JP2002502877A

JP2002502877A - 硫酸モルヒネマイクロ顆粒剤、製法および医薬調製物

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Publication number: JP2002502877A
Application number: JP2000531170A
Authority: JP
Inventors: パトリス、デブレジャ; ジェラール、ルデュック; パスカル、ウーリ; パスカル、シュプリ
Original assignee: LABORATOIRES DES PRODUITS ETHIQES ETHYPHARM
Current assignee: LABORATOIRES DES PRODUITS ETHIQES ETHYPHARM
Priority date: 1998-02-16
Filing date: 1999-02-15
Publication date: 2002-01-29
Anticipated expiration: 2019-02-15
Also published as: CN1291097A; CN1135981C; NZ506307A; HK1036402A1; WO1999040918A1; CA2320878A1; US20030129244A1; ES2277427T3; DK1054672T3; US20020028246A1; DE69934781T2; CY1107559T1; DE69934781D1; PT1054672E; JP4447166B2; BR9907908A; EP1054672A1; FR2774910B1; CA2320878C; US6482437B2

Abstract

(57)【要約】この発明は、硫酸モルヒネを即時放出するマイクロ顆粒剤形態における新規経口調合物に関する。各マイクロ顆粒は、硫酸モルヒネ／結合剤混合物の１０から５０重量％を占めるヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤と硫酸モルヒネとの混合物で被覆された中性支持体粒状物を含む。この発明は、中性支持体粒状物上に専ら水性媒体中で生成させた上記マイクロ顆粒剤の調製方法にも関する。本発明は更に該マイクロ顆粒剤を含む医薬調製物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】この発明は経口投与用の新規即放性硫酸モルヒネ調合物に関するものである。加えて、この発明は上記調合物を製造するための方法、およびこれを含む医薬
調製物に関する。

【０００２】更に、本発明はこの処方物の製造方法およびそれを含む医薬調製物に適用され
る。この出願において”硫酸モルヒネ”なる用語は、（５α，６α）−７，８−ジ
デヒドロ−４，５−エポキシ−１７−メチルモルヒナン−３，６−ジオールの硫
酸塩で、任意に、水和したものを意味するものと理解されるべきである。

【０００３】この出願において”即放性”なる用語は、有効成分の血漿中濃度が約４時間未
満の期間に亙って治療的に有効であり、かつ毒性濃度未満であるような速度で有
効成分、この場合は硫酸モルヒネが体内で利用されうることを意味するものと理
解されるべきである。

【０００４】モルヒネ経口投与は慢性痛に対する選択処置であると見做される。

【０００５】ＥＰ第 655,240 号報は、０．１規定塩化水素酸溶液９００ｍｌ中に入れると
４５分で７５％を超えるアセトアミノフエンが放出されるような、アセトアミノ
フエンとモルヒネとを含む即放性コアを含む持続性錠剤を開示する。

【０００６】米国特許第 5,445,829 号公報は、即放性粒子および遅放性粒子の混合物を含
む調合物を開示する。この即放性粒子は、有効成分および不活性粒状物の混合物
上に結合剤溶液をスプレーして得られる。この即放性粒子は、硫酸モルヒネ／結
合剤混合物が４から８％を占める結合剤を含む。

【０００７】米国特許第 5,026,560 号公報は、粉末スプレーにより得られた顆粒を開示す
る。これらの顆粒は、低度に置換させたヒドロキシプロピルセルロースと有効成
分との混合物を用いて被覆した中性コアから構成される。使用する結合剤はヒド
ロキシプロピルセルロース溶液である。

【０００８】ＷＯ第 95/31972 号公報は、水和ラクトース等の希釈剤および有効成分特に硫
酸モルヒネの混合物で被覆した中性コアからなるマイクロ顆粒を含み、嵩密度が
０．４から０．９ｇ／ｍｌの即放性マルチ微粒子経口調合物を開示する。ＷＯ第
95/31972 号公報は、良好な結果を得るためには、中性コアへの硫酸モルヒネの
結合に際しては希釈剤の添加が必要であることを教示する。

【０００９】ＷＯ第 96/00066 号公報は、経口投与用の徐放性モルヒネ錠剤を開示する。こ
れらの錠剤は、次の二種の組成物を引き続いて圧縮して得られる：硫酸モルヒネ
、一種または二種以上のポリ（アルキレンオキシド）およびポリビニルピロリド
ンを含む混合物の湿式顆粒化により得られる１番目の所謂”治療用”組成物およ
びポリ（アルキレンオキシド）、塩化ナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを含む混合物の湿式顆粒化により得られる２番目の組成物。かくし
て得られる錠剤は、多孔性半透膜で被覆された有効成分組成物を含み、この膜は
上記有効成分の放出速度を制御する。

【００１０】この発明の目的は、即放性マイクロ顆粒剤の形態における経口硫酸モルヒネ調
合物を提供することにある。

【００１１】この発明におけるマイクロ顆粒剤は、 −消化器道中での顆粒の分布が広範なので治療効果の分配を最適化して、有効成
分の一層良好な吸収に寄与し； −有効成分の高濃度を伴う領域が消化器道中で出現するのを回避し； −安定な調合物を構成し； −同一の医薬的用量提示を示す持続性調合物に対する支持体を構成し； −有機溶媒を一切使用しない方法により製造され得る；利点を示す。

【００１２】この発明における即放性マイクロ顆粒剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース等の医薬として許容し得る結合剤と硫酸モルヒネとの混合物で被覆された中
性支持体粒状物を各マイクロ顆粒が含み、有利には硫酸モルヒネ／結合剤混合物
の１０から５０重量％を上記結合剤が占めることに特徴ずけられる。

【００１３】この結合剤は、硫酸モルヒネ／結合剤混合物の１５から４０重量％を占めるの
が好ましい。

【００１４】この中性支持体粒状物は、スクロースまたは例えば３／１の質量比率における
スクロースと澱粉との混合物からなる。この中性支持体粒状物の直径は、好まし
くは２００から９００ミクロン、一層好ましくは４００から７５０ミクロンの範
囲にある。

【００１５】このマイクロ顆粒剤は、フイルム形成剤好ましくはヒドロキシプロピルメチル
セルロースおよび任意に医薬的に許容し得る滑剤から選択した滑沢剤特にタルク
を含む外側保護層で被覆されて成ることが好ましい。この滑沢剤は、結合剤／滑
沢剤混合物の１０から６０重量％を占めるような比率で使用するのが有利である
。

【００１６】上記外側層は、被覆に先立つマイクロ顆粒の全質量の１から５重量％を占める
のが有利である。

【００１７】この発明におけるマイクロ顆粒剤中の硫酸モルヒネの含有量は、５０から２０
０ｍｇ／ｇであることが好ましい。

【００１８】この発明は、ｐＨ約７で緩衝された温度３７℃での水中への溶解プロフイ−ル
が、パドル回転数１００／分での溶解方法を採用した場合、 −７０重量％を超える有効成分が３０分後に溶解され； −９０重量％を超える有効成分が６０分後に溶解される；ようなプロフイールを示す、即放性硫酸モルヒネマイクロ顆粒剤を提供する。

【００１９】この発明におけるマイクロ顆粒剤の平均粒径は０．５から２ｍｍである。

【００２０】またこの発明は、この発明による即放性硫酸モルヒネマイクロ顆粒剤の調製方
法にも関し、この方法はもっぱら水性媒体中で実施される。

【００２１】この発明による製法は、孔空き平鍋状容器（pan）内または空気流動床内の中性支持体粒状物上に設置する方法、またはマイクロ顆粒剤製造の目的で医薬品工
業で通常使用される他の任意の技術による方法の使用が有利である。

【００２２】上記方法は、硫酸モルヒネおよび結合剤の水性懸濁物を中性支持体粒状物上に
設置する工程を包含する。この工程は、水中に結合剤を溶解し、得られた溶液中
に次いで硫酸モルヒネを懸濁して設置用懸濁物を調製し、設置用懸濁物を次いで
中性粒状物上にスプレーすることからなる。

【００２３】この結合剤は、医薬的に許容される結合剤から選択され、特にヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースである。

【００２４】このミクロ顆粒は任意に篩分け、かつ、有利にはフイルム形成剤の水性懸濁物
で被覆する。この懸濁物は、医薬上容認されるフイルム形成剤から選択したフイ
ルム形成剤好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを水中に溶解して得
られる。

【００２５】この保護用被覆溶液中には医薬上許容される滑剤から選択される滑剤を任意に
懸濁してもよく、使用するフイルム形成剤の乾燥ワニスの１５から７０重量％の
割合のタルクを滑剤として使用するのが有利である。

【００２６】保護済みのマイクロ顆粒剤は硬質ゼラチンカプセル中に、ブリスター包装中に
、またはケース中に包装するのに先立って、タルクで潤滑したり、および／また
は再度篩分けしてもよい。

【００２７】この発明の他の主題は、この発明によるマイクロ顆粒剤を含む医薬用調製物で
あり、このマイクロ顆粒剤は単位用量が硫酸モルヒネ１から１００ｍｇ、好まし
くは５から６０ｍｇ、一層好ましくは１０から３０ｍｇに相当する量で、上記方
法に従って任意に得られる。

【００２８】この発明に従った調製物は硬質ゼラチンカプセルの形態か、および／または患
者が直接飲み込んだり食事と混合し得る小さい袋の形態で提供されるのが有利で
ある。

【００２９】次の実施例は範囲の限定なしに、この発明を説明する。

【００３０】図面は、 −この発明におけるマイクロ顆粒剤調合物が硬質ゼラチンカプセルの形態で投与
されている患者３０人（曲線Ａ）； −従来の飲用塩酸モルヒネ調製物が投与されている患者３０人（曲線Ｂ）；において測定した血漿中モルヒネ濃度の幾何学的平均における時間にわたる変化
を示す。

【００３１】（実施例）実施例１：平鍋状容器内での設置・設置用活性懸濁物の調製使用した出発材料の質量割合硫酸モルヒネ１８．７％「Pharmacoat 603 ^R」６．５％精製水７４．８％この懸濁物はステンレス鋼製容器中で調製する。精製水を容器中に注ぎ込み、
次いで撹拌する。「Pharmacoat 603 ^R」（Shin-Etsu 社製）をこれに滴下する。

【００３２】「Pharmacoat 603 ^R」が完全に溶解するまで撹拌を維持する。これに硫酸モル
ヒネを滴下する。活性懸濁物が完全に均一化するまで撹拌し、次いで設置工程を
通じて撹拌を維持する。

【００３３】・中性支持体粒状物上への活性硫酸モルヒネ懸濁物の設置「Neutres 26 ^R」支持体粒状物（NP-Pharm 社製）を回転孔空き平鍋状容器内
に置く。設置工程を通じて熱空気流をマイクロ顆粒床を通して維持する。上記懸
濁物の連続スプレーにより「Neutres 26 ^R」上に硫酸モルヒネを設置する。

【００３４】マイクロ顆粒のこの集団はバッチ粒径の均一性を保証するため任意に篩分けす
る。設置後、これらを室温に戻すためにマイクロ顆粒床を通して非加熱空気流を
維持する。

【００３５】・保護被覆用懸濁物の調製採用した賦形剤の質量比率「Pharmacoat 603 ^R」９．６％タルク４．７％精製水８５．７％

【００３６】この懸濁物はステンレス鋼容器中で調製する。精製水をこの容器中に仕込み、
次いで撹拌する。

【００３７】「Pharmacoat 603 ^R」を滴下する。「Pharmacoat 603 ^R」が完全に溶解するま
で撹拌維を維持する。滴下によりタルクを添加する。

【００３８】懸濁物が完全に均一化するまで撹拌を維持し、次いで保護被覆工程を通じて撹
拌する。

【００３９】・硫酸モルヒネマイクロ顆粒の保護被覆保護すべきマイクロ顆粒を回転孔空き平鍋状容器内に仕込む。保護被覆工程を
通じて熱空気流をマイクロ顆粒床を通して維持する。上記懸濁物を連続スプレー
して硫酸モルヒネマイクロ顆粒上に保護被覆を実施する。保護被覆が完了したら
、室温に戻す目的でマイクロ顆粒床を通して非加熱空気流を維持する。バッチの
粒径均一性を保証する目的でマイクロ顆粒集団は必要に応じて篩分ける。

【００４０】最終処方量（％）量（ｇ）硫酸モルヒネ１５．０１５７．５「Neutres 26 ^R」７５．３７８７．１「Pharmacoat 603 ^R」８．２８５．５タルク１．４１５．２理論的含有量１５０ｍｇ／ｇ

【００４１】水中への顆粒剤の溶解１００回転／分のパドルを用いた装置中で、精製水（３７℃）５００ｍｌ中に
顆粒剤を溶解する。２８５および３１０ｎｍにおいてＵ．Ｖ．吸収値を測定する
。時間（分）時間の関数として放出された％５’ ６１．２１０’ ８８．４１５’ ９１．８２０’ ９３．０２５’ ９３．５３０’ ９３．５３５’ ９３．５４０’ ９３．６４５’ ９３．８５０’ ９３．７５５’ ９３．５６０’ ９３．４

【００４２】実施例２：空気流動床内での設置・設置用活性懸濁物は実施例１におけるように調製する。・中性支持体粒状物上への硫酸モルヒネ懸濁物の設置「Neutres 26 ^R」支持体粒状物を空気流動床装置内に仕込む。熱空気流により流動化した「Neutres 26 ^R」の上方に上記により調製した懸濁
物を連続スプレーして硫酸モルヒネを設置する。マイクロ顆粒集団は任意に篩分
けしてバッチの粒径均一性を保証する。

【００４３】・保護被覆用懸濁物は実施例１におけるように調製する。・硫酸モリヒネマイクロ顆粒の保護被覆保護すべきマイクロ顆粒を空気流動床装置中に仕込む。保護被覆は、熱空気流
により流動化された硫酸モルヒネ顆粒の上に上記調製懸濁物を連続スプレーして
実施する。

【００４４】保護被覆が完了したら、乾燥するために顆粒を熱空気流中に保持する。マイク
ロ顆粒集団は任意に篩分けしてバッチの粒径均一性を保証する。

【００４５】最終処方量（％）量（ｇ）硫酸モルヒネ１４．７１３８．３「Neutres 26 ^R」７５．８７１３．３「Pharmacoat 603 ^R」８．０７５．８タルク１．４１３．６理論的含有量１４７ｍｇ／ｇ

【００４６】水中への顆粒剤の溶解操作方法は実施例１におけると同じである。時間（分）時間の関数として放出された％５’ ６５．６０１０’ ８３．８３１５’ ９０．７１２０’ ９３．７１２５’ ９４．６９３０’ ９４．８７３５’ ９４．９５４０’ ９４．９５４５’ ９４．９９５０’ ９５．０４５５’ ９４．９９６０’ ９４．９９

【００４７】実施例３：空気流動床内での設置方法は、保護被覆量を低減させる以外は実施例２におけると同じである。最終処方量（％）量（ｇ）硫酸モルヒネ１５．３１３８．３「Neutres 26 ^R」７７．５２７１３．３「Pharmacoat 603 ^R」６．７３６１．９タルク０．７３６．７理論的含有量１５０ｍｇ／ｇ

【００４８】顆粒剤および硬質ゼラチンカプセル３０ｍｇの水中への溶解方法は実施例２におけると同じである。時間（分）（質量％）硬質ゼラチンカプセル（全重量３０ｍｇ）（質量％）５’ ６７．１８８７．８４１０’ ８３．５７９７．８３１５’ ９０．０７１０２．５５２０’ ９２．８５１０４．７７２５’ ９３．５８１０５．４４３０’ ９３．８０１０５．４８３５’ ９３．８４１０５．２８４０’ ９３．８０１０５．３３４５’ ９３．８８１０５．３８５０’ ９３．９２１０５．３８５５’ ９３．８４１０５．４３６０’ ９３．８３１０５．３８

【００４９】実施例４：平鍋状容器内での設置設置用活性懸濁物の調製および中性支持体粒状物上への設置は実施例１におけ
ると同様に実施する。

【００５０】保護被覆量を低減した以外は、実施例１記載のように保護被覆用懸濁物の調製
および硫酸モルヒネマイクロ顆粒の保護被覆を実施する。最終処方量（質量％）量（ｋｇ）硫酸モルヒネ１５．５７．６「Neutres 26 ^R」７６．２３７．２「Pharmacoat 603 ^R」６．９３．４タルク１．２０．６理論的含有量１５５．７ｍｇ／ｇ

【００５１】顆粒剤および硬質ゼラチンカプセルの水中への溶解操作方法は実施例１におけると同じである。顆粒硬質ゼラチンカプセル全重量全重量全重量３０ｍｇ２０ｍｇ１０ｍｇ５’ ７２．８９％８７．６８％９０．４４％９０．９９％１０’ ８２．６６％９３．６４％９６．６５％９５．８８％１５’ ８８．９０％９６．１４％９９．０６％９７．６６％２０’ ９１．９３％９６．９６％９９．８７％９８．２７％２５’ ９３．１８％９７．１５％１００．０６％９８．５３％３０’ ９３．４８％９７．２４％１００．０４％９８．５１％３５’ ９３．６５％９７．１２％１００．０２％９８．５１％４０’ ９３．６７％９７．１２％１００．０４％９８，３６％４５’ ９３．７１％９７．２４％１００．０２％９８．４０％５０’ ９３．８７％９７．１２％１００．０６％９８．３８％５５’ ９３．７１％９７．１４％９９．９４％９８．４４％６０’ ９３．８０％９７．０７％１００．０６％９８．４２％

【００５２】臨床試験各硬質ゼラチンカプセルがマイクロ顆粒剤３０ｍｇすなはち約２２．５ｍｇの
モルヒネを含有する（Ａ）と呼称する硬質ゼラチンカプセル３０ｍｇを用いて、
０．１％複数小びんの形態における飲用径口塩酸モルヒネ調合物であって各小び
んが溶液１０ｍｌすなわち約７．６ｍｇのモルヒネを含む（Ｂ）と呼称する調合
物に関して生物学的同等性研究を実施する。

【００５３】Ａを投与してある患者３０人およびＢを投与してある患者３０人について、無
作為に一重盲検研究を実施する。

【００５４】モルヒネおよび６−（グルクロニド）モルヒネ（活性代謝産物）の血漿中濃度
は、高性能液相クロマトグラフイーと質量分光分析との組み合わせにより測定す
る。

【００５５】この発明におけるマイクロ顆粒剤を含む硬質ゼラチンカプセル（Ａ）を用いて
得られる薬物動力学的パラメーターは溶解塩酸モルヒネを含有する子びん（Ｂ）
を用いて得られるパラメーターに匹敵することが観察される。

【００５６】血漿モルヒネ濃度に関する結果を次表に要約する：パラメーター処置幾何学平均最少／Ａ／Ｂのこの区間に最大幾何学平均比おけるの９０％最適点信頼区間Ｃmax Ａ５０２７／９８ 100-121 １１０(ng.ml ^-1 ) Ｂ４５２０／８０ＡＵＣ_0-∞ Ａ１０１５７／１６１ 102-114 １０８(ng.ml ^-1 .h) Ｂ９４５６／１７２パラメーター処置Ｃ_maxにお最少／Ａの平均およびこの区間にける値の最大Ｂの平均の差のおける平均９０％信頼区間最適点Ｔ_max（ｈ）Ａ０．７５ 0.5 / 1 0.125-0.250 0.125 Ｂ０．５ 0.25/ 1

【００５７】Ｃ_max およびＡＵＣ_0-∞パラメーターに対するＡ／Ｂ比の最適点およびそれら
の相互信頼区間は、８０−１２５％生物学的同等性範囲内にあることが判る。

【００５８】したがって、この発明によるマイクロ顆粒剤を含む硬質ゼラチンカプセルは、
従来の飲用経口塩酸モルヒネ調合物に対して、Ｃ_max 、ＡＵＣ_0-∞およびＴ_max
に関して生物学的同等である。

【００５９】ＡおよびＢに対する時間の関数としての血漿中モルヒネ濃度の幾何学的平均に
おける変化を示す諸曲線を図に示す。

【００６０】類似の結果が６−（グルクロニド）モルヒネを用いて得られる。

【００６１】配合物ＡおよびＢの耐性（tolerance）は同等であり、また有害な副作用は観察されなかった。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明におけるマイクロ顆粒剤調合物が硬質ゼラチンカプセルの形態で投与さ
れている患者３０人（曲線Ａ）および従来の飲用塩酸モルヒネ調製物が投与され
ている患者３０人（曲線Ｂ）において測定した血漿中モルヒネ濃度の幾何学的平
均における時間にわたる変化を示す説明図。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年３月２７日（２０００．３．２７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ジェラール、ルデュックフランス国マールシェルブ、ラブロース、ラ、グランジュ (72)発明者パスカル、ウーリフランス国パリ、ブールバール、サン‐ジェルマン、47 (72)発明者パスカル、シュプリフランス国モントール、リュ、デュ、８、メ、1945、11 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA32 BB01 CC01 EE32 FF05 FF09 FF33 FF36 FF68 GG16 GG17 4C086 AA01 AA02 CB23 MA03 MA05 MA41 MA52 NA03 NA10 NA20 ZA08

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】医薬的に許容される結合剤および硫酸モルヒネの混合物で被覆された中性支持
体粒状物を各マイクロ顆粒が含む即放性マイクロ顆粒剤であって、硫酸モルヒネ
／結合剤混合物の１０から５０重量％を上記結合剤が占めるマイクロ顆粒剤。
【請求項２】硫酸モルヒネ／結合剤混合物の１５から４０重量％を上記結合剤が占める、請
求項１記載のマイクロ顆粒剤。
【請求項３】フイルム形成剤および任意に滑沢剤を含む外側保護層を用いて被覆した、請求
項１または２記載のマイクロ顆粒剤。
【請求項４】結合剤／滑沢剤混合物の１０から６０重量％を滑沢剤が占める、請求項３記載
のマイクロ顆粒剤。
【請求項５】滑沢剤がタルクである、請求項３または４記載のマイクロ顆粒剤。
【請求項６】被覆に先立つマイクロ顆粒の全質量の１から５重量％を外側層が占める、請求
項３から５のいずれか１項記載のマイクロ顆粒剤。
【請求項７】結合剤および／またはフイルム形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース
である、請求項１から６のいずれか１項記載のマイクロ顆粒剤。
【請求項８】硫酸モルヒネの含有量が５０から２００ｍｇ／ｇである、請求項１から７のい
ずれか１項記載のマイクロ顆粒剤。
【請求項９】ｐＨ約７で緩衝された温度３７℃での水中への溶解プロフイ−ルが、パドル回
転数１００／分における溶解方法を採用した場合： −７０重量％を超える有効成分が３０分後に溶解され； −９０重量％を超える有効成分が６０分後に溶解される；ようなプロフイールを示す、請求項１から８のいずれか１項記載のマイクロ顆粒
剤。
【請求項１０】平均粒子径が０．５から２ｍｍである、請求項１から９のいずれか１項記載の
マイクロ顆粒剤。
【請求項１１】全面的に水性媒体中で実施される、請求項１から１０のいずれか１項記載のマ
イクロ顆粒剤の調製方法。
【請求項１２】平鍋状容器内または空気流動床内の中性支持体粒状物上に、硫酸モルヒネおよ
び結合剤を含む水性懸濁物を設置する工程を包含する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】設置工程の完結に際して得られるマイクロ顆粒を、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース等のフイルム形成剤の水性懸濁物を用いて被覆する、請求項１２記載
の方法。
【請求項１４】硫酸モルヒネの単位用量が１から１００ｍｇに相当する、請求項１から１０の
いずれか１項記載のマイクロ顆粒剤、または請求項１１から１３のいずれか１項
記載の方法により得られたマイクロ顆粒剤を含む医薬調製物。