RU2814336C1 - Высокодозная композиция транексамовой кислоты и способы ее получения - Google Patents
Высокодозная композиция транексамовой кислоты и способы ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2814336C1 RU2814336C1 RU2023103902A RU2023103902A RU2814336C1 RU 2814336 C1 RU2814336 C1 RU 2814336C1 RU 2023103902 A RU2023103902 A RU 2023103902A RU 2023103902 A RU2023103902 A RU 2023103902A RU 2814336 C1 RU2814336 C1 RU 2814336C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tranexamic acid
- composition
- microns
- granules
- sachet
- Prior art date
Links
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical group NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 title claims abstract description 80
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 29
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 60
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 29
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 29
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 23
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 22
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 18
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 claims description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 5
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 abstract description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229940028467 lysteda Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- -1 polysaccharide acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000003232 water-soluble binding agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016759 Flat affect Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940099355 cyklokapron Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000019643 salty taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019614 sour taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к составу в форме саше для перорального введения, содержащему многослойную высокодозную композицию транексамовой кислоты, содержащую: i] инертное ядро; ii] слой лекарственного покрытия, который содержит транексамовую кислоту и повидон; и iii] слой покрытия, маскирующего вкус. Слой покрытия, маскирующего вкус, содержит (a) поли(мет)акрилатный сополимер; (b) повидон; (c) сукралозу; и (d) безводный коллоидный диоксид кремния; где транексамовая кислота присутствует в массовой доле от 50% до 60% мас./мас. композиции. Также изобретение относится к способу получения данного состава. Лекарственная форма саше, содержащая высокую дозу транексамовой кислоты, может содержать высокую дозу и может быть употреблена субъектом, нуждающимся в этом, без каких-либо затруднений при проглатывании. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл., 2 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему высокую дозу транексамовой кислоты. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу в форме частиц, содержащему высокую дозу активного лекарственного вещества, транексамовой кислоты, для перорального введения, а также к способу его получения для составления лекарственной формы саше.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Транексамовая кислота химически представляет собой транс-4-(аминометил)циклогексанкарбоновую кислоту. Она имеет следующую химическую структуру.
[0003] Она доступна в продаже в форме пероральных таблеток Cyklokapron® 500 мг и пероральных таблеток Lysteda® 650 мг. Транексамовая кислота представляет собой белый кристаллический порошок. Она легко растворима в воде. Она способствует предотвращению лизиса или растворения фибринового сгустка, который образуется в нормальном физиологическом процессе гомеостаза. Таким образом, транексамовая кислота способствует стабилизации фибриновых сгустков, что, в свою очередь, поддерживает коагуляцию и способствует остановке кровотечения. Lysteda® показан для лечения тяжелого менструального кровотечения. Схема приема Lysteda® составляет 1300 мг (две таблетки по 650 мг) три раза в сутки (3900 мг/сутки) в течение не более 5 дней во время ежемесячной менструации. Весьма желательно получение высокодозной композиции во избежание частного введения доз.
[0004] При введении 1 г транексамовой кислоты в форме таблеток по 250 мг или 500 мг пациенту необходимо проглотить 4 или 2 таблетки за один прием. Альтернативно, может быть введена таблетка с дозой 1 г, но при содержании лекарственного вещества примерно 50% масса таблетки составит примерно 2 г, что затрудняет ее проглатывание. Таким образом, существует потребность в создании продукта, который обеспечит возможность введения большой дозы лекарственного вещества без ухудшения соблюдения пациентом схемы лечения.
[0005] Соответственно, существует потребность в лекарственной форме саше, содержащей высокую дозу транексамовой кислоты, которая может содержать высокую дозу и может быть употреблена субъектом, нуждающимся в этом, без каких-либо затруднений при проглатывании.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] Для достижения вышеуказанных и других целей и потребностей в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, содержащий высокую дозу транексамовой кислоты. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу в форме частиц, содержащему высокую дозу активного лекарственного вещества, транексамовой кислоты, для перорального введения, а также к способу его получения для составления лекарственной формы саше.
[0007] В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к многослойной высокодозной композиции транексамовой кислоты, содержащей: i] инертное ядро; ii] слой лекарственного покрытия, который содержит транексамовую кислоту и повидон; и iii] слой покрытия, маскирующий вкус. Слой покрытия, маскирующий вкус, содержит: (а) поли(мет)акрилатный сополимер; (b) повидон; (с) сукралозу; и (d) безводный коллоидный диоксид кремния.
[0008] В одном или более вариантах реализации инертное ядро представлено в форме сахарных сфер.
[0009] В одном или более вариантах реализации инертное ядро имеет размер частиц от 200 микрон (мкм) до 600 микрон (мкм) и предпочтительно от 355 микрон (мкм) до 500 микрон (мкм).
[0010] В одном или более вариантах реализации композиция представлена в форме гранулы.
[0011] В одном или более вариантах реализации гранулы упакованы в саше.
[0012] В одном или более вариантах реализации транексамовая кислота присутствует в массовой доле от 50% до 60% мас./мас. композиции.
[0013] В одном или более вариантах реализации транексамовая кислота присутствует в количестве до 2000 мг.
[0014] В одном или более вариантах реализации массовое соотношение транексамовая кислота: инертное ядро составляет от 1,5:1 до 3:1.
[0015] В одном или более вариантах реализации размер частиц предложенной композиции составляет от 250 микрон (мкм) до 1800 микрон (мкм), предпочтительно от 400 микрон (мкм) до 1500 микрон (мкм), и более предпочтительно от 600 микрон (мкм) до 1200 микрон (мкм).
[0016] В одном или более вариантах реализации используемый поли(мет)акрилатный сополимер представляет собой Eudragit NE 30D.
[0017] В одном или более вариантах реализации многослойная композиция дополнительно содержит смазывающее вещество.
[0018] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения многослойной высокодозной композиции транексамовой кислоты. Предложенный способ включает стадии: получения раствора связующего вещества, содержащего повидон; нанесения слоя транексамовой кислоты на инертное ядро с использованием раствора связующего вещества с получением гранул, несущих лекарственное вещество; получение суспензии покрытия, маскирующего вкус, содержащей поли(мет)акрилатный сополимер, повидон, сукралозу и безводный коллоидный диоксид кремни; нанесение суспензии материала покрытия, маскирующего вкус, на гранулы, несущие лекарственное вещество; и смазывание гранул с замаскированным вкусом.
[0019] В одном или более вариантах реализации суспензию материала покрытия, маскирующего вкус, наносят на гранулы, несущие лекарственное вещество, в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое.
[0020] В одном или более вариантах реализации транексамовая кислота присутствует в количестве до 2000 мг.
[0021] В одном или более вариантах реализации массовое соотношение транексамовая кислота: инертное ядро составляет от 1,5:1 до 3:1.
[0022] В одном или более вариантах реализации размер частиц предложенной композиции составляет от 250 микрон (мкм) до 1800 микрон (мкм), предпочтительно от 400 микрон (мкм) до 1500 микрон (мкм), и более предпочтительно от 600 микрон (мкм) до 1200 микрон (мкм).
[0023] В одном или более вариантах реализации предложенный способ дополнительно включает наполнение саше смазанными гранулами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0024] Преимущества и признаки настоящего изобретения станут более понятными со ссылкой на следующее подробное описание и формулу изобретения в сочетании с сопроводительными чертежами, среди которых:
[0025] На фиг. 1 изображена технологическая схема получения многослойной высокодозной композиции транексамовой кислоты в форме саше в соответствии с иллюстративным вариантом реализации настоящего изобретения;
[0026] На фиг. 2 показаны подробности получения слоя лекарственного вещества в соответствии со способом, представленным на фиг. 1;
[0027] На фиг. 3 показаны подробности получения слоя покрытия, маскирующего вкус, в соответствии со способом, представленным на фиг. 1;
[0028] На фиг. 4 показаны подробности получения смазанных гранул с замаскированным вкусом в соответствии со способом, представленным на фиг. 1;
[0029] На фиг. 5 показаны подробности наполнения саше смазанными гранулами с замаскированным вкусом; и
[0030] На фиг. 6 представлено обобщение исследования биодоступности, проведенными для саше транексамовой кислоты в сравнении с эталонным продуктом в соответствии с примером 2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0031] Преимущества и признаки настоящего изобретения станут более понятными со ссылкой на следующее подробное описание и формулу изобретения в сочетании с сопроводительными чертежами, среди которых:
[0032] Иллюстративные варианты реализации, подробно описанные в настоящем документе в иллюстративных целях, могут быть подвержены многочисленным изменениям по конструкции и дизайну. Однако следует подчеркнуть, что настоящее изобретение не ограничено описанной многослойной высокодозной композицией транексамовой кислоты. Следует понимать, что предусмотрены различные исключения и замены эквивалентов в зависимости от обстоятельств, указывающих на них или обусловливающих их целесообразность, но они предполагаются входящими в настоящую заявку или вариант осуществления без отступления от сущности или объема формулы настоящего изобретения. Также следует понимать, что фразеология и терминология, использованные в настоящем документе, предназначены для описания, и их не следует толковать как ограничение.
[0033] Использование терминов «включающий», «содержащий» или «имеющий» и их вариантов в данном контексте включает элементы, перечисленные далее, и их эквиваленты, а также дополнительные элементы. Кроме того, термины в форме единственного числа в данном контексте не обозначают ограничение количества, а обозначают присутствие по меньшей мере одного из упомянутых элементов.
[0034] Кроме того, термины в форме единственного числа в данном контексте не обозначают ограничение количества, а обозначают присутствие по меньшей мере одного из упомянутых элементов.
[0035] В данном контексте термин «примерно» понятен специалистам в данной области техники и до некоторой степени варьируется в зависимости от контекста, в котором он использован. В тех случаях, когда использование указанного термина непонятно для специалистов в данной области техники, с учетом контекста, в котором он использован, термин «примерно» означает в пределах плюс или минус 10% от конкретного значения.
[0036] Термин «многослойная» означает характеризующуюся хорошо спроектированным строением, в котором инертные частицы (или сферические носители, или гранулы) покрыты одним или более слоями, содержащими транексамовую кислоту, поверх которых нанесен слой, маскирующий вкус, содержащий акрилатный полимер. Подробности указанного строения, а также материалы, которые могут быть использованы для ее получения, описаны ниже.
[0037] В настоящем изобретении предложена высокодозная композиция транексамовой кислоты, которая содержит до 2000 мг транексамовой кислоты и обеспечивает схему введения доз, удобную для пациента. Автором настоящей заявки было обнаружено, что указанные характеристики могут быть получены посредством составления композиции в форме саше, содержащей транексамовую кислоту, которая представляет собой многослойную композицию и содержит смесь вспомогательных веществ.
[0038] В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к многослойной высокодозной композиции транексамовой кислоты, содержащей: i] инертное ядро; ii] слой лекарственного покрытия, который содержит транексамовую кислоту и растворимое в воде связующее вещество; и iii] слой покрытия, маскирующий вкус. Слой покрытия, маскирующий вкус, содержит: (а) поли(мет)акрилатный сополимер; (b) растворимые в воде порообразующие материалы; (с) подсластитель; и (d) антистатический агент.
[0039] В данном контексте транексамовая кислота включает форму свободного основания, а также ее фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, полиморфные формы.
[0040] «Инертное ядро» или «материал ядра» представляет собой материал, на который наносят слой транексамовой кислоты с получением частиц лекарственного вещества. Инертное ядро согласно настоящему изобретению представляет собой частицу (или сферический носитель, или гранулу). Материал, используемый для инертного ядра, является химически инертным в том отношении, что он не взаимодействует ни с одним из других ингредиентов многослойной частицы согласно настоящему изобретению и, в частности, не нарушает предполагаемый фармакологический механизм, проявляемый фармацевтически активным ингредиентом многослойной частицы. Примеры материала, используемого для инертного ядра, представляют собой целлюлозу, сферы, в частности, из микрокристаллической целлюлозы, крахмала, лактозы, сахарные сферы, сферы из маннита или их смеси, или любой другой гранулированный материал, такой как гранулированный маннит, кристаллы сахара. Также могут быть использованы доступные в продаже инертные материалы ядра. Было обнаружено преимущество использования частиц с размером (диаметром) частиц от примерно 200 мкм до 600 мкм, предпочтительно с небольшой степенью вариации. В одном варианте реализации инертное ядро имеет размер частиц от 355 мкм до 500 мкм.
[0041] Как более подробно описано ниже и продемонстрировано в примерах настоящей заявки, многослойная композиция согласно настоящему изобретению имеет замаскированный вкус и в то же время демонстрирует преимущественный профиль растворения. В частности, представленный в качестве примера материал, поли(мет)акрилат, оказался весьма подходящим для слоя внешнего покрытия, который нерастворим в условиях нейтрального рН (в пищевых продуктах и в полости рта пациента), но быстро растворяется при кислом рН (в желудке), обеспечивая возможность распада частицы и высвобождения лекарственного вещества. Кроме того, он обеспечивает приемлемое восприятие во рту, т.е. отсутствие ощущения песка у пациента.
[0042] Процентное содержание материала ядра в готовой лекарственной форме (то есть в композиции транексамовой кислоты) варьируется от 10% (мас./мас.) до 50% (мас./мас.), более предпочтительно от 15% (мас./мас.) до 40% (мас./мас.), и наиболее предпочтительно от 20% (мас./мас.) до 35% (мас./мас.) готовой лекарственной формы.
[0043] Фармацевтически приемлемые связующие вещества представляют собой растворимые носители или нерастворимые связующие вещества. Для растворимых связующих веществ в качестве растворяющей среды используют воду или водно-спиртовой растворитель, а для нерастворимых связующих веществ в качестве растворяющей среды используют органические растворители. Связующие вещества, используемые в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваясь ими, трагакант, гуммиарабик, желатин, крахмал, целлюлозные материалы, такие как метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, повидон, сахарозу, альгиновые кислоты и их соли, полиэтиленгликоль, ПВП, гуаровую камедь, полисахаридные кислоты, сахара, инвертированные сахара и т.п. В одном варианте реализации используемое связующее вещество, растворимое в воде, представляет собой повидон. В данном контексте используемый повидон представляет собой поливинилпирролидон K30 (Kollidon 30).
[0044] Связующие вещества могут быть использованы в количестве до 20% (мас./мас.). Связующие вещества присутствуют в композиции транексамовой кислоты в количестве до 15% (мас./мас.) и предпочтительно от 4% (мас./мас.) до 10% (мас./мас).
[0045] Предложенная композиция может быть дополнительно покрыта нефункциональным покрытием для предотвращения потери лекарственного средства из частиц лекарственного вещества при работе с ним и во время наполнения саше. Нефункциональное покрытие также может действовать как покрытие, маскирующее вкус (далее также упоминаемое в настоящем документе взаимозаменяемо со «слоем покрытия, маскирующим вкус» или «покрытием, маскирующим вкус»). Слой покрытия, маскирующий вкус, содержит поли(мет)акрилатный сополимер (в качестве полимера покрытия), водорастворимые порообразующие материалы, подсластитель и антистатический агент. Готовая лекарственная форма содержит такое нефункциональное покрытие (покрытие, маскирующее вкус) в количестве от 3% (мас./мас.) до 5% (мас./мас.) от конечной массы лекарственной формы.
[0046] Используемыми поли(мет)акрилатными сополимерами являются полимеры Eudragit®E, которые представляют собой производные метакриловой кислоты с диметиламиноэтильной группой. В соответствии с четвертым дополнением «Руководства по фармацевтическим вспомогательным веществам», Eudragit Е представляет собой катионный полимер на основе диметиламиноэтилметакрилата и других нейтральных сложных эфиров метакриловой кислоты. Он растворим в желудочном соке, а также в слабокислых буферных растворах (до рН примерно 5). В одном варианте реализации используемый поли(мет)акрилатный сополимер представляет собой Eudragit NE 30D. Поли(мет)акрилатный сополимер присутствует в композиции транексамовой кислоты в количестве от 2% (мас./мас.) до 4% (мас./мас.).
[0047] Водорастворимые порообразующие материалы включают полимерные материалы, такие как повидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, сахар или акрилатные полимеры. В одном варианте реализации водорастворимый порообразующий материал представляет собой повидон. Водорастворимые порообразующие материалы присутствуют в композиции транексамовой кислоты в количестве от 0,25% (мас./мас.) до 0,75% (мас./мас.).
[0048] «Вкусовые характеристики» и «ощущение во рту» относятся к важнейшим характеристикам, учитываемым при создании лекарственной формы саше, содержащей лекарственное вещество. К сожалению, многие лекарственные вещества имеют горький или другой неприятный вкус или создают неприемлемое ощущение во рту, что обусловливает непригодность таких лекарственных веществ для введения в форме саше. Разработке технологий и подходов к маскированию горького вкуса лекарственного вещества в лекарственных формах посвящены многие исследования. Простые подходы включают добавление химических веществ, опосредующих, ароматизирующих или подслащивающих ингредиентов в композицию, что обеспечивает маскирование горечи лекарственного вещества.
[0049] В качестве антистатического агента используют безводный коллоидный диоксид кремния. Антистатические агенты включают, но не ограничиваясь ими, микронизированный и немикронизированный тальк, пирогенный диоксид кремния (Aerosil R 972), коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200), осажденный диоксид кремния (Syloid FP 244) и их комбинации. Антистатический агент присутствует в лекарственной форме в количестве от 0,5 до 5,0% от массы готовой таблетки. Антистатический агент включают в гранулы для улучшения сыпучести материала. В конкретном примере антистатический агент представляет собой Aerosil 200. Безводный коллоидный диоксид кремния в композиции транексамовой кислоты присутствует в количестве от 0,2% (мас./мас.) до 0,6% (мас./мас.).
[0050] Помимо указанных выше материалов, слой, маскирующий вкус, может содержать одно или более фармацевтически инертных вспомогательных веществ, таких как подсластители, растворители, смазывающие/скользящие вещества, пластификаторы и консерванты, которые хорошо известны в области составления фармацевтических лекарственных форм.
[0051] Подсластители играют важную роль при разработке приятных на вкус лекарственных форм с замаскированным вкусом. Они могут способствовать уменьшению горечи, но наиболее эффективны в комбинации с буферами, обеспечивающими кисловатый вкус, и солями натрия, обеспечивающими солоноватый вкус. Подсластители включают декстрозу, фруктозу, сахарозу, эритрит, мальтит, маннит, сорбит, ксилит, аспартам, сахарин, сахарин натрия, сукралозу и т.п. В одном варианте реализации используемый подсластитель представляет собой сукралозу. В композиции транексамовой кислоты подсластители используют в количестве от 0,05% (мас./мас.) до 0,5% (мас./мас.).
[0052] Транексамовая кислота может дополнительно содержать смазывающие вещества. Смазывающие вещества могут быть выбраны, но не ограничиваясь ими, из тех, которые общеизвестны в данной области техники, таких как стеарат Mg (магния), Al (алюминия) или Са (кальция), или Zn (цинка), стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, бензоат натрия, микронизированные макроголы и другие материалы, известные специалистам в данной области техники, и их комбинаций. Количество смазывающего вещества составляет от 0% (мас./мас.) до 3% (мас./мас.), предпочтительно от 0% (мас./мас.) до 2% (мас./мас.), и более предпочтительно 1% (мас./мас.). В одном варианте реализации смазывающее вещество, используемое согласно настоящему изобретению, представляет собой очищенный тальк.
[0053] В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к многослойной высокодозной композиции транексамовой кислоты, содержащей: i] инертное ядро; ii] слой лекарственного покрытия, который содержит транексамовую кислоту и повидон; и iii] слой покрытия, маскирующий вкус. Слой покрытия, маскирующий вкус, содержит: (а) поли(мет)акрилатный сополимер; (b) повидон; (с) сукралозу; и (d) безводный коллоидный диоксид кремния.
[0054] Композиция согласно настоящему изобретению включает нанесение покрытия в псевдоожиженном слое, способ, посредством которого частицы с покрытием получают в одной единице оборудования путем распыления связующего вещества в виде раствора, суспензии или расплава на псевдоожиженный порошковый слой. Иногда такой процесс классифицируют как однореакторную систему. Она обеспечивает несколько преимуществ, таких как равномерное нанесение покрытия; высокий технологический контроль и хорошее покрытие краев.
[0055] В аспекте указанного варианта реализации массовое соотношение транексамовая кислота: инертное ядро составляет от 1,5:1 до 3:1.
[0056] В одном аспекте указанного варианта реализации размер частиц предложенной многослойной композиции составляет от 250 микрон (мкм) до 1800 микрон (мкм), предпочтительно от 400 микрон (мкм) до 1500 микрон (мкм), и более предпочтительно от 600 микрон (мкм) до 1200 микрон (мкм).
[0057] В другом аспекте указанного варианта реализации транексамовая кислота присутствует в массовой доле от 50% до 60% мас./мас. композиции.
[0058] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения многослойной высокодозной композиции транексамовой кислоты. Предложенный способ включает стадии: получения раствора связующего вещества, содержащего повидон; нанесения слоя транексамовой кислоты на инертное ядро с использованием раствора связующего вещества с получением гранул, несущих лекарственное вещество; получение суспензии материала покрытия, маскирующего вкус, содержащей поли(мет)акрилатный сополимер, повидон, сукралозу и безводный коллоидный диоксид кремни; нанесение суспензии материала покрытия, маскирующего вкус, на гранулы, несущие лекарственное вещество; и смазывание гранул с замаскированным вкусом.
[0059] Как показано на фиг. 1, способ 100 на стадии 102 включает получение раствора связующего вещества, содержащего повидон. На стадии 104 способ 100 включает нанесение слоя транексамовой кислоты нанесение слоя транексамовой кислоты на инертное ядро с использованием раствора связующего вещества с получением гранул, несущих лекарственное вещество. Способ 100 начинают с получения раствора связующего вещества, содержащего повидон. Стадия 102 и стадия 104 подробно описаны на фиг. 2. На фиг. 2, на стадии 202 показано, что повидон (Kollidon 30) растворяют в смеси изопропилового спирта и очищенной воды при непрерывном перемешивании до получения прозрачного раствора. Полученный раствор фильтруют через нейлоновую ткань №60 с получением раствора связующего вещества.
[0060] Затем на стадии 204 на инертное ядро наносят слой транексамовой кислоты, используя суспензию, содержащую раствор связующего вещества, с получением гранул, несущих лекарственное вещество. В частности, раствор связующего вещества непрерывно распыляют на сахарные сферы (то есть инертное ядро) в переворачивающемся дражировочном котле. Периодически в котел добавляют транексамовую кислоту и тщательно перемешивают для ее распределения и налипания на сахарные сферы. После налипания всей транексамовой кислоты на сахарные сферы осуществляют сушку сахарных сфер на стадии 206 в переворачивающемся дражировочном котле в горячем воздухе при температуре, предварительно установленной на 40°С, до достижения потерь при высушивании гранул менее 3%, с получением высушенных гранул лекарственного вещества. Затем на стадии 208 гранулы лекарственного вещества просеивают через сито с размером отверстий 1000 мкм для удаления агломерированной массы. Гранулы повторно просеивают через сито с размером отверстий 500 мкм для удаления мелкого порошка. Затем на стадии 210 получают гранулы лекарственного вещества. В предпочтительных вариантах реализации нанесение слоев или покрытия осуществляют в дражировочном котле для твердых частиц или в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, или с использованием экструзии и сферонизации.
[0061] Как показано на фиг. 1, следующая стадия процесса 100, стадия 106, включает получение суспензии материала покрытия, маскирующего вкус, которая содержит поли(мет)акрилатный сополимер, повидон, сукралозу и безводный коллоидный диоксид кремния. Стадия 106 подробно описана на фиг. 3. Как показано на фиг. 3, на стадии 302 суспензию Eudragit NE 30 D фильтруют через сито 60 меш с получением суспензии, не содержащей комков, на стадии 304. Одновременно берут подходящий бак из нержавеющей стали, оснащенный мешалкой, в который добавляют очищенную воду и затем, на стадии 306, при непрерывном перемешивании добавляют повидон с получением раствора. Затем на стадии 308 в полученный выше раствор добавляют сукралозу и растворяют при непрерывном перемешивании. Затем на стадии 310 к полученному выше раствору, полученному на стадии 308, добавляют предварительно отфильтрованную на стадии 302 суспензию Eudragit NE 30 D и непрерывно перемешивают до получения мутной суспензии от белого до почти белого цвета. Затем на стадии 312 в описанный выше раствор, полученный на стадии 310, добавляют безводный коллоидный диоксид кремния (например, Aerosil 200) и растворяют в процессе перемешивания до получения мутной суспензии от белого до почти белого цвета. На указанной стадии (т.е. 312) получают суспензию материала покрытия, маскирующего вкус.
[0062] На фиг. 1 показано также, что следующая стадия способа 100, стадия 108, включает нанесение суспензии материала покрытия, маскирующего вкус, на гранулы, несущие лекарственное вещество. Стадия 108 подробно описана на фиг. 3. Как показано на фиг. 3, на стадии 314 полученную суспензию материала покрытия, маскирующего вкус, наносят на гранулы лекарственного вещества в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое посредством непрерывного процесса перемешивания с предварительно определенными параметрами. В неограничивающем примере использованные предварительно определенные параметры включали температуру на входе от примерно 30°С до примерно 50°С, температуру продукта от примерно 25°С до примерно 35°С, раскрытие заслонки от примерно 30% до 90%, скорость распыления полученной суспензии материала покрытия, маскирующего вкус, от примерно 200 г/мин до примерно 500 г/мин и атмосферное давление от примерно 1,0 кг/см2 до примерно 3,0 кг/см2, с получением гранул с замаскированным вкусом. Несмотря на то, что выше упомянуты конкретные предварительно определенные параметры, специалистам в данной области техники понятна возможность изменения предварительно определенных параметров на основании очевидных вариаций.
[0063] Затем на стадии 316 сушат гранулы с замаскированным вкусом в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое при предварительно определенных параметрах в течение 1 часа. В неограничивающем примере использованные предварительно определенные параметры включали температуру на входе от примерно 30°С до примерно 50°С, температуру продукта от примерно 25°С до примерно 35°С, раскрытие заслонки от примерно 30% до 90%. Несмотря на то, что выше упомянуты конкретные предварительно определенные параметры, специалистам в данной области техники понятна возможность изменения предварительно определенных параметров на основании очевидных вариаций. Затем на стадии 318 высушенные гранулы лекарственного вещества высыпают и просеивают через вибрационный просеиватель, оснащенный ситом 18 меш, и удаляют слипшиеся гранулы. Затем гранулы лекарственного вещества повторно просеивают через вибрационный просеиватель, оснащенный ситом 30 меш, и удаляют мелкие гранулы. Просеянные гранулы (с размером менее 18 меш) собирают в ПЭВП контейнер, в который вставлен полиэтиленовый пакет, и взвешивают просеянные гранулы. Наконец, на стадии 320 после процесса просеивания получают гранулы с замаскированным вкусом.
[0064] Как показано на фиг. 1, процесс 100 включает смазывание гранул с замаскированным вкусом на стадии 110. Стадия 110 подробно описана на фиг. 4. Затем на стадии 402 гранулы с замаскированным вкусом смазывают тальком в бункере смесителя Conta объемом 800 л и перемешивают гранулы с замаскированным вкусом примерно 5 минут с получением смазанных гранул с замаскированным вкусом. Затем на стадии 404 смазанные гранулы с замаскированным вкусом выгружают в подходящие барабаны с этикеткой, на которой указано название продукта, номер партии и масса, и перемещают в зону складирования гранул.
[0065] На фиг. 5 показано, что на стадии 502 смазанными гранулами с замаскированным вкусом наполняют саше или упаковывают их в саше на машине для фасовки в саше. Наконец, на стадии 504 наполненные саше вручную складывают в коробки для анализа готового продукта.
[0066] Для производства высокой дозы транексамовой кислоты используют обычное оборудование, такое как смесители, просеиватели, машины для нанесения покрытия и машины для фасовки в саше.
[0067] Описание настоящего изобретения, которое относится к фармацевтической композиции и способу ее получения, дополнительно проиллюстрировано следующим неограничивающим примером. Специалистам в данной области техники понятно, что представленный конкретный пример предназначен для иллюстрации, а не ограничения объема настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1
[0068] В примере 1 описан способ получения композиции транексамовой кислоты. В частности, описан способ получения композиции транексамовой кислоты, содержащей 1000 мг действующего вещества на одно саше. В данном случае массовая доля транексамовой кислоты составляет от 50% до 60% мас./мас. композиции.
[0069] Способ начинали с получения раствора связующего вещества, содержащего повидон. Растворяли 108,85 мг повидона (Kollidon 30) в смеси изопропилового спирта и очищенной воды. Полученный раствор фильтровали через нейлоновую ткань №60 с получением раствора связующего вещества.
[0070] На следующей стадии на инертное ядро наносили слой транексамовой кислоты, используя суспензию, содержащую раствор связующего вещества, с получением гранул, несущих лекарственное вещество. В частности, раствор связующего вещества непрерывно распыляли на 567,65 мг сахарных сфер (то есть на инертное ядро) в переворачивающемся дражировочном котле. Периодически в котел добавляли 1000 мг транексамовой кислоты и тщательно перемешивали для ее распределения и налипания на сахарные сферы. После налипания всей транексамовой кислоты на сахарные сферы осуществляли сушку сахарных сфер в переворачивающемся дражировочном котле в горячем воздухе при температуре, предварительно установленной на 40°С, до достижения потерь при высушивании гранул менее 3%, с получением высушенных гранул лекарственного вещества. Затем гранулы лекарственного вещества просеивали через сито с размером отверстий 1000 мкм для удаления агломерированной массы. Гранулы повторно просеивали через сито с размером отверстий 500 мкм для удаления мелкого порошка. В предпочтительных вариантах реализации нанесение слоев или покрытия осуществляют в дражировочном котле для твердых частиц или в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, или с использованием экструзии и сферонизации.
[0071] В представленной ниже таблице 1А представлены различные ингредиенты для осуществления нанесения слоя лекарственного вещества на сахарные сферы, которое включает получение раствора связующего вещества, нанесение слоя лекарственного вещества в дражировочном котле, сушку, а также просеивание и сортировку по размеру.
[0072] На следующей стадии процесса получали суспензию материала покрытия, маскирующего вкус, содержащую поли(мет)акрилатный сополимер, повидон, сукралозу и безводный коллоидный диоксид кремния. В частности, фильтровали 52,50 мг суспензии Eudragit NE 30 D через сито 60 меш с получением суспензии без комков. Одновременно брали подходящий бак из нержавеющей стали с мешалкой, в который добавляли очищенную воду и затем добавляли 8,75 мг повидона при непрерывном перемешивании с получением раствора. Затем в полученный выше раствор добавляли 1,75 мг сукралозы и растворяли при непрерывном перемешивании. Затем к полученному выше раствору добавляли предварительно отфильтрованную суспензию Eudragit NE 30 D и непрерывно перемешивали. Затем в полученный выше раствор добавляли 7 мг безводного коллоидного диоксида кремния (например, Aerosil 200) и растворяли в процессе перемешивания.
[0073] В таблице 1В указаны различные ингредиенты для получения покрытия, маскирующего вкус.
[0074] Затем полученную суспензию материала покрытия, маскирующего вкус, наносили на гранулы, несущие лекарственное вещество, в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое посредством непрерывного перемешивания при предварительно определенных параметрах. В неограничивающем примере использованные предварительно определенные параметры включали температуру на входе от примерно 30°С до примерно 50°С, температуру продукта от примерно 25°С до примерно 35°С, раскрытие заслонки от примерно 30% до 90%, скорость распыления полученной суспензии материала покрытия, маскирующего вкус, от примерно 200 г/мин до примерно 500 г/мин и атмосферное давление от примерно 1,0 кг/см2 до примерно 3,0 кг/см2, с получением гранул с замаскированным вкусом. Несмотря на то, что выше упомянуты конкретные предварительно определенные параметры, специалистам в данной области техники понятна возможность изменения предварительно определенных параметров на основании очевидных вариаций.
[0075] Затем сушили гранулы с замаскированным вкусом в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое при предварительно определенных параметрах в течение 1 часа. В неограничивающем примере использованные предварительно определенные параметры включали температуру на входе от примерно 30°С до примерно 50°С, температуру продукта от примерно 25°С до примерно 35°С, раскрытие заслонки от примерно 30% до 90%. Несмотря на то, что выше упомянуты конкретные предварительно определенные параметры, специалистам в данной области техники понятна возможность изменения предварительно определенных параметров на основании очевидных вариаций. Наконец, высушенные гранулы с замаскированным вкусом просеивали через вибрационный просеиватель с получением гранул с замаскированным вкусом.
[0076] На следующей стадии процесса осуществляли смазывание гранул с замаскированным вкусом. Гранулы с замаскированным вкусом смазывали, используя 3,50 мг очищенного талька в дражировочном котле/смесителе в течение 5 минут с получением смазанных гранул с замаскированным вкусом.
[0077] В таблице 1С указаны различные ингредиенты для смазывания гранул с замаскированным вкусом очищенным тальком.
[0078] В следующей таблице представлены проценты по массе композиции, содержащей высокую дозу транексамовой кислоты (1000 мг).
[0079] В следующей таблице представлено фактическое количество гранул в кг и фактическое количество гранул на 125000 саше в кг.
ПРИМЕР 2
[0080] В примере 2 проводили исследование биодоступности, сравнивая экспериментальный продукт: гранулы с покрытием, содержащие 1 г транексамовой кислоты, в форме саше, и эталонный продукт: таблетки с пленочным покрытием Cyklo-f 500 мг, Meda АВ, Швеция. Проводили открытое, сбалансированное, рандомизированное, однодозовое, с двумя схемами лечения, с двумя периодами, с двумя последовательностями, перекрестное с двумя периодами, сравнительное исследование биодоступности гранул транексамовой кислоты в саше (1 г) производства Athena Drug Delivery Solutions Pvt. Ltd., Индия, и таблеток с пленочным покрытием Cyklo-f 500 мг производства Meda АВ, п/я 906, 170 09, Solna, у здоровых взрослых людей в состоянии натощак.
[0081] В данном исследовании фармакокинетические параметры экспериментального продукта, гранул с покрытием, содержащих 1 г транексамовой кислоты, в форме саше, являются биологически эквивалентными фармакокинетическим параметрам 2 таблеток эталонного препарата, таблеток транексамовой кислоты 500 мг.
[0082] На фиг. 6 представлено обобщение исследования биодоступности, проведенными для саше транексамовой кислоты в сравнении с эталонным продуктом в соответствии с примером 2.
[0083]
[0084] Соответственно, фармакокинетические параметры экспериментального препарата, гранул транексамовой кислоты 1 г в форме саше, биологически эквивалентны фармакокинетическим параметрам 2 таблеток эталонного препарата, таблеток транексамовой кислоты 500 мг.
[0085] Изложенное выше описание конкретных вариантов реализации настоящего изобретения представлено с целью иллюстрации и описания. Они не предназначены как исчерпывающие или ограничивающие настоящее изобретение до конкретных описанных форм, и очевидно, что с учетом изложенной выше идеи возможны многочисленные модификации и вариации. Представленные варианты реализации были выбраны и описаны для наилучшего объяснения принципов настоящего изобретения и его практического применения, чтобы другие специалисты в данной области техники могли наилучшим образом использовать настоящее изобретение и различные варианты реализации с разными модификациями сообразно конкретному предполагаемому применению. (Следует понимать, что предусмотрены различные исключения и замены эквивалентов в зависимости от обстоятельств, указывающих на них или обусловливающих их целесообразность, но они предполагаются входящими в настоящую заявку или вариант осуществления без отступления от сущности или объема формулы настоящего изобретения).
Claims (29)
1. Состав в форме саше для перорального введения, содержащий многослойную высокодозную композицию транексамовой кислоты, содержащую:
i] инертное ядро;
ii] слой лекарственного покрытия, который содержит транексамовую кислоту и повидон; и
iii] слой покрытия, маскирующего вкус, содержащий
(a) поли(мет)акрилатный сополимер;
(b) повидон;
(c) сукралозу; и
(d) безводный коллоидный диоксид кремния;
где транексамовая кислота присутствует в массовой доле от 50% до 60% мас./мас. композиции.
2. Состав в форме саше по п. 1, отличающийся тем, что инертное ядро представлено в форме сахарных сфер.
3. Состав в форме саше по п. 1, отличающийся тем, что инертное ядро имеет размер частиц от 200 микрон (мкм) до 600 микрон (мкм) и предпочтительно от 355 микрон (мкм) до 500 микрон (мкм).
4. Состав в форме саше по п. 1, отличающийся тем, что композиция представлена в форме гранул.
5. Состав в форме саше по п. 1, отличающийся тем, что транексамовая кислота присутствует в количестве до 2000 мг.
6. Состав в форме саше по п. 1, отличающийся тем, что массовое соотношение транексамовая кислота: инертное ядро составляет от 1,5:1 до 3:1.
7. Состав в форме саше по п. 1, отличающийся тем, что размер частиц композиции составляет от 250 микрон (мкм) до 1800 микрон (мкм), предпочтительно от 400 микрон (мкм) до 1500 микрон (мкм) и более предпочтительно от 600 микрон (мкм) до 1200 микрон (мкм).
8. Состав в форме саше по п. 1, отличающийся тем, что используемый поли(мет)акрилатный сополимер представляет собой Eudragit NE 30D.
9. Состав в форме саше по п. 1, дополнительно содержащий смазывающее вещество.
10. Способ получения состава в форме саше, содержащего многослойную высокодозную композицию транексамовой кислоты, включающий стадии:
- получения раствора связующего вещества, содержащего повидон;
- нанесения слоя транексамовой кислоты на инертное ядро с использованием раствора связующего вещества с получением гранул, несущих лекарственное вещество;
- получения суспензии покрытия, маскирующего вкус, содержащей поли(мет)акрилатный сополимер, повидон, сукралозу и безводный коллоидный диоксид кремния;
- нанесения суспензии покрытия, маскирующего вкус, на гранулы, несущие лекарственное вещество; и
- смазывания гранул с замаскированным вкусом;
- наполнения саше смазанными гранулами;
где транексамовая кислота присутствует в массовой доле от 50% до 60% мас./мас. композиции.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что суспензию покрытия, маскирующего вкус, наносят на гранулы, несущие лекарственное вещество, в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое.
12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что транексамовая кислота присутствует в количестве до 2000 мг.
13. Способ по п. 10, отличающийся тем, что массовое соотношение транексамовая кислота: инертное ядро составляет от 1,5:1 до 3:1.
14. Способ по п. 10, отличающийся тем, что размер частиц композиции составляет от 250 микрон (мкм) до 1800 микрон (мкм), предпочтительно от 400 микрон (мкм) до 1500 микрон (мкм) и более предпочтительно от 600 микрон (мкм) до 1200 микрон (мкм).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN202211023210 | 2022-04-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2814336C1 true RU2814336C1 (ru) | 2024-02-28 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007015270A2 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Lupin Limited | Novel controlled release compositions of selective serotonin reuptake inhibitors |
| WO2008119033A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Eurand, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an active substance from the substituted benzhydrylpiperazine family |
| EP2345408A2 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Acid labile drug formulations |
| CN104414991A (zh) * | 2013-09-05 | 2015-03-18 | 杭州赛利药物研究所有限公司 | 氨甲环酸固体缓释片剂及其制备方法 |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007015270A2 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Lupin Limited | Novel controlled release compositions of selective serotonin reuptake inhibitors |
| WO2008119033A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Eurand, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an active substance from the substituted benzhydrylpiperazine family |
| EP2345408A2 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Acid labile drug formulations |
| CN104414991A (zh) * | 2013-09-05 | 2015-03-18 | 杭州赛利药物研究所有限公司 | 氨甲环酸固体缓释片剂及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100209175B1 (ko) | 수중에서 신속하게 현탁되는 약제학적 조성물 | |
| RU2136283C1 (ru) | Препарат с контролируемым высвобождением лекарства и способ его получения, способ лечения | |
| JP4749639B2 (ja) | 味がマスクされ、活性成分を即時放出する、被覆された顆粒の製造方法 | |
| CA2022640C (en) | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets | |
| AU2004231316B2 (en) | High drug load mesalazine sachet | |
| KR101141508B1 (ko) | 판토프라졸 복합 미립자 제형 | |
| JP2005516020A (ja) | ゼロ次持続放出剤形およびその製造方法 | |
| ES2561940T3 (es) | Composición para administración oral de hidrocloruro de tamsulosina y formulación granulada de liberación controlada que comprende la misma | |
| UA81781C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, которая включает телмисартан, способ ее получения (варианты), двухслойная фармацевтическая таблетка и способ ее получения | |
| JP2000508342A (ja) | 水性媒体に迅速に懸濁する医薬組成物 | |
| JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
| CN1237104A (zh) | 可迅速崩解的小药丸 | |
| JPH06316536A (ja) | 薬剤のための味マスキング及び持効性皮膜 | |
| WO2011077451A2 (en) | Controlled release pharmaceutical composition | |
| EA010972B1 (ru) | Композиция, содержащая смесь активных начал, и способ ее получения | |
| JP2002526437A (ja) | アジテーション非依存性薬学的マルチプル−ユニット持効性製剤およびその製法 | |
| AU2008241690A1 (en) | High dose composition of ursodeoxycholic acid | |
| JP4357422B2 (ja) | 強化味覚マスキング能および高溶出速度を有するマイクロカプセル製剤の製造方法 | |
| JP2000500477A (ja) | 即時放出型の薬学的組成物 | |
| JP3221891B2 (ja) | 咀嚼可能な製薬錠剤調製のための回転造粒及び味覚遮蔽被覆加工 | |
| JP2002502877A (ja) | 硫酸モルヒネマイクロ顆粒剤、製法および医薬調製物 | |
| UA82268C2 (ru) | Гранулы, содержащие гидрохлорид венлафаксина, и способ их изготовления | |
| RU2814336C1 (ru) | Высокодозная композиция транексамовой кислоты и способы ее получения | |
| CA2028633A1 (en) | Sustained-release preparation of basic medical agent hydrochloride | |
| EP4265242A1 (en) | High dose tranexamic acid composition and process for preparation thereof |