JP2004168703A - マイクロカプセル及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】安定性が問題視されるゼラチンや有機溶剤を使わず毒性の低い高分子基材を用いて、芯物質の水溶性・油溶性を問わず製造できるマイクロカプセル及びその製造方法を提供する。
【解決手段】水と混じり合わない油性芯物質及び、アラビアガムと腸溶性のアニオン性セルロース誘導体を含む壁物質を含んでなるマイクロカプセルを提供する。また、本発明は、水と混じり合わない油性芯物質をアラビアガム水溶液で懸濁した後に、腸溶性のアニオン性セルロース誘導体のアルカリ水溶液を加えて調製されるマイクロカプセルの製造方法を提供する。
【選択図】 なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、腸溶性のアニオン性セルロース誘導体とアラビアガムを含むマイクロカプセル及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、マイクロカプセル化の技術は、カプセルに内包する芯物質を▲１▼外部環境から保護したり、▲２▼放出を制御したり、▲３▼液体を見かけ上固体化する等の目的で用いられてきており、感熱紙、医薬品や食品、香粧品を始め様々な分野で応用され、マイクロカプセル壁物質の組成やその製造方法については各種改善や提案がなされている。
【０００３】
マイクロカプセルの壁物質としては、ゼラチン、セルロース誘導体等の天然高分子やポリアミド等の合成高分子が用いられる。現在実用されている基材としては、ゼラチンが最も多く使われているが、昨今その供給源体である牛から人への狂牛病感染が深刻化しており、ゼラチン以外のマイクロカプセル基材の要望が高まっている。その中でヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートやヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートは、医薬品添加物のセルロース誘導体であり、ｐＨ依存溶解性を示すことから主に薬物放出性の制御のコーティング剤として用いられているため、これらの応用は特に医薬品等の分野において有用である。
【０００４】
これまで、アニオン性の高分子を壁物質に用いる場合は、酸や塩基や塩等の分離剤を添加してコアセルベート（相分離）により、マイクロカプセルを製造する方法等が開示されてきた。
例えば、特許文献１には、ポリビニールアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート等の１種以上を壁物質として使用し、これらをエタノール等の有機溶剤に溶かした液に水性液を添加して、あるいは酸又は塩基を添加してコアセルベート（相分離）させることを特徴とするマイクロカプセルの製造方法が提案されている。
【０００５】
また、特許文献２には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの水溶液をアルカリｐＨ下で同一荷電状態のメタクリル酸コポリマーの水溶液と混合させ、塩化ナトリウム等の分離剤を加えコアセルベートさせることを特徴とするマイクロカプセルの製造方法が知られている。
【０００６】
しかしながら、前者の方法では工程中で有機溶媒を用いる場合もあり、カプセル回収時の有機溶剤の残留性や、作業上の安全性の問題等困難が生じる。また、この方法により得られたカプセルの壁膜は、アニオン性高分子の単相（シンプル）コアセルベートによって得られるものである。
【０００７】
一方、後者の方法では同一の荷電状態にある２種以上の高分子溶液を混合後、塩化ナトリウム等の塩の分離剤を添加してコアセルベートさせマイクロカプセルを製造する方法である。
【０００８】
これらのコアセルベーションでは、アニオン側は高分子で、カチオン側は酸等の単体であるために、カプセル生成時に酸が芯中部に完全に浸透して全体に硬化したり、膜厚を薄くするとポリマー濃度が低下したり、カプセル生成後の収縮が大きく安定性に欠ける等コントロール不足となる。
【０００９】
【特許文献１】
特開昭６３−２８７５４３号公報
【特許文献２】
特開２０００−３３２５９号公報
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、安定性が問題視されるゼラチンや有機溶剤を使わず毒性の低い高分子基材を用いて製造できるマイクロカプセル及びその製造方法を提供する。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、芯物質として水と混じり合わない油性物質をアラビアガム水溶液中で懸濁させた後に腸溶性のアニオン性セルロース誘導体のアルカリ水溶液と混合することで、油性芯物質に吸着懸濁したアラビアガムとアニオン性セルロース誘導体との間で、コンプレックスコアセルベーションが起こり、どちらか一方の高分子が析出するのではなく、両方の高分子を含む壁物質を有するマイクロカプセルが得られることを見出した。そして、本発明によれば安全性が問題視されるゼラチンを使わず、反応系内においても有機溶剤を用いないため、安全なマイクロカプセルを調製することができる。
本発明は、芯物質をアラビアガムを保護コロイドとして懸濁安定化させて後に、腸溶性のアニオン性セルロース誘導体水溶液を混合してアラビアガムと腸溶性アニオン性セルロース誘導のコンプレックスによるマイクロカプセルの壁物質を形成してマイクロカプセル化することで完成したものである。
【００１２】
本発明は、具体的には、水と混じり合わない油性芯物質及び、アラビアガム水溶液と腸溶性のアニオン性セルロース誘導体を含む壁物質を含んでなるマイクロカプセルを提供する。また、本発明は、水と混じり合わない油性芯物質をアラビアガム水溶液で懸濁した後に、腸溶性のアニオン性セルロース誘導体のアルカリ水溶液を加えて調製されるマイクロカプセルの製造方法を提供する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の腸溶性のアニオン性セルロース誘導体は、日本薬局方に示される３つの溶出試験試験液のうち、人工腸液に当たる日本薬局方第２液（ｐＨ約６．８）において溶解するものをいい、且つその他の試験液である水や人工胃液に当たる日本薬局方第１液（ｐＨ約１．２）中では溶解しないアニオン性セルロース誘導体をいう。具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート等から選ばれる一種以上、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び／又はヒドロキシプロピルメチルアセテートサクシネートをアルカリ水溶液に溶かしてアニオン性セルロース誘導体のアルカリ水溶液を調製する。
【００１４】
腸溶性のアニオン性セルロース誘導体の分子量は、特に限定しないが、ヒドロキシプロポキシル基の置換量は、日本薬局方の基づく測定方法により、好ましくは４．０〜２３．０重量％である。
使用するアルカリ水溶液は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、炭酸アンモニウム、メグルミン等から選ばれる塩基の水溶液を用いることができる。
【００１５】
アルカリ水溶液の濃度は、例えば、セルロース誘導体（ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ）を溶解する場合、水酸化ナトリウム水溶液では、好ましくは０．０１〜 １規定であり、全体の溶液中に占める置換セルロース誘導体の濃度が０．１〜２０重量％であるものが好ましい。また、このとき調製した溶液のｐＨは、腸溶性のアニオン性セルロース誘導体の解離点付近のｐＨとすることが好ましい。具体的には、ｐＨ４．５〜７．０が好ましく、更に好ましくはセルロース誘導体の解離点付近のｐＨ５．０〜６．５である。４．５未満であるとセルロース誘導体が溶解しない場合があり、７．０を超えると過剰なアルカリが後から添加される架橋剤高分子を優先的に消費してしまい、マイクロカプセル壁膜を生成しない場合がある。なお、腸溶性のアニオン性セルロース誘導体の解離点は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの場合、中和滴定においてカルボキシベンゾイル基のカルボキシル基が電離してヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが溶解し、溶液が中和されたｐＨである。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの場合、中和滴定において、サクシノイル基とアセチル基のカルボキシル基が電離して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが溶解し、溶液が中和されたｐＨをいう。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートやヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネートの解離点付近のｐＨとは、ｐＨ５〜７である。
【００１６】
本発明で使用するアラビアガムは、マメ科アカシア属の樹液の粘物質である。アラビアガムの分子構造は明らかにされていない。「食品多糖類」（幸書房社、２００１年１１月２５日初発刊、第７６〜８４頁）によれば、構成糖はＤ−ガラクトース３６重量％、Ｌ−アラビノース３１重量％、Ｌ−ラムノース１３重量％、Ｄ−グルコロン酸１８重量％の他、タンパク質２重量％からなると報告されている。平均分子量は２０万〜５８万と報告されている。
【００１７】
アラビアガムの例としては、日本薬局方記載のアラビアガムないし、食品添加物規格にあるアラビアガムを使用することができる。
アラビアガム採取するアカシアの木としては、５００種類が知られておりアフリカのスーダンが主産地のＡｃａｓｉａ Ｓｅｎｅｇａｌ．Ａ ｓｅｙａｌがよく知られているが、本発明のるマイクロカプセルの形成が阻害されない限り、いずれの樹木からとれたアラビアガムも使用できる。
【００１８】
アラビアガム水溶液の濃度は、好ましくは１〜５０重量％である。１重量％未満では、マイクロカプセル壁の強度が弱くなる場合があり、５０重量％を超えると粘稠な溶液となり、芯物質の分散が不充分となる場合があるからである。
【００１９】
腸溶性のアニオン性セルロース誘導体のアルカリとアラビアガムの使用比率は、マイクロカプセルが生成する割合であれば特に制限しないが、好ましくは（９０：１０）〜（５０：５０）の割合（重量比）でカプセルの調製に供される。
【００２０】
カプセルの調製方法は、油性の芯物質を好ましくは１〜５０重量％のアラビアガム水溶液に懸濁させて後に、アニオン性セルロース誘導体のアルカリ水溶液を加えて調製する。この逆を行っても充分な強度ある安定したマイクロカプセルを製造することができる。
【００２１】
本発明のマイクロカプセルに内包する水と混じり合わない油性芯物質としては、医薬品、食品、飼料、香料及び農薬等、特に限定されず、具体例としては、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ等の脂溶性ビタミン類、ニフェジピン等の水難溶性薬物、フェロモン等が挙げられる。特に壁物質としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びキトサンを用いる場合、これらが医薬品及び食品としての使用に際し毒性がないため、医薬品や食品の用途に有用であると言える。
水と混じり合わない油性芯物質として、好ましくは沸点が１００℃以上の有機物質であり、例えば、飼料、香料やフェロモン物質が挙げられる。飼料、香料の例としては、大豆油、ひまわり油、ヤシ油、トウモロコシ油、ココナッツ油、綿実油、ヒマシ油、ピーナッツ油、精油（ローズ、ジャスミン、オレンジ、ライム等）、大豆脂肪酸、獣脂、ベーコングリース、ラード及び魚油のような天然の植物及び動物のグリセリドが挙げられる。また、フェロモン物質の例としては、Ｚ−７−ドデセニルアセテート、Ｚ−８−ドデセニルアセテート、Ｚ−９−ドデセニルアセテート、Ｅ，Ｚ−７，９−ドデカジエニルアセテート、Ｚ，Ｚ−７，９−ドデカジエニルアセテート、Ｅ，Ｅ−８，１０−ドデカジエノール、Ｅ−４−トリデセニルアセテート、Ｚ−９−テトラデセニルアセテート、Ｚ−９−テトラデセナール、Ｚ−１１−テトラデセニルアセテート、Ｚ−１１−テトラデセナール、Ｚ−９−ヘキサデセナール、Ｚ−１１−ヘキサデセナール、Ｚ，Ｅ−９，１１−テトラデカジエニルアセテート、Ｚ，Ｅ−９，１２−テトラデカジエニルアセテート、Ｚ−１１−ヘキサデセニルアセテート、Ｚ，Ｚ−７，１１−テトラデカジエニルアセテート、Ｚ，Ｅ−７，１１−テトラデカジエニルアセテート、Ｅ，Ｅ，Ｚ−４，６，１０−ヘキサデカトリエニルアセテート、Ｅ，Ｅ−１０，１２−ヘキサデカジエナール、Ｚ，Ｚ−３，１３−オクタデカジエニアセテート、Ｅ，Ｚ−３，１３−オクタデカジエニルアセテート、Ｚ−７，８−エポキシ−２−メチル−オクタデセン、Ｚ−１３−イコセン−１０−オン、Ｅ，Ｅ，Ｚ−１０，１２，１４−ヘキサデカトリエニルアセテート、Ｅ，Ｅ，Ｚ−１０，１２，１４−ヘキサデカトリエナール、Ｚ−１０−テトラデセニルアセテート、Ｅ，Ｚ−４，１０−テトラデカジエニルアセテート、１４−メチル−１−オクタデセン、（Ｒ，Ｚ）−５−（１−オクテニル）オキサシクロペンタン−２−オン、（Ｒ，Ｚ）−５−（１−デセニル）オキサシクロペンタン−２−オン等が挙げられる。
【００２２】
また、得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとキトサン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとキトサンからなるマイクロカプセルは、日本薬局方第１液には殆ど変化ないが、日本薬局方第２液中では速やかに崩壊するｐＨ依存放出性が示され、コントロールリリース基剤として有用であることがわかった。用いられる芯物質の形状は、固体状、半固体状、液体状あるいは気体の何れであっても良い。
【００２３】
芯物質をアラビアガム水溶液に懸濁させる方法としては、通常行われている方法であれば特に限定されず、例えば攪拌機、乳化機等を用いることができる。
芯物質の好ましい添加量としては、アラビアガム１００重量部に対して１〜１００重量部である。
【００２４】
水と混じり合わない油性物質をアラビアガム水溶液中で懸濁させた後に、腸溶性のアニオン性セルロース誘導体のアルカリ水溶液と混合することで、油性芯物質に吸着懸濁したアラビアガムとアニオン性セルロース誘導体との間で、コンプレックスコアセルベーションが起こり、両方の高分子を含む壁物質を有するマイクロカプセルが得られる。
本発明のマイクロカプセル製造のために使用する装置としては、通常コンプレックスコアセルベーションに用いられているものであれば特に限定されない。
【００２５】
本発明のマイクロカプセルの形態は、好ましくは、平均直径が１〜１０^４μｍの球形又は紡錘形である。また、芯物質の周りを壁物質が包んでいるもの、芯物質が壁物質のうちに分散しているもの（ビーズ）、多重カプセル等形態は何れでも良い。マイクロカプセルの形態は、アニオン性セルロース誘導体水溶液添加後の撹拌速度によってコントロールできる。
なお、本発明で言うところの「マイクロカプセル」としては、本発明と同様の工程を経て調製されれば特に限定されず、それが「マイクロスフェア」、「ナノカプセル」、「センチカプセル」や「シームレスカプセル」等名称は何れであっても含有される。
【００２６】
本発明のマイクロカプセルには、場合によっては、芯物質の懸濁安定性等を得る目的で多価アルコール、界面活性剤等の物質を配合することもできる。また、得られたマイクロカプセルの壁膜を更に強化するために、塩酸、酢酸、リン酸等の酸により処理しても良いが、ｐＨ３〜５であることが望ましい。これより低いと過剰な酸によりアニオン性高分子のみが優先的にシンプルコアセルベーションしてしまう場合がある。またメチルセルロースの水溶液を加えると、粒径をコントロールする事ができる。
【００２７】
コアセルベーションにより得られたカプセルは、そのまま水中に分散された状態で使用しても良いし、ろ過、乾燥によってカプセル粒を取り出して保存し、必要な量を使用しても良い。
【００２８】
【実施例】
以下に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５Ｓ：信越化学工業社製）４０ｇを０．５規定水酸化ナトリウム水溶液１８０ｇに混合・溶解させたのち、この溶液６０ｇを脱イオン水４０ｇと混合してアニオン性高分子溶液（ｐＨ５．３）とした。次に、脱イオン水にアラビアガム（和光純薬社製）０．５ｇを加えて１重量％のアラビアガム水溶液とした。
このアラビアガム水溶液にリボフラビン酸ナトリウム（和光純薬社製）０．２ｍｇを溶かし全量を２０ｇにして芯液とし、これをマグネチックスターラーで攪拌（３００ｒｐｍ）し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート中に徐々に滴下した。しばらく攪拌した後、ろ過して乾燥させてマイクロカプセルを得た。
【００２９】
実施例２
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５Ｓ：信越化学工業社製）４０ｇを０．５規定水酸化ナトリウム水溶液１８０ｇに混合・溶解させて、この溶液８０ｇと脱イオン水２０ｇとを混合させてアニオン性高分子溶液（ｐＨ５．３）とした。次に、脱イオン水にアラビアガム（和光純薬社製）０．５ｇを加えて１重量％のアラビアガム水溶液とした。ビタミンＥ（エーザイ社製）１０ｇをアラビアガム水溶液９０ｇに添加し、ホモジナイザーを用いて懸濁させたものを芯液とし、これをマグネチックスターラーで攪拌（３００ｒｐｍ）中のアニオン性高分子溶液の中に徐々に滴下した。しばらく攪拌の後、ろ過してマイクロカプセルを得た。
【００３０】
実施例３
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ／信越ＡＱＯＡＴ：信越化学工業社製）１５ｇを０．２規定水酸化ナトリウム水溶液８５ｇと混合・溶解させてアニオン性高分子溶液（ｐＨ５．５）とした。これを実施例１のアニオン性高分溶液と代えた以外は、実施例１に準じてマイクロカプセルを調製した。
【００３１】
実施例４
ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ／信越ＡＱＯＡＴ：信越化学工業社製）１５ｇを０．２規定水酸化ナトリウム水溶液８５ｇと混合・溶解させ、アニオン性高分子溶液（ｐＨ５．５）とした。これを実施例２のアニオン性高分子溶液と代えた以外は、実施例２に準じてマイクロカプセルの調製を行った。
【００３２】
試験例１
実施例１で調製したマイクロカプセルを人工胃液（日本薬局方第１液；ｐＨ１．２）に１時間放置し、カプセルの様子を観察したところ、カプセルの変化は見られなかった。
続いて、このマイクロカプセルを人工腸液（日本薬局方第２液；ｐＨ６．８）に１時間放置したところ、カプセルの壁膜が膨潤し芯物質が放出されていることを認められた。
【００３３】
試験例２
実施例４で調製したマイクロカプセルを人工胃液（日本薬局方第１液；ｐＨ１．２）に１時間放置し、カプセルの様子を観察したところ、カプセルの変化は殆ど認められなかった。続いて、このマイクロカプセルを人工腸液（日本薬局方第２液；ｐＨ６．８）に１時間放置したところ、カプセルは崩壊し、芯物質の放出が認められた。
【００３４】
【発明の効果】
本発明によれば、ゼラチンや有機溶剤等の安全性に問題のある基材を用いず、毒性の低いアラビアガムと腸溶性のアニオン性セルロース誘導体のアルカリ水溶液とを用いてできるコンプレックスコアセルベーションにより、油性芯物質のマイクロカプセルを製造することができる。また、得られたマイクロカプセルは、薬品、食品、農薬として使用した際の毒性が無く、人工胃液（日本薬局方第１液）には溶解せず、人工腸液（日本薬局方第２液）に崩壊してｐＨ依存溶解性が見られ、マイクロカプセルの基剤によっては芯物質の放出時間も調整できることからコントロールリリース基剤としても有用である。

Claims (4)

1. 水と混じり合わない油性芯物質及び、アラビアガムと腸溶性のアニオン性セルロース誘導体を含む壁物質を含んでなるマイクロカプセル。
2. 上記腸溶性のアニオン性セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び／又はヒドロキシプロピルメチルアセテートサクシネートである請求項１に記載のマイクロカプセル。
3. 上記油性芯物質が、沸点１００℃以上の有機物質である請求項１又は請求項２に記載のマイクロカプセル。
4. 水と混じり合わない油性芯物質をアラビアガム水溶液で懸濁した後に、腸溶性のアニオン性セルロース誘導体のアルカリ水溶液を加えて調製されるマイクロカプセルの製造方法。