JPH0530805B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬活性成分であるプロピオニルエ
リスロマイシンを被覆する新規方法及びそれによ
り得られる薬剤に関する。

特に子供に対する薬剤の経口投与は問題をひき
起こす。さらに、これらの同じ問題が多くの成人
にも起こり得る。事実、成人及び子供は、ゼラチ
ンカプセルの形態又は圧搾錠の形態で提供された
薬剤を、たとえ寸法が小さくても燕下することが
できず或いは拒否する。たとえばシロツプのよう
な液状又は懸濁状として提供された或いはゼラチ
ンカプセル若しくは破砕圧搾錠の内容物を液体中
に分散させて得られた薬剤を受入れさせるのはよ
り容易である。

しかしながら、或る種の活性成分はこれらの形
態で提供されると不快な味を有するので、砂糖シ
ロツプ、甘味料又は香味料はそれらを病人に受入
れさせるには十分でない。

したがつて本出願人は粉末化活性分を被覆する
極めて多くの方法を検討した。ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ゲル化物質、ペクチン及び
砂糖シロツプを使用して噴霧することによりタン
ブラ中で被覆することを試み、さらにタイロース
（Tylose）C30、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースゼラチン及びアラビヤゴムを使用するマ
イクロカプセル化の技術、並びにイオン交換樹脂
上に固定する技術（たとえばIRP64の名称で知ら
れている）を試験した。全てこれらの試験は、全
体的に又は部分的に失敗であつた。

たとえばユードラギツト型のアクリル樹脂のよ
うな或る種のプラスチツクは、被覆フイルムを形
成するそれらの能力について知られている。これ
ら樹脂の幾つかは水性懸濁物として存在し、被覆
フイルムはこの懸濁物からの水の蒸発により形成
される。本出願人は、たとえばローム・フアルマ
社（ドイツ連邦共和国）によりユードラギツド
E30D及びL30Dの名称で販売されているようなこ
の種の水性懸濁物を使用して噴霧により被覆を形
成させることを試みた。この技術は、樹脂の或は
貯蔵部中に凝固された活性成分の懸濁物には使用
できず、噴霧器を閉塞させた。

この後者の研究を行なつている間、本出願人
は、被覆を固体疎水性物質の水性懸濁物から水を
蒸発させて形成させるのでなく、懸濁物中での凝
集により形成させるという、医薬活性成分を被覆
する新規な方法を見出した。フイルムの厚さ増加
の函数として、活性成分の味が先ず最初に有効に
隠蔽され、次いでさらに活性成分の遅延放出の効
果が得られる。

したがつて、本発明の主題は、大して水溶性で
ない微粒子形態の固体状医薬活性成分であるプロ
ピオニルエリスロマイシンを被覆する新規方法で
あり、この方法は前記プロピオニルエリスロマイ
シンと医薬上許容しうる固体水性物質であるアク
リル樹脂の水性分散物とを攪拌下に混合し、少な
くとも一種の物理的若しくは化学的手段又はこれ
らの手段の組合せを用いて前記疎水性物質を凝集
させ、このようにして被覆されたプロピオニルエ
リスロマイシンを分離して乾燥させることを特徴
とする。

この方法は、単離した活性成分又は複数活性成
分の相溶性混合物に応用することができる。活性
成分は、上記に示しかつ以下に記載する基準を満
足させねばならない。

大して水溶性でない固体状医薬活性成分とは、
20℃の100容量部以上の水に１重量部が溶解しう
る医薬活性成分と理解される。

活性成分の粒子寸法はたとえば１〜500μの範
囲とすることができ、粒子はたとえば針状又はタ
ブレツト形状とすることができる。複数の活性成
分を組合せる場合、それらの粒度は同じ程度の大
きさであるのが好ましい。

本発明による水性懸濁物中の固体疎水性物質
は、たとえば加熱、冷却、電気分解作用又はPH変
化のような或る種の物理的若しくは化学的条件の
下で凝集させることができ、医薬上許容しうるも
のでなければならない。

特に塗料工業において、プラスチツク材料の水
性分散物並びにその製造方法は周知されている。
これらは、大抵の場合直径10^-2〜1μの球状である
超顕微鏡粒子の極めて微細な安定懸濁物であつ
て、重合による乳化の方法により得られる。これ
ら懸濁物の或るものは特に医薬品工業に対して開
発され、これらはたとえばメタクリル酸及びアク
リル酸エステルの重合物の水性懸濁物であつて、
ユードラギツトE30Dの名称で販売されているも
の、或るいはメタクリル酸に基づく隠イオン性重
合物の水性懸濁物であつて、ロームフアルマ社
（ダルムスタツト‐ドイツ連邦共和国）によりユ
ードラギツドL30Dの名称で販売されているもの
である。

凝集の際、樹脂の粒子は撹拌により懸濁物中に
保たれた活性成分の固体粒子の周りに集合してこ
れを被覆する。

固体疎水性物質の水性分散物は、たとえば電解
質、PH変化、加熱又は冷却のような或る種の要因
に対し鋭敏であり、これら要因は粒子を互いに融
合させることにより懸濁物中で前記物質の凝集を
ひき起こすことができる。

かく被覆された活性成分は、たとえばデカント
法又は遠心分離により、好ましくは過により母
液から分離することができる。過はブフナー
斗によつて行なうのが有利であり、減圧又は加圧
により促進させることができる。過器中に保持
された固体をそのまま乾燥することができ、或い
は所望に応じ最初にたとえば純水により洗浄する
ことができる。乾燥は、たとえば活性成分及び固
体疎水性物質に対して適する加熱を用いて又は用
いずに換気オーブン内で乾燥させて、標準法によ
り行なうことができる。

次いで、乾燥した被覆活性成分を、たとえば粒
度計により測定し、そしてたとえば圧搾錠、ゼラ
チンカプセル、シロツプ又は懸濁物形態のような
経口投与用の標準的医薬製造に対する未被覆の一
般的活性成分と同様に使用されるが、疎水性物質
の溶剤の使用は回避する。

上記方法を行なうための好適条件下において、
使用する凝集の物理的手段は温度の変化であり、
使用する凝集の化学的手段は電解質、好ましくは
塩化ナトリウムである。加熱及び電解質の使用を
組合せるのが極めて有利である。

活性成分を湿潤させるには固体疎水性物質と活
性成分との混合物に湿潤剤を加えるのが特に有利
である。たとえば、表面活性剤をたとえば0.2〜
１％の割合で使用する。かくして、混合中通にお
ける活性成分のより良好な懸濁物が得られる。特
に、ユージン・クールマン社によりブルロニツク
F68の名称で販売されている製品が考えられる。

微細かつ固体の被覆フイルムを得て活性成分の
粒子の隅々まぜ十分に被覆するためには、混合物
中にたとえばポリオキシエチレングリコール4000
若しくは6000、好ましくは後者のような可塑剤を
配合することが特に推奨される。たとえばトリア
セチンのような他の水溶性又は分散性可塑剤を使
用することもできるが、水溶性可塑剤を混合物の
約0.2〜１重量％の割合で使用するのが好ましい。

混合物に対し消泡剤、たとえば消泡性シリコー
ン30、ob1Nの名称で知られた消泡用シリコーン
をたとえば0.01％の割合で添加することも好まし
い。しかしながら、たとえばシリコーンASE2を
使用することができる。

被覆すべき活性成分の粒子の重量に対する固体
疎水性物質の使用量は大きく変化させることがで
き、同量の場合微粉化生産物は単一塊状体の同じ
生産物よりもずつと大きい比表面積を有し、した
がつて同じ被覆厚さ、すなわち同じ効果を得るに
はずつと多量の前記物質を必要とするであろう。
固体疎水性物質の使用量の正確な測定は、当業者
の技術範囲内である。直径3μかつ平均長さ15μの
針状の結晶に対しては固体疎水性被覆物質はたと
えば被覆粒子の重量の１〜60％とすることがで
き、たとえば１〜５％の少割合は味が効果的に隠
蔽される粒子に相当し、固体疎水性物質の比率を
高めることにより遅延放出の効果が付加される。
たとえば肉眼で見えるようなずつと大きな粒子の
場合、被覆粒子の重量に対する固体疎水性物質の
比率はそれよりずつと小さいことは勿論である。

本発明の他の面によれば、混合物中にさらに水
溶性又は親水性の添加物が加えられる。次いで味
の隠蔽された薬剤が得られ、その活性成分は胃の
段階で急速に放出される。この急速放出は、吸収
が消化管の上部で行なわれるプロピオニルエリス
ロマイシン又はドキシサイクリンのような抗生物
質の場合の特に要求される。

上記方法を実施する好適条件下において、混合
物はプロピオニルエリスロマイシンである活性成
分約１〜60部をアクリル樹脂１部に対して含有す
る。プロピオニルエリスロマイシンについては、
ステフエンス及びコニンにより記載されている
（アンチビオチツク・アナレーン、1958〜59、第
346頁）。

後者の方法を行なう特定方法において、混合物
は約５〜15部のプロピオニルエリスロマイシンと
５〜15部の水溶性若しくは親水性添加物（これは
重炭酸ナトリウムである）とを、１部の下記式の
中性アクリル樹脂： 〔式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示し、
R′はメチル著しくはエチル基を示し、ｎはこの
樹脂が約200000〜600000の分子量を有するような
数である〕 に対して含有する。

さらに、本発明の主題は、大して水溶性でない
微粒子形態の固体状医薬活性成分であるプロピオ
ニルエリスロマイシンにより構成され、前記活性
成分が医薬上許容しうる固体疎水性物質であるア
クリル樹脂の水性分散物の凝集により形成された
被覆により覆われていることを特徴とする新規な
薬剤にある。

本発明の主題を構成する薬剤のうち、特に、固
体疎水性物質が下記の中性アクリル樹脂であるこ
とを特徴とするものがあげられる。

〔式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示し、
R′はメチル若しくはエチル基を示し、ｎは前記
樹脂が約200000〜600000の分子量を有するような
数である〕。

この樹脂は好ましくはユードラギツトE30Dの
名称で販売されている水性分散物から生ずるもの
である。

この種の薬剤において、活性成分の味は隠蔽さ
れ、活性成分の放出は所望に応じ数時間にわたつ
て引き延ばすことができる。

本発明の主題を構成する薬剤のうち、被覆が少
なくとも一種の水溶性若しくは親水性添加物をさ
らに含有することを特徴とするものも考えられ
る。水溶性若しくは親水性の添加物は、たとえば
乳糖、蔗糖、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリ
ウム又は重炭酸ナトリウムのような物質とするこ
とができる。これらは、乾燥物質として表わして
前記固体疎水性物質の約20倍までの範囲の比率で
加えることができる。

この薬剤において、活性成分の味が隠蔽され、
活性成分が胃において放出され、添加物の割合が
多い程、成分の放出がより急速となる。

これら薬剤のうち、好ましくは、水溶性若しく
は親水性添加物を重炭酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムよりなる群から選択することを特徴とする
ものがあげられる。

本発明による特に好適な薬剤は、被覆がさらに
可塑剤を含有することを特徴とするものである。
実際上、被覆すべき活性成分の粒子は極めて不規
則な形状を有し、可塑剤の添加により微細かつ固
体の被覆フイルムを得ることができ、これは活性
成分の粒子の隅々に十分に付着する。たとえばト
リアセチン又はポリオキシエチレングリコール
4000若しくは6000を使用することができる。たと
えばポリオキシエチレングルコール6000のような
水溶性可塑剤を混合物に対し約0.2〜１重量％の
割合で使用するのが特に好適である。

本発明において特に好適な薬剤は、活性成分が
プロピオニルエリスロマイシンであつて、そのタ
ブレツト状の結晶が数μ〜100μの範囲の寸法を
有するものである。しかしながら、水性媒体中で
加熱することにより、これら結晶は直径約3μか
つ長さ数μ〜約100μの針状の形態となる。

これら薬剤のうち、好ましくは固体疎水性物質
が下式の中性アクリル樹脂であることを特徴とす
るものがあげられる： 〔式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示し、
R′はメチル若しくはエチル基を示し、ｎは前記
樹脂が約200000〜600000の分子量を有しかつ乾燥
重量としてプロピオニルエリスロマイシンの重量
に対し２〜15％となるような数である〕。

さらに、本発明による薬剤は、得られる新規な
被覆薬剤がそれらの含有する同じ未被覆活性成分
と同様に使用しうるならば、上記したものと異な
る他の球体として使用することもできる。

最後に、本発明の主題は、少なくとも一種の上
記した薬剤を含有することを特徴とする経口投与
用の新規な医薬組成物である。

これらの医薬組成物は、たとえば固体又は液体
とすることができ、現在人間用医薬として使用さ
れている経口投与用の医薬形態、たとえばそのま
まの又は糖衣された圧搾錠、ゼラチンカプセル或
いは顆粒としては提供することができる。これら
は常法により製造される。被覆された活性成分
を、これら医薬組成物中に通常使用される補形
薬、たとえばタルク、アラビヤゴム、乳糖、殿
粉、ステアリン酸マグネシウム、水性ベヒクル、
各種の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤及び（又
は）保存料の中に配合することができる。

以下の例により本発明を説明するが、これらに
より本発明は制限されるものではない。

例 １ 被覆プロピオニルエリスロマイシンの製造 二重壁のシロツプ煮つめ器に、強力な撹拌下
（700rpm）で次のものを入れた：108の純水、
260のブルロニツクF68及び390ｇのポリオキシ
エチレングリコール6000。全体を完全に溶解する
まで10分間撹拌し、次いで13Kgの重炭酸ナトリウ
ムを加えて全体を30分間撹拌し、3250Kgのユード
ラギツトE30Dの水性分散物（乾燥ワニス975ｇに
相当）と13Kgの890IU／mgのプロピオニルエリス
ロマイシンとを加え、次いで10分後に撹拌を続け
ながら純水174ml中8.6ｇの消泡用シリコーン
oblNの懸濁物を加えた。全体を撹拌下に45分間
放置し、この調製物を二重底中の水蒸気により加
熱して１時間にわたり55℃の温度となし、撹拌を
続けた。この温度を15分間保ち、次いで加熱され
てない純水6.5中の塩化ナトリウム1.3Kgの溶液
を加えて全体を再び55℃にて45分間撹拌し、混合
物を10℃の水の循環により35分間冷却して15〜20
℃となし、そしてポリプロピレンガーゼを備えた
イノツクス製のブフナーにて減圧下で分離した。
分離ケーキを純水44を用いて機械撹拌下に10分
間かけてペーストとなし、再びブフナーで過
し、水21で洗浄し、分離しそして50℃の換気オ
ーブン内で乾燥させた。20時間の乾燥後、生成物
を３mmメツシユの格子を備えた粒度セルを通し、
再び換気オーブン内で３時間乾燥させ、次いで
400μメツシユの格子を備えた粒度セルに通し、
かくして13.870Kgの処理プロピオニルエリスロマ
イシンが得られ、これは測定値が807IU／mgであ
りその味は隠蔽されていた。

例 ２ 被覆プロピオニルエリスロマイシンの製造 842mlの純水をビーカー中に入れ、次いで撹拌
下に６ｇのポリオキシエチレングリコール6000と
２ｇのプルロニツクF68とを加えて全体を５分間
撹拌し、次いで50ｇのユードラギツトL30Dを加
えて全体を10分間撹拌し、次いで100ｇをプロピ
オニルエリスロマイシンを加えて全体を15分間撹
拌し、次いで20分間かけて55℃に加熱しそしてこ
の温度を15分間維持した。次いで10ｇの塩化ナト
リウムを加えて全体を再び55℃で45分間加熱し、
次いで20℃まで冷却し、綿ガーゼを備えたブフナ
ーにより過し、この過ケーキを500mlの水で
洗浄し、換気オーブン内で50℃にて16時間乾燥さ
せ、400μメツシユを備えた篩に通しかくして味
が隠蔽されかつ測定値が732IU／mgである処理プ
ロピオニルエリスロマイシン108.9ｇが得られた。

例 ３ 被覆プロピオニルエリスロマイシンの圧搾錠の
製造 例２で得られた68.3ｇの処理プロピオニルエリ
スロマイシンと21.4ｇのアピセルPH101と9.1ｇの
とうもろこし殿粉と1.6ｇのサツカリン酸ナトリ
ウムとを混合し、次いで1.54ｇのとうもろこし殿
粉を含有する50℃のペースト60ｇを入れて全体を
50mlで洗浄し、1.6mmメツシユの篩により篩分し、
換気オーブン内で50℃にて６時間乾燥させ、１mm
メツシユのグラニユレーターにかけそして100ｇ
の顆流を得た。得られた顆粒を７ｇのポルバロマ
ス・バイナツプル／オレンジ10A77、27.7ｇのア
ビセルPH101、8.3ｇの殿粉及び1.6ｇのエアロシ
ル200と30分間混合し、1.2ｇのタルクと２ｇのス
テアリン酸マグネシウムとを加えて全体を再び５
分間混合し、次いで圧搾機にかけた。

6.6〜7.2Kgの硬さの圧搾錠を得、23℃の水中で
20〜25秒間崩壊させた。懸濁物の味は全く良好で
あり、大して甘味がなかつた。

例 ４ 被覆プロピオニルエリスロマイシンの圧搾錠の
製造 例３に記載した手順と同じ手順を用いて圧搾錠
を製造したが、これな次の組成に相当した： 例１で得られた処理プロピオニルエリスロマイシ
ン ……310mg エアロシル200 ……８mg とうもろこし殿粉 ……90mg ポルバロマス・パイナツプル／オレンジ10A77
……35mg サツカリン酸ナトリウム ……８mg ステアリン酸マグネシウム ……６mg タルク ……６mg 右量の圧搾錠１個にするのに要するアビセルPH
101 ……740mg 圧搾錠において硬さ６〜8.6Kgであり、約35〜
46秒間で崩壊した。

例 ５ 被覆プロピルオニルエリスロマイシンの製造 0.75ｇのポリオキシエチレングリコール6000と
１ｇのプルロニツクF68とを水600ml中に溶解さ
せ、6.25ｇのユードラギツトE30Dを入れ、100ｇ
のプロピオニルエリスロマイシンを加えて全体え
を15分間撹拌し、温度を撹拌下に55℃となし、こ
の温度を１時間保ちその終了時に５分間かけて水
50ml中の塩化ナトリウム10ｇの溶液を加え、全体
を20〜22℃に冷却し、撹拌下に１時間保ち、ブフ
ナーで過し、水500mlで洗浄しそして換気オー
ブン内で50℃にて12時間乾燥した。この乾燥した
生成物を400μメツシユの篩に通し、かくして苦
味の主要部分が隠蔽された被覆プロピオニルエリ
スロマイシン99ｇが得られた。

例 ６ 被覆プロピオニルエリスロマイシンの製造 7.2の水と240ｇのポリオキシエチレングリコ
ール6000と20ｇのブルロニツクF68とを混合して
５分間撹拌し、２KgのユードラギツトE30Dを加
えて全体を0.8の水で洗浄した。これを５分間
撹拌し、１Kgのプロピオニルエリスロマイシンを
加えて全体を30分間撹拌し、75℃にて80分間加熱
し、この温度を15分間保ち、さらに撹拌下に全体
を周囲温度まで冷却し、再び１時間撹拌してブフ
ナーにより減圧下で過し、4.5の水と共に30
分間撹拌してペーストとなし、分離し、１の水
で洗浄し、１時間分離させ、粒状化させ、換気オ
ーブン内で50℃にて12時間乾燥させそして800μ
メツシユ次いで400μメツシユの篩に通して予期
した生産物1.513Kgを得た。

例 ７ 被覆プロピオニルエリスロマイシンの圧搾錠の
製造 直接圧搾により１ｇの圧搾錠を製造し、これは
次の組成に相当した： 例６のプロピオニルエリスロマイシン ……457mg アビセルPH101 ……19.65mg エアロシル200 ……15mg とうもろこし殿粉 ……90mg いなごまめ粉 ……222mg メントール ……0.5mg 可溶性ココア ……10mg サツカリン酸ナトリウム …３mg タルム ……３mg ステアリン酸マグネシウム ……３mg 得られた圧搾状は16〜20Kgの硬さを有し、周囲
温度にて水中に45〜75秒間で崩壊した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 大して水溶性でない微粒子形態の固体状医薬
   活性成分であるプロピオニルエリスロマイシンを
   被覆する方法において、該プロピオニルエリスロ
   マイシンと医薬上許容しうる固体疎水性物質であ
   る次式 ［式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示し、
   R′はメチル又はエチル基を示し、ｎは前記樹脂
   が約200000〜600000の分子量を有するような数で
   ある］ の中性アクリル樹脂の水性分散物とをアクリル樹
   脂１部に対し約１〜60部のプロピオニルエリスロ
   マイシンの割合で攪拌下に混合し、少なくとも一
   種の物理的若しくは化学的手段又はこれら手段の
   組合せを使用して前記疎水性物質を凝集させ、こ
   のようにして被覆された活性成分を分離して乾燥
   することを特徴とする、固体プロピオニルエリス
   ロマイシンを被覆する方法。 ２ 使用する凝集の物理的手段が温度の変化であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３ 使用する化学的凝集手段が電解質であること
   を特徴とする特許請求の範囲第１又は２項記載の
   方法。 ４ 電解質が塩化ナトリウムであることを特徴と
   する特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 混合操作の際さらに湿潤剤を加えることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ 混合操作の際さらに可塑剤を加えることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７ 混合操作の際さらに消胞剤を加えることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８ 混合操作の際さらに少なくとも一種の水溶性
   又は親水性添加物を配合することを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ９ 混合物が１部のアクリル樹脂に対して約５〜
   15部のプロビオニルエリスロマイシンである活性
   成分と５〜15部の重炭酸ナトリウムである水溶性
   若しくは親水性添加物とを含有することを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の方法。 １０ 大して水溶性でない微粒子形態の固体状医
   薬活性成分であるプロピオニルエリスロマイシン
   により構成され、前記活性成分が医薬上許容しう
   る固体状疎水性物質である次式 ［式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示し、
   R′はメチル又はエチル基を示し、ｎは前記樹脂
   が約200000〜600000の分子量を有するような数で
   ある］ の中性アクリル樹脂の水性分散物の凝集により形
   成された被覆で覆われていることを特徴とする新
   規薬剤。 １１ 被覆がさらに少なくとも一種の水溶性又は
   親水性添加物を含有することを特徴とする特許請
   求の範囲第１０項記載の薬剤。 １２ 水溶性又は親水性添加物が重炭酸ナトリウ
   ム及び塩化ナトリウムよりなる群から選択される
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１１項記載の
   薬剤。 １３ 被覆がさらに可塑剤を含有することを特徴
   とする特許請求の範囲第１０〜１２項のいずれか
   に記載の薬剤。 １４ 樹脂の乾燥重量が活性成分の重量の２〜15
   ％であることを特徴とする特許請求の範囲第１０
   項記載の薬剤。