ES2285605T3 - Procedimiento para la microencapsulacion de sustancias organicas en forma de particula mediante rociado de un gas soporte hipercritico inerte junto con material de recubrimiento para las sustancias organicas en un lecho fluidizado de alta presion en un autoclave. - Google Patents
Procedimiento para la microencapsulacion de sustancias organicas en forma de particula mediante rociado de un gas soporte hipercritico inerte junto con material de recubrimiento para las sustancias organicas en un lecho fluidizado de alta presion en un autoclave. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la microencapsulación de sustancias orgánicas en forma de partícula mediante pulverización de un gas portador hipercrítico inerte junto con el material de recubrimiento para las sustancias orgánicas en un lecho fluidizado a alta presión en una autoclave, caracterizado por el hecho de que también es/son pulverizada(s) simultáneamente proteína(s) como sustancias orgánicas en forma de una solución acuosa en el lecho fluidizado a alta presión a través del gas portador, con lo cual se produce un tamaño de partícula medio de aproximadamente entre 20 y 1.000 µm, en especial de 30 a 300 µm, con un grosor de capa de 0¿5 a 10 µm, en especial de 1 a 2 µm.
Description
Procedimiento para la microencapsulación de
sustancias orgánicas en forma de partícula mediante rociado de un
gas soporte hipercrítico inerte junto con material de recubrimiento
para las sustancias orgánicas en un lecho fluidizado de alta presión
en un autoclave.
La invención se refiere a un procedimiento para
la microencapsulación de sustancias orgánicas en forma de partícula
mediante pulverización de un gas portador hipercrítico inerte junto
con material de recubrimiento para las sustancias orgánicas en un
lecho fluidizado a alta presión en un autoclave.
Un procedimiento de tal tipo se ha conocido de
la DE 197 11 393 C1. Según ésta, para la microencapsulación de
sustratos en forma de partícula > 100 \mum en un lecho
fluidizado es inyectado el material de encapsulación disuelto en un
fluido hipercrítico en finas gotas o partículas en el lecho
fluidizado de las partículas mantenido dado el caso bajo condiciones
hipercríticas, y donde el grosor de la capa se encuentra entre >
1 \mum y pocos \mum. Tanto como disolvente para el material de
recubrimiento como como gas de fluidización se utilizó dióxido de
carbono hipercrítico. Aquí no se trata de un procedimiento de
sustancia sólida continuo.
A modo de ejemplo, se recubrieron perlas de
cristal (40-60 \mum) con estearato de esterilo o
hexógeno con PETN/TNT. El material de recubrimiento fue disuelto en
dióxido de carbono hipercrítico y pulverizado en un lecho
fluidizado a alta presión fluidizado con dióxido de carbono
hipercrítico. No obstante, una presión notablemente menor en
comparación con las condiciones de uso antes de la tobera condujo a
una solubilidad reducida del estearato de esterilo en el dióxido de
carbono, de manera que durante la pulverización se dio una
sobresaturación elevada en la zona de la tobera y, por
consiguiente, la caída de gotas de estearato de esterilo.
Ya que no se pueden disolver proteínas en el
dióxido de carbono hipercrítico, este procedimiento conocido
anteriormente no se ofreció realmente para el desarrollo
posterior.
Por lo tanto, la invención se basa en la tarea
de adaptar y asegurar el modo de procedimiento mencionado en la
introducción para la microencapsulación sobre proteínas o similares
que no aparezcan aglomeraciones o formación de gotas, donde por
otra parte el grosor y/o estanqueidad de encapsulación debería ser
dirigible para posibilitar un efecto de retardo determinado de la o
de las sustancias activas proteínicas.
La tarea se resuelve sorprendentemente a través
de que de manera simultánea también es/son pulverizada(s)
proteína(s) como sustancias orgánicas en forma de una
solución acuosa a través del gas portador en el lecho fluidizado a
alta presión, donde se forma un tamaño de partícula medio de
aproximadamente entre 20 y 1.000 \mum, en especial de 30 a 300
\mum, con un grosor de lecho de entre 0'5 a 10 \mum, en
especial entre 1 y 2 \mum.
Con respecto al estado de la técnica mencionado
en la introducción que trabaja en dos fases, según la invención se
trabaja entonces sólo en una fase, donde se ve como sorprendente
que con la pulverización simultánea de las diferentes fases se
configuren no obstante la disposición del lecho y también el grosor
deseados. Una gran ventaja se consigue también a través de que se
trabaje sin solventes orgánicos. De manera ventajosa, también se
puede utilizar adicionalmente una sustancia sólida portadora de modo
que se mezclen unas con otras no sólo dos, sino tres fases.
Otras ventajas y características se deducen de
las reivindicaciones secundarias, que también tienen importancia
inventiva junto con la reivindicación principal.
A continuación, se describe con mayor detalle la
invención por medio de varios ejemplos de realización que deben
servir para la mejor comprensión de la invención, pero que no
obstante no está limitada a aquellos.
El procedimiento según la invención fue
realizado en este caso en instalaciones, cuya estructura principal
resulta de las figuras 1 y 2.
Fig. 1 muestra una representación esquemática
del reactor de lecho fluidizado con la encapsulación; y
Fig. 2 muestra un croquis esquemático de la
encapsulación de lípidos en el lecho fluidizado.
Con el procedimiento según la invención, son
microencapsuladas en una sola fase en un procedimiento realizado en
intervalos o de manera continua proteínas de cualquier tipo
(albúminas, sustancias albuminoideas, albuminoides) con sustancias
hidrófobas (ceras, glicéridos, etc.) en un lecho fluidizado a alta
presión sin solventes, así por ejemplo ASB (albúmina de suero
bovino) o insulina bovina. Otras proteínas son evidentes para el
experto. Aquí se ofrecen tres principios del procedimiento
diferentes:
1. Mezcla de una fase gaseosa de CO_{2}
hipercrítico y materiales de recubrimiento disueltos en ella y de
la solución acuosa de proteínas directamente antes de la zona de la
tobera en un autoclave de mezcla estática y/o formación de una
microemulsión en toberas de dos sustancias, que es pulverizada a
través de una tobera y, a continuación, forma partículas sólidas en
el lecho fluidizado que se componen de una capa externa hidrófoba y
una solución de sustancia activa proteínica contenida. La capa
fluidizada se forma en este caso del material pulverizado.
2. Se prevé adicionalmente una sustancia sólida
portadora y las tres fases son mezcladas antes y durante la
pulverización simultánea. Estas tres fases se componen de una
solución gaseiforme proteínica (CO_{2} hipercrítico y material de
recubrimiento hidrófobo), una solución acuosa proteínica y las
partículas portadoras sólidas.
3. Aquí, se encapsulan de manera directa
exclusivamente formas sólidas de las sustancias activas
proteínicas. La sustancia activa misma es fluidizada y rodeada en
el lecho fluidizado con un material de recubrimiento hidrófobo.
En una segunda autoclave (lado izquierdo de la
figura 1) está previsto un inserto de lecho fluidizado por casi
toda su longitud, que presenta en su extremo inferior una base de
distribución con tobera que pulveriza la mezcla respectiva, con lo
cual las micropartículas se forman en el inserto de lecho
fluidizado, que son extraídas del lecho fluidizado como sustancia
sólida seca, vertible desde el rebosadero de la autoclave en su
lado superior. Podría tener sentido para el experto que tanto la
autoclave de mezcla como la verdadera autoclave del lecho
fluidizado a alta presión fueran calentables a una temperatura
deseada en el intervalo de 35 a 100ºC y que fueran ajustables a una
presión en el intervalo de 8 a 35 MPa.
El lecho fluidizado a alta presión mejora la
manipulación de las sustancias sólidas evitando la aglomeración y
compactación de rellenos y la mejora del recubrimiento en lo
referente al grosor, la estanqueidad y la entrega de sustancias
activas proteínicas. Esto es atribuible al buen mezclado de la
sustancia sólida en el lecho fluidizado, a la transferencia
mejorada de sustancias y la capacidad de transporte de la sustancia
sólida fluidizada. Las condiciones de presión aumentadas en el
lecho fluidizado a alta presión facilitan según la invención un
mando de las condiciones de separación y, con ello, de la calidad
del revestimiento. El revestimiento puede servir en este caso para
diferentes fines y también puede prever diferentes propiedades del
material de recubrimiento, así por ejemplo de completamente estanco
a permeable. Como ya se mencionó en la introducción, la protección
de sustancias activas proteínicas contra disolución anticipada es un
objetivo de la invención, en otras palabras: conseguir un efecto de
retardo.
El principio del procedimiento del revestimiento
en el lecho fluidizado a alta presión usa la propiedad de dióxido
de carbono hipercrítico y sustancias polares o ligeramente polares
de poder disolver hasta el porcentaje en peso acordado. Esta
solubilidad es dependiente ante todo de la presión ajustada y, por
lo tanto, se puede influenciar de manera específica mediante un
cambio de la presión. En general es válido que la solubilidad de
una sustancia en CO_{2} hipercrítico con presión en aumento o
densidad en aumento mejora.
A continuación, se indican tres ejemplos para la
microencapsulación según la invención de proteínas:
1.
Ejemplo
La solución acuosa de ASB (albúmina de suero
bovino) con un contenido proteínico de aproximadamente el 1% en
peso y un contenido escaso en lecitina (agente tensioactivo),
aproximadamente el 0'1% en peso, es transportado de un depósito de
almacenamiento a un mezclador estático. Se disuelve parafina 60
como material de recubrimiento en dióxido de carbono hipercrítico a
28 MPa y 335 K (62ºC). Cantidad disuelta aproximadamente el 1'6% en
peso. La fase gaseosa es transportada al mezclador estático. El
mezclador estático es accionado a presión algo reducida, 19 MPa, 330
K (57ºC). De esta forma, la parafina 60 se precipita como fase
líquida. La solubilidad residual en la fase gaseosa,
aproximadamente el 0'6% en peso. La solución acuosa es mezclada con
la mezcla bifásica de dióxido de carbono hipercrítico y parafina
60. En la fase líquida, la solución acuosa, el agente tensioactivo
y la parafina forman una emulsión. Ésta se forma según la relación
de cantidades y/o la adición de un cotensioactivo, como macro o
microemulsión. Desde el mezclador estático, la mezcla bifásica llega
a la tobera de pulverización, desde la que es pulverizada en el
espacio del lecho fluidizado. Condiciones de estado: presión 8 MPa,
temperatura 313 K (40ºC). A partir de gotitas primero líquidas se
forman a través de la distensión y el enfriamiento partículas
sólidas de parafina con solución acuosa con contenido proteínico
contenida del tamaño entre 50 y 300 \mum. Las partículas son
mantenidas en suspensión por el gas de fluidización. La velocidad
del gas de fluidización en el espacio del lecho fluidizado es
adaptada al tamaño de partícula, para impedir la descarga de las
partículas. Se forma un lecho fluidizado, en el que se sigue
pulverizando la mezcla bifásica. Tras aproximadamente 10 minutos,
se comienza con la salida de las partículas del lecho fluidizado a
través de rebose o aumento temporal de la velocidad del gas. El
grosor de la capa se encuentra en entre 1 y 2 \mum.
2.
Ejemplo
El modo de actuación se corresponde con el
ejemplo 1. Como proteína se utiliza insulina (para fines de ensayo
insulina bovina). Para la reducción de la temperatura para la
licuefacción del material de recubrimiento, se añade a la parafina
60 otra parafina de cadena corta, por ejemplo, dodecano, que es
separado de nuevo de la parafina 60 solidificante en el lecho
fluidizado a través del gas de fluidización, de manera que como
producto final el recubrimiento se encuentra con parafina 60. La
dificultad de la indicación del grosor del lecho se encuentra en
las microemulsiones. Aquí, la encapsulación (la parafina) forma la
fase continua, que incluye las microgotitas. No obstante, los
espacios intermedios se encuentran en el orden de magnitud señalado,
es decir, también en entre 1 y 2 micrómetros (máximo). El tamaño de
partícula medio en el ejemplo 2 es dado a través de la velocidad de
fluidización. En las cantidades y ajustes utilizados se encuentra
el tamaño inferior en 50, el tamaño superior en 100 y el tamaño
intermedio (cuantitativamente) en aproximadamente 80 y el tamaño
superior en hasta 100 micrómetros.
3.
Ejemplo
Los cristales de insulina son aglomerados con
sustancia portadora sólida inerte, diámetro de partícula
aproximadamente de 50 a 300 \mum, para conseguir una capacidad de
fluidización del material sólido. Las partículas son transportadas
al espacio del lecho fluidizado junto con dióxido de carbono
líquido a través de una bomba de membrana. En el espacio del lecho
fluidizado son fluidizados los agregados de sustancia activa. A
partir de una mezcla gaseiforme de dióxido de carbono hipercrítico
y parafina (28 MPa, 335 K (62ºC)), el material de recubrimiento es
inyectado al interior del espacio del lecho fluidizado a través de
una tobera. Se forman pequeñas gotitas líquidas que se separan
sobre los aglomerados de sustancia activa, se reparten y se
solidifican y forman una capa de parafina cerrada. El grosor de la
capa se encuentra también aquí a su vez en 1-2
\mum.
Claims (9)
1. Procedimiento para la microencapsulación de
sustancias orgánicas en forma de partícula mediante pulverización
de un gas portador hipercrítico inerte junto con el material de
recubrimiento para las sustancias orgánicas en un lecho fluidizado
a alta presión en una autoclave, caracterizado por el hecho
de que también es/son pulverizada(s) simultáneamente
proteína(s) como sustancias orgánicas en forma de una
solución acuosa en el lecho fluidizado a alta presión a través del
gas portador, con lo cual se produce un tamaño de partícula medio
de aproximadamente entre 20 y 1.000 \mum, en especial de 30 a 300
\mum, con un grosor de capa de 0'5 a 10 \mum, en especial de
1
a 2 \mum.
a 2 \mum.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que se utiliza adicionalmente
una sustancia sólida portadora, donde antes o durante la
pulverización tres fases son mezcladas unas con otras, y que la
fase gaseiforme se compone de un gas portador inerte y del material
de recubrimiento hidrófobo, mientras que la fase líquida constituye
una solución acuosa proteínica y la sustancia portadora es
sólida.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado por el hecho de que como gas portador inerte
es utilizado dióxido de carbono hipercrítico con presión más
elevada que en el lecho fluidizado a alta presión, mientras que
éste último es mantenido a una presión de entre 8 y 35 MPa y una
temperatura de entre 35 y 100ºC, en especial de entre 35 y 50ºC.
4. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones anteriores 1-3,
caracterizado por el hecho de que el recubrimiento se realiza
en el lecho fluidizado a alta presión de manera continua o de
manera discontinua.
5. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones anteriores 1-4,
caracterizado por el hecho de que el material de
recubrimiento de arriba, de abajo o del lado es introducido en el
lecho fluidizado.
6. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones anteriores 1-5,
caracterizado por el hecho de que finas partículas de
recubrimiento son depositadas mediante pulverización sobre la
superficie de proteínas debido a fuerzas de adhesión o mediante un
líquido de unión, o de que el material de recubrimiento es separado
directamente de la fase gaseosa sobre la superficie de proteínas
(deposición química de vapor), o de que el material de recubrimiento
es pulverizado en forma de una solución de pequeñas gotas que se
depositan sobre la superficie de la partícula de proteínas
(revestimiento de gotas).
7. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones anteriores 1-6,
caracterizado por el hecho de que el recubrimiento de las
partículas portadoras es realizado a través de una rápida
distensión mediante cambio drástico de presión en un intervalo de
tiempo de aproximadamente 10^{6} segundos.
8. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones anteriores 1-7,
caracterizado por el hecho de que en la autoclave está
prevista una velocidad mínima de fluidización U^{FG} min < =
1'5 m/seg.
9. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones anteriores 1-8,
caracterizado por el hecho de que están previstos una
autoclave de mezcla y al menos un mezclador estático que están
preconectados al primero.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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| AT (1) | ATE362803T1 (es) |
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