CN104955560B - 封装体系 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及封装体系；尤其是包括内相、第二相和外相的三相体系，其中第二相是气态的，并且其中所述三相体系具有至少3分钟的寿命，第二相具有少于1mm的直径。该体系的一个例子是稳定的小的反泡。并且，本发明涉及制备该三相体系的方法，以及其应用和应用的方法。尤其是，根据本发明的三相体系被表面活性颗粒或分子例如胶粒稳定化。本发明的三相体系可包括多种其他化合物，除其他的之外还可用于基于药物或食物的应用。尤其是，根据本发明的三相体系例如反泡可运送药物化合物。

Description

封装体系
技术领域
本发明涉及封装体系领域，优选稳定的多相封装体系领域。
背景技术
封装是一个重要的技术领域，并且已研发了多种封装物(请参见例如S.Gouin,Trends in food science and technology 15(2004)330-347综述)。封装的一个主要挑战是生产一方面能够无渗漏地封装物质而在另一方面能够被引发以完全地并在短时间内释放其内含物的封装物。设计用来实现这一点的一类封装物的例子是微泡。
将微泡用于被引发的药物释放的应用正在吸引越来越的的关注。微泡是微米至毫米级别大小的泡，并通常由在液相或固相中的气相构成。边界壳可被固体变稳定。微泡可载有多种化合物，例如药学上的活性化合物。其通过潜在地借助于粘附至边界壳的油层将这些化合物结合到微泡的边界壳的外部或内部来实现。由此，这些微泡由分散在外部的液相或固相中的任选地带有固态或固/液边界的内部气相构成。将例如药物的化合物装载到微泡的方法的概述在图1中给出(取自.Lentacker,S.C.De Smedt,N.N.Sanders,Drug loadedmicrobubble design for ultrasound triggered delivery,Soft Matter,2009,5,2161–2170)。通常使用超声波来引发微泡释放化合物。
但是，已发现了这些装载的微泡的几个缺点。第一，可装载的活性化合物的量通常很低。第二，释放一般是不完全的、过慢的或者仅在使用高水平的超声波时发生，当释放需要在哺乳动物中发生时其可导致副作用。
已提出反泡(antibubble)来解决这些问题(请参见美国专利2002/0159952或者M.Postema et al,Letters in Drug Design&Discovery,2007,4,74-77)。反泡通常有至少三相，其中，液相包括在气相中，所述气相反过来又分散在液相中。但是，尽管观察到反泡，但是不能获得具有足够长的寿命使其在工业上有用的反泡。反泡的寿命很短，通常在分钟级(见S.Dorbolo et al,Vita brevis of antibubbles,Europhys.News 2006,37,24-25)。“寿命”被限定为一半的反泡失去其内部液滴的时间。并且，有用的反泡通常很小，而小的反泡一般较不稳定，即比较大的反泡具有更短的寿命。
最近S.Dorbolo et al.(Colloids and Surfaces A:Physicochem.Eng.Aspects365(2010)43–45)描述了通过增加包括反泡的液体(即连续相)的粘度和通过增加反泡界面的界面弹性来增加10mm反泡的稳定性的尝试。这导致平均反泡寿命为仅几分钟级别。反泡的有限的稳定性已由如下事实得到解释：由于气膜的低介电常数和低溶剂品质，在两个界面吸附的表面活性剂均几乎不在两个界面之间产生静电或疏水排斥力。
反泡不仅相当不稳定，而且小于1毫米(这是对于实际应用非常重要的大小范围)的反泡几乎从未被报道过(见M.Postema et al,Letters in Drug Design&Discovery,2007,4,74-77)。根据Dorbolo(Vita brevis of antibubbles,Europhys.News2006,37,24-25)提出的方程(其中反泡的寿命与其大小成比例)，这些小反泡具有甚至更短的秒级别的寿命，这对于实际应用来说太短了。
最近，我们第一次显示了具有几十个小时寿命的反泡可以通过使胶粒吸附在反泡的液-气界面上来生产(A.T.Poortinga,Langmuir 27,2138-2141(2011))。但是，制备这些反泡的方法仅适用于具有至少1毫米的尺寸的反泡。由于两个原因，其中使用的方法并不能缩减到更小的尺寸。首先，该方法由使水滴与疏水胶粒层接触以包覆液滴构成。由于胶粒存在于空气中，其不能分散，由此水滴将被胶粒的聚集体包覆。在所提到的报道(Langmuir27,2138-211(2011))中，这些胶粒的聚集体具有10微米级别的直径。由于水滴需要被胶粒的这些聚集体层覆盖，此方法决不能导致具有几十微米级别的尺寸的反泡。
第二，在凝胶化作用之后，被包覆的水滴被滴在水溶液中，其导致被包覆的液滴被捕获在泡中。为了使其发生，被包覆的液滴的动能必须足够高以克服水的界面张力。可以计算的是，如果被包覆的液滴的尺寸为20微米，则它需要以几m/s的速度撞击水。但是，斯托克斯定律预测这种液滴将仅具有cm/s级别的下降速率。此外，Langmuir 27,2138-211(2011)中描述的方法要求反泡的核心被凝胶化，这可能是缺点，例如因为它将减缓释放。
因此，仍然存在对于具有比1毫米更小的尺寸并且至少10分钟的寿命的反泡的需要。本发明提供了一种实现稳定的三相体系的方法，其中，中间的第二相是气态的，此外由此提供此种反泡。
发明内容
本发明涉及稳定的三相体系，其中第二相分散在外相中，所述第二相是气态的。所述第二相进一步包括至少一种额外的相。本发明涉及制备该三相体系的方法以及其应用。具体地，本发明包括制备三相体系的方法，所述三相体系包括内相、第二相和外相，所述方法包括
·制备包括分散相和连续相的两相体系，其中连续相是挥发性化合物，
·将所述两相体系分散在第三相以获得三元混合物，以及
·去除或蒸发挥发性化合物，使得第二相变成气态的。
优选在所述方法中，通过表面活性颗粒或分子稳定三相体系。在进一步优选的实施方式中，外相是含水的。进一步优选的是其中挥发性化合物是可挥发的有机液体的实施方式。
在本发明的一个实施方式中，稳定的三相体系具有至少3分钟的寿命。进一步优选其中第二相的直径具有小于1mm的尺寸的三相体系。
在本发明的一个进一步的方面，可使用的表面活性颗粒或分子包括胶粒。
进一步优选一个实施方式，其中任何水相额外包括形成玻璃的材料，并优选内相和外相两者都是含水的。
还优选根据本发明的一种方法，其中去除或蒸发挥发性化合物是通过冻干实现。
在本发明的方法的一个进一步的实施方式中，外相随后被固化，优选通过聚合作用。
本发明进一步包括包括至少内相、第二相和外相的三相体系，其中第二相是气态的，其包括至少一个内相并分散在外相中，所述三相体系具有至少3分钟的寿命并且其中所述第二相具有少于1mm的直径。优选地，该体系包括在相之间的至少一个界面上的表面活性颗粒或分子。在一个优选的实施方式中，本发明包括其中外相是含水的三相体系。进一步优选其中外相包括水溶性固体的体系。
还优选其中内相是含水的三相体系，并进一步优选所述内相包括水溶性化合物。
本发明的进一步的部分是根据本发明的三相体系，其中内相进一步包括固体。
进一步优选根据本发明的三相体系，其中内相包括药物化合物或食品化合物。
在本发明的另一个具体实施方式中，三相体系的内相和外相由可接受的食品成分构成。在进一步的实施方式中，内相包括固体。
在进一步优选的实施方式中，外相包括有机液体，优选可聚合的有机液体。在这种情况下，本发明还涉及可通过聚合前述的三相体系22获得的三相体系。
本发明进一步涉及根据本发明的三相体系作为药物载体的应用。一个可替代的应用可以是本发明的体系在食物产品中的应用。
进一步地，根据本发明的三相体系被用来制造下沉、漂浮或中性浮力的泡。
根据本发明的体系的一个优选的进一步应用是用作发泡聚合物。
进一步地，本发明涉及根据本发明的方法用于制备第二相是气态的三相体系的应用。
在再一个实施方式中，本发明涉及一种固体粉末，其与液体重建提供反泡溶液。
本发明的三相体系的又一个应用是用于封装至少一种化合物的应用。
附图说明
图1：使用微泡的受控的释放的现有原理的概述示意图。
图2：重建之后形成内相和外相是液体并且中间相是气态的稳定的三相体系(即反泡分散)的冻干乳液的扫描电镜图。
图3：上图：反泡悬浮液的显微图，箭头表明泡内的核心的一些例子。比例尺＝50微米。插入物：放大倍率更大下的反泡。比例尺＝25微米。下图：生产反泡悬浮液的双重乳液。比例尺＝25微米。
图4：反泡分散的共聚焦扫描激光显微镜图。绿色＝FITC(异硫氰酸荧光素酯)，紫色＝若丹明B。比例尺＝50微米。
图5a：三相体系的例子。相1表示的实体可以是固体或液体。液体可以是非极性的、极性的，可以是乳液或分散系。类似地，围绕的液体可以是极性或非极性的固体或液体。气相还可包括超过1种实体相1。
图5b：三相体系的例子。相1表示的实体可为固体或液体。液体可以是非极性的、极性的，可以是乳液或分散系。类似地，围绕的液体可以是极性或非极性的固体或液体。气相也可包括超过1种实体相1。一个或两个(在此所示的)界面可通过吸附的颗粒例如胶粒被稳定化。
定义
三相体系是其中可以观察到被至少两个界面分开的至少三个不同的相的多相体系。对于本发明的上下文而言，三相体系被限制在其中存在一个连续的“外”相的三相体系。在所述外相中，至少两相的多相体系作为一个或多个小实体被分散。至少两相的多相体系包括外“第二”相，所述外“第二”相围绕着在其中分散的内相。根据本发明的三相体系的特征在于，至少两相的分散的多相体系的外“第二”相为气态的。但是，至少两相的分散的多相体系的内相自身可能是两相体系，例如其中存在固体颗粒的分散的液体。该三相体系可用于封装化合物，例如药物、调味料、密度递增固体、肽、核苷酸、矿物质或为了特定目的需要封装的任何其他化合物或化合物的组合。内相甚至可以封装生物材料，例如细胞、微生物、病毒颗粒等。
此外，除了至少两相的分散的多相体系之外，三相体系的连续外相可进一步包括另一种不融合相，例如分散的颗粒或泡。因此，本发明不限于三相体系，而是还可以是存在三相或更多相的任何多相体系，并且其中存在至少一个分散的气相，其包括一个或多个不同的相。
根据本发明的三相体系的特征在于，连续外相包括分散的多相体系，其外相是空气，并且分散的多相体系包括至少一个在其中分散的相。
包括三相的其他体系在本领域中已知。一个例子是外相是液体并且其中分散的内相是液体的体系，其包括分散的液相。该体系通常被称为双重乳液。双重乳液可以是水-油-水(“wow”)乳液，其具有连续的水相，其中分散包括分散的水相的有机相。或者，该体系可以是油-水-油(“owo”)乳液，包括连续的有机相，所述有机相中分散着包括分散的有机相的水相。但是，该相并不具有作为第二相的气相，而是具有作为第二相的液相。这将本发明的三相体系与双重乳液区分开。
此外，常规的泡可被认为是气-液-气的三相体系。但是，在这种情况下，第二相并非气态的，因此本发明不能被认为是泡。
术语“相”是本领域中已知的，并且是指气态、液态或固态的分子均匀的连续体。在多相体系中，相并不完全混合，由此在分隔两相的界面上表现出至少部分被抑制的扩散。在这种情况下，相被称为是不融合的。
由此，气相是指气体或气体混合物。固相是指单个固体或不同固体的均匀混合物。虽然固体的不均匀混合物或者甚至均匀的固体粉末可能被认为是二相或甚至三相体系(由于粉末颗粒之间的空气)，但是出于现实原因，在本发明的上下文中，固相被认为是单一相，因为固相并不与邻近相混合，并由此在将固体与其周围相分开的界面上显示出被抑制的扩散。但是，如果固相将在邻近液相中缓慢溶解，或者将升华到邻近气相中，则该固相直到固相完全分散到邻近相中才是单独的相。当然，在这种情况下，不能说该固相是稳定的。
液相是液态的，但可包括多种完全可混溶的液体，或者溶解的固体或气体，只要所述液相并不包括界面，在所述界面上存在一种或多种液相成分的被限制的扩散。如本领域所熟知的，液相可以是水相，其按照定义是极性的。通常但不必要的是，极性成分中的一种是水。但是，极性成分还可以包括水可混溶的其他液体。这些液体可以是可溶于水的有机液体，只要它们完全溶解于水相。一个例子是醇(例如乙醇)或者小的有机酸(例如醋酸)。此外，水相可包括完全溶解的固体，例如盐、蛋白质或碳水化合物聚合物。
液相还可以是有机相。按照定义，有机相与水相比极性较弱，并且不与水相完全混合。因此，有机相和水相的任何混合物将显示出存在被抑制的扩散的界面层，并将被称作“两相”。有机相可进一步包括一种或多种可完全混溶的液体或气体，并且可包括少量的水，只要其可被完全溶解以包括在单一有机相中。其可进一步包括一种或多种完全溶解的固体，例如有机固体。
根据本发明的三相体系的一个实施方式是反泡。反泡是一种三相体系，其中第二相是气态的，并且其中内相和外相两者都是液态的。任选地，内相和/或外相进一步包括分散的固相或液相。
在一个进一步的实施方式中，根据本发明的三相体系包括内固相，当被气态层包围时其分散在液态连续“外”相中。
在又一个实施方式中，根据本发明的三相体系是外相是固体的体系，其中分散着包括被气相包围的固相或液相的两相体系。
相是固相、液相或气相的确定是在大气压和室温下确定的，除非另有说明。
根据本发明的三相体系可能需要分开相的一个或多个界面的稳定。这可以通过胶粒实现。根据本发明的胶粒是包括在界面中或界面上的固体颗粒。胶粒以常规方式定义，即具有1nm至50μm的直径的固体颗粒。此外，稳定化可通过其他方式，尤其是通过调节相自身而不是调节界面来实现，如下所述。
如本发明中所表达的第二、气相的尺寸通过其直径确定，其可通过使用显微图像测量。
根据本发明的三相体系的寿命通过包括在外侧的第三相中的二相体系的寿命确定。通常存在两种方法，其中该二相体系可能衰退。第一，内相可能与外侧的第三相融合。当内相和/或外相是液体时，这种情况可能发生。第二，第二、气相可能通过例如溶解而衰退。寿命如物理学中通常所限定的，即二相体系元素的一半衰退所需的时间。衰退在这一方面差不多是指数性的，并可用本领域中已知的数学方法拟合，以给出寿命的时间值。所述衰退可通过显微观察来监控。
挥发性化合物在本发明的上下文中是并非气态的但可以很容易地转化成气相的化合物。通常挥发性化合物是液态的，并且具有相对低的沸点和/或高的蒸汽压。挥发性化合物在本领域中是已知的，并且通常是低沸点有机液体。液化气也可以被认为是挥发性化合物。
根据本发明的内相和/或外相可包括玻璃形成材料。玻璃形成材料是当其溶解于其中的液体被冷却或去除时，具有强的形成玻璃态的趋势。其通常是具有足够高的以使得结晶困难的分子量的分子。术语“玻璃”在现有技术中是已知的，并限定为无定形固体。
油/油质是指有机液相的非极性性质，并由此表现出与水有限的混溶。
具体实施方式
本发明公开了生产包括内相、第二相和外相的三相体系的方法，其包括
·制备包括分散相和连续相两相体系，其中连续相是挥发性化合物，
·将所述两相体系分散在第三相以获得三元混合物，以及
·去除或蒸发挥发性化合物，使得第二相变成气态的。
用来制备根据本发明的三相体系的方法包括首先制备包括分散相和连续相的两相体系，其中连续相是挥发性化合物。这使得能够在挥发性化合物中与非混溶的其他相制备乳液。在本方法完成之后，所述其他分散相将是根据本发明的三相体系的内相。其可以是固体或液体，在其是液体的情况下，其可包括额外的组分，例如完全溶解的固体或完全可混溶的其他液体。其还可包括额外的非混溶相，例如分散的固体颗粒。根据本发明的液体内相可以为有机相或水相。
挥发性化合物可以为在所用条件下可容易转化成气相的任何化合物。因此，通常这种挥发性化合物包括挥发性有机液体，或挥发性有机液体的混合物。重要的是，选择挥发性化合物以使得其与三相体系的内相和外相两者不能混溶。挥发性有机化合物在现有技术中已知，并包括例如但不仅为低沸点的取代的单碳挥发性化合物(例如二硫化碳、氯仿、二氯甲烷)、醚(例如二乙醚)、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯)、醇(例如戊醇、己醇)、芳香族化合物(例如苯、甲苯)、直链或支链烷烃、碳氟化合物(例如全氟己烷)和氯碳氟化合物(例如三氯氟甲烷、二氯氟甲烷)。通常优选使用取代的单碳挥发性化合物、醚、酯、醇或(直链或支链)烷基作为挥发性化合物，例如二硫化碳、二氯甲烷、氯仿、二乙基乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、戊醇、己醇和直链烷烃戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和癸烷以及其带支链的类似物。这些化合物由于具有高蒸汽压和相对低的极性而优选作为挥发性化合物。具有很低的极性和很高的蒸汽压的挥发性化合物是优选的，例如二乙基乙醚、二硫化碳和直链烷烃戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和癸烷以及其带支链的类似物。更优选使用烷基，例如戊烷、己烷或庚烷，最优选己烷，因为其除了上述优选的特征之外，还具有能够用于实际的和安全的方法中的沸点。
但是，对于某些应用来说可能有利的是使用不同的挥发性化合物。例如，当根据本发明的三相体系具有药物应用时，将使用的挥发性化合物应产生药学上可接受的三相体系。这可通过完全除去任何不需要的挥发性有机化合物(例如烷基如己烷)来实现，或者也可以通过从上述选项中选择药学上可接受的挥发性化合物来实现。
在另一个例子中，根据本发明的三相体系在食品应用中使用。在这种情况下，应选择挥发性化合物使得得到的三相体系得到可接受的食品成分。在此，这也可以通过完全除去任何不需要的挥发性有机化合物(例如烷基如己烷)来实现，或者通过从上述选项中选择在食品中可接受的挥发性化合物来实现。
在一个不同的实施方式中，使用液化气作为挥发性化合物。有利的是，使用相对惰性的气体，以使得在形成过程中不与三相体系的其他相表现化学反应。进一步有利的是，这种气体具有相对高的沸点，使得与作为挥发性化合物的气体起作用更加简单和安全。优选地，例如二氧化碳、氮气、氢气或稀有气体的气体使用在根据本发明的方法中。但是，最优选使用二氧化碳或氮气，因为其广泛的可获得性和低廉价格，最优选二氧化碳，因为其在根据本发明的方法中具有有利的界面性质。
根据本发明的总体方法，将第一相分散到挥发性化合物中，或者将获得的两相体系分散到第三相以获得三元混合物可通过本领域中已知的任何方法完成，以得到乳液。因此，该分散可通过所有种类的已知高剪切混合方法来完成，其中振荡、膜乳化、均质化、超声处理、turrax混合、微流体液滴形成和相变温度乳化。可以考虑不需要高剪切以得到特征在于作为乳液的两相体系的两相的混合。在这种情况下，在本发明的方法的第一步之后得到的乳液通常被称为微乳液，其也可用于本发明中。
下一步，将两相体系分散在第三相中，以此获得三元混合物。所述第三相在分散时通常是液体。混合方法包括但不仅限于上述提到的所有方法。第三相可有利地是水或有机液体，并且其可包括额外的组分，例如完全溶解的固体或完全可混溶的其他液体。其还可以包括额外的不可混溶相，例如分散的固体颗粒。但是前提是额外的组分并不干扰三相体系的形成，其中外侧连续相是液体，并且其中分散两相体系。
在一些情况下，本发明的三相体系可一步形成，例如微流体乳化过程。该技术将是清楚的，并且被技术人员容易实施。
在一个实施方式中，三元混合物的外相是含水的。在此情况下，内相可以是含水的或有机的，或者是固体，取决于应用。该类型的一个实施方式是其中内相和外相两者均是含水的三元体系。该实施方式允许广范围的可能的应用。
在本方法的第二步中获得的三元混合物可例如为水-油-水(wow)乳液，其中有机相是挥发性化合物。在此情况下，外相和内相两者都是水相。所述三元结构也可包括有机相作为外相，其不与第二相混溶，即挥发性化合物。但是，包括在挥发性化合物中的相在这两种情况下可以可替代地为固体。
在所公开的方法中的第三步是去除或蒸发挥发性化合物。重要的是，移除或蒸发挥发性化合物并不伴随三元体系的内相和外相的实质破坏。
去除挥发性化合物通常是指将其用气态化合物替换，以形成本发明的三相体系的气态的第二相。在一个实施方式中，气态化合物来源于在其中实施本方法的第三步的大气中。同样，其可以是在其中可以实施本方法并允许形成两个界面以能够形成三相体系的任何气体或气体混合物。可以使用氮气、氧气、二氧化碳、氟碳化合物和稀有气体或其任何混合物，但是优选使用空气，因为它容易获得，并与许多应用可兼容。
但是，假如内相包括容易氧化的化合物或相(例如肽、核苷酸或有机物例如药物)，优选从在其中将实施本发明的方法的第三步的气氛中去除氧气，并且该气氛最终替换挥发性化合物。在这种情况下，氮气是实施本方法和替换挥发性化合物的优选的气体。
挥发性化合物的去除可通过增加温度和/或降低压力来实现，由此用气相替代挥发性化合物，例如从实施本方法的气氛中。此外，去除挥发性化合物可通过萃取实现。在此情况下，可使用在第三相连续相中具有低的但有限的溶解度的第二相。然后可通过第三相蒸发第二相或可通过用新鲜的连续相冲洗来逐渐去除第二相。第二相的去除应伴随气相的供应，以替换去除的第二相。
挥发性化合物的蒸发通常意味着将挥发性化合物转化成形成根据本发明的三相体系的第二相的气相。总体上，这意味着挥发性化合物至少部分保留在三相体系中，并不完全去除。这可通过使用液化气作为挥发性化合物来方便地实现。高度挥发性有机液体也可被蒸发来形成气态第二相。蒸发挥发性化合物可能需要挥发性化合物的部分去除，但其特征在于，挥发性化合物的至少一部分保留在三相体系中作为气相层。
当使用液化气作为挥发性化合物时，制备根据本发明的三相体系的方法优选至少部分地在增高的压力和/或降低的温度下实施，以使挥发性化合物保持在液态。在该实施方式中，去除或蒸发挥发性化合物可通过降低压力和/或升高温度来完成，以将液化气转化成其气态状态。优选缓慢进行降低压力和/或升高温度，以使得不会施加阻止形成根据本发明的三相体系的破坏力。
在一个高度优选的实施方式中，通过降低压力和增高温度的结合来实施去除或蒸发挥发性化合物。该实施方式的一个例子是其中通过冻干三元混合物的来实现去除或蒸发挥发性化合物的方法。重要的是，在这种情况下，挥发性化合物仍可通过结晶的或玻璃态的外相至少部分地逃离，以能够形成气态的第二相。这可通过允许外相逐渐变得实质上多孔的并对挥发性化合物是可透过的来实现。因此，当冻干停止并且压力增大时，多孔性能够使气体替换挥发性化合物。
或者，可能选择挥发性化合物和外相的组合，在所述外相中，挥发性化合物在某些程度上溶解在(固化的)外相中以使得挥发性化合物在被去除过程中可穿透外相。
冻干具有低温可冷却任何相至其固化(例如通过冷冻)的程度的优势。固化的相通常相对于非固相具有增加的强度，同样对于通过蒸发或去除挥发性化合物带入体系中的压力，可具有更高的抗性。在形成过程中，这稳定了本发明的三相体系。
同时，低压(例如真空)允许挥发性化合物容易地转化成气相，这使得去除更加容易。假如挥发性化合物被完全去除，则对本方法的第三步发生于其中的腔室重新加压允许气相进入体系，由此替代挥发性化合物并形成根据本发明的三相体系。
当不在真空而是在减压下实施冻干时，也可以蒸发挥发性化合物。在这种情况下，对腔室加压允许气相进入，并且至少部分补充存在的气相。可能不是必须的是，在挥发性化合物的蒸发过程中通过冷冻将内相和/或外相稳定。在需要相对大尺寸的根据本发明的三相体系的情况下，这可能是优选的方法。
在外相是液体并且挥发性化合物被气相替代的情况下，替代挥发性化合物的气相以与挥发性化合物的移除速率差不多匹配的速率来供应是很重要的。如果这些速率并不匹配包括在第三连续相中的两相体系，相将萎缩或扩张，其可破坏三相体系。当使用冻干时，挥发性化合物首先被去除，并且仅仅在方法的结尾在重新加压期间供应气体。但是，由于第三相是固体，其可经受在此过程中发展的压力。
其中第二相是气态的三相体系一般已发现显示出低的稳定性和短的寿命。因此，优选稳定化本发明的三相体系。稳定化可通过在将三元混合物的两相分开的界面上吸附表面活性颗粒或分子，优选是表面活性颗粒来实现，并且在去除或蒸发挥发性化合物期间将其保留在界面上。这使得本发明的三相体系的所述界面稳定。这种稳定化具有外相和第二(气)相之间的界面和/或第二(气)相和包括在其中的内相之间的界面在延迟的时间中保持稳定的优势。在这方面的稳定化也意味着与具有相同组成但没有被稳定化的三相体系相比，所述三相体系具有提高的寿命。
优选地，所述表面活性颗粒或分子包括胶粒。胶粒在界面的吸附通常产生表现为固体的界面。载有胶粒的界面将不太可能与另一个载有胶粒的界面融合，即使在这是热动力学上更有利的时候。载有胶粒的界面还将强烈地抵制压缩。另一方面，在其界面载有被吸附的胶粒的相还可被变形或者扩张。因此，胶粒吸附能保留液滴和泡的几个有用的性质。这使得胶粒吸附是将根据本发明的三相体系稳定化的非常有利的方式。
在本发明中，胶粒是尺寸为约1nm至约50微米的颗粒。优选地，我们使用尺寸在5nm至5μm、更优选10nm至1μm、还更优选50nm至500nm的范围中的胶粒。所述颗粒优选至少部分疏水，以吸附在三相体系的界面上。
适宜的颗粒的例子为：疏水化的二氧化硅、矿物颗粒、油脂颗粒、蜡颗粒、脂肪酸颗粒、表面活性剂颗粒例如甘油单酯和甘油二酯颗粒，由脂肪酸的酯和聚合物颗粒构成的颗粒，其中聚合物可以为纤维素或纤维素衍生物、聚苯乙烯、聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交酯、蛋白质、淀粉和淀粉衍生物、蛋白质、几丁质和几丁质衍生物、丙烯酸聚合物和所谓的肠溶聚合物例如Eudragit(其是丙烯酸聚合物)。当我们使用HDK H18颗粒和HDK H30颗粒(由Wacker chemie供应)来分别稳定内界面和外界面时，使用疏水化的气相二氧化硅颗粒可能生产微米级的三相体系，其核心相和连续相两者都是含水的(即所谓的反泡)，其具有至少几个小时数量级的寿命。当在内界面和外界面分别使用HDK H30颗粒和R816颗粒(由Evonik供应)时，观察到约10分钟的寿命。在如Langmuir 2002,18,1270-1273所限定的油-水界面θow上的颗粒的接触角是颗粒将极性/非极性界面稳定得怎么样的最决定性的因素。对于十二烷-水，对于HDK H30颗粒，该接触角是80°，对于R816估计是65°(见see Langmuir 2002,18,1270-1273)。因此，我们期望在这些情况下，为了获得10分钟或更长的寿命，需要使用在内界面具有至少80°的油-水接触角的颗粒和在外界面具有至少65°油-水接触角的颗粒。根据这些观察，技术人员可以容易地选择适宜的颗粒。在其他情况下，技术人员可以容易地确定最优的颗粒组成和尺寸。
但是，颗粒也可以是疏水的，在这种情况下，优选通过吸附表面活性剂来原位被疏水化。它的一个例子是通过吸附带负电的SDS表面活性剂来疏水化的亲水性带正电的碳酸钙颗粒的组合。
还可以使用疏水性的但是由于例如在其表面存在一些可电离基团而仍然是可分散在水中的颗粒(例如见Langmuir 2006,22,4968-4977)。或者，颗粒可以是亲水的，但是其可通过加入吸附在颗粒上以使得它们变成亲水的添加剂来疏水化。或者，颗粒可以是疏水的，但是其在亲水相中的分散通过加入水相的添加剂得到促进。在此情况下，可能直接用含水外相和含水内相而不使用首先产生双重乳液的中间步骤来生产根据本发明的三相体系。然后，这可以通过例如使用微流体方法来完成，在所述方法中，第一相(包括稳定化颗粒)和第二气相的同心料流(concentric flow)被同时分散在第三连续相中。如果使用添加剂来帮助疏水颗粒分散在水相中，该添加剂可随后被去除以促进颗粒吸附在界面上。
对于几种应用而言，当颗粒的性能相对于环境性能(例如pH和温度)可变时是有利的。如果使得本发明的三相体系的界面稳定的颗粒对于环境中的变化做出响应，则三相体系可能响应于环境触发条件来释放核心相的内含物。这种颗粒的例子为在某些pH值范围中溶解的颗粒，例如某些矿物颗粒(例如碳酸钙)、脂肪酸、具有多价阳离子的脂肪酸的盐和由肠聚合物(例如Eudragit)生产的颗粒。还存在响应于pH值变化而改变其可湿润性的颗粒的例子，例如载有油酸的Fe3O4颗粒、疏水化的气相二氧化硅颗粒或者载有SDS的碳酸钙颗粒。
通常，主要被有机相湿润的胶粒将被用于使有机相内的水相的界面稳定化。相反，主要由水相湿润的胶粒将被用于使水相内的有机相的界面稳定化。
类固体界面(包括具有被吸附的胶粒的界面，还包括具有被吸附的其他固体的界面)不应被认为是本发明的三相体系的额外的相。
用于使有机相内的水相的稳定化的表面活性颗粒或分子(例如胶粒)的吸附可通过将颗粒或分子分散在有机相然后将要被稳定化的水相分散来实现。然后，由于热动力学，颗粒/分子将要被运到界面。当水相内的有机相需要被稳定化时，首先将颗粒/分子分散/溶解在水相，随后分散有机相。颗粒/分子的量应为至少足以提供界面区域的单层覆盖。一般使用表面活性材料的所需最小量的至少约两倍，使得能够在两相的分散期间快速包覆新形成的界面。本领域技术人员可容易地确定将使用的表面活性材料的正确的量。但是，在一些情况下，极性相可通过首先分散在极性相中的颗粒而在非极性相中被稳定化，例如当这些颗粒的疏水性通过添加剂(例如表面活性剂)的吸附而增加时，或者当极性相中疏水颗粒的分散被暂时存在的添加剂的存在促进时。类似地，在首先在极性相中分散的颗粒的帮助下，可以在极性相中使非极性相稳定化。
使本发明的三相体系稳定化的另一种方法是通过在去除或蒸发挥发性化合物之前或期间增加三相体系的外相和/或内相的稳定性。该方法将被称作相稳定化。这可以通过多种方法，包括但不仅限于凝胶化/玻璃化、冷却、干燥和/或将三元混合物的外相和/或内相交联，以允许挥发性化合物的去除和/或使其中第二相是气态的本发明的三相体系稳定。
在本发明的一个优选的方式中，任何存在的水相额外包括玻璃形成材料。这可以被理解为是如果仅存在一个水相，则该相可包括玻璃形成材料。在存在两个水相的情况下，其任意一个或者两个都可包括玻璃形成材料。
玻璃形成材料可以是通过改变条件会变成玻璃的任何化合物。一般来说，形成玻璃的条件的改变需要冷却和/或降低溶剂的比例。因此，通过将玻璃形成材料包括在任何水相中，其获得了强度且因此获得了稳定性，因此在移除或蒸发挥发性化合物期间帮助保持三元体系。如果液相形成高粘度、近乎固体的玻璃状，则这个过程被认为是玻璃化。如果产生比玻璃更低的粘度的高粘度状态被认为是凝胶化。在根据本发明的方法中，这两种情况都是高度优选的。
在去除或蒸发挥发性化合物的过程中，能够在水相中形成玻璃的玻璃形成材料可基于需要玻璃化或凝胶化的温度范围来选择。适宜的玻璃形成材料可以是(生物)聚合物、人工或天然肽或蛋白质、碳水化合物、多糖或金属。优选使用碳水化合物，例如葡聚糖，优选麦芽糖糊精。可以在一些基本教科书中找到玻璃转化温度和其怎么样取决于溶剂的存在的概述，例如对于生物聚合物，可以在P.Walstra著的Physical Chemistry of Foods中找到。
或者，可以对液态有机相进行固化。这可以通过玻璃化实现。例如，可加入玻璃形成材料以将有机相玻璃化。其可以是在有机相中溶解的任何固体，只要该物质的分子量和其浓度能够获得在可行范围内的玻璃转化温度。例如聚丙烯酸酯、聚苯乙烯和聚碳酸酯以及氯乙烯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。或者，可使用所谓的“有机玻璃”，其包括通过冷却至给定温度范围来形成具有基于温度的粘度的玻璃的有机液体。该有机玻璃的例子是1:1的体积比的甲基环己烷和甲基环戊烷的组合，或者3:1的体积比的异戊烷和甲基环己烷的组合。第二，在通过冷冻来移除或蒸发挥发性化合物时，冷却可使相稳定，以此将其转化成增强强度的固态。冷却可包括上述玻璃形成，其还可涉及结晶。在一个优选地实施方式中，在冷却三元混合物并随后移除或蒸发挥发性化合物之后，第二相现在是气态的剩余的三相体系在解冻内相和/或外相之后也是稳定的。
在一个高度优选的实施方式中，上述冷冻之后跟随着减压。该实施方式的一个例子是如上面讨论的冻干。在这个实施方式中，冷冻通过结晶和/或玻璃化将外相和/或内相稳定化，例如形成玻璃态。伴随的压力降低导致挥发性化合物的去除或蒸发。
也可以使用干燥来稳定剩余的相，以能够去除挥发性化合物。干燥通常与溶解的固体一起实施，这样通过干燥，其中溶解这些固体的液相的去除导致剩余的固态。在此方面，溶解的固体可有利地溶解天然的或人工合成的聚合物、盐、碳水化合物、糖。优选使用碳水化合物，例如麦芽糖糊精。
使相稳定的第四种选择是通过交联。存在两个选项：使用可交联的固体来创造所谓的聚合物胶体，或者利用自身可聚合的液相。
溶解的可交联固体可包括聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸(PAA)和聚丙烯腈(PAN)、蛋白质。交联不一定需要是共价相互作用，也可以是离子、氢键或其他类型的分子相互作用。形成这些类型的凝胶的固体的例子有纤维素衍生物，(疏水化的)粘土、带电的多糖，例如藻朊酸盐和果胶、蛋白质、某些乳化剂如山梨醇酐单硬脂酸酯。凝胶化的有机相通常是指有机凝胶或油凝胶(oleogel)，并且存在报道这些的大量文献。
自身是可聚合的液相通常是有机液体，其包括可聚合的有机单体。包括可聚合的有机单体的相可通过例如适宜的引发剂(过氧化物、酸或碱)的加入而被聚合。包括该选项的方法因此是外相随后被聚合的方法。
本选项导致三相体系的外相是固体，即聚合物，其中包括气态的第二相，其反过来包括可以是固体或液体的第三相。该选项优选用来制备具有特殊性质的泡沫材料。允许通过任意上述方式引发的聚合的单体在本领域中是已知的，并且包括但不仅限于聚苯乙烯、聚亚安酯(polyurethane)、聚丙烯酰基-、聚乙烯基-、聚烯烃-和聚酯聚合物，以及其共聚物。优选使用聚苯乙烯或聚亚安酯。
使液相稳定的上述方法的组合可以被本领域技术人员容易地想到，并考虑包括在本发明的方法中。通过去除有机化合物使相的组合稳定化已在冻干部分提到。并且，一个高度优选的实施方式是当将胶粒吸附在至少一个界面层上时，将玻璃形成材料包括在水相中。该实施方式的一个例子是包括通过疏水化的气相二氧化硅将一个或多个界面稳定化和通过在所有存在的水相中加入玻璃形成材料麦芽糖糊精将至少一个水相稳定化的三相体系。在一个不同的实施方式中，胶粒与有机玻璃或胶化的有机液体一起使用来获得中间相是空气、内相和/或外相是有机相的三相体系。
此外，三相体系可通过在有机单体中用在分散体系中的胶粒将两相体系的界面层稳定来制备，其随后可以聚合。非常优选与任意相稳定化方法联合(凝胶化/玻璃化、冷却、干燥和交联)，在所有界面使用胶粒。在这些实施方式中，胶粒使本发明的三相体系在形成期间和之后稳定，而相稳定化保障了在挥发性化合物的去除期间的压力在形成期间并不干扰三相体系。因此，胶粒还可以与干燥联合使用，还可以与冷却(即冷冻)联合使用。
通过本发明的方法获得的三相体系的特征在于，其具有至少3分钟的寿命。但是，可以获得远远长于3分钟的寿命，例如至少一个小时或至少一天的寿命。取决于三相的成分和使用的稳定化策略，也可以实现至少一周或甚至至少一个月的寿命。
此外，可获得通过本发明的方法获得的三相体系，其具有分散在外相中的第二、气相的能够用于多种用途的尺寸。例如，第二相的直径具有小于1mm的尺寸的三相体系可通过本发明的方法获得。优选地，获得的尺寸在100nm和1mm之间，更优选在0.1μm和100μm之间。这允许许多食品和/或药物应用。
第二气相的寿命和直径的上述范围的任意组合可以使用根据本发明的方法通过在去除挥发性化合物期间或之后对界面和/或内相和外相的稳定化的多种方法的适当调节来获得。但是，在一个最优选的实施方式中，根据本发明的方法获得的三相体系包括包括至少一种其他相的分散的气相，其分散的气相具有小于1mm的直径和至少3分钟的寿命。这可以通过如本文中所述的来最有利地获得，即用包括通过疏水颗粒(例如气相二氧化硅)对一个或多个界面的稳定化和通过在所有存在的水相中包含玻璃形成材料麦芽糖糊精使得至少一个水相被稳定化的三相体系来实现。
本发明同样涉及可用上述方法获得的三相体系。因此，本发明包括包含至少一个内相、第二相和外相的三相体系，其中第二相是气态的，包括至少一个内相并分散在外相中，所述三相体系具有至少3分钟的寿命，并且其中所述第二相的直径为小于1mm。
三相体系可由在液体连续外相内的气态第二相内的液态内相的液体构成。液体可包括极性液体(例如水溶液)或有机液体。内相和外相还可以进一步包括一个或多个额外的相，如在其自身之中是乳液或分散系。
外相是固体的本发明的三相体系可以是例如目前使用的泡沫金属和聚合物的替代物。泡中的相的存在可改善材料的流变性能/机械性能。此外，该相的存在将增加能导致更加均匀的材料的泡的重量。
该三相体系的一个具体的实施方式是其中内相和外相两者都是液体的体系。在此情况下，根据本发明的三相体系是包括反泡的溶液。因此，反泡是根据本发明的三相体系的特殊情况。根据本发明的反泡具有至少3分钟的寿命和小于1mm的直径。该反泡的内相可为含水的或有机的，可以额外地包括分散的或溶解的固体，例如盐、玻璃形成材料、药物组合物、核苷酸或肽。但是，优选在反泡被用于运输可释放的化合物的情况下，反泡的内相不被凝胶化。并且，在根据本发明的反泡的内相中可包括固体，以使得反泡的密度相对于围绕的外相的密度改变。这产生下降的、漂浮的或中性浮力的泡。任何反泡溶液最优选通过包括三个液相的三元体系(其中第二相是挥发性化合物)的冻干来获得。因此，本发明同样涉及冻干粉，其用液体重建时提供反泡溶液。
对于许多应用而言，优选含水的外相。进一步优选的是，外相包括可溶于水的固体，例如盐或玻璃形成材料。
在另一个实施方式中，内相是含水的。优选地，该含水内相包括可溶于水的化合物。但是，非常优选包括内相，其中内相和外相都是含水的三相体系。在该实施方式中最优选的是，外侧水相包括可溶于水的固体(例如如上限定的玻璃形成固体)，和/或内侧水相包括可溶于水的化合物(例如药物化合物、食品化合物或需要被封装和/或运输的任何化合物或甚至是生物实体(例如病毒、核苷酸、肽、细胞等)或其任意组合)。在所有情况下，内相可额外地包括分散的固体或液体，其在本发明的上下文中还是被认为是三相体系。
在所有上述实施方式中，通过封装药学上有活性的化合物，本发明的三相体系可用作药物载体。预期的化合物是所有种类的药物，但也可以潜在地是生物材料，例如病毒、核酸、肽、蛋白质和细胞。当设想该应用时，应注意所有成分是药学上可接纳的。尤其当三相体系将被应用在血流中时，形成三相体系的材料应选为与其可兼容的。在该情况下，在两个水相中都存在的玻璃形成固体可例如选自于由下列各项组成的组中：已在血液中存在的物质(例如葡萄糖、氨基酸和/或血液衍生的蛋白质)或在静脉给药中频繁使用的物质(例如羟乙基淀粉或右旋糖酐)。稳定性胶粒还应选自由已在血液中存在的或在血液中频繁使用的材料组成的组中。因此，可以使用由氨基酸、脂肪酸、磷脂制成的颗粒或由药物聚合物例如乳酸和乙醇酸的(共聚)聚合物制得的颗粒。
进一步可能注意的是，三相体系的所有成分是可接受的食品组分。这有下列优势：这样的三相体系可用于食品，或者将要被消化的药物载体。这可通过用作玻璃形成固体碳水化合物、蛋白质和其组合，以及用作稳定胶粒(由脂肪、脂肪酸、脂肪酸的盐、乳化剂、矿物质、蛋白质、纤维素和其衍生物构成)来实现。
还有可能的是，内相包括固体。这样，可封装固体颗粒。尤其是该颗粒可为重的，改变包括固体内相的分散的第二相的密度。这可以使得根据本发明的三相体系能够用于创造下沉、漂浮或中性浮力的泡。这在与用作上述食品的应用的组合中尤其有利。该下沉的泡的应用的例子包括包含一种或多种疏水淀粉颗粒、疏水氨基酸颗粒、疏水蛋白质颗粒或乙烯纤维素颗粒的泡。下沉的、漂浮的或中性浮力的泡还可以通过使用液态内相来获得。例如，麦芽糖糊精33DE的50％的溶液具有约1.3g/ml的密度。因此，包括具有9.2微米或更大尺寸的50％麦芽糖糊精溶液核心的10微米的泡将会下沉。构成泡沫的非乳状泡将是有利的，例如因为该泡沫将有更长的寿命。另外，在一些产品中，添加在产品中保持分散而不是形成泡沫层的泡将是有利的。本发明的三相体系的其他食品应用是封装物质例如矿物质、维生素、益生菌细胞和调味料。
在一个不同的实施方式中，内相可包括有机液体。这在需要通过本发明的三相体系封装疏水颗粒或非极性溶质的应用的情况下是合适的。此实施方式的例子是封装非极性药物。
另一个实施方式利用连续外相，该连续外相是有机液体。在该情况下，在一个优选的实施方式中，有机液体如上所述地可聚合。在该情况下，本发明的方法包括聚合外侧有机液体以形成固相(其包括包含至少一个其他相的分散的气相)的额外步骤。通过该方法获得的三相体系被认为包括在本发明中，并可用于多种应用，例如发泡聚合物。发泡聚合物已发现非常多的应用。本发明用来生产其中泡包括内相的发泡聚合物的应用可导致更有利的机械性能。
在剩余部分，重点将在具体的实施方式和其制备和应用的具体方法。
反泡可如下制备。首先，创造包括在挥发性化合物中的内侧有机相或水相的两相体系。内相在挥发性化合物中的分散可通过所有已知的分散方法完成，例如振荡、膜乳化、均质化、超声处理、微流体液滴形成、turrax混合或相变温度乳化。还可以使用微乳化。
使用制备分散体系的任意上述提到的技术将获得的两相体系分散在第三相中以获得三元混合物。最后，挥发性化合物将被去除或被气相取代，或将被蒸发到气相中，其至少部分作为反泡的气相而保留存在。挥发性化合物的去除并不伴随着内相和外相的非常大量的去除是很重要的。总体上，去除挥发性化合物的方式可以是通过增加温度和/或降低压力的蒸发或者萃取。有利的是，在去除挥发性化合物时，体系的内相和/或外相是固体，这样在去除挥发性化合物期间形成的压力就不会破坏三相体系的结构。这可以通过(可逆的)凝胶化、交联、干燥或冷却来完成。
我们现在将更具体地描述生产其中第一相和第三相是含水的反泡的具体方法。
将水溶液在挥发性化合物中乳化。优选挥发性化合物包括分散的胶粒，其具有足够的疏水性使颗粒吸附在油-水界面上。例子是疏水的二氧化硅颗粒、聚苯乙烯颗粒、乙烯纤维素颗粒、脂肪或表面活性剂颗粒、(负载的)矿物颗粒、由聚-DL-乳酸和聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)制得的颗粒。优选地，颗粒通过挥发性化合物比通过水相更好地被湿润。我们已发现十二烷-水接触角大于80°的颗粒是尤其有利的。内相具有水相作为连续相，但还可包括额外的相，例如液滴或颗粒。内相可优选地包括将被封装到反泡中的活性化合物。该活性化合物可例如是药物化合物、病毒、核苷酸、肽、矿物质、维生素、细胞或调味料。内相优选进一步包括玻璃形成材料。
这样制备的两相体系随后在第三外水相中被乳化。该相优选包括玻璃形成材料。该相优选还包括具有足够使颗粒吸附在油-水界面上的疏水性的分散的胶粒。优选地，该颗粒通过水相比通过挥发性化合物更好地被湿润。我们已发现十二烷-水接触角大于65°的颗粒尤其有利。随后，通过上述任意方法去除或蒸发挥发性化合物，例如通过增加温度和/或降低压力。优选结合这些方法，例如冻干。
当准备好冻干时，通过增加气体去除真空。在这一步骤中，气体可以被选择来取代或增补被去除或被蒸发的挥发性化合物。冻干产生以包括起泡的玻璃状基质的形式的粉末，其包括一种或多种干燥的或固化的内相的颗粒。当在水中重建该粉末时，内相和外相两者将吸收水，并产生反泡的分散体系。
我们发现，尤其有利的是使用胶粒来稳定反泡形式的三相体系。
在外相包括可聚合的有机化合物的情况下，包括其中内相是有机的或含水的并且外相是有机的反泡的溶液可以被聚合。这导致稳定的含反泡的固体。
除了上述应用，反泡还可用于(活性)物质的受控的混合。当流体需要在难以触到的地方施用时，这尤其有利。当需要流体的突然混合时，这也是有利的，例如在沉淀反应的情况下，或者当需要混匀和/或快速反应时。在这些情况下，封装至少一种活性物质的反泡可以与第二流体混合。通过施加例如使反泡破裂的压力脉冲，封装的物质可随后几乎即刻地和均匀地释放。
在食物应用中，本发明的反泡体系可有利地用于乳制品中，例如酸奶和布丁或糖果中，其中反泡可提供出乎意料的口感效果。
在该应用中，可以想到的是，反泡包括在释放时变色的着色剂，以此在食物中创造特殊的效果。
在另一个实施方式中，可以想到的是，由温度敏感型化合物制得的反泡包括标记物质，当反泡体系遭受(过)高温度时，所述标记物质将被释放。这样，可能内在地使用反泡作为热暴露的警报系统。
此外，反泡的封装应用将不限于食品和药物传递，而是还可以用于任何其他技术领域。
反泡的进一步应用可作为润滑剂，因为反泡分散体系将具有与普通泡的分散体系不同的流变性质。此外，设想反泡还可用于反应工程，例如在多相反应中。一个例子可以是涉及两个流体和气体的三相反应，其中应防止两个流体彼此之间直接反应。例子还可以是气-液反应，其中液体核心仅用作降低泡的上升，并因此增加气体和外侧液体之间的接触时间。
在另一个实施方式中，反泡的核心可用于运输气体，例如当核心包括血红蛋白或碳酸氢盐溶液时，用于在生物反应器中的使用。
反泡的其他应用是用作过滤媒介。一般而言，反泡在已利用泡和/或起泡/泡沫的所有科技领域中可有应用。
本发明将通过下列具体的实施例来进一步阐释。
实施例1
通过以下方式制备反泡。将25％的麦芽糖糊精33DE(Roquette公司)溶液以在包括2.5％的疏水化的气相二氧化硅颗粒的乙烷中的30％的浓度被乳化。乳化可以使用turrax混合器(IKA werke公司)以20000rpm的速率完成。得到的油包水乳液以在包含33DE(右旋葡萄糖等价物)的25％的麦芽糖糊精和0.5％疏水的气相二氧化硅的水中的25％的浓度乳化，以产生颗粒被稳定的水包油包水乳液。乳化使用同样的turrax混合器在10000rpm下完成。稳定水滴的气相二氧化硅颗粒是HDK H18类，并且稳定油滴的颗粒是HDK H30类(两种类型都由Wacker Chemie公司供应)。颗粒的疏水性可由其碳含量表征。对于HDK H18(最疏水)的是4.5％，对于HDK H30是2％。使用超声探针将气相二氧化硅颗粒分散在己烷中或水相中。分散的颗粒的平均尺寸远低于1μm。水包油包水乳液通过将包含10克乳液的100ml玻璃烧杯与液氮接触来快速冷冻。随后使用Virtis freezemobile25XL冻干器将冷冻的水/油/水乳液冻干20小时(这期间压力从80Pa降低到40Pa)。冻干将水和己烷两者从水/油/水乳液中去除。断裂的干燥材料的SEM图片可在图2中看到。如果将干燥的材料溶解在水中，则干燥的水/油/水液滴形成包括水溶液的液滴的泡，即形成了反泡(图3b)。图3a和3b的比较显示，反泡是用作模板的水/油/水乳液的很好的再生产，但是随后油相被去除并且被气体替代。图4显示了其中核心被用荧光染料(FITC)标记的反泡分散体系的cslm图。将可溶于水但是非常疏水的染料(若丹明B)加入反泡分散体系的连续相。该染料并不对反泡的壳和核心染色的事实显示了在冻干期间，己烷从壳去除，并且产生的气态壳是很好的障碍物。从图4可知，分散体系包括小至10微米以及可能更小的包括核心的泡。图3和图4显示了在反泡旁边，分散体系还包括一些没有核心的泡，即普通泡。因此，所述方法还可用于制备稳定的微泡。反泡的稳定性以两种方式被检测。首先，将反泡分散体系在封闭的烧杯中保存三天，然后在显微镜下观察。反泡分散体系仍然显示大量的反泡。第二，将少量的反泡分散体系放在物镜上，用盖玻片包覆，并且密封边缘以防止蒸发。样品在相同位置新鲜成像，在一小时后，显示没有反泡失去其核心。因为反泡具有10微米或更大的尺寸，其几乎不显示出布朗运动。另外，其低密度导致泡被推到盖玻片的底部。此外，由于反泡分散体系的体积被密封，不存在流动。这些效果一起导致反泡在一小时之后还处于大约相同的位置，这样我们可以轻易地评价其是否还是完整的。例如，对于较小的反泡，可利用细胞计数室(例如由Bürker提供的)来评估寿命，或监控加到内相的示踪化合物的释放。
实施例2
重复实施例1，但是使用HDK30颗粒来使内界面稳定，并使用Aerosil R816(Evonik公司)二氧化硅颗粒来使外界面稳定。疏水性的顺序是H18>H30>R816。对于这样生产的反泡，通常要花约5-10分钟来使核心离开泡，即如显微镜观察到的，反泡具有约5-10分钟的寿命。该实施例显示反泡的稳定性以及因此其对释放触发物的敏感性可以被转变。
图1、3、5a-5b的标记清单
图1-ref.1.1＝微泡
-ref.1.2＝微泡壳内
-ref.1.3＝微泡壳外
-ref.1.4＝药物溶解在壳内油层中
-ref.1.5＝药物加入壳中
-ref.1.6＝药物
-ref.1.7＝对壳的静电结合
-ref.1.8＝通过卵白素生物素连接的纳米颗粒附着
图3-ref.3.1＝水相
-ref.3.2＝空气
图5a-5b-ref.5.1＝气体
-ref.5.2＝相1
-ref.5.3＝相3
-ref.5.4＝内界面
-ref.5.5＝外界面。

Claims (22)

1.生产包括内相、第二相和外相的三相体系的方法，所述方法包括
·制备包括分散相和连续相的两相体系，其中连续相是挥发性化合物，
·将所述两相体系分散在第三相中，以获得三元混合物，以及
·去除或蒸发挥发性化合物，使得第二相变成气态的，
其中，三相体系通过表面活性胶粒被稳定化。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述三相体系中外相是含水的；所述连续相是挥发性有机液体；通过冻干实现去除或蒸发挥发性化合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，表面活性胶粒被吸附在一个或多个界面上或之中。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，第二相的直径具有小于1mm的尺寸。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，任何水相额外地包括玻璃形成材料。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述三相体系中内相和外相是含水的。
7.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，外相随后被固化。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，外相随后通过聚合固化。
9.一种至少包括内相、第二相和外相的三相体系，其中第二相是气态的，其包括至少一个内相，并分散在外相中，其中，所述三相体系被表面活性胶粒稳定化，并且其中所述三相体系具有至少3分钟的寿命，并且其中所述第二相具有小于1mm的直径。
10.根据权利要求9所述的三相体系，其中，外相是含水的。
11.根据权利要求10所述的三相体系，其中，外相包括可溶于水的固体。
12.根据权利要求9所述的三相体系，其中，内相是含水的。
13.根据权利要求12所述的三相体系，其中，内相包括可溶于水的化合物或固体。
14.根据权利要求9-13中任意一项所述的三相体系，其中，内相包括药物化合物或食物化合物。
15.根据权利要求9-13中任意一项所述的三相体系，其中，内相和外相由可接受的食物组分构成。
16.根据权利要求9所述的三相体系，其中，外相包括有机液体。
17.根据权利要求16所述的三相体系，其中，外相包括可聚合的有机液体。
18.可通过聚合根据权利要求16所述的三相体系获得的三相体系。
19.根据权利要求9-18中任意一项所述的三相体系作为药物载体或在食品中的应用。
20.根据权利要求9-18中任意一项所述的三相体系用来产生下沉、漂浮或中性浮力的泡的应用。
21.根据权利要求16所述的三相体系作为发泡聚合物的应用。
22.在用液体重建时提供根据权利要求9所述的体系的固体粉末，所述粉末在根据权利要求1-8中任意一项所述的方法中为中间结果。
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