，在初始附聚物的存在下将微粒状固体附聚。初始附聚物起附聚核心的作用。令人意外地发现，在这些条件下，微粒状固体能以壳层的形式附着在预形成的附聚核上，微粒状固体本身不能自发地生成新的核。这样制造的附聚物可再作为对另一些相同或不同的固体进行附聚的核。

根据本发明制备的附聚物，包括一个芯体和至少一层附着在芯体上的壳层。如果需要一层以上的壳层，就还可进行步骤iii)，有时进行重复。这样就能获得在芯体的周围具有二层或多层如三层、四层或五层等壳层的芯体/壳层附聚物。芯体与第一层壳层的重量比例，或一对相邻壳层的内壳层与外壳层的重量比例，优选为1∶9-9∶1，特别优选1∶9-8∶2。

本发明的方法可以按照常规组合附聚法进行，这时附聚核和微粒状固体，有时加入下面论及的辅助材料，在加入粘合剂液体润湿下进行机械搅拌。一切常规类型的混合器，例如圆锥式混合器、卧式或立式混合器、或鼓式混合器都适合于此目的，其中具有切碎装置是适宜的。

采用另一种方案，本发明的方法可采用再润湿附聚法进行。在这种情况下，微粒状固体在液相中发生结块。附聚核、微粒状的固体、以及还可有的辅助材料被分散在悬浮液体中。必须选择悬浮液体，使附聚核以及微粒状固体，基本上不溶解在其中。将粘合剂液体加入这种悬浮体中。必须选择粘合剂液体和悬浮液体，使它们基本上是不互相溶混的。粘合剂液体可通过喷嘴直接加入，或以粘合剂与悬浮液体乳状液的形式加入。必须选择粘合剂液体，使其对微粒状固体的润湿比悬浮液体更好。在粘合剂液体作用下，固体微粒发生相互作用，以壳层的形式附着在附聚核的周围。例如一种搅拌锅，或例如在欧洲专利-A-O690026中所述的一种连续操作的圆筒式搅拌器均适合再湿润附聚。从悬浮液体中分离生成的附聚物，可采用任何适合此目的的设备进行，例如过滤设备。然后可将附聚物干燥。

对于本发明，在每一种情况下，微粒状固体的性质都是不重要的，基本上不受任何限制。本申请所涉及的“微粒状固体”，可以包括固体混合物。“微粒状的”系指固体是单颗粒形式的，在附聚之前，颗粒间基本上不互相作用。这些单颗粒时常包括坚硬的、脆的、非粘性的、不易变形的物质。可以列举的实例是盐，例如氯化钾、硫酸铵、磷酸钙、磷酸氢二铵、磷酸钾、碳酸钙；分子有机化合物，例如尿素、茶叶碱、维拉帕米；三维交联的化合物，例如沸石；聚合化合物，例如分子量为，例如6000-9000的聚乙二醇，具有烯键不饱和一元和二元羧酸，例如(甲基)丙烯酸或马来酸的聚合物或共聚物，及其改性的，例如完全或部分中和的变体；等等。

粒度可在很宽的范围内变化。可以列举的一般范围为1-1000μm，优选1-500μm。采用结晶，加压形式的机械粉碎，例如磨碎、碾碎和压碎，以及升华方法，可以获得适宜的粒度。

在优选的实施方案中，将药物有效成分，还可与辅助材料混合，在芯体和/或至少一个壳层中用作微粒状固体。对于本发明来说，药物有效成分，系指对人体或动物体，或植物具有所需作用的任何材料。也可以采用有效成分的组合。

对于本发明来说，可以采用的有效成分的优选实例，特别是维拉帕米、茶叶碱、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、阿司匹林、扑热息痛、硝苯地平、卡托普利。

也可以将微粒状固体，特别是有效成分，也可与辅助材料混合，制成芯体和/或壳层。适宜的辅助材料是下述的粘合剂。可以采用的其它辅助材料是补充剂和填料，例如硅酸盐或硅藻土、氧化镁、二氧化钛、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、滑石、蔗糖、乳糖、谷物或玉米淀粉、土豆粉、聚乙烯醇、硅胶等。也可以加入染料、润湿剂、防腐剂和崩解剂。

在芯体中和在第一壳层或随后的一些壳层中存在的微粒状固体，优选至少是化学和/或物理性质是不同的。

这些固体可以涉及不同的化学物质。它们也可以是各种不同成分的混合物，或是纯物质和混合物。其典型的实例是，例如对不含染料的芯体施加染料与一种或多种有效成分和/或辅助材料的混合物。

在另一些实施方案中，在芯体中和在第一层壳层中，或在二层相邻壳层中的固体至少有不同的物理性质，特别是在粒度方面。在这些实施方案中，其特征在于第一和第二种微粒状固体，和/或对至少一个n值的第(n-1)种和第n种固体具有不同的粒度。

因此，例如可以采用相同材料的，但至少有一种物理性质例如粒度不同的固体。例如在溶解根据本发明制造的附聚物时，要求具有均匀释放有效成分的特性的情况下，这是有利的。因此，例如可以使多孔固体芯体与较大的粒度结合，和使比较致密的固体壳层与较小的粒度结合。多孔芯体能够补偿附聚物溶解时表面积的下降，确保释放速度不会明显地降低。一般优选在第一层壳层中的固体比在芯体中的固体具有较小的粒度，或在外壳层中的固体比在其下一层壳层中的固体具有较小的粒度。

因此，优选第二种微粒状固体的粒度小于第一种微粒状固体的粒度，和/或对至少一个n值(特别是对n可以采用的所有值)的第n种微粒状固体的粒度小于第(n-1)种微粒状固体的粒度。

第一种微粒状固体的粒度，在最长伸展的方向上优选50-800μm，特别优选100-500μm，第二种微粒状固体的粒度，优选小于500μm，特别优选小于50μm。第二种微粒状固体的粒度一般为至少1μm。

在特殊情况下，第一和第二种微粒状固体或在相邻壳层中的微粒状固体可以是相同的。因此，不用一层较厚的壳层，而用厚度较薄的几层壳层是有利的。在进一步附聚之前，将附聚核按大小分级，往往可以获得另一些优点，在这种情况下，只能采用确定尺寸或确定尺寸范围的核。这样就能获得粒度分布范围比一步附聚更窄的附聚物。

加入粘合剂液体进行附聚。如果采用根据本发明的方法在附聚芯体的周围形成一层以上的壳层，则在各个步骤中采用的粘合剂液体可以是相同的，也可以是不同的。粘合剂液体可以选自很宽的液体范围，视待附聚的固体而定。重要的是粘合剂液体必须能充分润湿待附聚的固体。可以定义接触角δ是粘合剂液体润湿能力的量度，也称作接触角或润湿角，它是液体与固体的表面形成的角。接触角δ优选小于90°，特别优选小于60°。

可以这样选择粘合剂液体，使待附聚的固体在其中是可溶的。不言而喻，在这种情况下，可以采用的粘合剂液体量，必须不足以完全溶解待附聚的固体。按待附聚的固体重量计算，所采用的有溶解作用的粘合剂液体量一般小于20％(重量)，优选1-15％(重量)。在附聚过程中，所加的粘合剂液体溶解一部分待附聚的固体，在附聚物干燥以后，在颗粒之间仍保留着晶桥，它将颗粒固定在一起。

在待附聚的固体只略微溶解或不溶解在粘合剂液体中的特殊情况下，可以将能溶解在粘合剂液体中的材料加入到粘合剂液体和/或待附聚的固体中，在附聚物干燥以后，它会导致在颗粒之间形成物质桥。适合此目的的实例是有机和无机的盐类，例如氯化钠、氯化钾、硝酸钾、硝酸钠或乙酸钠；在室温下是固态的有机酸类，例如抗坏血酸、柠檬酸、己二酸；糖类，例如葡萄糖、果糖之类的单糖，蔗糖或乳糖之类的二-聚或低聚糖；或尿素。

在优选的实施方案中，将聚合物粘合剂加入粘合剂液体和/或待附聚的固体中。适宜的聚合物粘合剂的实例是聚乙二醇、聚丙二醇及其混合的聚合物；聚乙烯基内酰胺、特别是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮和N-乙烯基-ε-己内酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮之类的乙烯基内酰胺与(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸酯、乙烯基酯、特别是乙酸乙烯基酯的共聚物；乙酸乙烯基酯和巴豆酸、部分皂化的聚乙酸乙烯基酯、聚乙烯醇、聚羟烷基丙烯酸酯、聚羟烷基(甲基)丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、和聚(甲基)丙烯酸酯的共聚物；(甲基)丙烯酸甲酯和丙烯酸、纤维素酯、维素醚、特别是甲基纤维素和乙基纤维素、羟烷基纤维素、特别是羟丙基纤维素、羟烷基烷基纤维素、特别是羟丙基乙基纤维素、邻苯二酸纤维素酯、特别是乙酸邻苯二酸纤维素酯和邻苯二酸羟丙基甲基纤维素酯、和甘露聚糖，特别是半乳甘露聚糖的共聚物。也可以采用聚羟基链烷酸酯之类能生物降解的聚合物，例如聚羟基丁酸；聚乳酸；聚氨基酸，例如聚赖氨酸、聚天冬酰胺；聚二恶烷和聚肽。所采用的聚合物粘合剂可以是亲水的，也可以是疏水的，视待附聚的固体的性质而定。粘合剂可以是溶解，或分散，或可分散在所用的液体中。

在根据本发明的方法中，使用的初始附聚物包括的第一种微粒状固体。它可用任何附聚方法制备。优选使用组合附聚或采用应用粘合剂液体的再润湿附聚法，使第一种微粒状固体附聚以制造初始附聚物。对此可参阅上面的陈述，但第一种微粒状固体附聚是在不存在附聚核的情况下，自发地生成核的。在与附着第二种微粒状固体相同的设备中，使第一种微粒状固体附聚以形成初始附聚物，是特别有利的，随后在该设备中附着第二种，和还可有其它微粒状固体的附聚。因此，可加入粘合剂液体使第一种微粒状固体附聚成初始附聚物。在加入第二种微粒状固体和另一些粘合剂液体，或另一种粘合剂液体的情况下进行附聚，并在作为附聚核的初始附聚物的周围形成壳层。如果需要另一些壳层，就一次或多次重复上述的步骤。

初始附聚物通常的粒度为50-1500μm，优选100-1000μm。在需要附聚物粒度分布较窄的特殊情况下，可根据粒度将初始附聚物分级。仅采用有一定大小的或有一定大小范围的初始附聚物。在附着另一些壳层时，同样可以根据粒度将来自前一段的附聚物分级。

本发明的方法具有各种可能的应用。对于制药方面的应用，例如，可以制造具有密度梯度的附聚物，其密度梯度从中心点按径向向外变化，采用这种密度梯度，不仅是直径，而且与直径有关的孔隙率也能影响被释放的有效成分的量。此外采用本发明的方法，还能制造下列形式的固体药物：其中将二种不同的有效成分组合起来，并依次释放。例如在外壳层中的有效成分可以在胃中溶解，而内壳层或芯体中的有效成分，可以在肠道中溶解。根据本发明的方法，还能将不相容的有效成分转化成单一的药品形式。

在洗涤剂方面，例如，可将水垢抑制剂和漂白剂以壳层施加在表面活性剂芯体上。现在将通过下列实施例详细地说明本发明。

实施例1

这个实施例举例说明，在芯体中具有结晶状茶叶碱(平均粒度为100μm)和在壳层中具有粉末状茶叶碱(平均粒度为10μm)的芯体/壳层附聚物的制造。采用环己烷作为悬浮液体，采用水作为粘合剂液体，以再润湿附聚法进行附聚。

在环境温度下采用容量为2升的双壁玻璃容器进行附聚。采用四叶片搅拌器进行搅拌，将叶片的定位角成45°，偏置角为90°。容器中具有3块15mm宽的挡板。

将700ml环己烷和140g结晶状的茶叶碱加入容器中。通过在700转/分下搅拌，将结晶状的茶叶碱均匀地分散在环己烷中。在2bar压力下，通过喷嘴在30分钟内加入73ml无离子水，喷嘴的直径为1.4mm，喷嘴安置在悬浮液表面以下6cm处。将这样制造的核保留在悬浮液中

在700转/分下连续搅拌，同时用700ml环己烷稀释悬浮液。然后将280g粉末状的茶叶碱通过漏斗加入容器中。然后在与前面相同的条件下，在45分钟内加入109.2ml无离子水。

然后卸下搅拌容器，通过吸滤器过滤出其中的附聚物。在空气中干燥附聚物。获得具有结晶状茶叶碱的多孔芯体和粉末状茶叶碱的致密壳层的芯体/壳层附聚物。图1示出一个破裂附聚物的扫描电子显微镜照片。

实施例2

制造芯体/壳层附聚物，芯体为碳酸钙(粒度约4μm)，壳层为碳酸钙(粒度约4μm)和核黄素C的混合物。在核和壳层中包含聚乙烯基吡咯烷酮(K值为30)作粘合剂。

将1000g碳酸钙和50g聚乙烯基吡咯烷酮加入Eirich混合器的混合容器中，在开始以最大能量输出混合2分钟。采用喷雾瓶在40秒内以最大能量输出加入160g水。然后连续混合10秒，不再加入液体。

将4000g碳酸钙、300g核黄素C和215g聚乙烯基吡咯烷酮混合5分钟。将1050g这种混合物加入到按上述方法制造的附聚核中。采用星式搅拌器，在搅拌速度为1500转/分和盘转速84转/分下混合48秒，容器和搅拌器按相反的方向移动。在25秒内采用喷雾瓶加入100g水，然后继续混合74秒。制得具有无色碳酸钙芯体和黄色碳酸钙壳层的芯体/壳层附聚物。

Claims (8)

1.一种制造具有芯体/壳层结构的附聚物的方法，其中

i)制备包含第一种微粒状固体的初始附聚物；

ii)在初始附聚物存在下，加入粘合剂液体，使第二种微粒状附聚物附聚，以形成第二段附聚物，需要时

iii)在第(n-1)段附聚物存在下，加入粘合剂液体，使第n种(n≥3)附聚物附聚，以形成第n段附聚物，其中步骤ii)和/或iii)中的附聚是在悬浮液体中进行的，其中第一种微粒状固体和第二种微粒状固体，或第(n-1)种微粒状固体和第n种微粒状固体，各自基本上是不溶解的，与粘合剂液体基本上是不溶混的。

2.权利要求1的方法，其特征在于，第一和第二种微粒状固体，和/或对至少一个n值的第(n-1)和第n种微粒状固体，具有不同的粒度。

3.权利要求2的方法，其特征在于，第二种微粒状固体的粒度比第一种微粒状固体的粒度小，和/或对至少一个n值的第n种微粒状固体的粒度比第(n-1)种微粒状固体的粒度小。

4.权利要求2或3的方法，其特征在于，第一和第二种微粒状固体，和/或对至少一个n值的第(n-1)和第n种微粒状固体，其材料是相同的。

5.前述权利要求任一项的方法，其特征在于，第一种微粒状固体的粒度为50-800μm。

6.前述权利要求任一项的方法，其特征在于，第二种微粒状固体的粒度小于500μm。

7.前述权利要求任一项的方法，其特征在于，在步骤ii)和/或iii)中的附聚是在搭桥物质和/或粘合剂存在下进行的。

8.一种具有芯体/壳层结构的附聚物，它可由权利要求1-7任一项的方法制备。