KR900000212B1 - 즉석 균질마이크로 캅셀 현탁액의 제조방법 - Google Patents

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마르코 마르코니
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Abstract

내용 없음.

Description

즉석 균질마이크로 캅셀 현탁액의 제조방법
본 발명은 사용시에 물에 부어서 사용하는 내용물을 일회용 포장의 형태로 한 의약품의 마이크로 캅셀을 투여할 수 있게 한 약제학적 제제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 상세한 설명 및 특허청구의 범위에서 사용되는 용어의 정의는 하기와 같다. ＂마이크로 캅셀＂은 약품, 산제, 결정제, 과립제, 소형환제 및 점액제등을 중합막으로 피막한 입자를 지칭하는데 사용된다. ＂마이크로캅셀화＂는 중합막을 입히는 것에 사용되는 과정을 일반적으로 나타낸다. ＂일회용 백＂은 유효성분 및 제제의 부형제의 일회용 주머니형 용기를 나타내고, ＂농후제 또는 현탁화제＂는 고형입자의 현탁화를 가능하도록 점도 및 밀도를 변화시키는 수용성 물질이다. 마이크로캅셀화는 천연 또는 합성의 중합체를 주제로 한 연속적인 박막으로 각 성분들을 피복하는 방법으로 이루어진 주지의 방법이다. 마이크로캅셀화 방법에 대해서는 여러 가지 방법이 주지되어 있지만 그들중 대부분 및 각 특허에 대해서는 문헌[참조:＂Microcapsules and Microen capsulation Techniques＂(published in the year 1976) and ＂Microcapsules and other Capsules, Advance since 1975＂(published in the year 1979) both by M. H. Gutcho]에 등재되어 있다. 적절한 장치를 이용하여 입자주위에 막을 분무시켜 만드는 것으로 이루어진 기계적인 피막형성 방법에 관한 D.E. 부르스테에 허여된 미합중국 특허 제3,196,827호 및 3,253,944호와 피막형성용 중합체가 적당한 용매중에서 용해되거나 마이크로캅셀화 용기 및 용해되는 성분이 이러한 용액중에서 현탁화하여 교반하여 저장되는 것에 의한 코아서베이션 또는 상분리법에 기초한 미합중국 특허 제3,415,758호와 제3,155,590호 및 제3,341,416호에 공개되어 있는 방법들이 특히 언급되어야 하는 특히 바람직한 방법이다. 피복되는 물질주위에 중합체의 코아서베이션은 여러가지 방법, 예를들면, 온도변화법, 용기내에서 더욱 가용중인 타중합체의 부가, 중합체를 형성하는 피막에 대해 용매작용이 없는 것의 부가법 등이 있다. 피막은 경화된 후 마이크로 캅셀을 용기로부터 분리, 예를들면 여과 또는 원심분리에 의해서 분리되고 최종적으로 건조되어진다.
약제학적 분야에서 마이크로캅셀화는 불쾌한 냄새제거, 서방성효과, 위장관 점막에 약품의 접촉에 의해 생기는 자극을 방지하고, 부패의 방지, 상호 반응성이 있는 약품의 분리, 약품을 더욱 빨리 사용할 수 있는 형으로 즉, 액상으로부터 마이크로캅셀에 포함되는 산제의 형태로 전환하는 방법등의 목적으로 사용된다.
마이크로캅셀화된 약의 투여방법으로서는 캅셀제, 정제 및 과립제나 산제 및 그들의 마이크로캅셀의 제제화에 특히 필요한 일회용 백과 같은 여러 투여방법이 있다. 또한 이러한 것은 고단위의 약품을 마이크로캅셀로 투여하는 경우에 가장 적합하거나 유일한 방법이다.
문헌[참조:＂Microencapsulation＂ by J.R. Nixon, Chaptor 7, page 93]에 등재되어 있는 바와 같이 마이크로캅셀을 포함하는 일회용 백은 경우에 따라서는 산업적인 규모에 이르기까지 과거에 이미 제조되어졌으나, 마이크로캅셀의 피막 형성하는 중합체, 예를들면 셀룰로오즈나 왁스형 물질을 주제로 한 중합체에는 수반동성 등과 같은 특수한 결점이 있으며, 마이크로캅셀화된 물질 및 상기 언급된 마이크로캅셀의 특정 비중 또는 밀도에 기인한 결점을 갖고 있다. 실제, 백속의 내용물을 통상 물, 우유 또는 쥬스에 부었을때, 그의 수반동 때문에 마이크로캅셀을 혼합하였다.
유럽특허 공개 제0101418호는 반투막성 마이크로캅셀 막이 균질현탁액 내에 있을 때, 이 막을 통한 약제의 누출을 피하는 방법에 관한 것을 개시하였다. 이 방법은 제제에 누출제어 물질(＂싱크＂라 함)을 가하는 것이다. 싱크중에는 사카로오즈, 글루코오즈 및 솔비톨이 있다. 이에 반해, 본 발명은 1 내지 2분내에 흡수되는 즉석 균질 마이크로캅셀 현탁액을 얻는 방법에 관한 것이다. 설탕은 단지 농후제의 가용성 지지체로서 사용되며, 이것은 100㎛이하 크기의 입자이며, 응집형성없이 용해되도록 지지과립의 넓은 표면에 분산되어야 한다.
유럽특허 공개 제0052085호는 물에 난용성인 빈카민 농축액을 통상 농도 이상으로 함유하는 제제에 관한 것이다. 이 약제의 균질 현탁액은 극소크기, 즉 80 내지 250㎛이하의 입자를 이용하여 얻는다. 이에 대해 본 발명은 100 내지 1000㎛, 보다 일반적으로 200 내지 700㎛의 상당히 큰 입자인 마이크로캅셀을 현탁시켜야 하기 때문에 현탁매질의 농후성을 빨리 증가시키는 방법을 발견한 것이다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 출원인은 상기 결점을 나타내지 않는 일회용 백용 제제를 개발, 완성하기 위해 철저히 연구하여 이러한 투여형태에 마이크로캅셀을 이용할 마이크로캅셀이 유리용기 바닥으로 침전하거나 액체의 표면에서 부유하거나 유리벽에 침착된다. 컵의 바닥에 침전된 입자 괴를 갖고 있는 내용물을 복용시 구강 또는 목중에 껄끄러운 감각을 일으키므로 환자자에의 투여시 편의가 저하되는 것 이외에 투여량에 있어서도 부정확성을 기하게 한다.
농후제의 투여는 이러한 마이크로캅셀의 분리를 지연시키거나 또는 완전히 제거할 수 있으나, 이 경우는 특별한 부작용 즉, 물과의 접촉에 의해서 이러한 물질들이 강한 기계적 교반에 의하여서만 서서히 용해될 수 있는 응집괴를 만든다. 이러한 농후제를 타제제중의 내용물과 함께 기존의 산제혼합기로 혼화함으로써 분산시키는 시도가 행하여졌으나, 그러한 방법으로서도 응집형성은 방지되지 않고 단지 부분적으로 감소될 뿐이다.
독일 특허공개 제844,772호는 미세분말 약제의 습윤성 문제에 관한 것을 개시하였다. 이 문제를 해결하기 위해 약물을 계면활성제 및 결합제(PVP)의 도움으로 결정 설탕에 가하였다. 이와 반대로, 본 발명은 마이크로캅셀화된 약물의 균질현탁액, 즉, 100 내지 900㎛ 크기의 입자를 갖는 현탁액을 얻는 문제를 해결하였다. 이 문제를 해결하기 위해서 전술한 조성을 가지며, 농후제는 가하고 약제는 가하지 않는 설탕코어로 구성되는 과립과수 혼합되게 하였다.
이러한 문제를 해결하기 위하여 다음의 방법에 따라 마이크로캅셀 제제를 제조하였다.
(a) 결합제를 다음 (b) 단계에서 용해되는 용매중에서 불용성 또는 난용성인 100메쉬(타일러) 이하의 입자 크기를 갖는 농후제 또는 현탁제에 대해 4 : 1 내지 20 : 1로 가하고, (b) 용매가용성 및 수용성 결합제의 묽은 유기용매 용액중에 현탁제나 농후제를 현탁시키고, (c) 수용성 고형감미료 입자 주위에 현탁액을 피복시키고, (d) 용매를 증발 건고시키고, 얻어진 생성물을 사과하고, (e) 상기 생성물을 수불용성 막으로 코팅한 약물 마이크로 캅셀과 혼합하는 단계로 구성됨을 특징으로 하는 균질 현탁액중에 약물 마이크로캅셀을 유지할 수 있도록 하기 위하여 응집괴의 형성없이 물 또는 수용성 매질중에서 신속한 용해 및 분산성을 갖는 농후제 또는 현탁제, 결합제 및 고형입자 부형제로 이루어진 약물 마이크로캅셀 제제의 제조방법을 제공하는 것이다. 그리하여 본 발명의 실체가 되는 특수한 방법에 의하여 증량제가 적절히 분산되어 있는 마이크로캅셀과립과 혼합함으로써, 이 목적을 달성하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
이미 서술한대로 마이크로캅셀은 여러 방법에 의해서 제조가능하다. 이 목적으로 적합한 것은 역시 약물 피막이 약제학적으로 사용 가능한 중합체일 필요가 있는 것이다.
마이크로캅셀은 보통 중합체로서 30내지 50중량%이고, 약물로써 50 내지 97중량%이다. 막형성 중합체는 약물 방출 및 흡수를 할 수 있도록 위장관액에 용해되거나 통과되어야 한다. 바람직한 중합체는 에틸셀룰로오즈이지만 그외에도 예를들면, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리실록산, 셀룰로오즈 아세트프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈프탈레이트 및 젤라틴이나 아라비아 고무와 같은 천연 중합체 등을 사용하여도 좋다.
마이크로캅셀에 포함된 약물에 대하여, 액형 또는 산제형, 결정형 또는 과립형이거나, 어느 약리학적 활성물질이던지 적당한 마이크로캅셀화 방법을 사용함으로써 중합막으로 피복할 수가 있다. 그 외에도 예로 들 수 있는 것은 염화칼륨, 데오필린, 아미노필린, 아세틸살리실산, 파라세타몰, 리튬 설페이트, 이브프로펜, 시메티딘, 덱스트로메트로판 HBr, 페닐프로판올아민 HCI, 노스카핀 HCI, 페닐헤프린 HCI, 디클록사실틴 나트륨, 프록사실린 나트륨, 바캄피실린, 메토플로플라미드, 슈도에페드린, 유기 및 무기 마그네슘염 등이다.
본 발명의 주제가 되는 방법에 대하여는 이미 공개되어 있다. 일회용 백중의 타성분 중에서 농후제를 분산하되, 특히 바람직하기는 전적으로 그렇지는 않지만 감미료 중에 분산하는 것이 좋다. 그러한 방법으로 일회용 백의 내용물을 물 또는 타액성 매체에 부으면 농후제의 신속한 분해로 인해 응집괴 형성을 제거할 수 있을 뿐만 아니라, 매체에 마이크로캅셀이 수분 내지 수십분까지 균질 현탁액으로 육지될 수 있는 정도의 충분한 점도를 부여함으로써, 상기 언급한 단점 뿐아니라, 마이크로캅셀의 분리 및 오용을 방지할수 있다.
상기 언급된 방법은 실제로 하기와 같은 단계로서 구성되어 있다.
(1) 농후제를 100메쉬 이하, 특히 바람직하게는 200메쉬 이하의 입자도를 갖도록 미세화하고 마쇄한다.
(2) 결합제를 포함하는 용액중에서 농후제의 미세분말을 현탁한다.
농후제는 결합제가 용해되어 있는 용매중에서 불용성이거나, 어느 경우에도 거의 불용성이어야 한다. 반면에 결합제는 용매중에서 가용성일 뿐만 아니라, 하기에 서술하는 담체에 농후제의 입자가 결합할 수 있도록 수용성이어야 하며, 물과 접촉시 즉각 그들을 방출할 수 있어야 한다.
(3) 상기 (2) 단계의 현탁액과 일회용 백에 충전되는 제제의 하나 또는 그 이상의 성분의 과립 또는 결정체를 혼합한다.
평편형 혼합기 또는 회전 팬 및 대회전 평편형 절삭 믹서 또는 수평원심 배치 믹서등과 같은 습식제접용 혼합기 또는 반죽기에 있어서, 제제성분중 한 성분의 결정 또는 과립등을 넣는다. 이러한 목적으로 감미제 또는 타수용성 부형제가 바람직하게 사용되나, 여러가지의 제제성분의 혼합물 역시 사용할 수 있다. 농후제의 현탁액을 하나 내지 여러 단계로 혼합기 내에 천천히 붓는다. 내용물은 과립 또는 고형부형제 또는 부형제들의 결정 주위에 현탁액의 균질분포를 얻기 위하여서 혼합된다.
(4) 이렇게 하여 수득된 제품은 오븐이나 유상에서 건조된다.
용매를 유거하면 농후제의 입자는 고정화 되었다가 과립 또는 고형 부형제의 결정주위에 균일하게 분산된다. 이렇게 하여 얻어진 제품은 최종적으로 사분된다.
사용되는 농후제로서는 예를들면, 알긴산염, 카라게난, 한천-한천, 트라가칸다 검, 크산틴 검, 가르검, 카로브검, 카라야검, 변성전분, 카르복시메틸셀룰로오즈, 결정셀룰로오즈 단독 또는 다른 수화콜로이드, 아르비셀 Re-591(FMC사 제품)와 결합하여 사용될 수 있다.
수용성 및 용매에 가용성인 결합제로서는 예를들면, 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 히드록시부틸메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
일회용 백의 통상적인 성분인 비활성 부형제이며, 그 위에 농후 피복현탁액을 적용시킬 수 있는 것의 예로서는 수크로오즈, 락토오즈, 레블로오즈, 만니톨, 건조 소르비톨, 말토텍스트린, 글리코콜, 알라닌, 펜타에리트 등이다 현탁제를 용해 하기 위하여 디옥틸소디움 설포석시네이트, 소디움 라우릴설페이트, 수종의 솔비톨 및 지방산의 소르비탄의 에스테르의 계면활성제를 첨가하면 현탁제의 습윤성이 용이해져 현탁제의 수중용해를 촉진시킨다.
계면활성제는 전술한 (2)단계에서 첨가하는 것이 바람직하다 할지라도, 본 방법의 어떤 단계에서든지 첨가되어 농후제와 함께 현탁화되거나, 일회용 백에 충전된 다른 부형제와 함께 혼합된다.
백은 여러가지 물질로서 제조되어 질 수 있으나, 바람직한 재질은 그 우수한 방수성 때문에 열접착성의 플라스틱 박막으로 적층된 알루미늄 포일이다.
일회용 백은 상기 과정에 의해 제조된 제품인 마이크로캅셀화된 약품과 방향제 및 색소와 같은 최종제품의 제제화에 필요한 타 부형제가 들어있는 적재탑을 이용하여 적절한 기구로 충전되어진다. 그러나, 더욱 정확한 투여량을 위해서 두개의 적재탑을 갖춘 기재등이 선호되어지는데, 여기에서 부터 마이크로캅셀화된 약품과 상기 과정에 의해서 나온 과립이 타 사용될 수 있는 제제화의 부형제와 혼합되어서 별도로 백에 충전된다.
하기 실시예는 본 발명을 단순히 설명하기 위한 것으로써 본 발명의 대상 및 범위를 한정하려하는 것은 아니다.
(A) 마이크로캅셀의 제조
2리터들이 비이커에 시클로헥산 1000g을 넣고, 교반하에 에틸셀룰로오즈 20g, 폴리에틸렌 15g 및 염화칼륨 100g을 가했다. 중합체를 78℃까지 가열하여 용해하였다. 냉각하여 에틸셀룰로오즈의 코아서베이션체를 얻고, 에틸셀룰로오즈는 염화칼륨 결정주위에 부착되었다. 여과하여 마이크로캅셀을 분리하고 강제 환풍 오븐에서 건조되었다.
(B) 현탁과립의 제조
입자도가 200메쉬(타일러) 이하인 크산틴 검 25g을 에틸알코올 중의 히드록시프로필 셀룰로오즈의 3%용액 77.2g중에 현탁시켰다. 평판형 절삭믹서에 492g의 수크로오즈 결정을 넣었다. 크산틴검 현탁액을 15분간 서서히 가하고, 다시 30분 이상 믹서를 회전시켰다. 생성물을 강제 환풍 오븐에서 건조하여 850 미크론체로 사과하였다.
(C) 일회용 백의 제조
현탁과립 (B)를 구연산 7.5g 및 오렌지향료 7.5g과 함께 입방형 믹서에서 10분간 혼합했다. 혼합물 5,140g과 염화칼륨의 마이크로캅셀 0.8640g을 칼륨 10mEq에 해당하는 양을 각 일회용 백에 충전시켰다.
[실시예 2]
(A) 실시예 1과 동일한 방법으로 마이클캅셀을 제조하였다.
(B) 실시예 1의 방법에 따라서 농후제로 크산틴검을 함유하는 과립 1,850g을 제조하였다.
과립 (B)를 입방형 믹서에서 무수 구연산 150g을 실시예 1과는 다른 종류의 오렌지향료 150g과 함께 15분간 혼합한다. 이 혼합물 10.5g과 염화칼륨 마이크로캅셀 3.5g을 칼륨 40ml당량에 해당하는 양을 충전하여 백을 제조하였다.
[실시예 3]
(A) 실시예 1과 동일한 방법으로 마이크로캅셀을 제조하였다.
(B) 실시예 1과 동일한 방법 및 성분으로 한다.
(C) 현탁과립 (A) 850g을 입방형 믹서에서 구연산 50g 및 실시예 2와 동일형의 오렌지 향료 150g을 15분간 혼합하였다. 실시예 2에서 사용한 양보다 소량인 이 혼합물 8.5g과 칼륨양으로 40mEq에 해당하는 염화칼륨 3.5g을 사용하여 백을 제조하였다.
[실시예 4]
상기의 실시예에 의해 제조한 백은 사용하는 농후제 및 마이크로캅셀의 양 즉, 칼륨 투여량에 있어서 상호 다르다. 각 백중의 내용물을 물에 붓고, 1분동안 교반한 후에 균질 현탁액의 생성 및 이 현탁액의 약 2시간 동안의 안정성을 검사하는 시험을 행하고, 그의 상세한 사항과 비교는 하기 표에 나타내었다.
Figure kpo00001
[실시예 5]
실시예 4에서 제조한 현탁액으로 부터 여러 시간대에 걸쳐서 마이크로캅셀로부터 방출되는 칼륨의 양을 분석하기 위하여 채취하였다. 구한 수치는 하기 표와 같고, 이 표중에서는 각 백의 조건과 동일한 조건하에 동일 염화칼륨 마이크로캅셀 및 미국약전 21판, 제1244페이지에 기재한 회전절삭방법에 따른 분석에 의한 염화칼슘의 방출분석에 대한 상세한 점이 기재되었다.
Figure kpo00002
[실시예 6]
(A) 이브프로펜의 고미가 하기 마이크로캅셀화 방법에 의해서 방지된다. 즉, 교반기가 장착된 비아커에 젤라틴 20g, 아라비아 고무 20g 및 탈이온수 1160g을 이브프로펜 결정 400g이 500미크론 이하의 입자도로 현탁된 현탁액을 얻기 위해 50℃까지 가열했다. 용액의 pH를 4 내지 6으로 하고 15℃까지 냉각했다. 이 단계에서 이브프로펜 결정주위에 침착된 막은 25% 글루타릭 알데히드 수용액 10g으로 경화된다. 마이크로캅셀의 탈이온수 3회 세척물의 교반을 중지하고 경사시켜 마이크로캅셀로부터 액체를 분리했다. 마이크로캅셀은 여과하고, 유동상에서 용이하게 건조되도록 고분산성 실리카 20g을 가하면서 건조했다. 이렇게 하여 수득된 마이크로캅셀을 600미크론체로 사과했다.
(B) 현탁과립은 실시예1과 동일한 방법으로 제조하였다.
(C) 과립 (B) 520g을 입방형 믹서에서 구연산 7.5g과 오렌지향료 7.5g을 함께 15분간 혼합한다. 이렇게 제조된 일회용 백은 각각이 혼합물 5.530g과 활성성분 400mg의 투여에 해당하는 이브프로펜마이크로캅셀 0.470g을 함유한다. 백 내용물을 물 50ml에 부어 60초 동안 교반하면, 2시간까지 안정한 균질 마이크로캅셀 현탁액이 얻어진다.
[실시예 7]
(A) 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 입자도가 500미크론 이하인 테오필린과립을 마이크로캅셀화 하였다. 6.3%의 막을 적용함으로써, 시험관내에서 8시간에 걸쳐서 서서히 데오필린을 방출하는 마이크로캅셀이 얻어진다.
(B) 입자도 150메쉬(타일러)이하인 알긴산나트륨 125g을 히드록시프로필 셀룰로오즈의 3% 에틸알코올 용액 385ml에 현탁시킨다. 이 현탁액을 과립상 소르비톨 2,500g이 충전된 대회전 평편형 절삭혼합기 내에서 가했다. 상호 15-20분의 사이를 두고 4단계에 걸쳐서 가한다. 유동상에서 건조한 후에 생성물은 850미크론 체를 통해 사과했다.
(C) 현탁과립 (B) 800g을 입방형 믹서중에서 구연산 40g과 실시예 2에서 사용한 것과 같은 오렌지향료 130g과 함께 15분간 혼합한다. 이 혼합물 9.680g과 데오필린으로서 300mg의 용량에 해당하는 데오필린마이크로캅셀 0.320g을 사용하여 백을 제조하였다. 백의 내용물을 100ml의 물에 붓고 60초간 티스푼으로 혼합했다. 이렇게 하여 약 2시간 동안 안정한 마이크로캅셀의 균질 현탁액을 얻었다.
[실시예 8]
(A) 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 입자도가 500미크론 이하인 파라세타몰 결정체가 마이크로캅셀화하여 고미를 방지하였다. 생성된 마이크로캅셀은 4%의 에틸셀룰로오즈 막을 갖는다.
(B) 입자도 200메쉬(타일러)이하로 되게 마쇄한 100g의 카라게난나트륨을 폴리비닐피롤리딘의 2% 에틸알코올 용액 350g중에 현탁시켰으며, 이 때 디옥틸설포석시네이트 5g도 함께 용해시켰다. 평편형 혼합기내에 충전한 슈크로즈결정 2500g에 이 현탁액을 서서히 가하였다. 유동상에서 건조 후, 생성물은 850미크론체로 사과하였다.
(C) 이 과립을 15분동안 입방형 믹서내에서 나무딸기 향료 50g과 함께 혼합하였다. 이 혼합물 9,854g 및 활성성분 400mg에 해당하는 파라세나몰 마이크로캅셀 0.416g을 백에 충전하였다.
이 백중의 내용물을 100ml의 물에 부어 티스푼으로 2분동안 교반하면 1.5시간 동안이나 안정한 균질현탁액을 얻는다.
실시예 6 및 본원의 다른 실시예의 피복막은 수불용성인 점에 유의해야한다. 실시예 6에서 젤라틴은 글루타릭 알데히드와 가교되어 수불용성으로 된다. 다른 실시예의 대부분에서 사용된 피복막은 에틸셀룰로오즈이며, 이것 또한 수불용성이다. 실시예 7에서 마이크로캅셀에 적용된 막은 에틸셀룰로오즈였으며, 마이크로캅셀화 방법은 실시예1에 기재된 것과 실질적으로 동일하다.
주지된 바와같이, 마이크로캅셀화 방법에 적용된 막은 물 및 위장액에 불용성이며, 막(예컨대, 막이 에틸셀룰로오즈로 만들어진 경우)을 통한 확산, 또는 막(예컨대, 막이 경화되거나 가교젤라틴으로 만들어진 경우)의 효소적 소화에 의해 마이크로캅셀화 약물이 서방출되거나, 또는 물 및 위액에 불용성이나 장액에 가용성(이 경우, 막이 위액에 견디는 셀룰로오즈 아세테이트프탈레이트와 같은 중합체로 만들어짐)이다.
농후제 또는 현탁액의 결합제에 대한 중량비의 실질적 범위는 전술한 실시예에서 나타난 바와 같이 예컨대, 약 4 : 1 내지 20 : 1, 바람직하기로는 약 5 : 1 내지 15 : 1의 범위로 적용된다.

Claims (8)

  1. 다음의 단계 즉, (a) 결합제를 다음 (b) 단계에서 용해되는 용매중에서 불용성 또는 난용성인 100메쉬(타일러)이하의 입자크기를 갖는 농후제 또는 현탁제에 대해 4 : 1 내지 20 : 1로 가하고, (b) 용매 가용성 및 수용성 결합제의 묽은 유기용매 용액중에 현탁제나 농후제를 현탁시키고, (c) 수용성 고형감미료 입자주위에 현탁액을 피복시키고, (d) 용매를 증발 건고시키고 얻어진 생성물을 사과하고, (e) 상기 생성물을 수불용성 막으로 코팅한 약물 마이크로 캅셀과 혼합하는 단계로 구성됨을 특징으로 하는 마이크로캅셀 현탁액의 제조방법.
  2. 제1항 결합제가 용해되어 있는 유기용매가 식용 저급 알칸올임이 특징인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 현탁액이 분산되어지는 입자 주위의 성분이 불활성의 부형제임이 특징인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 농후제가 알긴산염, 카라기난, 한천, 트라가칸드검, 크산틴검, 가르검, 카로브검, 카라야검, 변성옥수수전분, 카르복시메틸셀룰로오즈, 결정셀룰로오즈 단독 또는 수화콜로이드와의 조합등으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 특징인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 수용성 결합제가 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시부틸메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리딘으로 구성된 군으로 부터 선택된 것임이 특징인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 불황성 부형제가 슈크로즈, 락토오즈, 레블로즈, 만니톨, 건조소르비톨, 말토덱스트린, 글리콜, 알라닌 및 펜타에리트리트로 구성된 군으로 부터 선택된 것임이 특징인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 농후제로서 알긴산나트륨, 카라기닌나트륨 또는 크산틴검이 사용되고, 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로오즈 또는 폴리비닐피롤리돈이 사용되는 것이 특징인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 농후제의 습윤화를 촉진하기 위하여 (d)단계전에 계면활성제를 가하는 것이 특징인 방법.
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