PT930936E - Processo para preparar microcapsulas de substancias activas revestidas com um polimero e novas microcapsulas obtidas particularmente de acordo com o processo - Google Patents
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Description
C\3£Aòjo
DESCRIÇÃO
PROCESSO PARA PREPARAR MICROCÁPSULAS DE SUBSTÂNCIAS ACTIVAS REVESTIDAS COM UM POLÍMERO E NOVAS MICROCÁPSULAS OBTIDAS PARTICULARMENTE DE ACORDO COM O PROCESSO A invenção está relacionada com o domínio da microencapsulação de substâncias activas. Ela está relacionada com um processo para preparar microcápsulas que compreendem uma substância activa revestida com uma camada de um polímero, através da técnica dita de fluido supercrítico.
Ela está igualmente relacionada com novas microcápsulas contendo, em particular, substâncias farmacêuticas, cosméticas ou agro-alimentares.
Os princípios e os métodos de preparação destas microcápsulas estão descritos em inúmeros documentos; por exemplo, J.A. Bakan, “Microencapsulation via Coacervation -Phase Separation”, National Industrial Research Conference, Land 0’lakes, Wl, Juin 1966. Outras publicações são citadas no artigo de J.P. Benoit et al., “Microencapsulation Methods and Industrial Applications”, Mareei Dekker, Inc. 1996, pages 35-72. O tamanho das microcápsulas obtidas é da ordem de 0,5 a 200 μιτι (por vezes mais). Elas são constituídas por um núcleo de substância activa revestido com um agente de revestimento. O agente de revestimento é seleccionado entre um leque de diferentes compostos (hidrocolóides, polímeros hidrofóbicos, ceras, gorduras ou agentes entéricos, etc.) de acordo com diversos factores: - os objectivos procurados com a microencapsulação; por exemplo, mascarar o gosto ou o odor do princípio activo per os, diminuir a volatilidade de certos líquidos, aumentar a estabilidade físico-química do princípio activo, prevenir a coalescência das gotículas no seio de uma emulsão, modificar e melhorar a compressão do princípio activo, retardar ou prolongar a acção de um medicamento, ter uma forma galénica entero-solúvel, etc, - o modo de libertação desejado do princípio activo (dissolução, difusão...), 1 - a natureza físico-química do núcleo (dimensão, compatibilidade...), - os métodos de microencapsulação (fluidização, turbina, dessecação por nebulização, polimerização interfacial, coacervação...). A preparação das microcápsulas é normalmente efectuada pelo método dito de coacervação, que se recorda resumidamente abaixo:
Por modificação química ou físico-química de um meio contendo uma substância activa em suspensão numa solução de um polímero num solvente, provoca-se a coacervação (ou agregação) do polímero.
As gotículas de coacervo assim formadas são adsorvidas na superfície das partículas de substância activa e formam um revestimento contínuo.
Em seguida, submete-se o meio a uma dessolvatação completa e, eventualmente, a uma reticulação das cadeias poliméricas, que conduz à produção de microcápsulas.
Todos estes métodos acima citados requerem, frequentemente, solventes orgânicos tóxicos, poluentes e com um custo industrial relativamente elevado. É por isso que a requerente se tem dedicado, há vários anos, a investigar processos alternativos que permitam preparar as microcápsulas sem a ajuda de solventes orgânicos ou, pelo menos, sem solventes clorados (diclorometano, clorofórmio, etc.). É pois desta forma que a requerente propôs, recentemente, através do Pedido de Patente EP-A-706 821, utilizar as propriedades do C02 no estado supercrítico (SC) como solvente.
Diz-se que o C02 está no estado supercrítico (C02 SC) se a temperatura for superior a 315C e a sua pressão superior a 73,8 x 105 Pa.
De facto, este último conserva as propriedades de um gás, como a sua grande difusão, e, ao mesmo tempo, adquire as de um líquido, como a sua densidade que é de 0,7 kg/cm3 no ponto supercrítico. O C02, neste estado, possui um poder solvente notável. Diz-se que é idêntico ao heptano. 2
As vantagens do CO2 SC são pois: - um grande poder solvente em condições de temperatura bastante baixas (30SC), o que não é desprovido de interesse no caso da utilização de princípios activos termolábeis; - uma grande variação deste poder solvente para pequenas variações de pressão, - a sua não toxicidade, - a separação fácil da mistura solvente-soluto por simples descompressão, - o seu custo pouco oneroso em comparação com os solventes orgânicos correntes. O processo de acordo com 0 pedido de patente acima referido implica colocar, numa autoclave, uma substância activa não solúvel em suspensão no C02 supercrítico, seguida da introdução do revestimento na autoclave, o qual se encontra no estado de soluto no C02 supercrítico. A pressão e/ou a temperatura são depois modificadas, de forma a que a solubilidade do revestimento no C02 diminua. A afinidade do revestimento para a superfície da substância activa aumenta, provocando a adsorção do revestimento à volta das partículas de substância activa. Uma vez a deposição concluída, despressuriza-se a autoclave e recuperam-se as microcápsulas. Este processo proporciona resultados excelentes para os agentes de revestimento que apresentam uma boa solubilidade no C02; isto é, para os agentes de revestimento que possuem um carácter lipofílico marcado e massas molares baixas, como sejam os corpos gordos (ceras, triglicéridos, álcoois gordos, ácidos gordos), assim como outros compostos.
Contudo, no caso de polímeros que apresentam um carácter sensivelmente mais polar que os corpos gordos e uma massa molar mais elevada (polímeros acrílicos, polímeros vinílicos, polissacáridos), este processo é pouco satisfatório.
Na verdade, estes polímeros não são solúveis no C02 supercrítico. Ora, esta é uma condição imperativa para ser um agente de revestimento de acordo com o processo descrito no Pedido de Patente EP-A-706 821. Neste pedido de patente, pensou utilizar-se um agente de arrastamento em pequena quantidade (< 5%), como as cetonas, os álcoois, os ésteres e os solventes clorados, misturado com o C02, com o objectivo de aumentar a 3 solubilidade do polímero na fase supercrítica. Todavia, tal variante conduziria, na maioria dos casos, a uma taxa de solubilização fraca do polímero com um carácter sensivelmente polar e a uma modificação importante das condições supercríticas, ou a um desaparecimento da fase supercrítica, substituída por um sistema bifásico.
Pode citar-se, por outro lado, a Patente US 5 424 076A (WO 92 11 000 A) que descreve um processo baseado numa técnica de atomização ou “spray-drying” na presença de fluido supercrítico.
Em primeiro lugar, se bem que a patente mencione o facto da substância activa estar sob a forma dispersa, todos os exemplos são relativos a soluções destas substâncias activas. Por outro lado, este processo conduz à obtenção de microesferas e não de microcápsulas. Recorda-se a diferença fundamental entre as microesferas e as micropartículas. As microesferas são sistemas matriciais nos quais a matéria activa está dispersa de forma homogénea. As microcápsulas são constituídas por um núcleo de substância activa revestido com uma camada de polímero. A Patente EP-A-542 314 está relacionada com um processo para preparar partículas de matéria activa sem revestimento polimérico através de precipitação, graças a um fluido anti-solvente no estado supercrítico. O objectivo da presente invenção é pois, em primeiro lugar, propor um novo processo, recorrendo a um fluido supercrítico, que permite a obtenção de microcápsulas cujo agente de revestimento é um polímero com um carácter sensivelmente polar.
Um outro objectivo da presente invenção é propor novas microcápsulas que se distinguem, em particular, daquelas que foram descritas anteriormente pelas suas características físicas e pela ausência de solvente residual na camada de revestimento. A invenção está pois relacionada, em primeiro lugar, com um processo para preparar microcápsulas que compreendem uma substância activa revestida com uma camada de um polímero polar, caracterizado por compreender os seguintes passos: 4 - colocar uma substância activa em suspensão numa solução de um polímero sensivelmente polar num solvente orgânico, sendo a substância activa insolúvel neste solvente, sendo o referido polímero sensivelmente polar insolúvel no C02 líquido ou no estado supercrítico, sendo o referido solvente orgânico solúvel no C02 líquido ou supercrítico, - colocar a suspensão em contacto com o C02 líquido ou supercrítico, de forma a dessolvatar, de forma controlada, o polímero sensivelmente polar e assegurar a sua coacervação, - extrair substancialmente o solvente por meio do C02 no estado supercrítico e evacuar a mistura CCVsolvente, se necessário através de vários ciclos de introdução de C02 seguidos de bombagem, - recuperar as microcápsulas na autoclave sob a forma de pó seco.
Pela expressão “de forma controlada” entende-se que o sistema está sempre em condições próximas do equilíbrio e não sofre variações bruscas de pressão (expansão).
Notar-se-á que este processo se diferencia radicalmente do processo descrito no Pedido de Patente Europeia EPO 706 821 A, na medida em que o polímero não está, em nenhum momento, em solução no fluido no estado líquido ou supercrítico.
Por outro lado, este processo apresenta uma simplificação notável relativamente aos processos clássicos (emulsão-evaporação de solvente) devido à eliminação da fase de secagem geralmente longa e difícil (10 a 15 dias sob vácuo dinâmico 10 Pa). O fluido supercrítico
Embora a invenção tenha mais particularmente como objectivo um processo que faz intervir o C02 na qualidade de fluido, o processo pode ser estendido a outros fluidos cujo comportamento é conhecido por ser semelhante ao do C02, como aqueles citados por 5 J.P. Benoit et al. (op-cit.). Contudo, o processo será particularmente descrito no caso do C02. O agente de revestimento
Os polímeros com um carácter sensivelmente polar relacionados com a invenção serão particularmente seleccionados entre: 1) os polissacáridos e seus derivados, tais como - o amido ou o amido modificado, como os carboximetilamidos, os polissacáridos resultantes da despolimerização, por um método físico, químico ou enzimático, do amido ou seus derivados, - a celulose ou a celulose modificada, como as carboximetilceluloses, a etilcelulose, a hidròximetilcelulose, a hidroxietilcelulose, a hidroxipropilcelulose, a metilhidroxietilcelulose, a metilhidroxipropilcelulose, os polissacáridos resultantes da despolimerização, por um método físico, químico ou enzimático, da celulose ou seus derivados, - os alginatos extraídos de algas castanhas, - os carragénios do tipo lambda, iota ou kappa extraídos de algas vermelhas, - as pectinas extraídas de limões, maçãs ou beterrabas, - os pectatos que resultam da desmetilação das pectinas, - os guares e os guares modificados, como os carboximetilguares, - as xantanas, - as quitosanas. 2) Os polímeros sintéticos do tipo acrílico ou metacrílico, como os homopolímeros ou os copolímeros do ácido acrílico ou metacrílico, os ésteres do ácido acrílico ou metacrílico, a poliacrilamida, os policianoacrilatos e, em geral, todos os polímeros sintéticos bem 6 conhecidos derivados do ácido acrílico ou metacrílico, os polímeros e copolímeros vinílicos derivados dos ésteres vinílicos (poliacetato de vinilo), os copolímeros de etileno e de acetato de vinilo.
Estes polímeros não são solúveis no fluido no estado líquido ou supercrítico, particularmente o C02.
Mencionar-se-ão, muito particularmente, os polímeros do tipo daqueles comercializados sob a marca Eudragit® pela companhia ROHM, tais como os copolímeros de ésteres acrílicos ou metacrílicos neutros provenientes da desidratação de dispersões aquosas (Eudragit® NE 30D e NE 40D), os copolímeros de ésteres acrílicos ou metacrílicos possuindo grupos amónio quaternário (Eudragit® RL 100 e RS 100), os copolímeros de ésteres acrílicos ou metacrílicos possuindo funções amina (Eudragit® E 100) ou, finalmente, os copolímeros de ésteres acrílicos ou metacrílicos possuindo grupos carboxílicos (Eudragit® L 100 e S 100). 3) Os polímeros e copolímeros biodegradáveis de ácidos a-hidroxicarboxílicos, especialmente os homopolímeros e copolímeros dos ácidos lácticos e glicólicos, 7 A substância activa A substância activa deve ser insolúvel no solvente orgânico. Entre as numerosas substâncias que podem ser revestidas podem citar-se, a título não limitativo: * Produtos farmacêuticos: - antálgicos (particularmente, o paracetamol) - antipiréticos - aspirina e derivados - antibióticos - anti-inflamatórios - antiulcerosos - anti-hipertensores - neurolépticos - antidepressivos - oligonucleótidos - péptidos - proteínas
* Produtos cosméticos: - autobronzeador, anti-UV * Produtos agro-alimentares: - vitaminas
Estas substâncias activas apresentam-se sob a forma de um pó de granulometria baixa, tipicamente, da ordem de alguns micrómetros e, mais geralmente, de cerca de 0,1 pm a 800 μιτι.
Uma característica notável do processo de acordo com a invenção é o facto dele poder ser realizado a partir de partículas de substâncias activas de geometria muito variada, compreendendo tanto formas muito regulares como, pelo contrário, muito irregulares. O processo pode ser utilizado para encapsular partículas perfeitamente esféricas, cristais ou microcristais não esféricos, mas que apresentam formas muito regulares ou ainda partículas de forma muito irregular. Estes podem ser, por exemplo, pós obtidos por cristalização, precipitação, pirólise, evaporação de uma solução, atomização-secagem, mas também pós provenientes de uma trituração, de uma granulação, de um processo de 8 extrusão ou de qualquer processo mecânico de redução do tamanho. As partículas sólidas porosas podem igualmente ser encapsuladas pelo referido processo. Neste caso, uma das características do revestimento reside na sua aptidão para se agarrar fielmente à superfície das partículas até aos poros e às fendas da superfície, porque a dessolvatação do polímero e a sua precipitação ou condensação na superfície das partículas é bem controlada pela quantidade e pelas condições de introdução (pressão, temperatura) do CO2; a microcápsula final é por conseguinte caracterizada pela ausência de poros à superfície susceptíveis de expor a substância activa ao meio exterior. O solvente do polímero A escolha do solvente ou mistura de solventes conveniente, no âmbito do processo de acordo com a invenção, é função da natureza do polímero a utilizar em solução.
No caso dos polímeros acrílicos, citar-se-ão as cetonas (ciclohexanonas), os álcoois (metanol, etanol, butanol, isopropanol, propilenoglicol), as misturas água/álcool, acetona/álcool, o P.G.A. (acetato de polipropilenoglicol) e os ésteres (acetato de etilo). O solvente apresenta, geralmente, um carácter polar prótico ou aprótico e não é um agente de arrastamento do polímero no C02; isto é, não aumenta, de forma significativa, a solubilidade do polímero no C02 supercrítico.
Princípio do processo
Num plano prático, o processo é realizado, de preferência, sob agitação num reactor fechado, particularmente, uma autoclave. O contacto do C02 com a suspensão de princípio activo contendo o polímero em solução é efectuado de forma controlada quer por introdução do C02 num reactor fechado - particularmente, uma autoclave - contendo já a suspensão, quer por injecção da suspensão numa autoclave contendo o C02.
Relembra-se que este contacto íntimo entre o C02 e a suspensão é assegurado quer com um C02 sob a forma de líquido/gás (estando o líquido misturado com a suspensão e molhando as partículas de substância activa), quer directamente com o C02 no estado supercrítico. 9
De acordo com uma forma de realização, coloca-se a suspensão em contacto com o CO2 líquido e, em seguida, aumenta-se a pressão e/ou a temperatura de forma a fazer passar 0 C02 ao estado supercrítico para extrair o solvente. De preferência, a temperatura do CO2 líquido está compreendida entre 20SC e 509C e a pressão entre 50 x 105 e 150 x 105 Pa. De preferência, a temperatura do C02 supercrítico está compreendida entre 35SC e 45SC e a pressão entre 100 x 105 e 140 x 105 Pa. O peso de solvente do polímero introduzido no reactor fechado, particularmente, a autoclave, representa, no mínimo, 3% do peso do fluido, supercrítico ou líquido, utilizado para provocar a dessolvatação do polímero e, preferencialmente, representa entre 3,5% e 25% do peso do fluido.
Produz-se uma separação de fase com coacervação (precipitação) do polímero em redor das partículas de substância activa e passagem do solvente para a fase do CO2. A invenção está também relacionada com novas microcápsulas que compreendem uma substância activa revestida com uma camada de um polímero sensivelmente polar, caracterizadas pela camada de polímero apresentar uma baixa energia de superfície e pelas microcápsulas poderem ser obtidas pelo processo de acordo com a invenção.
De acordo com características suplementares, a camada de polímero agarra-se à superfície da partícula de substância activa até às porosidades internas, e as microcápsulas apresentam uma superfície isenta de poros que exponham a partícula de substância activa ao meio exterior.
Na verdade, estas microcápsulas constituem uma novidade pelas duas razões que se seguem. De facto, em primeiro lugar, a camada de revestimento apresenta uma conformação diferente a vários títulos. Ela é caracterizada pela ausência de poros na superfície susceptíveis de expor a matéria activa ao meio exterior e pela ausência substancial de motivos polares na superfície da microcápsula. Devido a esta razão, estas microcápsulas diferem daquelas obtidas pelo processo de coacervação clássico, como foi descrito acima na descrição. A origem desta conformação diferente está ligada ao facto da dessolvatação ser efectuada de forma controlada, graças à contribuição de uma quantidade apropriada de C02, em condições de pressão e temperatura adequadamente 10 escolhidas, e ao facto do C02 apresentar um carácter pouco polar, que induz a orientação dos grupos menos polares do polímero para a superfície das partículas.
Um outro aspecto notável das microcápsulas de acordo com a invenção é o facto da camada de revestimento ser quase isenta de solvente. Em todo o caso, ela contém menos de 500 ppm de solvente e, de preferência, menos de 300 ppm de solvente.
Por outro lado, estas novas microcápsulas apresentam, devido à sua baixa energia de superfície, um efeito de barreira muito importante que retarda a degradação da camada de revestimento e a difusão da substância activa no sentido dos meios polares, como sejam os fluidos fisiológicos, as formulações aquosas.... A dimensão destas microcápsulas varia entre 10 nm e 1 mm e, preferencialmente, entre 20 nm e 500 pm. O teor de substância activa está compreendido, vantajosamente, entre 25 e 95% (em peso) e, preferencialmente, entre 60% e 90% (em peso). A invenção está também relacionada com a aplicação destas microcápsulas na produção de produtos cosméticos, farmacêuticos ou agro-alimentares. A invenção vai agora ser descrita através dos exemplos não limitativos que se apresentam a seguir.
Exemplo 1
Solubilizam-se 40 mg de um copolímero de ácido metacrilico, acrilato e metacrilato de alquilo, comercializado pela companhia Rohm sob a marca Eudragit L 100®, em 54 ml de etanol absoluto. Colocam-se 200 mg de hemoglobina bovina (HB), proveniente da companhia Sigma, em suspensão na solução assim obtida e coloca-se a suspensão numa autoclave com uma capacidade de 1,51.
Num primeiro momento, aumenta-se a pressão para 80 x 105 Pa, introduzindo o C02 líquido e mantendo a temperatura constante a 25aC. O C02 mantém-se portanto no estado líquido. 11 0 C02 líquido mistura-se com a suspensão, permitindo molhar convenientemente a hemoglobina. O C02 líquido assegura a precipitação progressiva do polímero. Faz-se passar o C02 ao estado supercrítico aumentando a pressão até 125 x 105 Pa e subindo conjuntamente a temperatura para 409C (o que corresponde a uma densidade de C02 de cerca de 0,72 kg/dm3), o que permite extrair o etanol. Mantêm-se estas condições durante 15 minutos. Evacua-se a mistura C02/etanol descomprimindo até 75 x 105 Pa (afim de permanecer em fase supercrítica) no separador, ao nível do qual o etanol é recuperado e o C02 regressa a um reservatório. Recuperam-se 25 ml de etanol. Repetem-se vários ciclos sucessivos de introdução do C02 líquido, passagem ao estado supercrítico e evacuação da mistura C02/etanol até à eliminação completa do etanol. A descompressão faz-se obrigatoriamente pela fase gasosa, de forma a não reconcentrar o polímero no restante etanol.
Após a fase de descompressão, pode então repetir-se a operação várias vezes, reintroduzindo o C02 afim de se recuperar uma pressão de 125 x 105 Pa e uma temperatura de 40gC.
Em seguida, pode despressurizar-se e libertar a mistura C02/solvente no exterior e depois introduzir C02 fresco, que se leva ao estado supercrítico para extrair completamente o solvente. A temperatura neste caso está, geralmente, compreendida entre 35 e 45SC e a pressão entre 100 e 140 x 105 Pa.
De acordo com uma forma de realização, pode também colocar-se directamente em contacto a suspensão com o C02 supercrítico, nas condições indicadas acima.
Recuperam-se 230 mg de microcápsulas, com um tamanho médio entre 200 e 300 μιτι e comportando 83,3% em peso de hemoglobina, e não resta mais etanol na autoclave. As microcápsulas resistem à água. Na verdade, graças a uma observação microscópica, vê-se nitidamente que a hemoglobina revestida não se dissolve numa gota de água, enquanto uma amostra não revestida dá rapidamente uma coloração vermelha à gota de água. 12
Exemplos 2-8: Vários outros ensaios efectuados nas mesmas condições, mas fazendo variar a quantidade de hemoglobina bovina (HB) e a quantidade de solvente, proporcionaram os resultados que se seguem: ex. et ímh HB (ma) ΗΒ/Eudr fmal HB/Eudr 2 50 500 500/99,9 83,31/16,7 3 50 515 515/50,31 91,1/8,9 4 50 511,5 511,5/158 76,4/23,6 5 50 1012,5 1012,5/103 90,8/9,2 6 50 233,4 233,4/100 70/30 7 50 501 501/101 83,2/16,8 8 50 502 502/101 83,2/16,8 et: etanol HB: hemoglobina bovina Eudr: Eudragit L100®
Verificação da qualidade do revestimento
Compara-se a cinética de dissolução da hemoglobina microencapsulada num tampão fosfato pH = 7 durante uma hora, a 37QC, com a da hemoglobina não revestida (amostra de controlo C). Num recipiente munido de um agitador, sobre a haste do qual está preso um saco de papel contendo a amostra a testar, recolhem-se amostras ao longo do tempo e avalia-se a concentração da amostra por espectrofotometria no visível (405 nm = Xmax da hemoglobina). Salienta-se que o Eudragit L-100 não absorve a este comprimento de onda.
Compara-se a cinética de dissolução com aquela obtida para a hemoglobina não tratada. Os resultados estão indicados na tabela abaixo, após uma hora de dissolução. 13
Amostra Concentração em HB ía/h Controlo C (percentagem de carga 100%) 0,1763 2 0,0343 3 0,019 4 0,0414 5 0,0048 6 0,0009 7 0,0286 8 0,0323
Constata-se portanto um forte atraso na libertação devido ao revestimento.
Estas medidas de cinética estão representadas na figura anexa (concentração de hemoglobina/tempo). Observa-se de forma clara um atraso na dissolução.
Exemplo 9
Solubilizam-se 4 g de homopolímero de ácido L-láctico (PLA) Resomer® L 206 (comercializado pela BOEHRINGER-INGELHEIM) em 130 ml de diclorometano. Colocam-se 8 g de pó de albumina de soro bovino (BSA) (comercializado pela companhia SIGMA) em suspensão na solução assim obtida.
Aumenta-se a pressão para 80 x 105 Pa, introduzindo o C02 líquido e mantendo a temperatura a 25SC. O C02 é, assim, mantido no estado líquido. O C02 líquido mistura-se com a suspensão e provoca a precipitação progressiva do polímero. Faz-se passar o C02 ao estado supercrítico aumentando a pressão para 90 x 10s e subindo conjuntamente a temperatura para 40SC, o que permite extrair o diclorometano.
Mantêm-se estas condições durante 30 minutos. Evacua-se a mistura CCVdiclorometano para o separador, ao nível do qual o diclorometano é recuperado e o C02 reciclado regressa ao reservatório. Repetem-se vários ciclos sucessivos de introdução do C02, 14 passagem ao estado supercrítico e evacuação da mistura C02/diclorometano, até à eliminação completa do diclorometano.
Recuperam-se na autoclave 11,2 g de microcápsulas sob a forma de pó seco com um tamanho médio de cerca de 50 μητι. Um doseamento do diclorometano por cromatografia em fase gasosa, efectuado após hidrólise básica (NaOH 1N), na presença de cloreto de isopropilo como padrão interno, mostra que a quantidade de diclorometano residual nas microcápsulas é inferior ou igual a 300 ppm (relativamente ao polímero).
Por ressolubilização das microcápsulas obtidas em diclorometano, determina-se a quantidade de BSA contido nestas cápsulas: esta quantidade é de 68% (em peso, relativamente ao peso total de microcápsulas).
Lisboa, 11 SET. 2000
Por MAINELAB
Agente Oficial da Propriedade Industria' Arco da Conceição, 3, 1?- 1100 LISBOA 15
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para preparar microcápsulas que compreendem uma substância activa revestida com uma camada de um polímero sensivelmente polar, caracterizado por compreender os seguintes passos: - colocar uma substância activa em suspensão numa solução de um polímero sensivelmente polar num solvente orgânico, sendo a referida substância insolúvel no solvente orgânico, sendo o referido polímero sensivelmente polar insolúvel no C02 líquido ou no estado supercrítico, sendo o referido solvente orgânico solúvel no C02 líquido ou supercrítico, - colocar a suspensão em contacto com o C02 líquido ou supercrítico, de forma a dessolvatar, de forma controlada, o polímero sensivelmente polar e assegurar a sua coacervação, - extrair substancialmente o solvente por meio do C02 no estado supercrítico e evacuar a mistura CCVsolvente, - recuperar as microcápsulas.
- 2. Processo de preparação de microcápsulas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo polímero ser seleccionado entre o grupo constituído pelos polissacáridos, os derivados celulósicos, os polímeros derivados do ácido acrílico ou metacrílico, os polímeros biodegradáveis do tipo poli(a-hidroxiácido), os polímeros derivados dos ésteres vinílicos, os poliésteres, as poliamidas, os polianidridos, os poliortoésteres, os policianoacrilatos, os polifosfazenos. 1
- 4. Processo de preparação de microcápsulas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo solvente ser seleccionado entre o grupo constituído pelas cetonas, os álcoois e os ésteres.
- 5. Processo de preparação de microcápsulas de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se colocar a suspensão em contacto com o C02 líquido e, depois, se aumentar a pressão e/ou a temperatura de forma a fazer passar o C02 ao estado supercrítico para extrair o solvente.
- 6. Processo de preparação de microcápsulas de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pela temperatura do C02 líquido estar compreendida entre 20 e 509C e a pressão entre 50 x 105 e 150 x 105 Pa.
- 7. Processo de preparação de microcápsulas de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pela temperatura do C02 supercrítico estar compreendida entre 35 e 459C e a pressão entre 100 x 105 e 140 x 105 Pa.
- 8. Processo de preparação de microcápsulas de acordo com a reivindicação 1 ou 5 ou 7, caracterizado pela mistura C02 supercrítico/solvente ser evacuada pela fase gasosa.
- 9. Processo de preparação de microcápsulas de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo peso de solvente do polímero representar, no mínimo, 3% do peso do fluido, supercrítico ou líquido, utilizado para provocar a dessolvatação do polímero e, vantajosamente, representar 3,5 a 25% do peso do fluido.
- 10. Processo de preparação de microcápsulas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela substância activa apresentar uma granulometria compreendida entre 10 nm e 1 mm e, vantajosamente, entre 20 nm e 500 pm.
- 11. Processo de preparação de microcápsulas de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela substância activa ser seleccionada entre o grupo constituído pelos antálgicos, particularmente, o paracetamol, os antiulcerosos, os anti-hipertensores, os neurolépticos, os antidepressivos, os oligonucleótidos, os antipiréticos, a aspirina e seus derivados, os anti-inflamatórios, os antibióticos, os péptidos e as vitaminas. 2
- 12. Processo de preparação de microcápsulas de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo processo ser realizado num reactor fechado, particularmente, uma autoclave.
- 13. Microcápsulas que compreendem uma substância activa revestida com uma camada de um polímero sensivelmente polar, seleccionado entre o grupo constituído pelos polissacáridos, os derivados celulósicos, os polímeros derivados do ácido acrílico ou metacrílico, os policianoacrilatos, os polímeros biodegradáveis do tipo poli(a-hidroxiácido), os polímeros derivados dos ésteres vinílicos, os poliésteres, as poliamidas, os polianidridos, os poliortoésteres e os polifosfazenos, caracterizadas pelas microcápsulas poderem ser obtidas pelo processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 12.
- 14. Microcápsulas de acordo com a reivindicação 13, caracterizadas pela quantidade de substância activa, em peso por microcápsula, estar compreendida entre 25 e 95% e, vantajosamente, entre 60 e 90%.
- 15. Microcápsulas de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizadas pelo diâmetro médio estar compreendido entre 10 nm e 1 mm.
- 16. Microcápsulas de acordo com uma das reivindicações13 a 15, caracterizadas pela camada de polímero polar compreender menos de 500 ppm de solvente.
- 17. Aplicação das microcápsulas de acordo com uma das reivindicações 13 a 16, para a produção de produtos cosméticos, farmacêuticos ou agro-alimentares. Lisboa, '21 SET. 2000 Por MAINELABAgente Oficial da Propriedade Industrial Arco da Conceição, 3,15- 1100 LISBOA 3 RESUMO PROCESSO PARA PREPARAR MICROCÁPSULAS DE SUBSTÂNCIAS ACTIVAS REVESTIDAS COM UM POLÍMERO E NOVAS MICROCÁPSULAS OBTIDAS PARTICULARMENTE DE ACORDO COM O PROCESSO A invenção está relacionada com um processo para preparar microcápsulas que compreendem uma substância activa revestida com uma camada de um polímero sensivelmente polar, caracterizado por compreender as seguintes etapas: colocar uma substância activa insolúvel em suspensão numa solução do polímero sensivelmente polar num solvente orgânico, sendo o referido polímero sensivelmente polar insolúvel no C02 líquido ou no estado supercrítico e sendo o referido solvente orgânico solúvel no C02 líquido ou no estado supercrítico; colocar a suspensão em contacto com o C02 líquido ou supercrítico, de forma a dessolvatar, de forma controlada, o polímero e assegurar a sua coacervação; extrair substancialmente o solvente por meio de C02 no estado supercrítico e evacuar a mistura CCVsolvente; recuperar as micropartículas sob a forma de pó seco. A invenção está também relacionada com microcápsulas que compreendem uma substância activa revestida com uma camada de um polímero sensivelmente polar, seleccionado entre o grupo constituído pelos polissacáridos, os derivados celulósicos, os polímeros acrílicos, metacrílicos ou derivados dos ésteres vinílicos, os poliésteres, as poliamidas, os polianidridos, os poliortoésteres e os polifosfazenos, caracterizadas pela camada de polímero apresentar uma baixa energia de superfície e estar isenta de solvente orgânico e pelas microcápsulas poderem ser obtidas pelo referido processo.
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GB9920558D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Bradford Particle Design Ltd | Methods for particle formation and their products |
IT1318380B1 (it) * | 2000-03-09 | 2003-08-25 | Intercos Italiana | Polvere cosmetica rivestita. |
FR2809309B1 (fr) * | 2000-05-23 | 2004-06-11 | Mainelab | Microspheres a liberation prolongee pour administration injectable |
US6967028B2 (en) * | 2000-07-31 | 2005-11-22 | Mainelab | Prolonged release microspheres for injectable administration |
US6723363B2 (en) * | 2000-08-29 | 2004-04-20 | The Penn State Research Foundation | Coating foods and pharmaceuticals with an edible polymer using carbon dioxide |
GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
ATE392203T1 (de) * | 2001-05-30 | 2008-05-15 | Csir | Verfahren zur verkapselung eines wirkstoffs |
GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
FR2830760B1 (fr) * | 2001-10-12 | 2004-06-04 | Pf Medicament | Procede de preparation d'un compose d'interaction de substances actives avec un support poreux par fluide supercritique |
GB0205868D0 (en) * | 2002-03-13 | 2002-04-24 | Univ Nottingham | Polymer composite with internally distributed deposition matter |
FR2837724B1 (fr) * | 2002-03-28 | 2005-01-28 | Centre Nat Rech Scient | Capsules composites biocompatibles |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
US7217426B1 (en) | 2002-06-21 | 2007-05-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy |
US8506617B1 (en) | 2002-06-21 | 2013-08-13 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Micronized peptide coated stent |
US7056523B1 (en) | 2002-06-21 | 2006-06-06 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine |
US7033602B1 (en) | 2002-06-21 | 2006-04-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices |
US7794743B2 (en) * | 2002-06-21 | 2010-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polycationic peptide coatings and methods of making the same |
US6998051B2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-02-14 | Ferro Corporation | Particles from supercritical fluid extraction of emulsion |
AU2003253508A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-02-02 | Feyecon Development And Implementation B.V. | Method for particle precipitation using near-critical and supercritical antisolvents |
US6966990B2 (en) * | 2002-10-11 | 2005-11-22 | Ferro Corporation | Composite particles and method for preparing |
WO2004058844A1 (ja) * | 2002-12-25 | 2004-07-15 | E-Tec Co., Ltd. | 樹脂微粒子及び樹脂マイクロカプセル、並びにそれらの製造方法 |
US7083748B2 (en) * | 2003-02-07 | 2006-08-01 | Ferro Corporation | Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid |
DE10306604A1 (de) * | 2003-02-18 | 2004-08-26 | Goldschmidt Ag | Kosmetische Zubereitungen mit Wirkstoffen in Mikrokapseln |
FR2854079B1 (fr) | 2003-04-25 | 2007-11-30 | Pf Medicament | Procede de preparation de complexes moleculaires |
CA2524773C (en) | 2003-05-08 | 2014-04-08 | Nektar Therapeutics Uk Ltd | Particulate coformulations of active substances with excipients |
FR2857263B1 (fr) * | 2003-07-09 | 2005-09-09 | Sanofi Synthelabo | Nouvelle composition pharmaceutique solide comprenant de l'amisulpride |
FR2857592B1 (fr) * | 2003-07-18 | 2006-02-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveau procede de preparation de microparticules |
JPWO2005089926A1 (ja) * | 2004-03-23 | 2007-08-09 | 協和醗酵工業株式会社 | 被覆微粒子の製造方法 |
JP2005279334A (ja) * | 2004-03-26 | 2005-10-13 | Kao Corp | 複合化粒子の製造方法 |
US7507823B2 (en) | 2004-05-06 | 2009-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of making aripiprazole particles |
FR2874836B1 (fr) * | 2004-09-09 | 2007-04-27 | Pierre Fabre Medicament Sa | Procede d'enrobage de poudres |
ES2285605T3 (es) * | 2005-06-11 | 2007-11-16 | Tutech Innovation Gmbh | Procedimiento para la microencapsulacion de sustancias organicas en forma de particula mediante rociado de un gas soporte hipercritico inerte junto con material de recubrimiento para las sustancias organicas en un lecho fluidizado de alta presion en un autoclave. |
AU2006272438B2 (en) * | 2005-07-15 | 2011-08-04 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Method of particle formation |
AU2006269961B2 (en) * | 2005-07-15 | 2012-07-19 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Multiple active pharmaceutical ingredients combined in discrete inhalation particles and formulations thereof |
EP1757361A1 (en) * | 2005-08-23 | 2007-02-28 | Feyecon Development & Implementation B.V. | Process for the preparation of encapsulates through precipitation |
US8367114B2 (en) * | 2005-12-22 | 2013-02-05 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Method for preparing particles from an emulsion in supercritical or liquid CO2 |
KR100802278B1 (ko) * | 2006-12-26 | 2008-02-11 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 분자회합이론에 의한 초임계유체를 이용한 비타민 케이를 함유하는 나노구조체 제조방법 |
EP2425820B1 (en) | 2007-02-11 | 2015-04-08 | MAP Pharmaceuticals Inc | Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
US20100272859A1 (en) * | 2007-08-28 | 2010-10-28 | Pepsico, Inc. | Delivery and controlled release of encapsulated water-insoluble flavorants |
US9186640B2 (en) * | 2007-08-28 | 2015-11-17 | Pepsico, Inc. | Delivery and controlled release of encapsulated lipophilic nutrients |
FR2925488B1 (fr) * | 2007-12-19 | 2011-12-23 | Snpe Materiaux Energetiques | Desensibilisation par enrobage de cristaux de substances energetiques explosives ; cristaux de telles substances enrobes, materiaux energetiques. |
GB0812742D0 (en) * | 2008-07-11 | 2008-08-20 | Critical Pharmaceuticals Ltd | Process |
CA2730760A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing microparticles containing bioactive peptides |
AP2011005592A0 (en) * | 2008-07-31 | 2011-02-28 | Feyencon Bv | Microencapsulate and process for the manufacture thereof. |
US20100291221A1 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Robert Owen Cook | Method of administering dose-sparing amounts of formoterol fumarate-budesonide combination particles by inhalation |
CA2767773C (en) | 2011-02-11 | 2015-11-24 | Grain Processing Corporation | Composition comprising a salt and a crystallization interrupter |
KR102152751B1 (ko) * | 2012-09-28 | 2020-09-07 | (주)아모레퍼시픽 | 식물 유래 당단백질을 포함하는 마이크로캡슐 |
AU2013361337A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8'-Hydroxy-Dihydroergotamine compounds and compositions |
GB201317756D0 (en) * | 2013-10-08 | 2013-11-20 | Critical Pharmaceuticals Ltd | New process |
JP6516980B2 (ja) * | 2014-07-29 | 2019-05-22 | 学校法人福岡大学 | 二酸化炭素と親二酸化炭素系界面活性剤を用いた機能性高分子複合化粒子及びその製造方法 |
RU2710193C1 (ru) * | 2019-02-12 | 2019-12-24 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Центральный научно-исследовательский институт химии и механики" (ФГУП "ЦНИИХМ") | Способ инкапсулирования частиц твердых реакционно-способных веществ |
WO2023167294A1 (ja) * | 2022-03-04 | 2023-09-07 | 株式会社トクヤマ | 超臨界液体を用いた微小中空粒子の製造方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3744329A1 (de) * | 1987-12-28 | 1989-07-06 | Schwarz Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung einer mindestens einen wirkstoff und einen traeger umfassenden zubereitung |
DE68907062T2 (de) † | 1988-10-05 | 1993-10-07 | Upjohn Co | Feinverteiltes feste kristalline pulver durch niederschlag in einem anti-lösungsmittel. |
DE4004430A1 (de) * | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
DE4041563A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung wirkstoffhaltiger mikropartikel aus hydrolytisch abbaubaren polymeren |
US6063910A (en) * | 1991-11-14 | 2000-05-16 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation |
GB9313642D0 (en) † | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
GB9413202D0 (en) † | 1994-06-30 | 1994-08-24 | Univ Bradford | Method and apparatus for the formation of particles |
EP0706821A1 (en) † | 1994-10-06 | 1996-04-17 | Centre De Microencapsulation | Method of coating particles |
US5667806A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Spray drying method and apparatus |
US6143211A (en) † | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
EP0885038B1 (en) † | 1996-03-01 | 2011-06-15 | The University Of Kansas | Methods and apparatus for particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents |
US5766637A (en) * | 1996-10-08 | 1998-06-16 | University Of Delaware | Microencapsulation process using supercritical fluids |
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