JP2002531253A - コア−シェル構造を含む凝集体の製造方法 - Google Patents
コア−シェル構造を含む凝集体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、コア-シェル構造を含む凝集体を製造する方法に関する。この方法には、i) 第1の粒子状固体を含有する第1の凝集体を調製し、ii) 第2段階の凝集体を得るべく第1の凝集体の存在下でバインダー液を添加しながら第2の粒子状固体を凝集させ、そして場合により、iii) 第n段階の凝集体を得るべく第(n-1)段階の凝集体の存在下でバインダー液を添加しながら第n(n≧3)の固体を凝集させることが含まれる。
Description
【０００１】 本発明は、コア/シェル構造を有する凝集体を製造する方法およびそれによっ
て得られる凝集体に関する。
て得られる凝集体に関する。
【０００２】 本明細書中において、凝集とは、液体で湿潤させると同時に機械的攪拌を行う
ことによって微細な堆積物質を集塊化し、凝集塊、すなわち、ペレットまたは顆
粒を形成するプロセスであると解釈される。こうして得られた凝集体は、粒子の
集合体である。この集合体中では元の粒子が完全に融合している訳ではないため
、例えば、顕微鏡で観察することによって、依然として個々の粒子のいくつかに
ついてその輪郭を識別することが可能である。凝集した物質は、微細な粒子であ
る出発物質よりも多くの利点を有する。すなわち、強度、サイズ、形状、および
多孔度のような特定の性質を規定の方法で調節することが可能であり、このこと
は、貯蔵、輸送、および計量の面で著しく有利である。均質化が完全に抑制され
、バルク特性が改良され、そして包装時および移送時のダストの発生が低減する
。こうした品質の向上により、薬剤のような多数の製品の製造における追加の凝
集処理ステップを適正化することができる。
ことによって微細な堆積物質を集塊化し、凝集塊、すなわち、ペレットまたは顆
粒を形成するプロセスであると解釈される。こうして得られた凝集体は、粒子の
集合体である。この集合体中では元の粒子が完全に融合している訳ではないため
、例えば、顕微鏡で観察することによって、依然として個々の粒子のいくつかに
ついてその輪郭を識別することが可能である。凝集した物質は、微細な粒子であ
る出発物質よりも多くの利点を有する。すなわち、強度、サイズ、形状、および
多孔度のような特定の性質を規定の方法で調節することが可能であり、このこと
は、貯蔵、輸送、および計量の面で著しく有利である。均質化が完全に抑制され
、バルク特性が改良され、そして包装時および移送時のダストの発生が低減する
。こうした品質の向上により、薬剤のような多数の製品の製造における追加の凝
集処理ステップを適正化することができる。
【０００３】 いわゆる攪拌凝集では、物質を機械的に攪拌しながら界面力の作用により液体
で湿潤させることによって粒子同士の自発的な付着を引き起こす。
で湿潤させることによって粒子同士の自発的な付着を引き起こす。
【０００４】 特殊なタイプの攪拌凝集は、再湿潤凝集である。この基礎をなすものは、凝集
させる微細物質と、懸濁用液体およびバインダー液(但し、これらは互いに混ざ
り合ってはならない)とからなる3相混合物である。バインダー液は、懸濁用液体
よりも、懸濁された物質をより良好に湿潤させる性質をもたなければならない。
凝集させる微細物質は、懸濁用液体中に懸濁された形態で存在する。そこにバイ
ンダー液を導入して微細粒子と相互作用させ、そして粒子サイズを増大させる。
形成された顆粒は、例えば、濾過装置を用いて、再使用可能な懸濁用液体から取
り出される。
させる微細物質と、懸濁用液体およびバインダー液(但し、これらは互いに混ざ
り合ってはならない)とからなる3相混合物である。バインダー液は、懸濁用液体
よりも、懸濁された物質をより良好に湿潤させる性質をもたなければならない。
凝集させる微細物質は、懸濁用液体中に懸濁された形態で存在する。そこにバイ
ンダー液を導入して微細粒子と相互作用させ、そして粒子サイズを増大させる。
形成された顆粒は、例えば、濾過装置を用いて、再使用可能な懸濁用液体から取
り出される。
【０００５】 多くの薬剤は、凝集体として固体形状で投与することができる。これらは、一
定の期間にわたって体内で溶解する。溶解速度は、体液による攻撃を受けうる薬
剤の面積、すなわち、薬剤の表面積によって決定される。溶解過程によって表面
積が減少すると、単位時間に放出される有効成分の量が少なくなる。しかしなが
ら、適用するときはほとんどの場合、有効成分の放出速度は一定であることが望
ましい。従って、本発明の一態様は、溶解期間全体にわたって有効成分を本質的
に均等に放出する凝集体を製造する方法を提示するという目的に基づくものであ
る。
定の期間にわたって体内で溶解する。溶解速度は、体液による攻撃を受けうる薬
剤の面積、すなわち、薬剤の表面積によって決定される。溶解過程によって表面
積が減少すると、単位時間に放出される有効成分の量が少なくなる。しかしなが
ら、適用するときはほとんどの場合、有効成分の放出速度は一定であることが望
ましい。従って、本発明の一態様は、溶解期間全体にわたって有効成分を本質的
に均等に放出する凝集体を製造する方法を提示するという目的に基づくものであ
る。
【０００６】 多くの場合、2種以上の有効成分を有する固体薬剤剤形を、これらの有効成分
が異なる時間で放出されるように、製造することが望ましい。
が異なる時間で放出されるように、製造することが望ましい。
【０００７】 従って、本発明のもう一つの態様は、逐次的に放出される異なる有効成分を含
有する凝集体を製造する方法を提示するという目的に基づくものである。
有する凝集体を製造する方法を提示するという目的に基づくものである。
【０００８】 DE-A 44 00 295には、顆粒に対してフラットな接触表面を有する水平な回転デ
ィスクを備えた造粒および被覆装置にラクトース粒子を導入して回転ディスクの
回転中にラクトース溶液を噴霧することによって調製される球状顆粒についての
記載がある。この顆粒は、薬剤用および食品用の担体として有用である。
ィスクを備えた造粒および被覆装置にラクトース粒子を導入して回転ディスクの
回転中にラクトース溶液を噴霧することによって調製される球状顆粒についての
記載がある。この顆粒は、薬剤用および食品用の担体として有用である。
【０００９】 我々は、コア/シェル構造を有する凝集体を製造する方法によって上記の目的
が達成されることを見いだした。この方法は、i) 第1の粒子状固体を含有する最
初の凝集体を調製し、ii) 最初の凝集体の存在下でバインダー液を添加して第2
の粒子状固体を凝集させることにより第2段階の凝集体を形成し、そして適切な
場合には、iii) 第(n-1)段階の凝集体の存在下でバインダー液を添加して第n (
但し、nは3以上の正の整数である)の固体を凝集させることにより第n段階の凝集
体を形成することを含む。ステップiii)は任意である。必要な場合には、それを
1回以上繰り返すことができる。nの値は3から始まり、各繰り返しの後で1増加す
る。
が達成されることを見いだした。この方法は、i) 第1の粒子状固体を含有する最
初の凝集体を調製し、ii) 最初の凝集体の存在下でバインダー液を添加して第2
の粒子状固体を凝集させることにより第2段階の凝集体を形成し、そして適切な
場合には、iii) 第(n-1)段階の凝集体の存在下でバインダー液を添加して第n (
但し、nは3以上の正の整数である)の固体を凝集させることにより第n段階の凝集
体を形成することを含む。ステップiii)は任意である。必要な場合には、それを
1回以上繰り返すことができる。nの値は3から始まり、各繰り返しの後で1増加す
る。
【００１０】 本発明に係る方法では、最初の凝集体の存在下で粒子状固体を凝集させる。最
初の凝集体は、凝集核として機能する。驚くべきことに、こうした条件下におい
て、粒子状固体同士の付着による新しい核の自発的生成を伴うことなく、粒子状
固体を予め形成された凝集核にシェルの形態で付着させうることを見いだした。
こうして得られた凝集体は、続いて、更なる同一のまたは異なる固体を凝集させ
るための凝集核として機能しうる。
初の凝集体は、凝集核として機能する。驚くべきことに、こうした条件下におい
て、粒子状固体同士の付着による新しい核の自発的生成を伴うことなく、粒子状
固体を予め形成された凝集核にシェルの形態で付着させうることを見いだした。
こうして得られた凝集体は、続いて、更なる同一のまたは異なる固体を凝集させ
るための凝集核として機能しうる。
【００１１】 本発明に従って得られた凝集体には、コアと、コア上に配置された少なくとも
1層のシェルとが含まれる。2層以上のシェルが望まれるならば、任意のステップ
iii)が行われ、適切な場合にはこれが繰り返される。このようにして、1つのコ
ア上に2層以上、例えば、3層、4層、または5層などのシェルを有するコア/シェ
ル凝集体を得ることが可能である。コア対第1のシェルの重量比または一組の連
続したシェルの内側シェル対外側シェルの重量比は、好ましくは1:9〜9:1、特に
1:9〜8:2の範囲である。
1層のシェルとが含まれる。2層以上のシェルが望まれるならば、任意のステップ
iii)が行われ、適切な場合にはこれが繰り返される。このようにして、1つのコ
ア上に2層以上、例えば、3層、4層、または5層などのシェルを有するコア/シェ
ル凝集体を得ることが可能である。コア対第1のシェルの重量比または一組の連
続したシェルの内側シェル対外側シェルの重量比は、好ましくは1:9〜9:1、特に
1:9〜8:2の範囲である。
【００１２】 本発明に係る方法は、好ましくは以下で説明する補助物質を添加して、凝集核
および粒子状固体をバインダー液で湿潤させながら機械的攪拌に付すことにより
、従来の攪拌凝集として行うことができる。この目的に好適なのは、コニカルミ
キサー、横型もしくは縦型ミキサー、またはドラムミキサーのようなすべての従
来型ミキサーであり、これらは適切な場合にはチョッパーを備えている。
および粒子状固体をバインダー液で湿潤させながら機械的攪拌に付すことにより
、従来の攪拌凝集として行うことができる。この目的に好適なのは、コニカルミ
キサー、横型もしくは縦型ミキサー、またはドラムミキサーのようなすべての従
来型ミキサーであり、これらは適切な場合にはチョッパーを備えている。
【００１３】 このほか、本発明に係る方法は、再湿潤凝集の形態で行うこともできる。この
場合、粒子状固体の集塊化は、液相中で行われる。凝集核、粒子状固体、および
適切な場合には補助物質が、懸濁用液体中に分散される。凝集核のほかに粒子状
固体も本質的に溶解されないような懸濁用液体を選択しなければならない。バイ
ンダー液は、この懸濁物中に導入される。本質的に互いに混ざり合わないように
バインダー液および懸濁用液体を選択しなければならない。バインダー液の導入
は、ノズルを通じて直接的にまたはバインダーと懸濁用液体とのエマルションの
形態で行うことが可能である。懸濁用液体よりも粒子状固体をより良好に湿潤さ
せるようにバインダー液を選択しなければならない。バインダー液に暴露すると
、固体粒子は相互作用し、凝集核をとりまくシェルの形態で凝集する。再湿潤凝
集を行うのに好適なのは、例えば、攪拌型容器、または例えば、EP-A-0 690 026
に記載の連続運転型円筒状攪拌機である。生成した凝集体を懸濁用液体から取り
出す処理は、この目的に好適な任意の装置、例えば、濾過装置を用いて行うこと
ができる。次いで、凝集体を乾燥させることができる。
場合、粒子状固体の集塊化は、液相中で行われる。凝集核、粒子状固体、および
適切な場合には補助物質が、懸濁用液体中に分散される。凝集核のほかに粒子状
固体も本質的に溶解されないような懸濁用液体を選択しなければならない。バイ
ンダー液は、この懸濁物中に導入される。本質的に互いに混ざり合わないように
バインダー液および懸濁用液体を選択しなければならない。バインダー液の導入
は、ノズルを通じて直接的にまたはバインダーと懸濁用液体とのエマルションの
形態で行うことが可能である。懸濁用液体よりも粒子状固体をより良好に湿潤さ
せるようにバインダー液を選択しなければならない。バインダー液に暴露すると
、固体粒子は相互作用し、凝集核をとりまくシェルの形態で凝集する。再湿潤凝
集を行うのに好適なのは、例えば、攪拌型容器、または例えば、EP-A-0 690 026
に記載の連続運転型円筒状攪拌機である。生成した凝集体を懸濁用液体から取り
出す処理は、この目的に好適な任意の装置、例えば、濾過装置を用いて行うこと
ができる。次いで、凝集体を乾燥させることができる。
【００１４】 いずれの場合においても、粒子状固体の性質は、本発明にとって決定的な要因
ではなく、本質的に制約を受けることはない。本明細書中において「粒子状固体
」についての記載がなされている場合、このうちの一部は固体の混合物を含み得
る。「粒子状」とは、凝集前に本質的に相互作用することのない独立した粒子の
形態で固体が存在することを意味する。こうした固体には、多くの場合、直接成
形することのできない硬質で脆い非粘着性物質が含まれる。具体的には、塩、例
えば、塩化カリウム、硫酸アンモニウム、リン酸カルシウム、リン酸二アンモニ
ウム、リン酸カリウム、炭酸カルシウム；分子有機化合物、例えば、尿素、テオ
フィリン、ベラパミル；三次元架橋化合物、例えば、ゼオライト；ポリマー化合
物、例えば、6000〜9000などの分子量を有するポリエチレングリコール、(メタ)
アクリル酸またはマレイン酸のようなエチレン性不飽和モノ-およびジカルボン
酸のポリマーまたはコポリマーおよびそれらの改変された(例えば、全部または
一部が中和された)変種などが挙げられる。
ではなく、本質的に制約を受けることはない。本明細書中において「粒子状固体
」についての記載がなされている場合、このうちの一部は固体の混合物を含み得
る。「粒子状」とは、凝集前に本質的に相互作用することのない独立した粒子の
形態で固体が存在することを意味する。こうした固体には、多くの場合、直接成
形することのできない硬質で脆い非粘着性物質が含まれる。具体的には、塩、例
えば、塩化カリウム、硫酸アンモニウム、リン酸カルシウム、リン酸二アンモニ
ウム、リン酸カリウム、炭酸カルシウム；分子有機化合物、例えば、尿素、テオ
フィリン、ベラパミル；三次元架橋化合物、例えば、ゼオライト；ポリマー化合
物、例えば、6000〜9000などの分子量を有するポリエチレングリコール、(メタ)
アクリル酸またはマレイン酸のようなエチレン性不飽和モノ-およびジカルボン
酸のポリマーまたはコポリマーおよびそれらの改変された(例えば、全部または
一部が中和された)変種などが挙げられる。
【００１５】 粒子サイズは、広い許容範囲内で様々であり得る。一般的な範囲としては、1
〜1000μm、好ましくは1〜500μmの範囲が挙げられる。好適な粒子サイズは、結
晶化によって、また成形形態の機械的砕粉、例えば、摩砕、細断、圧砕によって
、および昇華によって得ることができる。
〜1000μm、好ましくは1〜500μmの範囲が挙げられる。好適な粒子サイズは、結
晶化によって、また成形形態の機械的砕粉、例えば、摩砕、細断、圧砕によって
、および昇華によって得ることができる。
【００１６】 好ましい実施形態において、医薬有効成分は、適切な場合には補助物質と混合
されて、コアおよび／または少なくとも1つのシェル中の粒子状固体として使用
される。医薬有効成分とは、本発明の目的では、人体もしくは動物体または植物
に対して望ましい影響を及ぼす任意の物質を意味する。有効成分を組み合わせて
利用することも可能である。
されて、コアおよび／または少なくとも1つのシェル中の粒子状固体として使用
される。医薬有効成分とは、本発明の目的では、人体もしくは動物体または植物
に対して望ましい影響を及ぼす任意の物質を意味する。有効成分を組み合わせて
利用することも可能である。
【００１７】 本発明の目的に利用できる有効成分の好ましい例は、特に、ベラパミル、テオ
フィリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセチルサ
リチル酸、パラセタモール、ニフェジピンまたはカプトプリルである。
フィリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセチルサ
リチル酸、パラセタモール、ニフェジピンまたはカプトプリルである。
【００１８】 粒子状固体、特に、有効成分は、補助物質と混合してコアおよび／またはシェ
ルを構築することもできる。好適な補助物質は、以下に記載のバインダーである
。使用可能な更なる補助物質は、増量剤および充填剤、例えば、ケイ酸塩もしく
はケイ藻土、酸化マグネシウム、二酸化チタン、メチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース、タルク、スクロース、ラクトース、穀物もしくは
トウモロコシデンプン、ジャガイモ粉末、ポリビニルアルコール、エーロシルな
どである。色素、湿潤剤、保存剤、および崩壊剤を添加することも可能である。
ルを構築することもできる。好適な補助物質は、以下に記載のバインダーである
。使用可能な更なる補助物質は、増量剤および充填剤、例えば、ケイ酸塩もしく
はケイ藻土、酸化マグネシウム、二酸化チタン、メチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース、タルク、スクロース、ラクトース、穀物もしくは
トウモロコシデンプン、ジャガイモ粉末、ポリビニルアルコール、エーロシルな
どである。色素、湿潤剤、保存剤、および崩壊剤を添加することも可能である。
【００１９】 コア中と第1のシェル中もしくは以降のシェル中とに存在する粒子状固体は、
好ましくは、少なくとも一つの化学的および／または物理的性質が異なっている
。
好ましくは、少なくとも一つの化学的および／または物理的性質が異なっている
。
【００２０】 これらの固体には、異なる化学種が含まれていてもよい。また、様々な組成の
混合物、または純粋な物質および混合物が含まれていてもよい。その典型的な例
は、例えば、色素と1種以上の有効成分および／または補助物質との混合物を、
色素を含有していないコアに適用することである。
混合物、または純粋な物質および混合物が含まれていてもよい。その典型的な例
は、例えば、色素と1種以上の有効成分および／または補助物質との混合物を、
色素を含有していないコアに適用することである。
【００２１】 他の実施形態において、コア中と第1のシェル中、または2つの連続するシェル
中に存在する固体は、少なくとも一つの物理的性質、特に、粒子サイズが異なっ
ている。こうした実施形態において、第1および第2の粒子状固体、および／また
はnのうちの少なくとも1つの値についての第(n-1)固体および第nの固体は、異な
る粒子サイズを有する。
中に存在する固体は、少なくとも一つの物理的性質、特に、粒子サイズが異なっ
ている。こうした実施形態において、第1および第2の粒子状固体、および／また
はnのうちの少なくとも1つの値についての第(n-1)固体および第nの固体は、異な
る粒子サイズを有する。
【００２２】 従って、例えば、同一の物質を含有しているが少なくとも一つの物理的性質が
異なっている(例えば、粒子サイズが異なっている)複数種の固体を利用すること
ができる。このことは、例えば、本発明に従って製造された凝集体を溶解する際
に有効成分の均等放出特性をもたせることが望ましい場合に興味深い。この場合
、例えば、より大きな粒子サイズを有する固体の多孔性コアと、より小さな粒子
サイズを有する固体のより密なシェルとを組み合わせることが可能である。多孔
性コアを用いると、凝集体の溶解に伴う表面積の減少が補償され、放出速度が著
しく低下しないようにすることができる。一般的には、第1のシェル中の固体を
コア中の固体よりも小さな粒子サイズとするか、または外側のシェル中の固体を
下層のシェル中の固体よりも小さな粒子サイズとすることが好ましい。
異なっている(例えば、粒子サイズが異なっている)複数種の固体を利用すること
ができる。このことは、例えば、本発明に従って製造された凝集体を溶解する際
に有効成分の均等放出特性をもたせることが望ましい場合に興味深い。この場合
、例えば、より大きな粒子サイズを有する固体の多孔性コアと、より小さな粒子
サイズを有する固体のより密なシェルとを組み合わせることが可能である。多孔
性コアを用いると、凝集体の溶解に伴う表面積の減少が補償され、放出速度が著
しく低下しないようにすることができる。一般的には、第1のシェル中の固体を
コア中の固体よりも小さな粒子サイズとするか、または外側のシェル中の固体を
下層のシェル中の固体よりも小さな粒子サイズとすることが好ましい。
【００２３】 従って、第2の粒子状固体が第1の粒子状固体よりも小さな粒子サイズを有する
こと、および／またはnのうちの少なくとも1つの値について、特に、nのとりう
るすべての値について第nの粒子状固体が第(n-1)の粒子状固体よりも小さな粒子
サイズを有することが好ましい。
こと、および／またはnのうちの少なくとも1つの値について、特に、nのとりう
るすべての値について第nの粒子状固体が第(n-1)の粒子状固体よりも小さな粒子
サイズを有することが好ましい。
【００２４】 第1の粒子状固体は、好ましくは、最長寸法の方向に、50〜800μm、特に、100
〜500μmの粒子サイズを有する。第2の粒子状固体は、好ましくは、500μm未満
、特に、50μm未満の粒子サイズを有する。第2の粒子状固体は、一般的には、少
なくとも1μmの粒子サイズを有する。
〜500μmの粒子サイズを有する。第2の粒子状固体は、好ましくは、500μm未満
、特に、50μm未満の粒子サイズを有する。第2の粒子状固体は、一般的には、少
なくとも1μmの粒子サイズを有する。
【００２５】 特定の場合には、第1および第2の粒子状固体、または連続するシェル中の粒子
状固体を同一にすることが可能である。このとき、1つのシェルを非常に厚い層
として適用するのではなく、いくつかのシェルをより薄い層として適用すること
が有利である場合がある。更なる凝集を行う前にサイズに応じて凝集核を等級分
けすると、場合によっては更なる利点が得られることもある。この場合、特定の
粒子サイズを有するかまたは特定の粒子サイズ範囲を有する核のみを更に使用す
る。このようにすると、1段階の凝集の場合よりも狭いサイズ分布を有する凝集
体を得ることが可能である。
状固体を同一にすることが可能である。このとき、1つのシェルを非常に厚い層
として適用するのではなく、いくつかのシェルをより薄い層として適用すること
が有利である場合がある。更なる凝集を行う前にサイズに応じて凝集核を等級分
けすると、場合によっては更なる利点が得られることもある。この場合、特定の
粒子サイズを有するかまたは特定の粒子サイズ範囲を有する核のみを更に使用す
る。このようにすると、1段階の凝集の場合よりも狭いサイズ分布を有する凝集
体を得ることが可能である。
【００２６】 凝集は、バインダー液を添加することにより行われる。本発明に係る方法にお
いて凝集核の周りに2層以上のシェルを構築する場合、それぞれのステップで利
用するバインダー液は同じであっても異なっていてもよい。バインダー液は、凝
集させる固体に応じて広範にわたる液体から選択することが可能である。必須要
件として、バインダー液は凝集させる固体を適切に湿潤させることができなけれ
ばならない。バインダー液の湿潤能を規定することのできる尺度は、湿潤角とも
呼ばれる接触角δであり、これは液体が固体の表面となす角度である。接触角δ
は、好ましくは、90°未満、特に、60°未満である。
いて凝集核の周りに2層以上のシェルを構築する場合、それぞれのステップで利
用するバインダー液は同じであっても異なっていてもよい。バインダー液は、凝
集させる固体に応じて広範にわたる液体から選択することが可能である。必須要
件として、バインダー液は凝集させる固体を適切に湿潤させることができなけれ
ばならない。バインダー液の湿潤能を規定することのできる尺度は、湿潤角とも
呼ばれる接触角δであり、これは液体が固体の表面となす角度である。接触角δ
は、好ましくは、90°未満、特に、60°未満である。
【００２７】 凝集させる固体がバインダー液に溶解するようにバインダー液を選択すること
ができる。この場合、使用可能なバインダー液の量は、凝集させる固体を完全に
溶解するに足るものであってはならないことは自明である。一般的には、凝集さ
せる固体の重量を基準にして、溶解性バインダー液が20重量%未満、好ましくは1
〜15重量%の量で利用される。凝集の際、添加されたバインダー液は凝集させる
固体を部分的に溶解し、そして凝集体の乾燥後、粒子間に結晶の架橋(bridge)が
残存して粒子が合体した状態に保持される。
ができる。この場合、使用可能なバインダー液の量は、凝集させる固体を完全に
溶解するに足るものであってはならないことは自明である。一般的には、凝集さ
せる固体の重量を基準にして、溶解性バインダー液が20重量%未満、好ましくは1
〜15重量%の量で利用される。凝集の際、添加されたバインダー液は凝集させる
固体を部分的に溶解し、そして凝集体の乾燥後、粒子間に結晶の架橋(bridge)が
残存して粒子が合体した状態に保持される。
【００２８】 凝集させる固体がバインダー液にごく僅かに溶解するかまたは溶解しない特定
の場合、バインダー液に溶解しかつ凝集体の乾燥後に粒子間に物質の架橋を形成
する物質をバインダー液および／または凝集させる固体に添加することが可能で
ある。この目的に好適な例は、有機および無機塩、例えば、塩化ナトリウム、塩
化カリウム、硝酸カリウム、硝酸ナトリウム、または酢酸ナトリウム；室温で固
体である有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、アジピン酸；糖、例えば
、グルコース、フルクトースのような単糖；スクロースまたはラクトースのよう
な二糖またはオリゴ糖；あるいは尿素である。
の場合、バインダー液に溶解しかつ凝集体の乾燥後に粒子間に物質の架橋を形成
する物質をバインダー液および／または凝集させる固体に添加することが可能で
ある。この目的に好適な例は、有機および無機塩、例えば、塩化ナトリウム、塩
化カリウム、硝酸カリウム、硝酸ナトリウム、または酢酸ナトリウム；室温で固
体である有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、アジピン酸；糖、例えば
、グルコース、フルクトースのような単糖；スクロースまたはラクトースのよう
な二糖またはオリゴ糖；あるいは尿素である。
【００２９】 好ましい実施形態において、高分子バインダーが、バインダー液および／また
は凝集させる固体に添加される。好適な高分子バインダーの例は、ポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコール、およびそれらの混合物；ポリビニルラ
クタム、特に、ポリビニルピロリドン(PVP)；ビニルラクタム、例えば、N-ビニ
ルピロリドン、N-ビニルピペリドン、およびN-ビニル-ε-カプロラクタム、N-ビ
ニルピロリドンと、(メタ)アクリル酸、(メタ)アクリル酸エステル、ビニルエス
テル、特に、酢酸ビニルとのコポリマー；ビニルアセテートとクロトン酸のコポ
リマー、部分加水分解ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ(ヒドロキ
シアルキルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシアルキル(メタ)アクリレート)、ポ
リアクリレート、およびポリ(メタ)アクリレート；メチル(メタ)アクリレートと
アクリル酸のコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、特に、メ
チルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特に
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特
に、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸セルロース、特に、酢酸フ
タル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならび
にマンナン、特に、ガラクトマンナンである。生分解性ポリマー、例えば、ポリ
ヒドロキシアルカノアート、具体的には、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ乳酸、ポリ
アミノ酸、具体的には、ポリリシン、ポリアスパラギン、ポリジオキサン、およ
びポリペプチドを使用することも可能である。利用される高分子バインダーは、
凝集させる固体の性質に応じて親水性であっても疎水性であってもよい。バイン
ダーは、特定のバインダー液に可溶であってもよいし、分散させるかもしくは分
散可能であってもよい。
は凝集させる固体に添加される。好適な高分子バインダーの例は、ポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコール、およびそれらの混合物；ポリビニルラ
クタム、特に、ポリビニルピロリドン(PVP)；ビニルラクタム、例えば、N-ビニ
ルピロリドン、N-ビニルピペリドン、およびN-ビニル-ε-カプロラクタム、N-ビ
ニルピロリドンと、(メタ)アクリル酸、(メタ)アクリル酸エステル、ビニルエス
テル、特に、酢酸ビニルとのコポリマー；ビニルアセテートとクロトン酸のコポ
リマー、部分加水分解ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ(ヒドロキ
シアルキルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシアルキル(メタ)アクリレート)、ポ
リアクリレート、およびポリ(メタ)アクリレート；メチル(メタ)アクリレートと
アクリル酸のコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、特に、メ
チルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特に
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特
に、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸セルロース、特に、酢酸フ
タル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならび
にマンナン、特に、ガラクトマンナンである。生分解性ポリマー、例えば、ポリ
ヒドロキシアルカノアート、具体的には、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ乳酸、ポリ
アミノ酸、具体的には、ポリリシン、ポリアスパラギン、ポリジオキサン、およ
びポリペプチドを使用することも可能である。利用される高分子バインダーは、
凝集させる固体の性質に応じて親水性であっても疎水性であってもよい。バイン
ダーは、特定のバインダー液に可溶であってもよいし、分散させるかもしくは分
散可能であってもよい。
【００３０】 本発明に係る方法で使用される最初の凝集体には、任意の凝集方法により生成
できる第1の粒子状固体が含まれている。最初の凝集体は、攪拌凝集またはバイ
ンダー液を用いる再湿潤凝集を利用して第1の粒子状固体を凝集させることによ
って生成することが好ましい。これに関して上記の説明が参考になると思われる
が、第1の粒子状固体の凝集は、凝集核の不在下で自発的に核形成させることに
よって行われる。第2の粒子状固体および適切な場合には更なる粒子状固体の付
着が逐次的に行われるのと同じ装置中で、第1の粒子状固体の凝集を行って最初
の凝集体を形成することは特に有利である。この場合、バインダー液を添加して
第1の粒子状固体を凝集させることにより最初の凝集体を形成することが可能で
ある。第2の粒子状固体は、更なるバインダー液または別のバインダー液と一緒
に添加されて凝集し、そして凝集核として機能する最初の凝集体の周りにシェル
を形成する。更なるシェルが望まれる場合、上記の手順が1回以上繰り返される
。
できる第1の粒子状固体が含まれている。最初の凝集体は、攪拌凝集またはバイ
ンダー液を用いる再湿潤凝集を利用して第1の粒子状固体を凝集させることによ
って生成することが好ましい。これに関して上記の説明が参考になると思われる
が、第1の粒子状固体の凝集は、凝集核の不在下で自発的に核形成させることに
よって行われる。第2の粒子状固体および適切な場合には更なる粒子状固体の付
着が逐次的に行われるのと同じ装置中で、第1の粒子状固体の凝集を行って最初
の凝集体を形成することは特に有利である。この場合、バインダー液を添加して
第1の粒子状固体を凝集させることにより最初の凝集体を形成することが可能で
ある。第2の粒子状固体は、更なるバインダー液または別のバインダー液と一緒
に添加されて凝集し、そして凝集核として機能する最初の凝集体の周りにシェル
を形成する。更なるシェルが望まれる場合、上記の手順が1回以上繰り返される
。
【００３１】 最初の凝集体は、通常、50〜1500μm、好ましくは100〜1000μmのサイズを有
する。狭い凝集体サイズ分布が望まれる特定の場合、最初の凝集体をサイズに従
って等級分けするのがよい。特定のサイズまたは特定のサイズ範囲の最初の凝集
体のみを更に使用する。更なるシェルを付着させる際にも同様に、それまでの段
階から得られた凝集体をサイズに従って分別するのがよい。
する。狭い凝集体サイズ分布が望まれる特定の場合、最初の凝集体をサイズに従
って等級分けするのがよい。特定のサイズまたは特定のサイズ範囲の最初の凝集
体のみを更に使用する。更なるシェルを付着させる際にも同様に、それまでの段
階から得られた凝集体をサイズに従って分別するのがよい。
【００３２】 本発明に係る方法には、様々な用途がありうる。例えば、医薬分野で使用する
場合、中心から放射状に外側へ向かって変化させ得る密度勾配を有すると共に、
放出される有効成分の量を直径だけでなく直径依存性の多孔度によって変化させ
ることのできる凝集体を製造することが可能である。本発明に係る方法により、
2種の異なる有効成分を組み合わせて逐次的に放出させるように固体薬剤剤形を
製造することも可能である。例えば、外側シェル中の有効成分を胃の中で溶解さ
せることが可能であり、そして内側シェル中またはコア中の有効成分を腸内で溶
解させることが可能である。本発明に係る方法により、配合禁忌の複数の有効成
分を単一の剤形にすることも可能である。
場合、中心から放射状に外側へ向かって変化させ得る密度勾配を有すると共に、
放出される有効成分の量を直径だけでなく直径依存性の多孔度によって変化させ
ることのできる凝集体を製造することが可能である。本発明に係る方法により、
2種の異なる有効成分を組み合わせて逐次的に放出させるように固体薬剤剤形を
製造することも可能である。例えば、外側シェル中の有効成分を胃の中で溶解さ
せることが可能であり、そして内側シェル中またはコア中の有効成分を腸内で溶
解させることが可能である。本発明に係る方法により、配合禁忌の複数の有効成
分を単一の剤形にすることも可能である。
【００３３】 例えば、洗剤の分野では、界面活性剤コア上のシェルとしてインクラステーシ
ョン抑制剤および漂白剤を適用することができる。以下の実施例により本発明に
ついて詳細に説明する。
ョン抑制剤および漂白剤を適用することができる。以下の実施例により本発明に
ついて詳細に説明する。
【００３４】実施例１ この実施例では、コア中に結晶テオフィリン(平均粒子サイズ100μm)を有しシ
ェル中に粉末テオフィリン(平均粒子サイズ10μm)を有するコア/シェル凝集体の
製造について説明する。懸濁用液体としてシクロヘキサンを使用しバインダー液
として水を使用して再湿潤凝集の形態で凝集を行う。
ェル中に粉末テオフィリン(平均粒子サイズ10μm)を有するコア/シェル凝集体の
製造について説明する。懸濁用液体としてシクロヘキサンを使用しバインダー液
として水を使用して再湿潤凝集の形態で凝集を行う。
【００３５】 2 Lの容積を有する二重壁ガラス容器中において周囲条件下で凝集を行った。4
5°の角度に調節され90°のオフセットで取り付けられた4枚のブレードを備えた
攪拌機により攪拌を行った。幅15mmのシート3枚をバッフルとして容器に導入し
た。
5°の角度に調節され90°のオフセットで取り付けられた4枚のブレードを備えた
攪拌機により攪拌を行った。幅15mmのシート3枚をバッフルとして容器に導入し
た。
【００３６】 シクロヘキサン700mlおよび結晶テオフィリン140gを容器に導入した。700rpm
で攪拌することによって、結晶テオフィリンをシクロヘキサン中に均一に分散さ
せた。1.4mmの直径を有し懸濁液の表面下6mmの位置に固定されたノズルを介して
2バールの圧力下で30分間にわたって脱イオン水73mlを導入した。こうして生成
した核を懸濁状態で放置した。
で攪拌することによって、結晶テオフィリンをシクロヘキサン中に均一に分散さ
せた。1.4mmの直径を有し懸濁液の表面下6mmの位置に固定されたノズルを介して
2バールの圧力下で30分間にわたって脱イオン水73mlを導入した。こうして生成
した核を懸濁状態で放置した。
【００３７】 700rpmで連続的に攪拌しながら、シクロヘキサン700mlで懸濁液を希釈した。
次に、漏斗を通じて粉末テオフィリン280gを容器に導入した。続いて、先の場合
と同じ条件下で45分間にわたって脱イオン水109.2mlを添加した。
次に、漏斗を通じて粉末テオフィリン280gを容器に導入した。続いて、先の場合
と同じ条件下で45分間にわたって脱イオン水109.2mlを添加した。
【００３８】 次に、攪拌容器を取り外し、その内容物を吸引漏斗に通して濾別した。空気中
で凝集体を乾燥させた。結晶テオフィリンの多孔性コアおよび粉末テオフィリン
の密なシェルを有するコア/シェル凝集体を得た。図1は、凝集体を破壊して走査
型電子顕微鏡で撮影した写真を示している。
で凝集体を乾燥させた。結晶テオフィリンの多孔性コアおよび粉末テオフィリン
の密なシェルを有するコア/シェル凝集体を得た。図1は、凝集体を破壊して走査
型電子顕微鏡で撮影した写真を示している。
【００３９】実施例２ 炭酸カルシウム(粒子サイズ約4μm)のコア、および炭酸カルシウム(粒子サイ
ズ約4μm)とリボフラビンCとの混合物のシェルを有するコア/シェル凝集体を製
造した。コアおよびシェルの両方にバインダーとしてポリビニルピロリドン(K値
30)が含まれていた。
ズ約4μm)とリボフラビンCとの混合物のシェルを有するコア/シェル凝集体を製
造した。コアおよびシェルの両方にバインダーとしてポリビニルピロリドン(K値
30)が含まれていた。
【００４０】 炭酸カルシウム1000gおよびポリビニルピロリドン50gをEirichミキサーの混合
容器に導入し、最大エネルギー入力にて最初に2分間混合した。最大エネルギー
入力にて40秒間にわたってスプレーボトルを用いて水160gを添加した。次に、液
を更に添加することなく混合を10秒間継続させた。
容器に導入し、最大エネルギー入力にて最初に2分間混合した。最大エネルギー
入力にて40秒間にわたってスプレーボトルを用いて水160gを添加した。次に、液
を更に添加することなく混合を10秒間継続させた。
【００４１】 炭酸カルシウム4000g、リボフラビンC 300g、およびポリビニルピロリドン215
gを最初に5分間混合した。この混合物1050gを先に生成した凝集核に添加した。
攪拌機の速度を1500rpmおよびプレートの速度を84rpmに設定し、容器と攪拌機を
反対方向に動かしながら、星形攪拌機で混合を48秒間行った。25秒間にわたって
、スプレーボトルを用いて水100gを添加し、次に、混合を74秒間継続させた。無
着色の炭酸カルシウムのコアおよび黄色に着色した炭酸カルシウムのシェルを有
するコア/シェル凝集体を得た。
gを最初に5分間混合した。この混合物1050gを先に生成した凝集核に添加した。
攪拌機の速度を1500rpmおよびプレートの速度を84rpmに設定し、容器と攪拌機を
反対方向に動かしながら、星形攪拌機で混合を48秒間行った。25秒間にわたって
、スプレーボトルを用いて水100gを添加し、次に、混合を74秒間継続させた。無
着色の炭酸カルシウムのコアおよび黄色に着色した炭酸カルシウムのシェルを有
するコア/シェル凝集体を得た。
【図１】 本発明に従って製造された凝集体を破壊して走査型電子顕微鏡で撮影した写真
を示している。
を示している。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１月１７日（２００１．１．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブレーケル、ユルリッヒ ドイツ連邦共和国 ディー−67251 フラ インスハイム、マルシヒニーシュトラーセ 11 (72)発明者 フリッケ、ヘルムト ドイツ連邦共和国 ディー−67112 ムッ テルシュタット、ファルツリング 159 (72)発明者 ハルツ、ハンス−ペーター ドイツ連邦共和国 ディー−67373 ドュ デンホーフェン、アン メーンクスブッシ ュ 22 (72)発明者 ヴィット、ライナー ドイツ連邦共和国 ディー−68789 セン ト．レオン−ロト、ライリンガーシュトラ ーセ １アー Ｆターム(参考） 4C076 AA32 BB01 CC24 DD25A EE16A GG12 4G004 AA02 AA03 GA00 NA01 NA04
Claims (8)
- 【請求項１】 コア/シェル構造を有する凝集体を製造する方法であって、 i) 第1の粒子状固体を含有する最初の凝集体を準備し、 ii) 該最初の凝集体の存在下でバインダー液を添加して第2の粒子状固体を凝
集させることにより第2段階の凝集体を形成し、そして場合により、 iii) 第(n-1)段階の凝集体の存在下でバインダー液を添加して第n (n≧3)の固
体を凝集させることにより第n段階の凝集体を形成することを含んでなり、ここ
で、ステップii)および／またはiii)における凝集が懸濁用液体中で行われ、該
第1の粒子状固体と該第2の粒子状固体の両方または第(n-1)の粒子状固体と第nの
粒子状固体の両方がそれぞれ該懸濁用液体に本質的に不溶であり、かつ該懸濁用
液体が該バインダー液と本質的に混ざり合わないことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 第1の粒子状固体と第2の粒子状固体および／またはnのうち
の少なくとも1つの値について第(n-1)の粒子状固体と第nの粒子状固体が異なる
粒子サイズを有することを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 第2の粒子状固体が第1の粒子状固体よりも小さい粒子サイズ
を有することおよび／またはnのうちの少なくとも1つの値について第nの粒子状
固体が第(n-1)の粒子状固体よりも小さい粒子サイズを有することを特徴とする
請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 第1の粒子状固体と第2の粒子状固体および／またはnのうち
の少なくとも1つの値について第(n-1)の粒子状固体と第nの粒子状固体が同じ化
学組成からなることを特徴とする請求項２または３に記載の方法。 - 【請求項５】 第1の粒子状固体が50〜800μmの粒子サイズを有することを
特徴とする請求項１〜４のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項６】 第2の粒子状固体が500μm未満の粒子サイズを有することを
特徴とする請求項１〜５のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項７】 ステップii)および／またはiii)における前記凝集が架橋形
成(bridge-forming)物質および／またはバインダーの存在下で行われることを特
徴とする請求項１〜６のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか1項に記載の方法によって得られる
コア/シェル構造を有する凝集体。
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| PCT/EP1999/009462 WO2000033819A1 (de) | 1998-12-04 | 1999-12-03 | Verfahren zur herstellung von agglomeraten mit kern-schale-struktur |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| DE10058077B4 (de) * | 2000-11-23 | 2008-05-08 | Schott Ag | Verwendung von beschichteten Teilchen |
| SI1590144T1 (sl) * | 2002-12-10 | 2015-11-30 | Nortec Development Associates, Inc. | Postopek za pripravo biološko aktivnih formulacij |
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| WO2012006963A1 (zh) * | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Zhong Shuguang | 在控释制剂中的聚合物增强剂 |
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| CN111282594B (zh) * | 2018-12-06 | 2023-04-07 | 中国石油天然气股份有限公司 | 一种稠油水热裂解催化剂及其制备与应用 |
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| US5296236A (en) | 1988-09-16 | 1994-03-22 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations |
| IT1226940B (it) * | 1988-09-16 | 1991-02-22 | Recordati Chem Pharm | Sistema terapeutico a rilascio controllato per formulazioni farmaceutiche liquide |
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